CIMZIA 200mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Cimzia 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplutăa un ml conţine certolizumab pegol 200 mg.

Certolizumab pegol este un fragment Fab’ de anticorp umanizat, recombinant, împotriva factorului de necroză tumorală alfa (TNFα), produs în Escherichia coli şi conjugat cu polietilen glicol (PEG).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Soluţie injectabilă (injecţie).

Soluţia este limpede până la opalescentă, incoloră până la galben. pH-ul soluţiei este aproximativ 4,7.

Cimzia, în asociere cu metotrexatul (MTX), este indicat pentru:

* tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB), inclusiv

MTX, este inadecvat. Cimzia poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la MTX sau atunci când tratamentul continuu cu MTX este inadecvat.

* Tratamentul poliartritei reumatoide severe, active şi progresive, la adulţi care nu au fost trataţi anterior cu MTX sau alte MARMB.

S-a demonstrat că Cimzia reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiografic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu MTX.

Cimzia este indicat în tratamentul pacienților adulți cu spondilartrită axială activă severă, incluzând:

Spondilita anchilozantă (SA) (cunoscută și sub denumirea de spondilartrită axială radiografică)

Adulți cu spondilită anchilozantă activă severă care au un răspuns inadecvat sau intoleranță la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Spondilartrita axială fără dovadă radiografică de SA (cunoscută și sub denumirea de spondilartrită axială non-radiografică)

Adulți cu spondilartrită axială activă severă fără dovadă radiografică de SA, dar cu semne obiective de inflamație manifestate prin proteina C reactivă (PCR) crescută și/sau rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la AINS.

Cimzia, în asociere cu MTX, este indicat în tratamentul artritei psoriazice active la adulţi când răspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii a fost inadecvat.

Cimzia poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la metotrexat sau când continuarea tratamentului cu metotrexat este inadecvată.

Cimzia este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulți care sunt eligibili pentru terapia sistemică.

Pentru detalii privind efectele terapeutice, vezi pct. 5.1.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Cimzia. Pacienţii trebuie să primească un card special de reamintire.

Poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondilartrită axială, psoriazis în plăci

Doza de încărcare

Doza recomandată pentru începerea tratamentului cu Cimzia la pacienţii adulţi este de 400 mg (administrat ca 2 injecţii subcutanate, de 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4. Pentru artrita reumatoidă şi artrita psoriazică, după caz, tratamentul cu MTX trebuie continuat pe durata tratamentului cu Cimzia.

După doza de încărcare, doza de întreținere a Cimzia pentru pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă este de 200 mg la fiecare două săptămâni. Atunci când este obţinut răspuns clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. După caz, tratamentul cu

MTX trebuie continuat pe durata tratamentului cu Cimzia.

După doza de încărcare, doza de întreținere a Cimzia pentru pacienții adulți cu spondilartrită axială este de 200 mg la fiecare 2 săptămâni sau 400 mg la fiecare 4 săptămâni. După cel puțin 1 an de tratament cu Cimzia, la pacienții cu remisie susținută, poate fi luată în considerare o doză de menținere redusă de 200 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1).

După doza iniţială, doza de întreţinere recomandată pentru Cimzia la pacienţii adulţi cu artrită psoriazică este de 200 mg o dată la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspuns clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. După caz, tratamentul cu MTX trebuie continuat pe durata tratamentului cu Cimzia.

Pentru indicațiile de mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor la care nu s-a evidenţiat un beneficiu terapeutic pe parcursul primelor 12 săptămâni de tratament.

Doza de întreținere de Cimzia pentru pacienții adulți cu psoriazis în plăci după doza de început este de 200 mg o dată la 2 săptămâni. Poate fi luată în considerare o doză de 400 mg la fiecare 2 săptămâni pentru pacienții care nu răspund corespunzător (vezi pct. 5.1).

Datele disponibile pentru adulții cu psoriazis în plăci sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în decurs de 16 săptămâni de tratament. Continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 16 săptămâni de tratament. Unii pacienți cu răspuns parțial inițial pot înregistra o ameliorare ulterioară în urma continuării tratamentului după perioada de 16 săptămâni.

Doza uitată

Pacienţii care uită o doză trebuie să fie sfătuiţi să injecteze următoarea doză de Cimzia de îndată ce îşi reamintesc şi apoi să continue injectarea dozelor ulterioare, aşa cum au fost instruiţi.

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

Siguranţa şi eficacitatea Cimzia la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu există date disponibile.

Nu este necesară ajustarea dozei. Analizele de farmacocinetică populaţională nu au evidenţiat niciun efect al vârstei (vezi pct. 5.2).

Cimzia nu a fost studiat în cazul acestorgrupe de pacienţi. Nu se pot face recomandări privind doza (vezi pct. 5.2).

Tot conţinutul seringii preumplute (1 ml) trebuie administrat doar ca injecţie subcutanată. Locuri potrivite pentru injectare sunt coapsa sau abdomenul.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze

Cimzia utilizând seringa preumplută, dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi. Seringa preumplută cu teacă protectoare a acului trebuie să fie utilizată numai de către profesioniştii din domeniul sănătăţii. Medicul trebuie să discute cu pacientul care opțiune de injectare din cele prezentate este cea mai potrivită.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tuberculoză activă sau alte infecţii severe, cum suntstări septice sau infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienţa cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor şi simptomelor de infecţie, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Cimzia. Deoarece eliminarea de certolizumab pegol poate dura până la 5 luni, monitorizarea trebuie continuată pe tot parcursul acestei perioade(vezi pct. 4.3).

Tratamentul cu Cimzia nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active importante din punct de vedere clinic, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu suntcontrolate (vezi pct. 4.3).

Pacienţii care dezvoltă o infecţie nouă pe durata tratamentului cu Cimzia trebuie monitorizaţi cu atenţie. Administrarea Cimzia trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Cimzia la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante ori oportunistesau cu condiţii subiacente care pot predispune pacienţii la infecţii, incluzând utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

Pacienţii cu poliartrită reumatoidă pot să nu prezinte simptomele tipice de infecţie, inclusiv febră, din cauza bolii lor şi a medicamentelor concomitente. De aceea, identificare precoce a oricărei infecţii, mai ales recunoaşterea precoce a prezentărilor clinice atipice ale infecţiilor grave este esenţială pentru reducerea la minim a întârzierii diagnosticării şi pentru iniţierea tratamentului.

Infecţii grave, inclusiv sepsis şi tuberculoză (inclusiv cea miliară, diseminată şi formele extrapulmonare) şi alte infecţii oportuniste (de exemplu histoplasmoză, nocardia, candidoză) au fost raportate la pacienţii care utilizează Cimzia. Unele dintre aceste evenimente au fost letale.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Cimzia, toţi pacienţii trebuie evaluaţi atât pentru depistarea tuberculozei active cât şi a celei inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliatăa pacienţilor cu antecedente personale de tuberculoză,sau un posibil contact anterior cu pacienţi cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. La toţi pacienţii trebuie efectuate testele de screening adecvate, de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică (se pot aplica recomandările locale). Se recomandă ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată în cardul de reamintire al pacientului. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament de riscul apariţiei rezultatelor fals negative aleintradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii care sunt grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, înainte de iniţierea sau în timpul tratamentului,tratamentul cu Cimzia nu trebuie iniţiat sau trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Dacă este suspectată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie solicitat consultul unui medic specialist în tratamentul tuberculozei. În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu foarte mare atenţie raportul risc/beneficiu al tratamentului cu Cimzia.

Dacă este diagnosticată tuberculoză latentă, înainte de iniţierea tratamentului cu Cimzia trebuie iniţiat un tratament antituberculos corespunzător în conformitate cu recomandările locale.

Utilizarea tratamentului antituberculos trebuie, de asemenea, luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu Cimziala pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament, şi la pacienţii care au factori de risc semnificativ pentru tuberculoză în ciuda testului negativ pentru tuberculoză latentă. Testele biologice pentru screening-ul tuberculozei trebuie luate în considerare înainte de începerea tratamentului cu

Cimzia dacă există posibilitatea unei infecţii tuberculoase latente, indiferent de vaccinarea BCG.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic anterior sau concomitent pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză activă la pacienţii trataţi cu antagonişi de TNF, inclusiv Cimzia.Unii pacienţicare au fost trataţi cu succes pentru tuberculoză activă, au dezvoltatdin nou tuberculoză în timpul tratamentului cu Cimzia.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Cimzia apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Reactivarea virusului hepatic B (VHB)

Au fost raportate cazuri de reactivarea hepatitei B la pacienţiitrataţi cu un antagonist de TNF, inclusiv certolizumab pegol, care sunt purtători cronici ai acestui virus (adică, pozitivi pentru antigenul de suprafaţă). Unele cazuri au avut un deznodământ letal.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Cimzia, pacienţii trebuie testaţi dacă au infecţie cu VHB. Pentru cazul pacienţilor care prezintă testpozitiv pentru infecţia cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu expertiză în tratamentul hepatitei de tip B.

Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Cimzia trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru descoperirea semnelor și simptomelor infecţiei active cu VHB pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate cu privire la tratamentul pacienţilor purtători de VHB cu antivirale în asociere cu antagonişti de TNF, pentru prevenţia reactivării infecţiei cu VHB. La pacienţii la care se produce reactivarea infecţiei cu VHB, administrarea Cimzia trebuie oprită şi trebuie început un tratament anti-viral eficace alături de terapie de susţinere adecvată.

Nu se cunoaşte rolul potenţial al tratamentului cu antagonist de TNF în ceea ce priveşte apariţia afecţiunilor maligne. Este necesară precauţie când se ia în considerare tratamentul cu antagonişti de

TNF la pacienţii cu antecedente de afecţiuni maligne sau când se ia în considerare continuarea tratamentului la pacienţii la care apar afecţiuni maligne.

Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, a leucemiei sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF.

În studiile clinice cu Cimzia şi alţi antagonişti de TNF, au fost raportate mai multe cazuri de limfom şi alte afecţiuni maligneîn cazul pacienţilor cărora li s-au administrat antagonişti de TNF,comparativ cu pacienţii din grupul de controlcărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8).În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţi trataţi cu un antagonist de TNF. Există un risc de fond crescut privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc.

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu Cimzia după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament.

Melanomul şi carcinomul cu celule Merkel aufost raportate la pacienţi cărora li s-au administrat antagonişti de TNF, inclusiv certolizumab pegol (vezi pct. 4.8). Se recomandă examinarea periodică a pielii la toţi pacienţii, în specialla cei care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat.

Afecţiuni maligne la copii şi adolescenţi

În experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate afecţiuni maligne, unele letale, în cazul copiilor, adolescenţilor şi tinerilor adulţi (cu vârsta până la 22 ani) trataţi cu antagonişti de TNF (tratamentul a fost iniţiat la o vârstă mai mică sau egală cu 18 ani). Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de o varietate de malignităţi, inclusiv malignităţi rare, asociate de obicei cu suprimarea funcţiei imune. Riscul dezvoltării malignităţilor la copii şi adolescenţi trataţi cu antagonişti de TNF nu poate fi exclus.

După punerea pe piață s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienți tratați cu antagoniști TNF. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Majoritatea cazurilor raportate pentru antagoniști de TNF au apărut la pacienți adolescenți și tineri adulți cu boală Crohn sau colită ulceroasă. Aproape tuturor acestor pacienți li se administrase tratament cu imunosupresivele azatioprină și/sau 6-mercaptopurină concomitent cu un antagonist de TNF la momentul diagnosticului sau anterior acestuia. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Cimzia.

Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui antagonist de TNF, infliximab, au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului, la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, trataţi cu infliximab, comparativ cu un grup de control. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat în exces. De aceea, este necesarăprecauţie atunci când se utilizează orice antagonist de TNF la pacienţii cu BPOC, precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile malignecauzate de fumatul excesiv.

Cimzia este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată sau severă (vezi pct. 4.3). Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist de TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă la pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu

Cimzia. Cimzia trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II

NYHA). Tratamentul cu Cimzia trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică, în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul tratamentului cu Cimzia au fost raportate reacţiile adverse la nivelul sistemuluihematopoietic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu leucopenie, pancitopenie, trombocitopenie) (vezi pct. 4.8). Toţi pacienţii trataţi cu Cimzia trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugereazătulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Cimzia trebuie luată în considerare în cazul pacienților care au tulburări hematologice semnificative.

Utilizarea de antagonişti de TNF a fost asociată în cazuri rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiografici de boală demielinizantă, inclusiv a sclerozei multiple. În cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante preexistente sau cu debut recent, beneficiile şi riscurile tratamentului cu antagonist de TNF trebuie monitorizate cu atenţie înainte de începerea tratamentului cu Cimzia. La pacienţii trataţi cu Cimzia au fost raportate cazuri rare de tulburări neurologice, inclusiv tulburări convulsive, nevrită şi neuropatie periferică.

Au fost raportate cazuri rare de reacţii severe de hipersensibilitate după administrarea Cimzia. Unele dintre aceste reacții au apărut după prima administrare a Cimzia. Dacă apar reacţii severe, administrarea Cimzia trebuie să fie întreruptă imediat şi trebuie instituit tratament corespunzător.

Există date limitate privind utilizarea Cimzia la pacienţii care au prezentat o reacţie severă de hipersensibilitate la un alt antagonist de TNF; la aceşti pacienţi este necesară precauţie.

Protecția pentru ac in interiorul capacului detașabil al seringii preumplute Cimzia conține un derivat de latex din cauciuc natural (vezi pct. 6.5).

Contactul cu latexul din cauciuc natural poate cauza reacțíi alergice severe la persoanele sensibile la latex. Nu a fost detectată proteină antigenică din latex, până în prezent, în capacul detașabil pentru acul seringii preumplute Cimzia. Cu toate acestea, un risc potențial de hipersensibilitate nu poate fi exclus complet la persoanele sensibile la latex.

Imunodeprimare

Deoarece factorul de necroză tumorală (TNF) mediază inflamaţia şi modulează răspunsul imun celular, există posibilitatea ca antagoniştii de TNF, inclusiv Cimzia, să provoace imunodeprimare, care afectează apărarea gazdei împotriva infecţiilor şi neoplaziilor.

Autoimunitate

Tratamentul cu Cimzia poate determina formarea de anticorpi antinucleari (ANA) şi, mai puţin frecvent, apariţia unui sindrom pseudolupic (vezi pct. 4.8).Nu este cunoscut impactul pe termen lung al tratamentului cu Cimzia privind dezvoltarea bolilor autoimune. Tratamentul cu Cimzia trebuie întrerupt dacă la un pacient apar simptome sugestive de sindrom asemănător lupusului.Tratamentul cu

Cimzia nu a fost studiat în mod special la pacienţi cu lupus (vezi pct. 4.8).

Pacienţilor trataţi cu Cimzia li se pot efectua vaccinări, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. Nu sunt disponibile date privind răspunsul la vaccinările cu virus viu sau transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţi trataţi cu Cimzia. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Cimzia.

Într-un studiu clinic controlat placebo efectuat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, a fost observat un răspuns umoral similar între tratamentul cu Cimzia şi administrarea de placebo atunci când vaccinul polizaharidic pneumococic şi vaccinul gripal au fost administrate simultan cu Cimzia. Pacienţii la care s-a administrat concomitent Cimzia şi metotrexat au avut un răspuns umoral mai redus în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat Cimzia în monoterapie. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestei constatări.

Utilizarea concomitentă cu alte produse biologice

În cadrul studiile clinice în care s-a utilizat concomitent anakinra (un antagonist de interleukină-1) sau abatacept (un modulator CD28) şi un alt antagonist de TNF, etanercept, au fost raportate infecţii severe şi neutropenie, fără evidenţierea unor beneficii suplimentare comparativ cu administrarea de antagonist de TNF în monoterapie. Din cauza tipului de evenimente adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane cu antagonist de TNF, fie abatacept, fie anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea, şi în cazul administrării concomitente de anakinra sau abatacept şi alţi antagonişti de TNF. De aceea, nu este recomandată utilizarea Cimzia în asociere cu anakinra sau abatacept (vezi pct. 4.5).

Există experienţă limitată cu privirela siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu Cimzia.

Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire de 14 zile al certolizumab pegol. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Cimzia, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare.

Teste ale timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT)

La pacienţii trataţi cu Cimzia a fost identificată interferenţa cu anumite teste de coagulare. Cimzia poate cauza creşterea eronată a valorilor aPTT la pacienţii cu anomalii de coagulare. Acest efect s-a observat în cazul testului PTT- anticoagulant lupic (AL) şi a testelor automate pentru timpul de tromboplastină parţial activată ţintă standard (STA-PTT) de la Diagnostica Stago şi a testelor cu lichid

HemosIL APTT-SP şi cu HemosIL cu dioxid de siliciu liofilizat de la Instrumentation Laboratories.

De asemenea, pot fi afectate şi alte teste aPTT. Nu există nicio dovadă ca tratamentul cu Cimzia ar avea vreun efect asupra coagulării in vivo. După ce pacienţii sunt trataţi cu Cimzia, trebuie acordată atenţie la interpretarea rezultatelor de coagulare anormale. Nu s-au observat interferenţe cu testele timpului de trombină (TT) şi ale timpului de protrombină (TP).

Deşi experienţa este limitată în cadrul studiilor clinice, se pare că a existat o incidenţă mai mare a infecţiilor în rândul pacienţilor ≥ 65 de ani, comparativ cu pacienţii tineri. Este necesară precauţie în cazul tratăriipacienţilor vârstnici şi trebuie acordatǎ o atenţie specială având în vedere apariţia infecţiilor.

Tratamentul concomitent cu metotrexat, corticosteroizi, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) şi analgezice, bazat pe o analiză farmacocinetică populaţională, nu a evidenţiat niciun efectasupra farmacocineticii certolizumabului pegol.

Nu este recomandată utilizarea de certolizumab pegol în asociere cu anakinra sau abatacept (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de Cimzia cu metotrexat nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii metotrexatului. În cazul comparării studiilor, farmacocinetica certolizumabului pegol a fost similară cu cea observată anterior la subiecţii sănătoşi.

Femei de vârstă fertilă

Utilizarea contracepției adecvate pentru femeile de vârstă fertilă trebuie luată în considerare. Pentru femeile care intenționează să rămână gravide, trebuie evaluată necesitatea continuării tratamentului cu

Cimzia. Dacă se ia decizia de a elimina Cimzia din organism înainte de concepție, contracepția trebuie continuată timp de 5 luni după ultima doză de Cimzia (vezi pct. 5.2).

Conform unui număr mare de date (mai mult de 1500 de sarcini expuse la Cimzia în primul trimestru) provenite din sarcini raportate prospectiv, cu rezultate cunoscute ale sarcinii, nu s-au evidențiat malformații sau efecte toxice feto/neo-natale. Se colectează în continuare date prin raportarea cazurilor de farmacovigilență și dintr-un registru al sarcinilor.

Într-un registru al sarcinilor (studiul OTIS), proporția de malformații congenitale majore la copiii născuți vii a fost de 15/132 (11,4%) la femeile tratate cu Cimzia cel puțin în primul trimestru și de 8/126 (6,3%) la femeile cu aceleași boli ca cele din indicații, dar netratate cu Cimzia (risc relativ de 1,85; IÎ 95% de 0,74 până la 4,60). A fost observată o asociere similară când femeile tratate cu Cimzia au fost comparate cu femeile care nu au avut o boală în conformitate cu indicațiile aprobate ale Cimzia (proporție de 10/126 [7,9%] și risc relativ de 1,65; IÎ 95% de 0,75 până la 3,64). Nu s-au identificat malformații majore sau minore. Nu au existat diferențe mari între grupul tratat cu Cimzia și ambele grupuri de comparație în ceea ce privește avortul spontan, infecțiile grave sau cu patogeni oportuniști, spitalizare și reacțiile adverse la vaccin la copiii care au fost urmăriți până la vârsta de 5 ani. Nu au fost raportate nașteri de copii morți sau întreruperi de sarcină în brațul de tratament cu Cimzia, în timp ce în brațul cu paciente fără boală s-au raportat 2 nașteri de copii morți și 3 întreruperi de sarcină.

Interpretarea datelor poate fi influențată, din cauza limitărilor metodologice ale studiului, inclusiv dimensiunea redusă a eșantionului și protocolul nerandomizat.

Într-un studiu clinic efectuat la 21 de femei cărora li s-a administrat Cimzia în timpul sarcinii, concentrațiile plasmatice de certolizumab pegol au fost în intervalul concentrațiilor la pacientele adulte care nu erau gravide (vezi pct. 5.2).

Într-un studiu clinic, 16 femei au fost tratate în timpul sarcinii cu certolizumab pegol (200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni). Concentraţiile plasmatice de certolizumab pegol măsurate la 14 nou-născuți la naștere au fost sub limita de detecție (BLQ, Below the Limit of

Quantification) în 13 probe; una dintre acestea a fost de 0,042 µg/ml, cu un raport plasmatic nou-născut/mamă la naștere de 0,09 %. La Săptămâna 4 și Săptămâna 8, toate concentrațiile la nou-născuți au fost BLQ. Semnificația clinică a concentrațiilor scăzute de certolizumab pegol pentru nou-născuți nu se cunoaște. Se recomandă să se aștepte cel puțin 5 luni după ultima administrare de Cimzia la mamă în timpul sarcinii înainte de administrarea vaccinurilor cu virus viu sau cu virus viu atenuat (de exemplu, vaccin BCG), cu excepția cazului în care beneficiul vaccinării depășește net riscul teoretic asociat cu administrarea vaccinurilor cu virus viu sau cu virus viu atenuat la nou-născuți.

Date provenite din studii la animale

Studiile la animale utilizând un anticorp de rozătoare anti TNFα de şobolan nu au evidenţiat dovezi de afectare a fertilităţii sau de efecte nocive asupra fătului. Dar acestea sunt insuficiente în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la om (vezi pct. 5.3). Administrarea Cimzia în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα.

Studiile non-clinice sugerează un nivel redus sau neglijabil al transferului placentar pentru un fragment Fab omolog al certolizumab pegol (fără fragment Fc) (vezi pct. 5.3.).

Cimzia trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Nu este necesară ajustarea dozei.

Cimzia poate fi utilizat în timpul alăptării.

Într-un studiu clinic realizat pe 17 femei tratate cu Cimzia,care alăptau, a fost observat un transfer minimal de certolizumab pegol din plasmă în lapte. Procentul din doza maternă de certolizumab pegol care ajunge la sugar într-o perioadă de 24 de orea fost estimat între 0,04 %și 0,30 %. În plus, deoarece certolizumab pegol este o proteină care este degradată în tractul gastro-intestinal după administrarea orală, biodisponibilitatea absolută se preconizează a fi foarte redusă la un sugar alăptat la sân.

Au fost observate efecte asupra măsurătorilor motilităţii spermatozoizilor şi o tendinţă de reducere a numărului lor la masculii de rozătoare, fără efect evident asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Într-un studiu clinic efectuat în vederea evaluării efectului certolizumab pegol asupra parametrilor de calitate ai spermei, au fost randomizaţi 20 de subiecţi sănătoşi de sex masculin pentru a li se administra o singură doză subcutanată de 400 mg de certolizumab pegol sau placebo. Pe parcursul perioadei de urmărire de 14 săptămâni, nu a fost observat niciun efect al tratamentului cu certolizumab pegol asupra parametrilor calităţii spermei în comparaţie cu administrarea de placebo.

Cimzia poate avea o influenţămică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea Cimzia poate să apară ameţeală (inclusiv vertij, tulburări de vedere şi fatigabilitate) (vezi pct. 4.8).

Cimzia a fost studiat la 4049 pacienţi cu poliartrită reumatoidă în cadrul unor studii clinice controlate şi deschise, pe o perioadă de până la 92 luni.

În studiile controlate cu placebo, pacienţii cărora li s-a administrat Cimzia au prezentat o durată de expunere de aproximativ 4 ori mai mare decât în grupul cu placebo. Această diferenţă în ceea ce priveşte expunerea se datorează în principal faptului că este mai probabil ca pacienţii cu placebo să se retragă precoce din studiu. În plus, studiile RA-I şi RA-II impuneau excluderea pacienţilor care nu răspundeau la tratament la săptămâna 16, majoritatea acestora fiind din grupul cu placebo.

Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada studiilor clinice controlate a fost de 4,4 %pentru pacienţii trataţi cu Cimzia şi de 2,7 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au făcut parte din clasa 'Infecţii şi infestări” a clasificării pe aparate, sisteme şi organe, fiind raportate la 14,4 % dintre pacienţii trataţi cu Cimzia şi la 8,0 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo,din clasa 'Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare”, fiind raportate la 8,8,0 % dintre pacienţii trataţi cu Cimzia şi la 7,4 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placeboși tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat, fiind raportate la 7,0 % dintre pacienții tratați cu Cimzia și 2,4 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Cimzia a fost studiat inițial la un număr de 325 pacienți cu spondilartrită axială activă (inclusiv spondilita anchilozantă și spondilartrită axială non-radiografică) într-un studiu clinic AS001 pe o durată de până la 4 ani, care includea o fază placebo-controlată de 24 săptămâni, urmată de o perioadă cu doză oarbă de 24 săptămâni și o perioadă de tratament în regim deschis de 156 săptămâni. Cimzia a fost studiată ulterior la 317 pacienți cu spondilartrită axială non-radiografică în cadrul unui studiu controlat cu placebo timp de 52 de săptămâni (AS0006). Cimzia a fost studiată și la pacienții cu spondilartrită axială (inclusiv spondilita anchilozantă și spondilartrita axială non-radiografică) în cadrul unui studiu clinic de până la 96 de săptămâni, care a inclus o fază de introducere în regim deschis de 48 de săptămâni (N=736) urmată de o fază controlată cu placebo de 48 de săptămâni (N=313) pentru pacienții cu remisie susținută (C-OPTIMISE). Cimzia a fost studiat, de asemenea, într-un studiu în regim deschis cu durata de 96 de săptămâni la 89 de pacienți cu axSpA cu antecedente de pusee de uveită, documentate anterior. În toate cele 4 studii, profilul de siguranță pentru acești pacienți a fost în concordanță cu profilul de siguranță la pacienții cu poliartrită reumatoidă și cu experiența anterioară cu Cimzia.

Cimzia a fost studiat la un număr de 409 pacienţi cu artrită psoriazică într-un studiu clinic PsA001 pe o durată de până la 4 ani, care includea o fază placebo-controlată de 24 săptămâni, urmată de o perioadă cu doză oarbă de 24 săptămâni și o perioadă de tratament în regim deschis de 168 săptămâni.

Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu artrită psoriatică trataţi cu Cimzia a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă la pacienţii cu poliartrită reumatoidă şi cu experienţa anterioară cu Cimzia.

Cimzia a fost studiat la 1112 pacienți cu psoriazis în studii controlate și în regim deschis cu durata de până la 3 ani. În programul de fază III, perioada inițială și cea de întreținere au fost urmate de o perioadă de tratament în regim deschis cu durata de 96 săptămâni (vezi pct. 5.1). Profilul de siguranță pe termen lung al Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni și al Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni a fost în general similar și în concordanță cu experiența anterioară cu Cimzia.

În timpul studiilor clinice controlate până la săptămâna 16, procentul pacienților cu evenimente adverse grave a fost de 3,5 % pentru Cimzia și 3,7 % pentru placebo.

Procentul pacienților care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse în cadrul studiilor clinice controlate a fost de 1,5 % pentru Cimzia și 1,4 % pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate până în săptămâna 16 au fost incluse în clasele de organe, aparate și sisteme Infecții şi infestări, raportate la 6,1 % dintre pacienții în tratament cu Cimzia și 7 % dintre pacienții cărora li se administra placebo, Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare, raportate la 4,1 % dintre pacienții în tratament cu Cimzia și 2,3 % dintre pacienții cărora li se administra placebo și Afecțiuni cutanate şi ale țesutului subcutanat, raportate la 3,5 % dintre pacienții în tratament cu Cimzia și 2,8 % dintre pacienții cărora li se administra placebo.

Reacțiile adverse bazate în principal pe experiența din studiile clinice placebo controlate și cazurile ulterioare punerii pe piață, pentru care exista cel puțin o posibilitate de a fi asociate cu Cimzia, sunt menționate în Tabelul 1 de mai jos, în funcție de frecvență și clasificarea pe aparate, organe și sisteme.

Categoriile de frecvenţă au fost definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi< 1/100); rare (≥ 1/10000 şi< 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţiile adverse în cadrul studiilor clinice şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă

Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Frecvente infecţii bacteriene (inclusiv abcese), infecţii virale (inclusiv herpes zoster, papilomavirus, gripă)

Mai puţin sepsis (inclusiv insuficiență multiplă de organe, frecvente şoc septic), tuberculoză (inclusiv cea miliară, diseminată şi formele extrapulmonare), infecţii fungice (include infecții oportuniste)

Tumori benigne, maligne şi Mai puţin malignităţi hematologice şi limfatice (incluzând nespecificate (incluzând frecvente limfom şi leucemie), tumori solide ale organelor, chisturi şi polipi) cancere cutanate altele decât melanomul, leziuni precanceroase (inclusiv leucoplakie orală, nev melanocitar), tumori benigne şi chisturi (inclusiv papilom cutanat)

Rare tumori gastro-intestinale, melanom Cu frecvenţă Carcinom cu celule Merkel*, sarcom Kaposi necunoscută

Tulburări hematologice şi Frecvente tulburări ale eozinofilelor, leucopenie (inclusiv limfatice neutropenie, limfopenie)

Mai puţin anemie, limfadenopatie, trombocitopenie, frecvente trombocitoză

Rare pancitopenie, splenomegalie, eritrocitoză, anomalii morfologice ale globulelor albe

Tulburări ale sistemului Mai puţin vasculită, lupus eritematos, hipersensibilitate la imunitar frecvente medicament (incluzând şoc anafilactic), afecţiuni alergice, autoanticorpi pozitivi

Rare edem angioneurotic, sarcoidoză, boala serului, paniculită (inclusiv eritem nodos), agravarea simptomelor dermatomiozitelor **

Tulburări endocrine Rare tulburări tiroidiene

Tulburări metabolice şi de Mai puţin dezechilibru electrolitic, dislipidemie, tulburări nutriţie frecvente ale apetitului alimentar, modificări ale greutăţii corporale

Rare hemosideroză

Tulburări psihice Mai puţin anxietate şi tulburări ale dispoziţiei (incluzând frecvente simptome asociate)

Rare tentativă de suicid, delir, tulburări mentale

Tulburări ale sistemului Frecvente cefalee (inclusiv migrenă), anomalii senzoriale nervos Mai puţin neuropatie periferică, ameţeli, tremor frecvente

Rare convulsii,inflamarea nervilor cranieni, tulburări de coordonare sau echilibru

Cu frecvenţă scleroză multiplă*, sindrom Guillain-Barré* necunoscută

Tulburări oculare Mai puţin tulburări vizuale (inclusiv scăderea vederii), frecvente inflamaţie a ochilor şi a pleoapelor, tulburări lacrimale

Tulburări acustice şi Mai puţin tinitus, vertij vestibulare frecvente

Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe

Tulburări cardiace Mai puţin cardiomiopatii (inclusiv insuficienţă cardiacă), frecvente boală ischemică coronariană, aritmii (inclusiv fibrilaţie atrială), palpitaţii

Rare pericardită, bloc atrioventricular

Tulburări vasculare Frecvente hipertensiune arterială

Mai puţin hemoragii sau sângerări (la orice nivel), frecvente hipercoagulare (inclusiv tromboflebită, embolie pulmonară), sincopă, edem (inclusiv periferic, facial), echimoze (inclusiv hematom, peteşii)

Rare accident cerebrovascular, arterioscleroză, fenomen Raynaud, livedo reticularis, telangiectazii

Tulburări respiratorii, Mai puţin astm bronşic şi simptome înrudite, revărsat toracice şi mediastinale frecvente pleural şi simptome pleurale, inflamaţie şi congestie a tractului respirator, tuse

Rare boală pulmonară interstiţială, pneumonită

Tulburări gastro-intestinale Frecvente greaţă Mai puţin ascită, ulcer şi perforaţie gastro-intestinală, frecvente inflamaţie a tractului gastro-intestinal (orice nivel), stomatită, dispepsie, distensie abdominală, uscăciune oro-faringiană

Rare odinofagie, hipermotilitate

Tulburări hepatobiliare Frecvente hepatită (inclusiv creşterea enzimelor hepatice)

Mai puţin hepatopatie (inclusiv ciroză), colestază, creşterea frecvente concentraţiei sanguine de bilirubină

Rare litiază biliară

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţii cutanate ţesutului subcutanat Mai puţin alopecie, apariţia sau agravareapsoriazisului frecvente (inclusiv psoriazis pustulos palmo-plantar) şi afecţiuni înrudite, dermatită şi eczemă, afecţiuni ale glandelor sudoripare, ulcer cutanat, fotosensibilitate, acnee, modificări de culoare ale pielii, piele uscată, afecţiuni ale unghiilor şi ale patului unghial

Rare exfoliere şi descuamare cutanată, afecţiuni buloase, tulburări ale texturii părului,

Sindromul Stevens-Johnson **, eritemul multiform **, reacții lichenoide

Tulburări musculo-scheletice Mai puţin tulburări musculare, creşterea concentraţiei şi ale ţesutului conjunctiv frecvente sanguine a creatinfosfokinazei,

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin insuficienţă renală, hematurie, simptome vezicale urinare frecvente şi uretrale

Rare nefropatie (inclusiv nefrită)

Tulburări ale aparatului Mai puţin tulburări ale ciclului menstrual şi tulburări genital şi sânului frecvente hemoragice uterine (inclusiv amenoree), afecţiuni ale sânilor

Rare disfuncţie sexuală

Tulburări generale şi la Frecvente febră, durere (la orice nivel), astenie, prurit (la nivelul locului de orice nivel), reacţie la locul de injectare administrare Mai puţin frisoane, sindrom pseudogripal, percepţie alterată frecvente a temperaturii, transpiraţii nocturne, eritem facial

Rare fistule (orice localizare)

Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţii adverse sisteme şi organe

Investigaţii diagnostice Mai puţin creşterea concentraţiei sanguine a fosfatazei frecvente alcaline, prelungirea timpului de coagulare

Rare creşterea concentraţiei sanguine de acid uric

Leziuni, intoxicaţii şi Mai puţin leziuni cutanate, tulburări de vindecare complicaţii legate de frecvente procedurile utilizate

* Aceste evenimente au fost legatede clasa antagoniştilorde TNF, dar incidenţa în cazul folosirii certolizumab pegol nu este cunoscutǎ.

** Aceste evenimente sunt cunoscute drept efecte de clasă ale antagoniștilor TNF.

Următoarele reacţii adversesuplimentare au fost observate mai puţin frecvente în cazul folosirii Cimzia pentru alte indicaţii: stenoză şi obstrucţii gastro-intestinale, alterarea stării generale, avort spontan şi azoospermie.

Rata incidenţei cazurilor noi de infecţii în studiile clinice controlate cu placebo cu poliartrită reumatoidă a fost de 1,03 per pacient-an pentru toţi pacienţii trataţi cu Cimzia şi 0,92 per pacient-an pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii de tract respirator superior, infecţii ale căilor urinare, infecţii de tract respirator inferior și infecţii virale herpetice (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În studiile clinice controlate cu placebo în artrita reumatoidă au existat mai multe cazuri noi de infecţii grave la grupurile de pacienţi trataţi cu Cimzia (0,07 per pacient-an pentru toate dozele), comparativ cu placebo (0,02 per pacient-an). Cele mai frecvente infecţii grave au inclus pneumonia, tuberculoză.Infecțiile grave au inclus și infecţiile oportuniste invazive (de exemplu pneumocistoză, esofagită fungică, nocardiază şi herpes zoster diseminat). Nu există nicio dovadă de creştere a riscului de infecţii în cazul continuării expunerii în timp (vezi pct. 4.4).

Rata de incidență a noilor cazuri de infecții în cadrul studiilor clinice placebo controlate în psoriazis a fost de 1,37 per pacient-an pentru toți pacienții tratați cu Cimzia și 1,59 per pacient-an pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile au fost reprezentate în principal de infecții la nivelul tractului respirator și infecții virale (incluzând infecții herpetice). Incidența infecțiilor grave a fost de 0,02 per pacient-an la pacienții tratați cu Cimzia. Nu s-au raportat infecții grave la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Nu există dovezi cu privire la un risc crescut de infecții în cazul expunerii continuate în timp.

Tulburări maligne şi limfoproliferative

În studiile clinice cu Cimzia în poliartrita reumatoidă în care au fost trataţi un total de 4049 pacienţi, reprezentând 9277 pacienți-ani, au fost detectate121 tulburări maligne, inclusiv 5 cazuri de limfom, exceptând afecţiunile maligne non-melanom.În studiile clinice cu Cimzia în poliartrita reumatoidă, cazurile de limfoame au apărut cu o incidenţă de 0,05per 100 pacienţi-ani, iar melanomul cu o incidenţă de 0,08 per 100 pacienţi-ani (vezi pct. 4.4). Un caz de limfom a fost observat şi în studiul clinic de fază III în artrita psoriazică.

Cu excepția cancerului de tip non-melanom, s-au observat 11 cazuri de malignități, inclusiv 1 caz de limfom, în studiile clinice Cimzia psoriazis,în care au fost tratați un număr total de 1112 pacienți, reprezentând 2300 pacienți-ani.

Autoimunitate

În studiile pivot în artrita reumatoidă, dintre subiecţii care au fost ANA negativi la momentul iniţial, 16,7 % dintre cei trataţi cu Cimzia au dezvoltat titruri pozitive de ANA, comparativ cu 12,0 % dintre subiecţii din grupul cu placebo. Dintre subiecţii care au fost anticorpi anti-ADN negativi la momentul iniţial, 2,2 % dintre cei trataţi cu Cimzia au dezvoltat titruri de anticorpi anti-ADN, comparativ cu 1,0 % dintre subiecţii din grupul cu placebo. Atât în studiile clinice controlate cu placebo cât şi în cele de monitorizare deschise, pentru poliartrită reumatoidă, a fost raportat mai puţin frecvent sindrom pseudolupic. Au existat raportări rare de alte afecţiuni mediate imun; legătura cauzală cu Cimzia nu este cunoscută. Impactul pe termen lung al tratamentului cu Cimizia asupra dezvoltării bolilor autoimune nu este cunoscut.

În studiile controlate cu placebo pentru poliartrită reumatoidă, 5,8 % dintre pacienţii trataţi cu Cimzia au prezentat reacţii la locul de injectare precum eritem, prurit, hematom, durere, edem sau echimoze, comparativ cu 4,8 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Durerea la locul injectării a fost observată la 1,5 % dintre pacienţii trataţi cu Cimzia, niciun caz neducând la retragere din studiu.

Creșteri ale creatin fosfokinazei

Frecvența creșterilor creatin fosfokinazei (CPK) a fost în general mai mare la pacienții cu SpAax în comparație cu populația cu AR. Frecvența a fost crescută atât la pacienții tratați cu placebo (2,8 % vs. 0,4 % la populațiile cu SpAax și, respectiv, cu AR), cât și la pacienții tratați cu Cimzia (4,7 % vs. 0,8 % la populațiile cu SpAax și, respectiv, cu AR). Creșterile CPK în studiul SpAax au fost, în principal ușoare până la moderate, de natură tranzitorie și cu o semnificație clinică necunoscută, neexistând nici un caz care să conducă la retragerea din studiu.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. S-au administrat doze repetate de până la 800 mg subcutanat şi 20 mg/kg intravenos. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia de reacţii sau efecte adverse, iar tratamentul simptomatic adecvat trebuie iniţiat imediat.

Grupa farmacoterapeutică:imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNFα), codul ATC:L04AB05.

Cimzia are o afinitate mare pentru TNFα uman şi se leagă cu o constantă de disociere (KD) de 90 pM.

TNF-α este o citokină proinflamatorie cheie cu un rol central în procesul inflamator. Cimzia neutralizează selectiv TNF-α (CI90 de 4 ng/ml pentru inhibarea TNF-α uman în testul in vitro de citotoxicitate pe fibrosarcom murin L929) dar nu neutralizează limfotoxina α (TNF-β).

S-a evidenţiat faptul că Cimzia neutralizează TNF-α uman solubil şi asociat membranelor într-un mod ce depinde de doză. Incubaţia monocitelor cu Cimzia a dus la inhibarea dependentă de doză a producerii de TNF-α şi IL-1β induse de lipopolizaharide (LPS) la nivelul monocitelor umane.

Cimzia nu conţine o regiune cu fragment cristalizabil (Fc), care este prezentă în mod normal la nivelul unui anticorp complet şi, de aceea, nu fixează complementul şi nu determină citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi in vitro. Nu induce apoptoza in vitroa monocitelor sau limfocitelor din sângele uman periferic şi nici degranularea neutrofilelor.

Eficacitatea şi siguranţa Cimzia au fost evaluate în 2 studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo la pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani cu poliartrită reumatoidă activă diagnosticaţi conform criteriilor

Colegiului american de reumatologie (American College of Rheumatology -ACR), RA-I (RAPID 1) şi RA-II (RAPID 2). Pacienţii aveau fiecare ≥ 9 articulaţii inflamate şi dureroase şi aveau PAR activă de cel puţin 6 luni la momentul iniţial. În ambele studii, Cimzia s-a administrat subcutanat în asociere cu MTX pe cale orală, timp de cel puţin 6 luni, cu doze stabile de cel puţin 10 mg pe săptămână timp de 2 luni. Nu există experienţă cu Cimzia în asociere cu alte MARMB (medicamente antireumatice modificatoare ale bolii) în afară de MTX.

Eficacitatea şi siguranţa Cimzia a fost evaluată la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă, la care nu se administraseră MARMB, într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, randomizat (C EARLY). În studiul C EARLY pacienţii erau în vârstă ≥ 18 ani şi aveau fiecare ≥ 4 articulaţii inflamate şi dureroase şi trebuia să fi fost diagnosticaţi cu poliartrită reumatoidă activă şi progresivă, moderată până la severă, în interval de 1 an (conform criteriilor de clasificare definite de ACR/Liga Europeană

Împotriva Reumatismului 2010). Pacienţii aveau un timp mediu de la diagnosticul iniţial de 2,9 luni şi cărora nu li se administraseră MARMB (inclusiv MTX).Atât pentru grupul Cimzia, cât şi pentru cel placebo, MTX a fost iniţiat în Săptămâna 0 (10 mg/săptămână), ulterior doza fiind crescută treptat până la doza maximă tolerată în Săptămâna 8 (min. 15 mg/săptămână, max. 25 mg/săptămână) şi a fost menţinută pe toata perioada de desfășurare a studiului (doza medie de MTX după

Săptămâna 8 pentru placebo şi Cimzia a fost de 22,3 mg/săptămână şi, respectiv, 21,1 mg/săptămână).

Tabelul2 Descrierea studiului clinic

Număr Număr Regim doză activă Obiective studiu studiu pacienţi

RA-I 982 400 mg (săptămânile 0,2,4) în Evaluarea tratării semnelor şi simptomelor (52 săptăm asociere cu MTX şi inhibării afectării structurale. âni) 200 mg sau 400 mg la Criterii finale principale combinate de intervale de 2 săptămâni în evaluare: ACR 20 la săptămâna 24 şi asociere cu MTX modificarea mTSS la săptămâna 52 faţă de momentul iniţial

RA-II 619 400 mg (săptămânile 0,2,4) în Evaluarea tratării semnelor şi simptomelor (24 săptăm asociere cu MTX şi inhibării afectării structurale. âni) 200 mg sau 400 mg la Criteriu final principal de evaluare:

intervale de 2 săptămâni în ACR 20 la săptămâna 24. asociere cu MTX

C-EARLY 879 400 mg (săptămânile 0,2,4) în Evaluarea tratării semnelor şi simptomelor (până asociere cu MTXMTX şi inhibării afectării structurale la pacienţii la 52 săptă 200 mgla fiecare 2 săptămâni la care nu se administraseră MARMB. mâni) în asociere cu MTX Criteriu final principal de evaluare:

proporţia subiecţilor aflaţi în remisie susţinută* la săptămâna 52.

mTSS: modified Total Sharp Score - Scor Sharp Total modificat

*Remisia susţinută în Săptămâna 52 este definită ca DAS28[VSH] <2.6, atât în săptămâna 40, cât şi în săptămâna 52.

Rezultatele studiilor clinice RA-I şi RA-II sunt prezentate în Tabelul 3. Comparativ cu grupul cu placebo, în ambele studii s-au obţinut răspunsuriACR 20 şi ACR 50 semnificativ statistic mai mari faţă de săptămâna 1, respectiv sǎptǎmâna 2. Răspunsurile s-au menţinut până la săptămânile 52 (RA-I) şi 24 (RA-II). Din 783 pacienţi randomizaţi iniţial pe tratament activ în RA-I, 508 pacienţi au terminat 52 sǎptǎmâni de tratament controlat cu placebo şi au intrat în studiu de extensie în regim deschis. Din aceştia, 427 pacienţi au terminat 2 ani de urmărire în studiul de extensie în regim deschis şi astfel au avut o expunere totalǎ la Cimzia de 148 sǎptǎmâni. Rata de rǎspuns la acest moment observatǎ pentru ACR20 a fost de 91 %. Scăderea faţă de valoarea iniţialǎ a DAS28 (VSH) a fost semnificativ mai mare (p<0,001) la săptămâna 52 (RA-I)şi la săptămâna 24 (RA-II) comparativ cu placeboşi s-a menţinut timp de cel puţin 2 ani în studiul de extensie în regim deschis RA-I.

Tabelul 3 Răspuns ACR în studiile clinice RA-I şi RA-II Studiul RA-I Studiul RA-II

Asociere cu metotrexat Asociere cu metotrexat (24 şi 52 de săptămâni) (24 de săptămâni)

Răspuns Placebo + Cimzia Placebo + Cimzia

MTX 200 mg + MTX MTX 200 mg + MTX la la intervale de 2 săptămâni intervale de 2 săptămâni

N = 199 N = 127

N = 393 N = 246

ACR 20

Săptămâna 24 14 % 59 %** 9 % 57 %**

Săptămâna 52 13 % 53 %** N/A N/A

ACR 50

Săptămâna 24 8 % 37 %** 3 % 33 %**

Săptămâna 52 8 % 38 %** N/A N/A

ACR 70

Săptămâna 24 3 % 21 %** 1 % 16 %*

Săptămâna 52 4 % 21 %** N/A N/A

Răspuns clinic 1 % 13 %** majora.

Cimzia comparativ cu placebo: * p≤0,01, ** p<0,001 a.Răspunsul clinic major este definit ca obţinerea răspunsului ACR 70 la fiecare evaluare pe o perioadă continuă de 6 luni.

Valorile p Wald sunt măsurate pentru compararea tratamentelor utilizând regresie logistică cu factori pentru tratament şi regiune.

Răspunsul procentual pe baza numărului de subiecţi de la care provin datele (n) pentru acel criteriu final de evaluare şi moment de timp, ce poate diferi de N.

Studiul C-EARLY a îndeplinit criteriile finale primare şi secundare de evaluare. Rezultatele cele mai importante ale acestui studiu sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Studiul C-EARLY: procentul pacienţilor aflaţi în remisie susţinută şi cu activitate redusă a bolii, susţinută, în Săptămâna52.

Răspuns Placebo+MTX Cimzia 200 mg + MTX

N= 213 N= 655

Remisie susţinută* 15,0 % 28,9 %** (DAS28(VSH) <2,6 atât în Săptămâna 40, cât şi în

Săptămâna 52)

Activitate redusă a bolii, susţinută 28,6 % 43,8 %** (DAS28(VSH) ≤3,2, atât în Săptămâna 40, cât şi în

Săptămâna 52)

*Criteriu final principal de evaluare al studiului C-EARLY (în Săptămâna 52)

Set complet de analiză, imputare ca non-respondent pentru valorile lipsă.

**Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p<0,001

Valoarea p a fost estimată dintr-un model de regresie logistică incluzând ca factori tratamentul, regiunea şi intervalul de timp de la diagnosticul artritei reumatoide la momentul inițial (≤4 luni vs >4 luni)

Pacienţii din grupul Cimzia+MTX au avut o reducere mai mare faţă de momentul inițial a

DAS 28 (VSH) în comparaţie cu grupul placebo+MTX, observant încă din Săptămâna 2 şi continuat până în săptămâna 52 (p<0,001 la fiecare vizită). Evaluările privind remisia (DAS28(VSH)<2,6), statusul de Activitate Redusă a Bolii, ACR50 şi ACR70 la fiecare vizită au demonstrat că tratamentul

Cimzia+MTX determină răspunsuri mai rapide şi mai mari față de tratamentul PBO+MTX. Aceste rezultate s-au menţinut pe parcursul celor 52 de săptămâni de tratament la subiecţi care nu mai fuseseră trataţi cu MARMB.

Răspunsul radiografic

În Studiul RA-I, distrugerea articularǎ structuralǎ a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (mTSS) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular (JSN) la săptămâna 52, comparativ cu momentul iniţial. La săptămâna 24 şi Săptămâna 52 pacienţii trataţi cu Cimzia au demonstrat o evoluţie radiograficǎ semnificativ mai redusǎ comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 4). În grupul cu placebo, 52 % dintre pacienţi nu au prezentat nicio evoluţie radiografică (mTSS ≤0,0) la săptămâna 52, comparativ cu 69 % în grupul de tratament cu Cimzia 200 mg.

Tabelul 5 Modificări pe parcursul a 12 luni în Studiul RA-I Placebo + MTX Cimzia 200mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX -

Nr=199 Nr=393 Placebo + MTX

Medie (DS) Medie (DS) Diferenţă medie mTSS

Săptămâna 52 2,8 (7,8) 0,4 (5,7) -2,4

Scorul de eroziune

Săptămâna 52 1,5 (4,3) 0,1 (2,5) -1,4

Scorul JSN

Săptămâna 52 1,4 (5,0) 0,4 (4,2) -1,0

Valorile p au fost <0,001 atât pentru mTSS cât şi pentru scorul de eroziune şi ≤0,01pentru scorul JSN.

S-a ajustat o analiză ANCOVA pentru modificarea evaluată faţă de momentul iniţial pentru fiecare măsurătoare, regiunea şi tratamentul fiind factori şi gradul la momentul iniţial fiind covariată.

Din 783 pacienţi randomizaţi iniţial pe tratament activ în RA-I, 508 pacienţi au terminat 52 sǎptǎmâni de tratament controlat cu placebo şi au intrat în studiu de extensie în regim deschis.Inhibarea susţinută a progresiei afectării structurale a fost demonstratǎ pe un subgrup de 449 din aceşti pacienţicare au terminatcel puţin 2 ani de tratament cu Cimzia (studiul RA-I şi studiul de extensie în regim deschis) şi au avut date evaluabile la sfârşitul acestor 2 ani.

În C-EARLY, Cimzia+ MTX a determinat inhibiția progresiei radiografice în comparaţie cu placebo+MTX, la săptămâna 52 (vezi Tabelul 6). În grupul placebo+MTX, 49,7 % din pacienţi nu au avut progresie radiografică (modificare a mTSS ≤0,5) la săptămâna 52, în comparaţie cu 70,3 % în grupul Cimzia+MTX (p<0,001).

Tabelul 6 Modificare radiografică în Săptămâna 52 în studiul C-EARLY Placebo +MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX -

N= 163 N = 528 Placebo +MTX

Medie (DS) Medie (DS) Diferenţă* mTSS 1,8 (4,3) 0,2 (3,2)** -0,978 (-1,005, -0,500)

Săptămâna 52

Scor de eroziune 1,1 (3,0) 0,1 (2,1)** -0,500 (-0,508, -0,366)

Săptămâna 52

Scor de îngustare a 0,7 (2,3) 0,1 (1,7)** 0,000 (0,000, 0,000) spațiului articular

Săptămâna 52

Set radiografic cu extrapolare lineară.

* Estimat punctual Hodges-Lehmann al variațieişi interval de încredere 95 % asimptotic (Moses).

**Cimzia+MTX vs placebo+MTX p<0,001. Valoarea pa fost estimate dintr-un model ANCOVA pe baza rangurilor cu tratamentul, regiunea, intervalul de timp de la diagnosticul initial (≤4 luni vs >4 luni) ca factori şi rangul de la iniţierea studiului drept covariată.

Răspunsul în ceea ce priveşte funcţionalitatea şi rezultatele legate de sănătate

În studiile RA-I şi RA-II, pacienţii trataţi cu Cimzia au raportat ameliorări semnificative ale funcţionalităţii, evaluate prin Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii - Indexul de incapacitate (Health

Assessment Questionnaire - Disability Index - HAQ-DI) şi aleoboselii (fatigabilităţii) evaluate cu

Scala de evaluare a fatigabilităţii (FAS - Fatigue Assessment Scale) începând de la săptămâna 1 şi până la finalul studiilor, comparativ cu placebo. În ambele studii clinice, pacienţii trataţi cu Cimzia au raportat ameliorări semnificativ mai mari comparativ cu pacienţii cu placebo în ceea ce priveşte

Rezumatul Componentelor Fizice şi Mentale (PCS - Physical Component Summary and Mental

Component Summary - MCS) din Formularul prescurtat 36 (SF-36) şi în scorurile tuturor domeniilor.Ameliorările funcţionalităţii şi CVIS s-au menţinut timp de 2 ani la studiul de extensie RA-

I în regim deschis.Pacienţii trataţi cu Cimzia au raportat ameliorări semnificative statistic în

Chestionarul de Productivitate a Muncii comparativ cu pacienţiicu placebo.

În C-EARLY, pacienţii trataţi cu Cimzia+MTX au raportat ameliorări semnificative,la săptămâna 52 în comparaţie cu placebo+MTX,ale dureriievaluat prin Scala de Evaluarea de către

Pacient a Durerii Artritice (Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP) - 48,5 comparativ cu

- 44,0(p<0,05).

Studiul clinic DoseFlex:

În cadrul unui studiu clinic dublu-orb, placebo-controlat, randomizat, cu o durată de 16 săptămâni, precedat de o perioadă de pre-randomizare (run-in), deschisă, de 18 săptămâni, la pacienţi adulţi cu poliartrită reumatoidă activă diagnosticaţi conform criteriilor ACR, care avuseseră un răspuns inadecvat la MTX au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa administrării a două doze (200 mg o dată la 2 săptămâni şi 400 mg o dată la 4 săptămâni) de Cimzia comparativ cu administrarea de placebo.

Pacienţilor li s-au administrat doze de încărcare de Cimzia 400 mg în săptămânile 0, 2 şi 4, urmate de

Cimzia 200 mg o dată la două săptămâni în cursul perioadei iniţiale, deschise. Respondenţii (care au atins ACR 20) din săptămâna 16 au fost randomizaţi în săptămâna 18 la administrare de

Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni, Cimzia 400 o dată la 4 săptămâni sau administrare de placebo în asociere cu MTX pentru încă 16 săptămâni (durata totală a studiului: 34 săptămâni). Aceste trei grupuri au fost bine echilibrate în privinţa răspunsului clinic în urma perioadei de pre-randomizare active (ACR 20: 83-84 % în săptămâna 18).

Criteriul final de evaluare primar al studiului a fost rata respondenţilor ACR 20 în săptămâna 34.

Rezultatele din săptămâna 34 sunt prezentate în Tabelul 7. Ambele doze de Cimzia administrate au prezentat răspuns clinic susţinut şi au fost semnificative statistic la săptămâna 34 comparativ cu administrarea de placebo. Criteriul final de evaluare ACR 20 a fost obţinut atât pentru Cimzia 200 mg administrat o dată la 2 săptămâni, cât şi pentru 400 mgadministrat o dată la 4 săptămâni.

Tabelul 7 Răspunsul ACR în studiul clinic DoseFlex în săptămâna 34

Schemă de tratament în Cimzia 400 mg + MTX în săptămânile 0, 2 şi 4, urmat de săptămânile 0-16 Cimzia 200 mg + MTX o dată la 2 săptămâni

Schemă de tratament Placebo + MTX Cimzia Cimzia randomizat, dublu-orb, în 200 mg + MTX o 400 mg + MTX o săptămânile 18-34 dată la 2 săptămâni dată la 4 săptămâni N=69 N=70 N=69

ACR 20 45 % 67 % 65 %

Valoarea-p* N/A 0.009 0.017

ACR 50 30 % 50 % 52 %

Valoarea-p* N/A 0.020 0.010

ACR 70 16 % 30 % 38 %

Valoarea-p* N/A 0.052 0.005

N/A: Nu este aplicabil

* Valorile-p Wald pentru comparaţiile Cimzia 200 mgvs. placebo şi Cimzia 400 mgvs.placebo sunt estimate dintr-un model de regresie logistică cu factori pentru tratament.

Spondilartrita axială (subpopulații cu spondilartrită axială non-radiografică și spondilită anchilozantă)

AS001

Eficacitatea și siguranța Cimzia au fost evaluate într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (AS001) la 325 pacienți cu vârsta ≥18 ani, cu spondilartrită axială cu debut la vârsta adultă timp de cel puțin 3 luni, definită conform Criteriilor de Clasificare ale Societății

Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei (Assessment of Spondyloarthritis International Society,

ASAS). Populația globală cu spondilartrită axială a inclus subpopulații cu și fără dovadă radiografică (spondilartrită axială non-radiografică [SpAax-nr]) de spondilită anchilozantă (SA) (cunoscută și sub denumirea de spondilartrită axială radiografică). Pacienții au avut boală activă, definită conform

Indicelui Bath de Activitate a Bolii pentru Spondilita Anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4, durere spinală ≥ 4 pe o Scală de Evaluare Numerică (Numerical

Rating Scale, NRS) de la 0 la 10 și PCR crescută sau dovezi actuale de sacroileită la Rezonanța

Magnetică Nucleară (RMN). Pacienții trebuiau să fie intoleranți la AINS sau să aibă un răspuns inadecvat la cel puțin un AINS. Per ansamblu, 16 % dintre pacienți au fost expuși anterior la antagoniști-TNF. Pacienții au fost tratați cu o doză de încărcare de Cimzia de 400 mg în săptămânile 0,2 și 4 (ambele grupe de tratament) sau placebo, urmată fie de 200 mg Cimzia din două în două săptămâni, fie de 400 mg Cimzia din patru în patru săptămâni sau placebo. La 87,7 % dintre pacienți s-au administrat concomitent AINS. Criteriul final de eficacitate primar a fost rata de răspuns

ASAS20 în săptămâna a 12-a.

Perioada de tratament de 24 săptămâni a studiului dublu-orb, controlat cu placebo, a fost urmată de o perioadă de tratament de 24 de săptămâni cu doză oarbă, și o perioadă de tratament de 156 săptămâni în regim deschis. Durata maximă a studiului a fost de 204 săptămâni. Toți pacienții au primit Cimzia în ambele perioade de urmărire, doză oarbă și regim deschis. Un total de 199 pacienți (61,2 % dintre pacienți) au finalizat studiul până la sfârșitul săptămânii 204.

Rezultate cheie privind eficacitatea

În studiul clinic AS001, în săptămâna a 12-a, s-au obținut răspunsuri ASAS20 la 58 % dintre pacienții la care s-a administrat Cimzia 200 mg din 2 în 2 săptămâni și la 64 % dintre pacienții la care s-a administrat Cimzia 400 mg din 4 în 4 săptămâni, în comparație cu 38 % dintre pacienții la care s-a administrat placebo (p<0,01). În populația globală, procentajul respondenților ASAS20 a fost relevant din punct de vedere clinic și semnificativ mai crescut pentru grupurile de tratament cu Cimzia 200 mg din 2 în 2 săptămâni și Cimzia 400 mg din 4 în 4 săptămâni, în comparație cu grupul placebo la fiecare vizită din săptămâna 1 până în săptămâna 24 (p≤0,001 la fiecare vizită).La săptămâna a 12-a și a 24-a, procentajul subiecților cu un răspuns ASAS40 a fost mai mare la grupurile tratate cu Cimzia în comparație cu placebo.

Rezultate similare au fost obținute și la subpopulația cu spondilită anchilozantă și la cea cu spondilartrită axială non-radiografică. La femei, răspunsurile ASAS20 nu au fost semnificativ statistic diferite față de placebo decât după săptămâna a 12-a.

Ameliorările în ASAS 5/6, Remisia Parțială și BASDAI-50 au fost semnificative statistic în săptămâna a 12-a și săptămâna a 24-a și s-au menținut până în săptămâna 48 în populația globală, precum și în subpopulații. Rezultatele cheie privind eficacitatea din studiul clinic AS001 sunt prezentate în

Tabelul 8.

Printre pacienții rămași în studiu, ameliorări în toate rezultatele cheie privind eficacitatea, menționate anterior, s-au menținut până în săptămâna 204 în populația globală, precum și în subpopulații.

Tabelul 8 Rezultatele cheie privind eficacitatea în studiul clinic AS001 (procentul pacienților) Spondilită Spondilartrită axială Spondilartrită axială anchilozantă non-radiografică Populația globală

Parametri Placebo Cimzia Placebo Cimzia toate Placebo Cimzia toate

N=57 toate N=50 schemele de N=107 schemele de schemele de tratament(a) tratament (a) tratament(a) N=97 N=218

N=121

ASAS20(b,c)

Săptămâna 12 37 % 60 %* 40 % 61 %* 38 % 61 %**

Săptămâna 24 33 % 69 %** 24 % 68 %** 29 % 68 %**

ASAS40(c,d)

Săptămâna 12 19 % 45 %** 16 % 47 %** 18 % 46 %**

Săptămâna 24 16 % 53 %** 14 % 51 %** 15 % 52 %**

ASAS 5/6(c,d)

Săptămâna 12 9 % 42 %** 8 % 44 %** 8 % 43 %**

Săptămâna 24 5 % 40 %** 4 % 45 %** 5 % 42 %**

Remisie parțială(c,d) 2 % 20 %** 6 % 29 %** 4 % 24 %**

Săptămâna 12 7 % 28 %** 10 % 33 %** 9 % 30 %**

Săptămâna 24

BASDAI 50(c,d)

Săptămâna 12 11 % 41 %** 16 % 49 %** 13 % 45 %**

Săptămâna 24 16 % 49 %** 20 % 57 %** 18 % 52 %** (a) Cimzia toate schemele de tratament = datele de la Cimzia 200 mg administrat din 2 în 2 săptămâni, precedat de o doză de încărcare de 400 mg în săptămânile 0,2 și 4 plus

Cimzia 400 mg administrat din 4 în 4 săptămâni, precedat de o doză de 400 mg în săptămânile 0, 2 și 4.

(b) Resultatele provin din setul randomizat (c) Valorile p Wald sunt citate pentru comparația tratamentelor utilizând regresia logistică cu factori pentru tratament și regiune (d) Setul complet de analiză

NA = informațiile nu sunt disponibile

* p≤0,05, Cimzia vs placebo

** p<0,001, Cimzia vs placebo

Mobilitatea coloanei vertebralea fost evaluatăîn perioada dublu-orb, controlată cu placebo prin utilizarea BASMI la mai multe intervale de timp, inclusiv la inițierea studiului, în săptămâna 12 și în săptămâna 24. S-a demonstrat existența unor diferențe relevante clinic și semnificative statistic între pacienții tratați cu Cimzia și pacienții tratați cu placebo la fiecare vizită după inițierea studiului.

Diferența față de placebo a tins să fie mai mare la subpopulația SpAax-nr decât la subpopulația SA, ceea ce poate fi consecința leziunilor structurale cronice mai reduse la pacienții cu SpAax-nr.

Ameliorarea scorului liniar BASMI, atins în săptămâna 24, a fost menținută până în săptămâna 204 pentru pacienții care au rămas în studiu.

Răspunsul în ce privește funcția fizica și rezultate legate de sănătate

În studiul clinic AS001 pacienții tratați cu Cimzia au raportat ameliorări semnificative ale funcției fizice, evalutate prin BASFI și ale durerii evaluate prin scalele de durere NRS pentru Durerea Totală și

Nocturnă de spate, în comparație cu placebo. Paicenții tratați cu Cimzia au raportat ameliorări semnificative în oboseală (fatigabilitate), raportate prin componentul BASDAI-oboseală și în calitatea vieții legată de sănătate, măsurată prin QoL (ASQoL) pentru spondilită anchilozantă și Rezumatul

Componentelor Fizice şi Mentale (Physical and Mental Component Summaries) din SF-36 și toate scorurile domeniului în comparație cu placebo. Pacienții tratați cu Cimzia au raportat ameliorări semnificative în productivitatea legată de spondilartrita axială la muncă și în gospodărie, raportate prin

Chestionarul de Productivitate a Muncii în comparație cu placebo. Pentru pacienții rămași în studiu, ameliorări ale tuturor rezultatelor precizate anterior s-au menținut în mare parte până în săptămâna 204.

Inhibarea inflamației evidențiată prin Rezonanță Magnetică Nucleară (RMN)

Într-un sub-studiu imagistic incluzând 153 de pacienți, semnele inflamației au fost evaluate prin RMN în săptămâna a 12-a și exprimate ca modificare față de valorile inițiale în scorul SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, Consorțiul pentru Cercetarea Spondilartritei din

Canada) pentru articulațiile sacroiliace și scorul ASspiMRI-a cu modificările Berlin pentru coloana vertebrală. În săptămâna 12, s-a observat inhibarea semnificativă a semnelor inflamatorii în ambele articulații sacroiliace și în coloana vertebrală la pacienții tratați cu Cimzia (ambele doze), în populația globală cu spondilartrită axială, precum și în sub-populațiile cu spondilită anchilozantă și spondilartrită axială non-radiografică.

Printre pacienții rămași în studiu, care au avut ambele valori,inițială și în săptămâna 204, inhibarea semnelor inflamatorii în ambele articulații sacroiliace (n = 72) și în coloana vertebrală (n = 82) a fost menținută în mare parte până în săptămâna 204, în populația globală cu spondilartrită axială, precum și în sub-populațiile cu spondilită anchilozantă și spondilartrită axială non-radiografică.

C-OPTIMISE

Eficacitatea și siguranța reducerii dozei și întreruperii tratamentului la pacienții cu remisie susținută au fost evaluate la pacienții adulți (vârste cuprinse între 18 și 45 de ani) cu SpAax activă timpurie (durata simptomelor mai mică de 5 ani), un scor ASDAS ≥2,1 (și criterii de includere pentru boli similare ca și în studiul AS001) și care au prezentat un răspuns inadecvat la cel puțin 2 AINS sau intoleranță sau contraindicație la AINS. Pacienții înrolați au inclus ambele subpopulații cu SA și

SpAax-nr ale populației cu SpAax și au fost înrolați într-o perioadă de introducere în regim deschis de 48 de săptămâni (Partea A) în timpul căreia tuturor li s-au administrat 3 doze de încărcare de

Cimzia 400 mg în săptămânile 0, 2 și 4 urmate de Cimzia 200 mg la fiecare 2 săptămâni din

Săptămâna 6 până în săptămâna 46.

Pacienții care au obținut remisia susținută (definită ca boală inactivă [ASDAS <1,3]) pentru o perioadă de cel puțin 12 săptămâni) și care au rămas în remisie în săptămâna 48 au fost randomizați în Partea B și li s-a administrat Cimzia 200 mg la fiecare 2 săptămâni (N=104), Cimzia 200 mg la fiecare 4 săptămâni (reducerea dozei, N=105) sau placebo ( întreruperea tratamentului, N=104) timp de 48 de săptămâni.

Variabila de eficacitate primară a fost procentul de pacienți care nu au prezentat un episod de exacerbare în timpul Părții B.

Pacienții care au prezentat un episod de exacerbare în Partea B, respectiv, au avut un scor ASDAS ≥2,1 la 2 vizite consecutive sau un scor ASDAS >3,5 la orice vizită în timpul Părții B, au primit tratament de salvare cu Cimzia 200 mg la fiecare 2 săptămâni timp de cel puțin 12 săptămâni (cu o doză de încărcare de Cimzia 400 mg în săptămânile 0, 2 și 4 la pacienții tratați cu placebo).

Procentul de pacienți care au obținut remisia susținută în săptămâna 48 în Partea A a fost de 43,9% pentru populația generală cu SpAax și a fost similar în cadrul subpopulațiilor cu SpAax-nr (45,3%) și cu SA (42,8%).

Printre pacienții care au fost randomizați în Partea B (N=313), o proporție mai mare semnificativă statistic (p <0,001, NRI) de pacienți nu a prezentat un episod de exacerbare la continuarea tratamentului cu Cimzia 200 mg la fiecare 2 săptămâni (83,7%) sau Cimzia 200 mg la fiecare 4 săptămâni (79,0%) în comparație cu întreruperea tratamentului (20,2%).

Diferența de timp până la episodul de exacerbare între grupul cu întreruperea tratamentului și oricare dintre grupurile de tratament cu Cimzia a fost semnificativă statistic (p <0,001 pentru fiecare comparație) și semnificativă clinic. În grupul cu placebo, episoadele de exacerbare au debutat la aproximativ 8 săptămâni după retragerea Cimzia, majoritatea episoadelor de exacerbare survenind în decurs de 24 de săptămâni de la retragerea tratamentului (Figura 1).

Figura 1 Curba de timp Kaplan-Meier până la episodul de exacerbare 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Timp (Săptămâni) 1x/2 săpt. 1x/4 săpt.

S-a folosit metoda Imputării Non-respondenților (Non-responder Imputation, NRI); Rezultatele sunt pentru Setul randomizat

Notă: Timpul până la episodul de exacerbare a fost definit ca timpul de la data randomizării până la data episodului de exacerbare. Pentru participanții la studiu care nu au au prezentat un episod de exacerbare, timpul până la episodul de exacerbare a fost oprit la Vizita din săptămâna 96.

Curba Kaplan-Meier a fost trunchiată la 97 de săptămâni când <5% dintre participanți rămăseseră în studiu.

Probabilitatea de a nu prezenta un episod de exacerbare

Rezultatele pentru Partea B sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9 Menținerea răspunsului clinic în Partea B la săptămâna 96

Placebo ( întreruperea CIMZIA 200 mg la CIMZIA 200 mg tratamentului) fiecare 2 săptămâni la fiecare 4 săptămâni

Criterii finale de evaluare N=104 N=104 N=105

ASDAS-MI, n (%)1

Intrarea în studiu Partea B (săptămâna 48) 84 (80,8) 90 (86,5) 89 (84,8)

Săptămâna 96 11 (10,6) 70 (67,3)* 61 (58,1)*

ASAS40, n (%)1

Intrarea în studiu Partea B (săptămâna 48) 101 (97,1) 103 (99,0) 101 (96,2)

Săptămâna 96 22 (21,2) 88 (84,6)* 77 (73,3)*

Modificarea BASDAI de la

Intrarea în studiu Partea B (săptămâna 48), media LS (SE)2

Săptămâna 96 3,02 (0,226) 0,56 (0,176)* 0,78 (0,176)*

Modificarea ASDAS de la Intrarea în studiu Partea B (săptămâna 48), media LS (SE)2

Săptămâna 96 1,66 (0.110) 0,24 (0,077)* 0,45 (0,077)* 1 S-a folosit metoda Imputării Non-respondenților (NRI); Rezultatele sunt pentru Setul randomizat 2 S-a folosit modelul mixt cu măsurători repetate (Mixed model with repeated measures, MMRM); Rezultatele sunt pentru Setul randomizat

ASDAS-MI = Îmbunătățirea majoră a Scorului de activitate a bolii pentru spondilită anchilozantă; ASAS: Societatea Internațională pentru

Evaluarea Spondilartritei; ASAS40 = criteriile de răspuns ASAS40%; SE = Eroare standard;

Notă: Îmbunătățirea majoră a ASDAS este definită drept reducerea ≥2,0 de la Intrarea în studiu.

Notă: S-a utilizat Intrarea în studiu Partea A drept referință pentru a defini variabelele de îmbunătățire clinică ASDAS și variabilele ASAS

* p <0,001 nominal, CIMZIA vs. Placebo

Inhibarea inflamației evidențiată prin Imagistică prin Rezonanță Magnetică (IRM)

În Partea B, semnele inflamației au fost evaluate prin IRM în săptămâna 48 și săptămâna 96 și exprimate ca modificare față de valoarea inițială a scorului SIJ SPARCC și ASspiMRI-a Berlin modificat. Pacienții care au prezentat remisie susținută în săptămâna 48 nu au avut sau au prezentat inflamații extrem de reduse și nicio creștere semnificativă a inflamației nu a fost observată în săptămâna 96, indiferent de grupul lor de tratament.

Reluarea tratamentului la pacienții care prezintă un episod de exacerbare

În Partea B, 70% (73/104) dintre pacienții tratați cu placebo, 14% (15/105) dintre pacienții tratați cu

Cimzia 200 mg la fiecare 4 săptămâni și 6,7% (7/104) dintre pacienții tratați cu Cimzia 200 mg la fiecare 2 săptămâni au prezentat un episod de exacerbare și au fost tratați ulterior cu Cimzia 200 mg la fiecare 2 săptămâni.

Printre cei 15 pacienți care au prezentat episod de exacerbare din grupul alocat pentru Cimzia 200 mg la fiecare 4 săptămâni, toți pacienții au finalizat cele 12 săptămâni de tratament de salvare cu Cimzia și au avut date ASDAS disponibile, dintre care 12 (80%) au avut un scor ASDAS de boală cu activitate redusă sau inactivă (adică toate ASDAS <2,1) după 12 săptămâni de la reluarea tratamentului în regim deschis.

Printre cei 73 de pacienți care au prezentat episod de exacerbare din grupul alocat pentru întreruperea tratamentului, 71 de pacienți au finalizat cele 12 săptămâni de tratament de salvare cu Cimzia și au avut date ASDAS disponibile, dintre care 64 (90%) au avut un scor ASDAS de boală cu activitate redusă sau inactivă (adică ASDAS <2,1) după 12 săptămâni de la reluarea tratamentului în regim deschis.

Pe baza rezultatelor provenite din studiul C-OPTIMISE, poate fi luată în considere o reducere a dozei la pacienții cu remisie susținută după un an de tratament cu Cimzia (vezi pct. 4.2). Întreruperea tratamentului cu Cimzia este asociată cu un risc crescut de exacerbare.

Spondilartrită axială non-radiografică (nr-axSpA)

Eficacitatea și siguranța Cimzia au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni (AS0006) la 317 pacienți cu vârsta ≥ 18 ani, cu spondilartrită axială cu debut la vârstă adultă și dureri de spate timp de cel puțin 12 luni. Pacienții trebuiau să îndeplinească criteriile ASAS pentru nr-axSpA (care nu au inclus antecedentele familiale și răspunsul bun la AINS) și au prezentat semne obiective de inflamație indicate de nivelurile proteinei C-reactive (CRP) peste limita superioară a normalului și/sau sacroiliită decelată imagistic prin rezonanță magnetică, semne care indică o boală inflamatorie [CRP pozitiv (> LSN) și/sau IRM pozitiv], dar fără evidențe radiografice clare ale deteriorării structurale a articulațiilor sacroiliace. Pacienții au avut boală activă conform BASDAI ≥ 4, și durere vertebrală ≥ 4 pe o scală numerică NRS de la 0 la 10. Pacienții trebuia să fie intoleranți sau să prezinte un răspuns inadecvat la cel puțin două medicamente AINS. Pacienții au fost tratați cu placebo sau o doză de încărcare de Cimzia de 400 mg în săptămânile 0, 2 și 4, urmate de 200 mg de Cimzia la fiecare 2 săptămâni. Utilizarea și ajustarea dozei de medicamente de îngrijire standard (ÎS) (de ex.,

AINS, DMARD, corticosteroizi, analgezice) au fost permise în orice moment. Variabila primară de eficacitate a fost reprezentată de răspunsul măsurat ca îmbunătățirea majoră a Scorului de activitate a bolii pentru spondilită anchilozantă (ASDAS-MI) în săptămâna 52. Răspunsul ASDAS-MI a fost definit de o reducere (îmbunătățire) ASDAS ≥2,0 față de valoarea inițială sau de atingerea celui mai scăzut scor posibil. ASAS 40 a reprezentat criteriul final de evaluare secundar.

La intrarea în studiu, 37% și 41% dintre pacienți au prezentat o activitate crescută a bolii (ASDAS ≥2,1; ≤3,5), iar 62% și 58% dintre pacienți au prezentat o activitate foarte crescută a bolii (ASDAS>3,5) în grupul Cimzia și, respectiv, grupul placebo.

Studiul AS0006, efectuat la subiecții fără semne radiografice de inflamație la nivelul articulațiilor sacroiliace, a confirmat efectul demonstrat anterior în cadrul acestui subgrup din studiul AS001.

În săptămâna 52, o proporție semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de pacienți tratați cu

Cimzia au obținut un răspuns ASDAS-MI comparativ cu pacienții tratați cu placebo. Pacienții tratați cu Cimzia au prezentat, de asemenea, îmbunătățiri comparativ cu placebo la nivelul mai multor componente ale activității spondilartritei axiale, inclusiv CRP. În săptămânile 12 și 52, răspunsurile

ASAS 40 au fost semnificativ mai mari față de placebo. Rezultatele cheie sunt prezentate în

Tabelul 10.

Tabelul 10: Răspunsurile ASDAS-MI și ASAS 40 în AS0006 (procent de pacienți)

Parametri Placebo Cimziaa 200 mg la fiecare 2 săptămâni

N=158 N=159

ASDAS-MI

Săptămâna 52 7% 47%*

ASAS 40

Săptămâna 12 11% 48%*

Săptămâna 52 16% 57%* a Cimzia administrat la fiecare 2 săptămâni precedat de o doză de încărcare de 400 mg în săptămânile 0, 2 și 4

* p<0,001

Toate procentele reflectă proporția de pacienți din setul complet de analiză.

În săptămâna 52, procentul de pacienți care a obținut ASDAS pentru boală inactivă (ASDAS < 1,3) a fost de 36,4% pentru grupul Cimzia în comparație cu 11,8% pentru grupul placebo.

În săptămâna 52, pacienții tratați cu Cimzia au prezentat o îmbunătățire semnificativă clinic pentru

MASES în comparație cu placebo (modificare media LS față de valoare inițială - 2,4; respectiv 0,2).

Eficacitatea şi siguranţa Cimzia au fost evaluate într-un studiu clinic multicentric, placebo-controlat, dublu-orb, randomizat (PsA001) pe un număr de 409 pacienţi ≥ 18 ani cu artrită psoriazică activă cu debut la vârsta adultă de cel puţin 6 luni, definite de criteriile CASPAR (Classification Criteria for

Psoriatic Arthritis, Criterii de Clasificare pentru Artrita Psoriazică). Pacienţii au avut ≥ 3 articulaţii inflamate şi dureroase şi niveluri ridicate ale reactanţilor de fază acută. De asemenea, pacienţii au avut leziuni psoriazice active ale pielii sau un istoric de psoriazis susţinut cu documente şi înregistraseră un eşec terapeutic la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii. A fost permis tratamentul anterior cu un antagonist ai TNF şi 20 % dintre pacienţi au avut o expunere anterioară la antagonişti ai TNF. Pacienţilor li s-a administrat o doză de încărcare de Cimzia 400 mg în săptămânile 0, 2 şi 4 (pentru ambele grupuri de tratament) sau placebo, urmată fie de administrare de

Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni, fie de 400 mg o dată la 4 săptămâni sau placebo o dată la 2 săptămâni. Pacienţii la care s-au administrat concomitent AINS şi medicamente antireumatice modificatoare ale evoluţiei bolii au reprezentat 72,6 % şi, respectiv, 70,2 %. Cele două criterii finale de evaluare primare au fost procentul pacienţilor care au obţinut un răspuns ACR20 în săptămâna 12 şi o modificare faţă de valorile iniţiale a Scorului Sharp Total modificat (SSTm) în săptămâna 24.

Eficacitatea şi siguranţa Cimzia la pacienţi cu artrită psoriazică ale căror simptome au fost sacroileita sau spondilartrita axială nu au fost analizate separat.

Perioada de tratament de 24 săptămâni a studiului dublu-orb, controlat cu placebo, a fost urmată de o perioadă de tratament de 24 de săptămâni cu doză oarbă, și o perioadă de tratament de 168 săptămâni în regim deschis. Durata maximă a studiului a fost de 216 săptămâni. Toți pacienții au primit Cimzia în ambele perioade de urmărire, doză oarbă și regim deschis. Un total de 264 pacienți (64,5 % dintre pacienți) au finalizat studiul până la sfârșitul săptămânii 216.

Pacienţii trataţi cu Cimzia au avut o rată a răspunsului ACR20 semnificativ superioară din punct de vedere statistic în săptămâna 12 şi săptămâna 24 în comparaţie cu pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001). Procentul respondenţilor ACR20 a fost relevant din punct devedere clinic pentru grupurile de tratament Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni şi Cimzia 400 mg o dată la 4 săptămâni la fiecare vizită după iniţierea tratamentului, de-a lungul studiului până în săptămâna 24 (p nominal p≤0.001 la fiecare vizită). De asemenea, pacienții tratați cu Cimzia au avut îmbunătățiri semnificative ale ratelor de răspuns ACR 50 şi 70. În săptămâna 12 şi 24, ameliorări în parametrii activităţii periferice caracteristice pentru artrita psoriazică (de ex. numărul de articulaţii inflamate, numărul de articulaţii dueroase/sensibile, dactilită şi entezită) au fost observate la pacienţii trataţi cu Cimzia (valoarea p nominală p<0,01).

Rezultatele cheie privind eficacitatea din studiul clinic PsA001 sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11 Rezultate cheie privind eficacitatea în studiul clinic PsA001 (procente ale pacienţilor)

Răspuns Placebo Cimzia(a)200 mg Cimzia(b) 400 mg O dată la 2 săptămâni O dată la 4 săptămâni

N=136 N=138 N=135

ACR 20

Săptămâna 12 24 % 58 %** 52 %**

Săptămâna 24 24 % 64 %** 56 %**

ACR 50

Săptămâna 12 11 % 36 %** 33 %**

Săptămâna 24 13 % 44 %** 40 %**

ACR 70

Săptămâna 12 3 % 25 %** 13 %*

Săptămâna 24 4 % 28 %** 24 %**

Răspuns Placebo Cimzia(a)200 mg Cimzia(b) 400 mg O dată la 2 săptămâni O dată la 4 săptămâni

N=86 N=90 N=76

PASI 75 (c)

Săptămâna 12 14 % 47 %*** 47 %***

Săptămâna 24 15 % 62 %*** 61 %***

Săptămâna 48 N/A 67 % 62 % (a) Cimzia administrat o dată la 2 săptămâni, precedat de o doză de încărcare de 400 mg în săptămânile 0, 2 şi 4 (b) Cimzia administrat o dată la 4 săptămâni, precedat de o doză de încărcare de 400 mg în săptămânile 0, 2 şi 4 (c) La subiecţi cu cel puţin 3 % din suprafaţa corporală cu psoriazis la iniţierea tratamentului

* p<0,01, Cimzia vs placebo

** p<0,001, Cimzia vs placebo

*** p<0,001(nominal), Cimzia vs placebo

Rezultatele provin din setul randomizat. Diferenţa de tratament: Cimzia 200 mg-placebo,

Cimzia 400 mg-placebo (intervalele de încredere 95 % şi valoarea p) sunt estimate utilizând un test asimptotic Wald bilateral al erorilor standard. Pentru pacienţii la care nu s-a administrat tratamentul sau care au avut date lipsă s-a utilizat metoda Imputării Non-respondenţilor (Non-responder

Imputation, NRI).

Printre cei 273 de pacienţi randomizaţi iniţial pentru Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni şi

Cimzia 400 mg o dată la 4 săptămâni, 237 (86,8 %) erau încă pe acest tratament în săptămâna 48. Din cei 138 de pacienţi randomizaţi pentru Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni, 92, 68 şi 48 au avut un răspuns ACR 20, 50 şi, respectiv, 70. Din cei 135 de pacienţi randomizaţi pentru Cimzia 400 mg la fiecare 4 săptămâni, 89, 62 şi 41 de pacienţi au avut în săptămână 48 un răspuns ACR 20, 50 şi, respective, 70. Pacienţii trataţi cu Cimzia au avut şi ameliorări semnificative ale ratelor de răspuns

ACR 50 şi 70.

Printre pacienții rămași în studiu, ratele de răspuns ACR 20, 50 și 70 s-au menținut până în săptămâna 216. Acesta a fost, de asemenea, cazul pentru ceilalți parametri ai activității periferice (de exemplu, numărul articulațiilor tumefiate, numărul de articulații dureroase/sensibile, dactilita și entezita).

Răspunsul radiografic

În studiul clinic PsA001, inhibarea progresiei afectării structurale a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a scorului Sharp total modificat (SSTm) şi a componentelor acestuia, Scorul de Eroziune (SE) şi scorul Îngustării Spaţiului Articular (Joint Space Narrowing, JSN) în săptămâna 24, în comparaţie cu valorile iniţiale. Scorul SSTm a fost modificat pentru artrita psoriazică prin adăugarea articulaţiilor interfalangeiene distale de la mână.Tratamentul cu Cimzia a inhibat progresia radiografică în comparaţie cu tratamentul placebo în săptămâna 24, inhibare măsurată prin modificarea faţă de valorile iniţiale ale Scorului SSTm (scorul mediu LS[±SE] a fost de 0,28 [±0,07] în grupul placebo comparativ cu 0,06[± 0,06] în grupul ambelor doze de Cimzia; p=0,007). Inhibarea progresiei radiografice s-a menţinut pentru tratamentul cu Cimzia până în săptămâna 48 în subsetul de pacienţi cu risc mai mare de progresie radiografică (pacienţi cu un scor SSTm iniţial > 6).

Inhibarea progresiei radiografice s-a menținut în continuare până la săptămâna 216 pentru pacienții care au rămas în studiu.

Răspunsul în ce privește funcția fizică și rezultate legate de sănătate

În studiul clinic PsA001, pacienţii trataţi cu Cimzia au raportat ameliorări ale funcţiei fizice evaluate prin Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii - Indice de Dizabilitate (HAQ-DI, Health Assessment

Questionnaire - Disability Index), ale durerii evaluate prin Evaluarea de către Pacient a Durerii din

Artrită şi ale oboselii (fatigabilităţii) raportată prin intermediul Scalei de Evaluare a Fatigabilităţii (FAS, Fatigue Assessment Scale) în comparaţie cu placebo. Pacienţii trataţi cu Cimzia au raportat ameliorări semnificative în calitatea vieţii legată de sănătate, măsurată prin QoL (PsAQoL) şi

Componentele Fizică şi Mentală din SF-36 şi în productivitatea legată de artrita psoriazică la muncă şi în gospodărie, raportate prin Chestionarul de Productivitate a Muncii, în comparaţie cu placebo.

Ameliorări ale tuturor rezultatelor precizate anterior s-au menținut în mare parte până în săptămâna 216.

Eficacitatea și siguranța Cimzia au fost evaluate în două studii placebo controlate (CIMPASI-1 si

CIMPASI-2) și un studiu controlat placebo și comparator activ (CIMPACT) efectuate pe pacienți cu vârsta ≥18 ani, cu psoriazis în plăci cronic, moderat până la sever, timp de cel puțin 6 luni. Pacienții aveau un scor al Indicelui de severitate a suprafetelor de psoriazis (PASI) ≥ 12, implicare a suprafeței corporale (BSA) ≥ 10 %, o valoare la Evaluarea globală de către medic (PGA) ≥ 3 și erau eligibili pentru terapia sistemică și/sau fototerapie, și/sau chimioterapie. Pacienții clasificați în mod 'primar” cu absența răspunsului la orice terapie biologică anterioară (definită ca absența răspunsului în primele 12 săptămâni de tratament) au fost excluși din studiile de fază III(CIMPASI-1, CIMPASI-2 și

CIMPACT). Eficacitatea și siguranța Cimzia au fost evaluate în comparație cu etanercept în studiul

CIMPACT.

În studiile CIMPASI-1 și CIMPASI-2, criteriile finale de evaluare co-primare ale eficacității au fost reprezentate de proporția pacienților la care s-au obținut valori PASI 75 și PGA de 'curat” sau 'aproape curat” (cu o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea inițială) la săptămâna 16. În studiul CIMPACT, criteriul final primar de eficacitate a fost reprezentat de proporția de pacienți care au atins PASI 75 la săptămâna 12. PASI75 și PGA la săptămâna 16 au reprezentat criterii finale de evaluare secundare importante. PASI 90 la săptămâna 16 a reprezentat un criteriu final de evaluare secundar în toate cele 3 studii.

CIMPASI-1 și CIMPASI-2 au evaluat 234 pacienți și respectiv 227 pacienți. În ambele studii pacienții au fost randomizați pentru a li se administra placebo sau Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni (după o doză de încărcare de Cimzia 400 mg la săptămânile 0, 2 și 4) sau Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni. La săptămâna 16, pacienților randomizați pentru administrarea Cimzia, la care s-a obținut un răspuns PASI 50 li s-a administrat în continuare Cimzia până în săptămâna 48 în aceeași doză randomizată. Pacienților randomizați inițial pentru placebo, la care s-a obținut un răspuns

PASI 50, dar nu și un răspuns PASI 75 la săptămâna 16, li s-a administrat Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni (cu o doză de încărcare de Cimzia 400 mg la săptămânile 16, 18 și 20). Pacienții cu un răspuns inadecvat la săptămâna 16 (fără răspuns PASI 50) au fost eligibili pentru a li se administra

Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni în regim deschis, pe o perioadă de maximum 128 săptămâni.

Studiul CIMPACT a evaluat 559 pacienți. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra placebo sau Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni (dupa o doză de încărcare de Cimzia 400 mg la săptămânile 0, 2 și 4) sau Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni până la săptămâna 16 sau etanercept 50 mg de două ori pe săptămână, până la săptămâna 12. Pacienții randomizați pentru administrarea Cimzia, la care s-a obținut un răspuns PASI 75 la săptămâna 16 au fost randomizați din nou în funcție de schema de administrare inițială. Pacienții cărora li se administra Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni au fost randomizați din nou pentru a li se administra Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni, Cimzia 400 mg o dată la 4 săptămâni sau placebo. Pacienții cărora li se administra

Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni au fost randomizați din nou pentru a li se administra

Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni, Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni sau placebo. Pacienții au fost evaluați în regim dublu-orb, controlat cu placebo, până la săptămâna 48. Toți subiecții la care nu s-a obținut un răspuns PASI 75 la săptămâna 16 au intrat într-un grup de tratament de 'salvare” și li s-a administrat Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni în regim deschis, pe o perioadă de maximum 128 săptămâni.

În toate cele trei studii, perioada de întreținere în regim orb cu durata de 48 de săptămâni a fost urmată de o perioadă de tratament în regim deschis cu durata de 96 de săptămâni pentru pacienții cu răspuns

PASI 50 în săptămâna 48. Toți acești pacienți, inclusiv cei cărora li s-a administrat Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni, au început perioada în regim deschis cu Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni.

Pacienții era predominant bărbați (64 %),caucazieni (94 %), cu o medie de vârstă de 45,7 ani (18 - 80 ani); dintre aceștia, 7,2 %erau ≥ 65 ani. Din cei 850 de pacienți randomizați pentru a li se administra placebo sau Cimzia în aceste studii controlate cu placebo, 29 % dintre pacienți nu fuseseră anterior expuși la terapie sistemică pentru tratarea psoriazisului. La 47 % dintre aceștia se administrase anterior fototerapie sau chimioterapie și la 30 % se administrase anterior terapie biologică pentru tratarea psoriazisului. Din cei 850 de pacienți, la 14 % s-a administrat cel puțin un antagonist al TNF, la 13 % s-a administrat un medicament anti-IL-17, iar la 5 % s-a administrat un medicament anti-

IL 12/23. Optsprezece procente dintre pacienți au raportat un istoric de artrită psoriazică la momentul inițial. Scorul PASI mediu la momentul inițial era 20 și varia între 12 și 69. Scorul PGA la momentul inițial varia de la moderat (70 %) până la sever (30 %). Valoarea BSA medie la momentul inițial era 25 % și varia între 10 % și 96 %.

Răspunsul clinic la săptămâna 16 și 48

Rezultatele importante ale studiilor CIMPASI-1 și CIMPASI-2 sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Răspunsul clinic în studiile CIMPASI-1 și CIMPASI-2 la săptămâna 16 și săptămâna 48 Săptămâna 16 Săptămâna 48

CIMPASI-1 Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg o dată o dată o dată o dată

N=51 la 2 săptămâni la 2 săptămâni la 2 săptămâni la 2 săptămâni a) N=88 N=95 N=88

N=95

PGA 'curat” 4,2 % 47,0 %* 57,9 %* 52,7 % 69,5 % sau 'aproape curat”b)

PASI 75 6,5 % 66,5 %* 75,8 %* 67,2 % 87,1 %

PASI 90 0,4 % 35,8 %* 43,6 %* 42,8 % 60,2 %

CIMPASI-2 Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg o dată o dată o dată o dată

N=49 la 2 săptămâni la 2 săptămâni la 2 săptămâni la 2 săptămâni a) N=87 N= 91 N= 87

N=91

PGA 'curat” 2,0 % 66,8 %* 71,6 %* 72,6 % 66,6 % sau 'aproape curat”b

PASI 75 11,6 % 81,4 %* 82,6 %* 78,7 % 81,3 %

PASI 90 4,5 % 52,6 %* 55,4 %* 59,6 % 62,0 % a) Cimzia 200 mg administrat o dată la 2 săptămâni, precedat de o doză de încărcare de 400 mg în săptămâna 0, 2, 4. b) Scala PGA cu 5 categorii.Succesul tratamentului exprimat prin 'curat” (0) sau 'aproape curat” (1) a fost reprezentat de absența semnelor de psoriazis sau de colorația normală spre roz a leziunilor, absența îngroșării plăcii și exfoliere focală absentă până la minimă.

* Cimzia față de placebo: p< 0,0001.

Ratele de răspuns și valorile p pentru PASI și PGA au fost estimate pe baza unui model de regresie logistică în care datele lipsă au fost imputate utilizând imputarea multiplă pe baza metodei MCMC.

Subiecții incluși în grupul cu tratament de salvare sau retrași (pe baza faptului că nu s-a obținut răspunsul PASI 50) au fost tratați ca subiecți fără răspuns la tratament la săptămâna 48.

Rezultatele provin din Setul randomizat.

Rezultatele importante ale studiului CIMPACT sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Răspunsul clinic în studiul CIMPACT la săptămâna 12 și săptămâna 16 Săptămâna 12 Săptămâna 16 Placebo Cimzia 200 Cimzia 400 Etanercept Placebo Cimzia 200 Cimzia

N=57 mg o dată mg o dată 50 mg BiW N=57 mg o dată 400 mg la 2 săptămâ la 2 săptămâ N=170 la 2 săptămâ o dată ni a) ni ni la 2 săpt

N=165 N=167 N=165 ămâni

N=167

PASI 75 5 % 61,3 %*,§ 66,7 %*,§§ 53,3 % 3,8 % 68,2 %* 74,7 %*

PASI 90 0,2 % 31,2 %* 34,0 %* 27,1 % 0,3 % 39,8 %* 49,1 %*

PGA 'curat” sau 1,9 % 39,8 %** 50,3 %* 39,2 % 3,4 % 48,3 %* 58,4 %* 'aproape curat”b) a) Cimzia 200 mg administrat o dată la 2săptămâni, precedat de o doză de încărcare de 400 mg în săptămâna 0, 2, 4. b) Scala PGA cu 5 categorii.Succesul tratamentului exprimat prin 'curat” (0) sau 'aproape curat” (1) a fost reprezentat de absența semnelor de psoriazis sau de colorația normală spre roz a leziunilor, absența îngroșării plăcii și exfoliere focală absentă până la minimă.

* Cimzia față de placebo: p< 0,0001. §Administrarea de Cimzia 200 mg la fiecare 2 săptămâni față de etanercept 50 mgde două ori pe săptămânăa dus la concluzia de non-inferioritate (diferențadintre etanercept și Cimzia 200 mg la fiecare 2 săptămâni a fost de 8,0 %, 95 % IÎ -2,9, 18,9, pe baza unei marjede non-inferioritate specificateîn prealabil de 10 %). §§ Cimzia 400 mgla fiecare 2 săptămâni față de etanercept 50 mg de două ori pe săptămână s-a dovedit superior (p<0,05)

** Cimzia față de placebop< 0,001. Ratele de răspuns și valorile pe baza unui model de regresie logistică.

Datele lipsă au fost imputate utilizând imputarea multiplă pe baza metodei MCMC.Rezultatele provin din Setul randomizat.

În toate cele 3 studii, rata de răspuns PASI 75 a fost semnificativ mai mare pentru Cimzia comparativ cu placebo, începând cu săptămâna 4.

Ambele doze de Cimzia au demonstrat eficacitate în comparație cu placebo, indiferent de vârstă, sex, greutate corporală, IMC, durata bolii psoriazice, tratamentul anterior cu terapii sistemice și tratamentul anterior cu medicamente biologice.

Menținerea răspunsului

În cadrul unei analize integrate a studiilor CIMPASI-1 și CIMPASI-2, în rândul pacienților cu răspuns

PASI 75 la săptămâna 16, cărora li s-a administrat Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni (N=134 din 175 subiecți randomizați) sau Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni (N=132 din 186 subiecți randomizați), menținerea răspunsului la săptămâna 48 a fost de 98,0 % și respectiv 87,5 %. În rândul pacienților cu PGA 'curat” sau 'aproape curat” la săptămâna 16, cărora li s-a administrat

Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni (N=103 din 175) sau Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni (N=95 din 186), menținerea răspunsului la săptămâna 48 a fost de 85,9 % și respectiv 84,3 %.

După o perioadă suplimentară de 96 de săptămâni de tratament în regim deschis (săptămâna 144), a fost evaluată menținerea răspunsului. Douăzeci și unu la sută dintre toți subiecții randomizați au fost pierduți din urmărire înainte de săptămâna 144. La aproximativ 27% dintre subiecții care au finalizat studiul și au intrat în tratamentul în regim deschis între săptămânile 48 și 144 cu Cimzia de 200 mg o dată la 2 săptămâni, doza a fost crescută la Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni pentru menținerea răspunsului. Într-o analiză în cadrul căreia toți pacienții cu eșec terapeutic au fost considerați nerespondenți, menținerea răspunsului la grupul de tratament cu Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni pentru criteriul final de evaluare respectiv, după o perioadă suplimentară de 96 de săptămâni de tratament în regim deschis, a fost de 84,5% pentru PASI 75 în cazul subiecților de studiu care au prezentat răspuns în săptămâna 16 și de 78,4% pentru PGA de 'curat” sau 'aproape curat”.

Menținerea răspunsului la grupul de tratament cu Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni care a intrat în perioada în regim deschis cu Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni a fost de 84,7% pentru PASI 75 în cazul subiecților de studiu care au prezentat răspuns în săptămâna 16 și de 73,1% pentru PGA de 'curat” sau 'aproape curat”.

Aceste rate de răspuns s-au bazat pe model de regresie logistică în care datele lipsă au fost imputate pe o perioadă de 48 sau 144 săptămâni utilizând imputarea multiplă (metoda MCMC) combinată cu NRI pentru eșecurile la tratament.

În studiul CIMPACT, în rândul pacienților cu răspuns PASI 75 la săptămâna 16 cărora li s-a administrat Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni și care au fost randomizați din nou pentru a li se administra fie Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni, Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni, fie placebo, a existat un procent mai crescut de pacienți cu răspuns PASI 75 la săptămâna 48 în grupurile de tratament cu Cimzia comparativ cu placebo (98,0 %, 80,0 % și respectiv 36,0 %). În rândul pacienților cu răspuns PASI 75 la săptămâna 16 cărora li s-a administrat Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni și care au fost randomizați din nou pentru a li se administra fie Cimzia 400 mg o dată la 4 săptămâni,

Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni, fie placebo, a existat de asemenea un procent mai crescut de pacienți cu răspuns PASI 75 la săptămâna 48 în grupurile de tratament cu Cimzia comparativ cu placebo (88,6 %, 79,5 % și respectiv 45,5 %). Pentru datele lipsă s-a utilizat imputarea pe baza subiecților fără răspuns.

Calitatea vieții/Rezultate raportate de pacienți

S-au constatat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic privind Indicele calității vieții din punct de vedere dermatologic (DLQI) la săptămâna 16 (CIMPASI-1 și CIMPASI-2) față de momentul inițial, comparativ cu placebo.Scăderea medie (ameliorare) a scoruluiDLQI față de momentul inițial a variat între -8,9 și -11,1 cu Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni, comparativ cu între-9,6 și-10,0 cu

Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni, față deîntre -2,9 și -3,3 pentru placebo lasăptămâna 16.

În plus,la săptămâna 16, tratamentul cu Cimzia a fost asociat cu o proporție mai crescută a pacienților la care s-a obținut un scor DLQI de 0 sau 1 (Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni, 45,5 % și respectiv 50,6 %; Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni, 47,4 % și respectiv 46,2 % comparativ cu placebo, 5,9 % și respectiv 8,2 %).

Îmbunătățirile scorului DLQI au fost susținute sau ușor scăzute până în săptămâna 144, inclusiv.

Pacienții tratați cu Cimzia au raportat ameliorărimai mari cu privire la scorul pe Scala de anxietate și depresie în spital (HADS)-D, în comparație cu placebo.

Datele de mai jos reflectă procentul de pacienţi ale căror rezultate la teste au fost considerate pozitive pentru anticorpii anti-certolizumab pegol la un test ELISA și, ulterior, la o metodă cu sensibilitate mai ridicată, și sunt foarte dependente de sensibilitatea şi specificitatea testului. Incidenţa observată a pozitivității anticorpilor (inclusiv anticorpi de neutralizare) la un test depinde de mai mulţi factori, inclusiv sensibilitatea și specificitatea testului, metodologia testului, modul de manipulare a probei, momentul colectării probei, medicamentele concomitente şi boala subiacentă. Din aceste motive, compararea incidenţei anticorpilor anti-certolizumab pegol în cadrul studiilor descrise mai jos cu incidența anticorpilor din alte studii sau la alte produse poate fi neconcludentă.

Procentul global de pacienţi cu anticorpi anti-Cimzia detectabili cel puţin o dată a fost de 9,6 % în studiile controlate cu placebo pentru PAR. Aproximativ o treime din pacienţii cu anticorpi pozitivi aveau anticorpi cu activitate neutralizantă in vitro. Pacienţii trataţi concomitent cu imunosupresoare (MTX) au avut o rată mai mică de dezvoltare de anticorpi faţă de pacienţii care nu luau imunosupresoare la momentul iniţial. Producerea de anticorpi s-a asociat cu concentraţii plasmatice mai mici de medicament şi, la unii pacienţi, cu scăderea eficacităţii.

Ȋn două studii deschise pe termen lung (până la 5 ani de expunere), procentul global de pacienți cu anticorpi anti-Cimzia detectabili cel puțin o dată a fost de 13 % (8,4 % din totalul pacienților au format trecător anticorpi şiîncă 4,7 % din pacienţi au format permanent anticorpi anti-Cimizia). Procentul total de pacienţi care au dezvoltat anticorpi pozitiv cu o reducere constantă a concentrației plasmatice a medicamentului a fost estimat la 9,1 %. Similar studiilor controlate cu placebo, la unii pacienţi pozitivitatea anticorpilor a fost asociatăcu scăderea eficacităţii.

Un model farmacodinamic bazat pe datele studiilor de Fază III prezice că aproximativ 15 % din pacienţi dezvoltă anticorpi în 6 luni la regimul de doză recomandat (200 mg la intervale de 2 săptămâni după o doză de încărcare) fără tratament concomitent cu MTX. Acest număr scade cu creşterea dozelor de tratament concomitent cu MTX. Aceste date sunt în mod rezonabil în concordanţă cu datele observate.

Procentul global al pacienţilor cu anticorpi anti-Cimzia detectabili cel puţin o dată până în săptămâna 24 a fost de 11,7 % în studiul clinic placebo-controlat de fază III la pacienţii cu artrită psoriazică. Formarea anticorpilor a fost asociată cu concentrații plasmatice mai reduse ale medicamentului.

Pe parcursul întregului studiu (până la 4 ani de expunere), procentul total de pacienți cu anticorpi anti-

Cimzia detectabili cel puțin o dată a fost de 17,3 % (8,7 % din totalul pacienților au format trecător anticorpi şi încă 8,7 % din pacienţi au format permanent anticorpi anti-Cimizia). În general, procentul de pacienți care au dezvoltat anticorpi pozitiv cu o reducere constantă a concentrației plasmatice a medicamentului a fost estimat la 11,5 %.

În cadrul studiilor de fază III placebo controlate și comparator activ, procentul de pacienți cu rezultat pozitiv la anticorpii împotriva Cimzia în cel puțin o ocazie în timpul tratamentului până la săptămâna 48 a fost de 8,3 % (22/265) și 19,2 % (54/281) pentru Cimzia 400 mg o dată la 2 săptămâni și respectiv Cimzia 200 mg o dată la 2 săptămâni. În studiile CIMPASI-1 și CIMPASI-2, șaizeci de pacienți au avut rezultat pozitiv din punct de vedere al anticorpilor, 27 dintre acești pacienți au fost evaluabili pentru anticorpii de neutralizare și au prezentat rezultat pozitiv la test. Primele apariții ale rezultatului pozitiv din punct de vedere al anticorpilor în perioada de tratament în regim deschis au fost observate la 2,8% (19/668) dintre pacienți. Rezultatul pozitiv din punct de vedere al anticorpilor a fost asociat cu o concentrație plasmatică mai scăzută și la unii pacienți cu eficacitate redusă.

AS001

Procentul global de pacienți cu anticorpi anti-Cimzia detectabili cel puțin o dată până în săptămâna 24 a fost de 4,4% în studiul clinic AS001 controlat cu placebo, de fază III, la pacienții cu spondilartrită axială (subpopulațiile cu spondilită anchilozantă și spondilatrită axială non-radiografică). Formarea de anticorpi s-a asociat cu concentrații plasmatice mai reduse ale medicamentului.

Pe parcursul întregului studiu (până la 192 de săptămâni), procentul total de pacienți cu anticorpi anti-

Cimzia detectabili cel puțin o dată a fost de 9,6% (la 4,8% din totalul pacienților s-au format tranzitoriu anticorpi şi la încă 4,8% din pacienţi s-au format permanent anticorpi anti-Cimizia). În general, procentul de pacienți care au dezvoltat anticorpi cu o reducere constantă a concentrației plasmatice a medicamentului a fost estimat la 6,8%.

AS006 și C-OPTIMISE

Pentru prima dată, în cadrul studiului AS0006, a fost utilizat un test mai sensibil și tolerant la medicament (și ulterior în studiul C-OPTIMISE), care a dus la o proporție mai mare de probe care au cantități măsurabile de anticorpi anti-Cimzia și, astfel, la o incidență mai mare a clasificării pacienților drept pozitivi la anticorpi. În AS0006, incidența generală a pacienților care au avut valori pozitive de anticorpi anti-Cimzia a fost de 97% (248/255 pacienți) după maximum 52 de săptămâni de tratament.

Numai cele mai mari titruri au fost asociate cu niveluri plasmatice reduse de Cimzia; cu toate acestea, nu s-a observat nici un impact asupra eficacității. Rezultate similare în ceea ce privește anticorpii anti-

Cimzia au fost observate în C-OPTIMISE. Rezultatele din C-OPTIMISE au indicat și că o reducere a dozei la Cimzia 200 mg la fiecare 4 săptămâni nu a modificat rezultatele imunogenității.

Aproximativ 22% (54/248) dintre pacienții din AS0006 testați pozitiv la anticorpi anti-Cimzia în orice moment, au prezentat anticorpi clasificați drept neutralizanți. Statusul neutralizant al anticorpilor din

C-OPTIMISE nu a fost evaluat.

Concentraţiile plasmatice de certolizumab pegol au fost în mare parte proporţionale cu doza.

Parametrii de farmacocinetică observați la pacienți cu poliartrită reumatoidă și psoriazis au fost în concordanță cu cei observați la subiecții sănătoși.

După administrarea subcutanată, concentraţiile plasmatice maxime de certolizumab pegol au fost atinse la 54-171 de ore după injectare. Certolizumab pegol are o biodisponibilitate (F) de aproximativ 80 % (interval 76 %-88 %) după administrarea subcutanată comparativ cu administrarea intravenoasă.

Volumul aparent de distribuţie (V/F)a fost estimat la 8,01 l în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu poliartrită reumatoidăși la 4,71 l la o analiză de farmacocinetică populațională a pacienților cu psoriazis în plăci.

PEGilarea, legarea covalentă a polimerilor PEG de peptide, întârzie eliminarea acestor structuri din circulaţie prin diverse mecanisme, inclusiv scăderea clearance-ului renal, scăderea proteolizei şi scăderea antigenităţii. Prin urmare, certolizumab pegol este un fragment Fab’ de anticorp conjugat cu

PEG pentru a prelungi timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare a Fab’ la o valoare comparabilă cu a unui produs cu un anticorp întreg. Timpul de înjumătăţire al fazei de eliminare terminale (t1/2) a fost de aproximativ 14 zile pentru toate dozele testate.

Clearance-ul după administrarea subcutanată a fost estimat la 21,0 ml/h, în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu poliartrită reumatoidă cu o variabilitate între subiecţi de 30,8 % (CV) şi cu o variabilitate între momente diferite de 22 %. La evaluarea prin metoda ELISA anterioară, prezenţa anticorpilor anti-certolizumab pegol duce la o creştere de aproximativ trei ori a clearance-ului. Clearance-ul este cu 29 % mai mic, respectiv cu 38 % mai mare la pacienţii cu PAR ce cântăresc 40 kg, respectiv 120 kg, comparativ cu o persoană de 70 kg.Clearance-ul în urma administrării subcutanate la pacienții cu psoriazis a fost de 14 ml/oră cu o variabilitate inter-subiect de 22,2 % (CV).

Fragmentul Fab’ cuprinde compuşii proteici şi se aşteaptă să fie degradaţi la peptide şi aminoacizi prin proteoliză. Componentul PEG neconjugat este eliminat rapid din plasmă şi este excretat renal într-o proporţie necunoscută.

Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru evaluarea efectului insuficienţei renale asupra farmacocineticii certolizumabului pegol sau a fracţiunii sale PEG. Cu toate acestea, analiza de farmacocinetică populaţională bazată pe subiecţi cu insuficienţă renală uşoară nu a evidenţiat niciun efect asupra clearance-ului creatininei. Există insuficiente date pentru a furniza recomandări privind dozele în insuficienţa renală moderată şi severă. Este de aşteptat ca farmacocinetica fracţiunii PEG din certolizumab pegol să depindă de funcţia renală, dar nu a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă renală.

Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru evaluarea efectului insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii certolizumabului pegol.

Nu au fost efectuate studii clinice specifice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, nu s-a observat niciun efect al vârstei asupra farmacocineticii în cadrul unei analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi cu poliartrită reumatoidă în care 78 de subiecţi (13,2 % din populaţie) aveau vârste de minimum 65 de ani, iar cel mai vârstnic pacient avea 83 de ani.Nu s-a observat niciun efect al vârstei la o analiză de farmacocinetică populațională a pacienților adulți cu psoriazis în plăci.

Într-un studiu clinic, Cimzia a fost administrat la 21 de femei, la o doză de întreținere de 200 mg sau 400 mg, o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, în timpul sarcinii și timp de cel puțin 13 săptămâni post-partum (vezi pct. 4.6).

Pe baza modelului de FC populațională, expunerea sistemică mediană la Cimzia pentru schemele de administrare a dozei studiate a fost estimată a fi cu 22% (ASC) și cu 36% (Cmin) mai mică în timpul sarcinii (cu cea mai mare reducere observată în al treilea trimestru), comparativ cu persoanele aflate în perioada post-partum sau persoanele care nu erau gravide.

Deși concentrațiile plasmatice de certolizumab pegol au fost mai mici în timpul sarcinii, comparativ cu perioada post-partum, acestea au fost totuși în intervalul concentrațiilor observate la pacientele adulte cu psoriazis, axSpA sau artrită reumatoidă care nu erau gravide.

Nu existǎ diferenţe de farmacocineticǎ a certolizumab pegolîn funcţie de sex. Deoarece clearance-ul scade odată cu scăderea greutăţii corporale, subiecţii de sex feminin pot obţine, în general, o expunere sistemică la certolizumab pegol ceva mai mare.

Pe baza datelor din studiile clinice de fază II și III provenite de la pacienții cu poliartrită reumatoidă, a fost stabilită o relație populațională expunere-răspuns între concentrația plasmatică medie de certolizumab pegol în timpul unui interval de administrare (Cmed) și eficacitate (definiția pacienților cu răspuns ACR 20).Cmedtipică care produce jumătate din probabilitatea maximă de răspuns

ACR 20 (EC50) a fost de 17 µg/ml (II95 %: 10-23 µg/ml).În mod similar, pe baza datelor din studiile clinice de fază III provenite de la pacienții cu psoriazis, a fost stabilită o relație populațională expunere-răspuns între concentrația plasmatică de certolizumab pegol și PASI cu o

CE90 de 11,1 µg/ml.

Studiile pivot de siguranţă non-clinice au fost efectuate la maimuţe cynomolgus. La şobolani şi maimuţe, la doze mai mari decât cele administrate la om, examenul histopatologic a evidenţiat vacuolizare celulară, prezentă în special la nivelul macrofagelor, în mai multe organe (noduli limfatici, locuri de injectare, splină, suprarenală, uter, col uterin, plex coroid cerebral şi în celulele epiteliale ale plexului coroid). Este posibil ca acest lucru să fie cauzat de recaptarea celulară a componentei PEG.

Studiile funcţionale in vitro cu macrofage umane vacuolizate au evidenţiat păstrarea tuturor funcţiilor testate. Studiile la şobolani au evidenţiat faptul că > 90 % din PEG administrat a fost eliminat în 3 luni după o doză unică, calea urinară fiind principala cale de eliminare.

Certolizumab pegol nu reacţionează încrucişat cu TNF de rozătore. De aceea, studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au fost efectuate cu un reactiv omolog pentru recunoaşterea TNF de şobolan. Valoarea acestor date pentru evaluarea riscului la om poate fi limitată. Nu au fost evidenţiate reacţii adverse asupra stării de sănătate materne sau fertilităţii feminine, indicilor reproductivi embrio-fetali, peri- şi post-natali la şobolani utilizând un Fab’ PEGilat anti TNFα (cTN3 PF) de şobolan de la rozătoare, după supresia susţinută a TNFα. La şobolani masculi, s-a observat reducerea motilităţii spermatozoizilor şi o tendinţă de scădere a numărului de spermatozoizi.

Studiile de distribuţie au demonstrat că trecerea prin placentă şi lapte a cTN3 PF în circulaţia fetală şi neonatală este neglijabilă. Certolizumab pegol nu se leagă de receptorul Fc neonatal uman (FcRn).Date provenite dintr-un model ex vivo de transfer cu circuit închis prin placentă umană sugerează un transfer redus sau neglijabil către compartimentul fetal. În plus, experimentele privind transcitoza mediată prin FcRn în celulele transfectate cu FcRn uman au evidențiat un transfer neglijabil (vezi pct. 4.6).

În studiile preclinice nu s-au evidenţiat efecte mutagene sau clastogene. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu certolizumab pegol.

Acetat de sodiu

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

Vezi și pct. 6.4 pentru perioada de valabilitate aferentă păstrării la temperatura camerei de până la maximum 25°C

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se pǎstra seringa preumplută în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.

Seringile preumplute pot fi păstrate la temperatura camerei (de până la 25°C) pentru o perioadă unică de maximum 10 zile, protejându-le de lumină. La sfârșitul acestei perioade, seringile preumplute trebuie utilizate sau eliminate.

Seringă preumplută (sticlă de tip I) a un ml cu un cap de piston (cauciuc bromobutilic), care conţine cetolizumab pegol 200 mg. Protecția pentru ac este un cauciuc butadien-stirenic care conține un derivat de latex din cauciuc natural (vezi pct. 4.4).

Cutie cu 2 seringi preumplute şi2 tampoane cu alcool.

Ambalaj multiplu care conţine 6 seringi preumplute (3 cutiicu câte 2 seringi)şi 6 tampoane cu alcool (3 cutii cu câte 2 tampoane).

Ambalaj multiplu care conţine 10 seringi preumplute (5 cutii cu câte 2 seringi) şi 10 tampoane cu alcool (5 cutii cu câte 2 tampoane).

Cutie cu 2 seringi preumplute cu teacă protectoare a acului și 2 tampoane cu alcool(pentru utilizarea numai de către profesioniștii din domeniul sănătății).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucţiuni detaliate privind pregǎtirea şi administrarea Cimzia în seringă preumplută sunt prezentate în prospect.

Acest medicament este de unică folosinţă.Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

Data primei autorizări: 01 octombrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:16 Mai 2014

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu