CLUVOT 1250UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Cluvot 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cluvot 1250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Substanţa activă: Cluvot este un concentrat purificat de factor de coagulare XIII (FXIII) derivat din plasma umană. Se prezintă sub formă de pulbere de culoare albă.

Fiecare flacon conţine nominal factor de coagulare XIII derivat din plasma umană 250 UI sau 1250

UI.

Cluvot conţine factor de coagulare XIII derivat din plasma umană aproximativ 62,5 UI/ml (250 UI/4 ml şi 1250 UI/20 ml) când se reconstituie cu 4 ml, respectiv 20 ml apă pentru preparate injectabile.

Activitatea specifică a Cluvot este de aproximativ 6 - 10 UI/mg proteină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă şi solvent limpede, incolor.

Cluvot este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii

* pentru tratamentul profilactic al deficitului congenital de FXIII şi

* pentru abordarea terapeutică peri-operatorie a sângerărilor chirurgicale la pacienţii cu deficit congenital de FXIII.

Schema terapeutică 1 ml este echivalent cu aproximativ 62,5 UI, respectiv 1,6 ml sunt echivalenţi cu 100 UI.

Important:

Pentru a obţine eficacitatea clinică, cantitatea ce trebuie administrată şi frecvenţa administrării trebuie stabilite întotdeauna pentru fiecare caz în parte.

Schema terapeutică trebuie individualizată, pe baza greutăţii corporale, valorilor de laborator şi în funcţie de starea clinică a pacientului.

Schema terapeutică pentru profilaxia de rutină

* 40 unităţi internaţionale (UI) pe kg greutate corporală

* Viteza de injectare nu trebuie să depăşească 4 ml pe minut.

Dozele administrate ulterior

* Dozele trebuie calculate în funcţie de cea mai recentă valoare minimă a activităţii FXIII şi trebuie administrate la interval de 28 zile (4 săptămâni), pentru a menţine valoarea minimă a activităţii FXIII la 5 până la 20%.

* Ajustările de doză recomandate de ±5 UI pe kg trebuie să se bazeze pe valoare minimă a activităţii FXIII, aşa cum este prezentat în Tabelul 1, luându-se în considerare starea clinică a pacientului.

* Ajustările de doză trebuie făcute pe baza unor teste specifice şi sensibile pentru determinarea valorilor FXIII. Un exemplu de ajustare a dozei folosind determinarea standard a activităţii

Berichrom este prezentat în Tabelul 1 de mai jos.

Tabel 1: Ajustarea dozei folosind dozarea activităţii Berichrom

Valoarea minimă a activităţii factorului Modificarea dozei

XIII (%)

O singură valoare minimă de <5% Creştere cu 5 unităţi pe kg

Valoare minimă de la 5% până la 20% Fără creştere

Două valori minime >20% Reducere cu 5 unităţi pe kg

O valoare minimă >25% Reducere cu 5 unităţi pe kg

Potenţa exprimată în unităţi este determinată prin dozarea activităţii Berichrom, cu referinţă la standardul internaţional curent pentru factorul de coagulare XIII derivat din plasmă. Astfel, o unitate este echivalentă cu o unitate internaţionala.

Profilaxia anterioară intervenţiei chirurgicale

După ultima doză profilactică de rutină utilizată de pacient, dacă este programată o intervenţie chirurgicală:

* Ulterior, în intervalul cuprins între 21 şi 28 zile- se administrează pacientului întreaga doză profilactică imediat înainte de intervenţia chirurgicală şi următoarea doză profilactică trebuie administrată 28 zile mai târziu.

* Ulterior, în intervalul cuprins între 8 şi 21 zile - se poate administra o doză suplimentară întreagă sau parţială, înainte de intervenţia chirurgicală. Doza trebuie stabilită în funcţie de valorile de activitate ale FXIII ale pacientului şi de starea sa clinică şi trebuie ajustate în acord cu timpul de înjumătăţire plasmatică al Cluvot

* În decurs de 7 zile de la administrarea ultimei doze - poate să nu fie necesară utilizarea unei doze suplimentare.

Ajustările dozei pot fi diferite de aceste recomandări şi trebuie individualizate pe baza valorilor de activitate ale FXIII şi în funcţie de starea clinică a pacientului. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi atent în timpul şi după intervenţia chirurgicală.

Astfel, se recomandă monitorizarea creşterii activităţii FXIII, prin stabilirea treptată a dozelor de

FXIII. În cazul unei intervenţii chirurgicale majore şi a hemoragiilor severe, scopul este de a obţine valori apropiate de cele normale (persoane sănătoase: 70% - 140%).

Dozele şi modul de administrare la copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală şi, prin urmare, au la bază, în general, aceleaşi ghiduri ca şi la adulţi. Doza şi/sau frecvenţa administrării pentru fiecare individ trebuie stabilite întotdeauna în funcţie de eficacitatea clinică şi de valorile de activitate ale FXIII. (Vezi, de asemenea, pct. 5.1 si 5.2.)

Dozele si modul de administrare la vârstnici (> 65 ani) nu au fost documentate în studiile clinice.

După reconstituire, soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. Medicamentul reconstituit trebuie adus la temperatura camerei sau a corpului înainte de administrare. Se injectează/perfuzează intravenos lent într-o linie separată de injectare/perfuzare (furnizată împreună cu produsul), cu o viteză confortabilă pentru pacient. Viteza de injectare sau de perfuzare nu trebuie să depăşească aproximativ 4 ml pe minut.

Se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice reacţie imediată. Dacă apare orice reacţie, care ar putea avea legătură cu administrarea Cluvot, viteza de perfuzare trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită, după cum necesită starea clinică a pacientului.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

La pacienţii cu alergii cunoscute la medicament (cu simptome cum sunt urticarie generalizată, erupţie cutanată tranzitorie, scădere a tensiunii arteriale, dispnee), pot fi administrate profilactic antihistaminice şi corticosteroizi.

În cazul administrării Cluvot sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic. Dacă apar simptomele de hipersensibilitate (cum sunt erupţie, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie), perfuzia cu Cluvot trebuie întreruptă imediat. În caz de şoc, trebuie aplicate standardele medicale curente pentru tratamentul şocului.

În cazuri noi de tromboză, trebuie manifestată precauţie, din cauza efectului FXIII de stabilizant al fibrinei.

Dezvoltarea anticorpilor inhibitori împotriva FXIII a fost detectată la pacienţii cărora li s-a administrat

Cluvot. Asftel, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru posibila dezvoltare a anticorpilor inhibitori.

Prezenţa anticorpilor inhibitori se manifestă printr-un răspuns inadecvat la tratament. În cazul în care se preconizează că valorile activităţii plasmatice ale FXIII nu sunt atinse sau dacă apar sângerări în timp ce se administrează tratamentul profilactic, trebuie măsurată concentraţia anticorpilor inhibitori ai

FXIII.

Notă pentru pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu

Cluvot conţine sodiu 124,4 mg până la 195,4 mg (5,41 mmol până la 8,50 mmol) per doză (40

UI/greutate corporală - pentru o greutate medie de 70 kg), dacă este administrată doza recomandată (2800 UI = 44,8 ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Siguranţa in ceea ce priveşte virusurile

Măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate ca urmare a utilizării de medicamente derivate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screening-ul donărilor individuale şi al rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi includerea în procesul de fabricaţie a unor etape eficace pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii de microorganisme infecţioase nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi în cazul virusurilor necunoscute sau nou apărute şi altor microorganisme patogene.

Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitic B (VHB) şi virusul hepatitic C (VHC) şi pentru virusurile neîncapsulate cum sunt virusul hepatitic A (VHA) şi parvovirusul B19.

Este recomandat cu fermitate faptul ca la fiecare administrare de Cluvot unui pacient, să se înregistreze numele şi lotul medicamentului, pentru menţine o legătură între pacient şi lotul medicamentului.

Trebuie avută în vedere vaccinarea corespunzătoare (hepatita A şi B) la pacienţii cărora li se administrează regulat/repetat medicamente derivate din plasma umană.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Datele limitate din utilizarea clinică a Cluvot la gravide nu au aratat efecte negative în decursul sarcinii şi în dezvoltarea peri- sau postnatală. Utilizarea Cluvot poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar.

Nu există date cu privire la excreţia Cluvot în laptele uman. Totuşi, bazându-ne pe dimensiunea mare a moleculei sale, excreţia în lapte este improbabilă, iar datorită caracterului său proteinaceu, absorbţia moleculelor intacte de către sugar este, de asemenea, improbabilă. Astfel, Cluvot poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu exista date referitoare la efectele Cluvot asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Următoarele reacţii adverse se bazează pe experienţa de după punerea pe piaţă.

Tabelul prezentat mai jos este în acord cu clasificarea MedDRA pe aparate, organe şi sisteme.

Frecvenţele au fost clasificate în acord cu următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Clasificarea MedDRA Reacţie adversă Frecvenţă pe organe şi sisteme

Tulburări ale sistemului Reacții de tip alergic- Rare imunitar anafilactoide (cum sunt urticarie generalizată, erupţie cutanată tranzitorie, scădere a tensiunii arteriale, dispnee)

Formare a inhibitorilor FXIII Foarte rare

Tulburări generale şi la Creştere a temperaturii corpului Rare nivelul locului de administrare

Dacă apar reacţii de tip alergic-anafilactoide, administrarea Cluvot trebuie întreruptă imediat şi se iniţiază un tratament adecvat. Standardele medicale curente pentru tratamentul şocului trebuie urmate.

Profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi nu este diferit de cel observat la adulţi, în studiile clinice.

Pentru siguranţa cu privire la microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, codul ATC: B02BD07

Factorul XIII leagă gruparea amino a lizinei cu glutamina prin utilizarea funcţiei sale enzimatice (activitatea transamidazei), ducând astfel la reticularea moleculelor de fibrină. Reticularea şi stabilizarea fibrinei stimulează penetrarea fibroblaştilor şi sprijină vindecarea leziunilor.

În studiile clinice care includ subiecţi cu deficit congenital de FXIII cu vârsta <18 ani, administrarea profilactică a Cluvot la interval de 28 zile a reprezentat un succes în menţinerea valorii minime a valorilor de activitate a FXIII, la aproximativ 5% până la 20%.

Medicamentul se administrează intravenos, de aceea este biodisponibil imediat, rezultând o concentraţie plasmatică corespunzătoare dozei administrate.

La pacienţii cu deficit congenital de FXIII, timpul de înjumătăţire biologic al Cluvot a fost determinat a fi de 6,6 ± 2,29 zile (valoarea medie ± SD). Cluvot este metabolizat în acelaşi mod ca şi factorul de coagulare XIII endogen.

O privire de ansamblu asupra parametrilor farmacocinetici (populaţia adultă/vârsta 18 ani şi peste) este redată în tabelul urmator:

Parametrii Valoarea medie (min-max)

ASC se, 0-∞ (unităţi*oră/ml) 182,9 (133,5-300,2)

Cse, max (unităţi/ml)* 0,9 (0,6-1,2)

Cse, min (unităţi/ml)* 0,07 (0,0-0,16)

Tmax (ore) 1,2 (0,7-4,2)

Timp de înjumătăţire plasmatică 7,8 (3,1-11,02) [zile]

Cl [ml/oră/kg] 0,22 (0,13-0,30)

Vse [ml/kg] 49,4 (31,65-62,91)

MRT [zile] 11,7 (5,7-17,02)

ASC se, 0-∞ = Aria de sub curba concentraţiei plasmatice de la timpul 0 la infinit la starea de echilibru

* 100% activitate corespunde la 1 unitate/ml

Cse, max: Concentraţia plasmatică maximă la starea echilibru

Cse, min: Concentraţia plasmatică minimă la starea de echilibru

Tmax: timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime

Cl: Clearance-ul

Vse: Volumul de distribuţie la starea de echilibru

MRT = timpul mediu de rezistenţă

În studiile clinice efectuate cu concentratul de factor XIII (uman) la 188 subiecţi unici, 117 au fost subiecţi cu vârsta <18 ani la data înrolării (vârsta 1 lună până la <2 ani n=17; vârsta 2 până la <12 ani n=62; vârsta 12 până la <16 ani n=30; vârsta 17 până la 18 ani n=8). În studiul de farmacocinetică PK 2002, 5 din 14 subiecţi au avut vârsta de la 2 până la < 18 ani (vârsta 2-11 ani n=3; vârsta 12-16 ani n=2; vârsta 17 până la 18 ani n=0).

Subiecţii cu vârsta sub 16 ani au avut un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt şi un clearance mai rapid (timp de înjumătăţire plasmatică: 5,7±1,00 zile; clearance: 0,291±0,12 ml/oră/kg) în comparaţie cu adulţii (timp de înjumătăţire plasmatică: 7,1 ± 2,74 zile, clearance: 0,22 ± 0,07 ml/oră/kg).

Medicamentul are un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt şi un clearance mai rapid la copii şi adolescenţi, în comparaţie cu adulţii. Totuşi, din moment ce la toate grupele de vârstă doza este determinată individual pe baza greutăţii subiectului şi ajustată în funcţie de valoarea minimă a activităţii FXIII, nu este necesară o schemă terapeutică specifică în funcţie de vârstă.

Proteinele conţinute în Cluvot au ca sursă plasma umană şi acţionează ca şi proteinele din plasma umană.

Studiile de toxicitate efectuate la animale, cu doză unică şi doze repetate, nu au arătat un potenţial toxic pentru Cluvot.

Nu au fost efectuate studii asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale.

Albumină umană

Glucoză monohidrat

Clorură de sodiu

NaOH (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Cluvot nu trebuie amestecat cu alte medicamente, diluanţi sau solvenţi, cu excepţia celor mentionaţi la pct. 6.6 şi trebuie administrat pe o linie de perfuzie separată.

3 ani

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe cutie şi flacon.

Stabilitatea fizico-chimică în cursul utilizării s-a demonstrat pentru 24 ore la ≤ 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează imediat, timpul de păstrare nu trebuie să depăşească 4 ore, la temperatura camerei. Soluţia reconstituită: a nu se păstra la frigider sau congela.

A se păstra la frigider (temperaturi între +2 şi +8 °C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacoane: 250 UI

Pulbere: flacon din sticlă incoloră, sigilat cu dop din cauciuc (bromobutilic), cu capac din aluminiu şi capsă din plastic.

Solvent (apă pentru preparate injectabile): flacon din sticlă incoloră 1250 UI

Pulbere: flacon din sticlă incoloră, sigilat cu dop din cauciuc (bromobutilic), cu capac din aluminiu şi capsă din plastic.

Solvent (apă pentru preparate injectabile): flacon din sticlă incoloră

Prezentare:

Ambalaj Cluvot 250 UI 1 flacon cu pulbere 1 flacon cu 4 ml apă pentru preparate injectabile 1 dispozitiv de transfer cu filtru 20/20 (Mix2Vial)

Set de administrare: 1 seringă de 5 ml de unică folosință 1 set pentru puncție venoasă 2 tampoane cu alcool 1 plasture nesteril.

Ambalaj Cluvot 1250 UI 1 flacon cu pulbere 1 flacon cu 20 ml apă pentru preparate injectabile 1 dispozitiv de transfer cu filtru 20/20 (Mix2Vial)

Set de administrare: 1 seringă de 20 ml de unică folosință 1 set pentru puncție venoasă 2 tampoane cu alcool 1 plasture nesteril.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucţiuni generale

Soluţia preparată trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă. După filtrare sau extragere (vezi mai jos), înainte de administrare, soluţia trebuie verificată vizual pentru observarea particulelor mici sau a modificărilor de culoare. A nu se utiliza soluţia dacă este vizibil tulbure sau conţine flocoane sau particule.

Reconstituirea şi extragerea din flacon trebuie realizată în condiţii de asepsie.

Reconstitutire

Se aduce solventul la temperatura camerei. Se înlătură cu atenţie capacele protectoare ale flaconului cu medicament şi flaconului cu solvent şi dopurile din cauciuc se curăţă cu o soluţie antiseptică şi se usucă înainte de a deschide pachetul Mix2Vial.

1. Se deschide ambalajul Mix2Vial prin îndepărtarea capacului. Nu se scoate Mix2Vial din folia protectoare! 2. Se aşează flaconul cu solvent pe o suprafaţă plană, curată şi se ţine flaconul strâns. Se ia

Mix2Vial împreună cu folia protectoare şi se împinge acul adaptorului albastru drept în jos, prin dopul flaconului cu solvent.

3. Se înlătură cu atenţie folia protectoare a setului

Mix2Vial, ţinând de margine şi trăgând vertical, în sus. Se va asigura faptul că se înlătură doar folia protectoare, nu şi setul Mix2Vial.

4. Se aşează flaconul cu pulbere pe o suprafaţă plană, curată. Se întoarce flaconul cu solvent împreună cu setul Mix2Vial ataşat şi se împinge acul adaptorului transparent drept în jos, prin dopul flaconului cu substanţă activă. Solventul va curge automat în flaconul cu substanţă activă.

5. Se apucă cu o mână partea care conţine medicamentul a setului Mix2Vial şi cu cealaltă partea cu solvent şi se deşurubează setul cu atenţie, în două componente.

Se înlătură flaconul cu solvent, împreună cu adaptorul albastru Mix2Vial ataşat.

6. Se agită cu blândeţe flaconul care conţine medicamentul cu adaptorul transparent ataşat, până când substanţa activă se dizolvă complet. A nu se scutura.

7. Se trage aer într-o seringă goală, sterilă. În timp ce flaconul cu medicament este în poziţie verticală, se conectează seringa la fitingul Luer

Lock al Mix2Vial. Se injectează aer în flaconul cu medicament.

Extragere şi administrare 8. În timp ce pistonul seringii se ţine apăsat, se întoarce invers sistemul şi se extrage soluţia în seringă, trăgând lent pistonul, înapoi.

9. Acum soluţia a fost transferată în seringă, se ţine ferm corpul seringii (cu pistonul seringii îndreptat în jos) şi se deconectează de la seringă adaptorul transparent Mix2Vial.

Trebuie luate măsuri de precauţie pentru nu pătrunde sânge în seringa cu care se administrează medicamentul, deoarece există riscul ca sângele să coaguleze în seringă şi cheagurile de fibrină să fie apoi administrate pacientului.

Soluţia reconstituită trebuie utilizată intravenos, printr-o injectare /perfuzare pe o linie separată, prin administrare lentă, cu o viteză care nu trebuie să depăşească 4 ml pe minut.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76 35041 Marburg

Germania

11519/2019/01 11520/2019/01

Autorizare - Noiembrie 2014

Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2019

Martie 2019