CIMZIA 200mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Cimzia 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 200 mg Certolizumab Pegol in einem ml.

Certolizumab Pegol ist ein rekombinantes humanisiertes Antikörper-Fab'-Fragment gegen

Tumornekrosefaktor alpha (TNFα), der in Escherichia coli exprimiert und mit Polyethylenglycol(PEG) konjugiert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis opaleszente, farblose bis gelbe Lösung. Der pH-Wert der Lösung beträgt etwa 4,7.

Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) angezeigt für:

* die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) beierwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-

Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs]) einschließlich MTX ungenügend war. In Fällenvon Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTXungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.

* die Behandlung der schweren, aktiven und fortschreitenden RA bei Erwachsenen, die bishernicht mit MTX oder anderen DMARDs behandelt wurden.

Für Cimzia wurde gezeigt, dass es bei gemeinsamer Verabreichung mit MTX das Fortschreiten vonradiologisch nachweisbaren Gelenkschäden reduziert und die körperliche Funktionsfähigkeitverbessert.

Cimzia ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver axialer

Spondyloarthritis, einschließlich:

Ankylosierende Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt)

Erwachsene mit schwerer, aktiver ankylosierender Spondylitis, die ungenügend auf nichtsteroidale

Antiphlogistika (NSARs) angesprochen haben oder die eine Intoleranz gegenüber NSARs besitzen.

Axiale Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS (auch nicht-radiographische axiale

Spondyloarthritis genannt)

Erwachsene mit schwerer, aktiver axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, aber mitobjektiven Anzeichen der Entzündung, festgestellt durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/odermittels Magnetresonanztomographie (MRT), die ungenügend auf NSARs angesprochen haben oderdie eine Intoleranz gegenüber NSARs besitzen.

Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritisbei Erwachsenen angezeigt, wenn das vorherige Ansprechen auf eine Therapie mit DMARDSungenügend war.

In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn die Fortsetzung der Behandlungmit Methotrexat ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.

Cimzia ist zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen indiziert,die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Für Details zum therapeutischen Effekt, siehe Abschnitt 5.1.

Die Therapie sollte von Fachärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von

Erkrankungen, für die Cimzia zugelassen ist, eingeleitet und überwacht werden. Patienten ist derspezielle Patientenpass auszuhändigen.

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis, Plaque-Psoriasis

Initialdosis

Die empfohlene Anfangsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten beträgt 400 mg (verabreichtin 2 subkutanen Injektionen zu je 200 mg) in Woche 0, 2 und 4. Bei rheumatoider Arthritis und

Psoriasis-Arthritis sollte MTX soweit möglich während der Behandlung mit Cimzia weiter verabreichtwerden.

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen

Patienten mit rheumatoider Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Nach Bestätigung des klinischen

Ansprechens kann eine alternative Erhaltungsdosierung von 400 mg alle 4 Wochen erwogen werden.

MTX sollte soweit möglich während der Behandlung mit Cimzia weiter verabreicht werden.

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen

Patienten mit axialer Spondyloarthritis 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen. Nach einermindestens einjährigen Behandlung mit Cimzia kann bei Patienten mit anhaltender Remission einereduzierte Erhaltungsdosis von 200 mg alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen

Patienten mit Psoriasis-Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Nach Bestätigung des klinischen Ansprechenskann eine alternative Erhaltungsdosis von 400 mg alle 4 Wochen erwogen werden. MTX sollte soweitmöglich während der Behandlung mit Cimzia weiter verabreicht werden.

Die vorliegenden Daten lassen für die oben genannten Indikationen vermuten, dass ein klinisches

Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denendie Behandlung innerhalb der ersten 12 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzenzeigt, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit

Plaque-Psoriasis 200 mg alle 2 Wochen. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen kann eine

Dosis von 400 mg alle 2 Wochen erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die vorliegenden Daten für Erwachsene mit Plaque-Psoriasis lassen vermuten, dass ein klinisches

Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denendie Behandlung innerhalb der ersten 16 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzenzeigt, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken. Bei manchen Patienten mitanfänglichem teilweisen Ansprechen kann es bei fortgesetzter Behandlung über Woche 16 hinaus zueiner weiteren Verbesserung kommen.

Patienten, die eine Dosis ausgelassen haben, sollten die nächste Cimzia-Dosis injizieren, sobald siesich daran erinnern, und dann die weiteren Injektionen wie angewiesen fortsetzen.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cimzia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Auswertung der Populationspharmakokinetik ergabkeine altersbedingten Effekte (siehe Abschnitt 5.2).

Cimzia wurde bei diesen Patientenkollektiven nicht untersucht. Es können keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Der gesamte Inhalt (1 ml) der Fertigspritze darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.

Geeignete Injektionsstellen sind z. B. Oberschenkel oder Abdomen.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die Injektionstechnik können Patienten sich die Injektionenmit der Fertigspritze selbst geben, wenn ihr Arzt dies für angemessen hält und eine entsprechendemedizinische Nachbeobachtung erfolgt. Die Fertigspritze mit Nadelschutzsystem sollte nur durchmedizinisches Fachpersonal verwendet werden. Der Arzt sollte mit dem Patienten besprechen, welcheder Darreichungsformen zur Injektion die am besten geeignete ist.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie z. B. Sepsis oder opportunistische

Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Grad III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Patienten müssen vor, während und nach der Behandlung mit Cimzia engmaschig auf Anzeichen und

Symptome von Infektionen einschließlich Tuberkulose überwacht werden. Da sich die Eliminationvon Certolizumab Pegol über eine Dauer von bis zu 5 Monaten erstrecken kann, ist die Überwachungüber diesen Zeitraum fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion einschließlich chronischer oderlokalisierter Infektionen darf eine Behandlung mit Cimzia nicht eingeleitet werden, bis die Infektionunter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, bei denen während der Cimzia-Therapie eine neue Infektion auftritt, müssen engmaschigüberwacht werden. Bei Auftreten einer neuen, schwerwiegenden Infektion ist Cimzia so langeabzusetzen, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Die Anwendung von Cimzia bei Patienten mitanamnestisch vorhandenen rezidivierenden oder opportunistischen Infektionen oder

Grunderkrankungen, die den Patienten anfällig für Infektionen machen könnten, einschließlich dergleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva, sollten Ärzte sorgfältig abwägen.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis treten aufgrund ihrer Erkrankung und der Begleitmedikationmöglicherweise nicht die typischen Infektionssymptome wie z. B. Fieber auf. Deshalb ist der frühe

Nachweis jeder Infektion, vor allem bei atypischen klinischen Manifestationen einer schweren

Infektion, außerordentlich wichtig, um Verzögerungen bei der Diagnose und Einleitung der

Behandlung zu minimieren.

Schwerwiegende Infektionen einschließlich Sepsis und Tuberkulose (einschließlich Miliartuberkulose,disseminierter und extrapulmonaler Tuberkulose) und opportunistische Infektionen (z. B.

Histoplasmose, Nokardiose, Kandidamykose) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Cimziagemeldet. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich.

Vor Beginn einer Behandlung mit Cimzia müssen alle Patienten auf das Vorliegen einer aktiven oderauch inaktiven (latenten) Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Diese Untersuchung sollte einedetaillierte Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulose-Krankengeschichte oder möglichenvorherigen Kontakten mit Patienten mit aktiver Tuberkulose und vorheriger und/oder aktueller

Begleittherapie mit Immunsuppressiva umfassen. Geeignete Screening-Untersuchungen, z. B.

Tuberkulinhauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme, sind bei allen Patienten durchzuführen (es geltenmöglicherweise nationale Empfehlungen). Empfohlen wird, die Durchführung dieser Tests in den

Patientenpass einzutragen. Verordnende Ärzte seien an das Risiko von falsch-negativen Ergebnissenbei Tuberkulinhauttests erinnert, vor allem bei schwerkranken oder immunkompromittierten Patienten.

Liegt die Diagnose einer aktiven Tuberkulose vor oder während der Behandlung vor, darf keine

Cimzia-Behandlung eingeleitet werden bzw. muss sie abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Verdacht auf eine inaktive ('latente') Tuberkulose sollte ein Arzt mit Erfahrung in der

Behandlung von Tuberkulose hinzugezogen werden. In allen weiter unten beschriebenen Situationenmuss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Cimzia-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, so muss vor Beginn der Behandlung mit Cimziaentsprechend den nationalen Empfehlungen eine geeignete tuberkulostatische Therapie durchgeführtwerden.

Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei

Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keineangemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz einesnegativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wennder Verdacht einer latenten Tuberkuloseinfektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit

Cimzia biologische Tuberkulose-Screeningtests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-

Trotz einer vorhergehenden oder begleitenden Prophylaxe-Behandlung der Tuberkulose sind bei

Patienten, die mit TNF-Antagonisten - einschließlich Cimzia - behandelt wurden, Fälle einer aktiven

Tuberkulose aufgetreten. Manche Patienten, die erfolgreich gegen aktive Tuberkulose behandeltwurden, entwickelten während der Behandlung mit Cimzia wieder eine Tuberkulose.

Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der

Behandlung mit Cimzia Anzeichen/Symptome (z. B. persistierender Husten,

Auszehrung/Gewichtsverlust, niedriges Fieber, Abgeschlagenheit) auftreten, die an eine

Tuberkuloseinfektion denken lassen.

Hepatitis B Virus- (HBV-) Reaktivierung

Eine Hepatitis B-Reaktivierung trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus (d. h.

Oberflächenantigen-positiv) sind und die mit einem TNF-Blocker, einschließlich Certolizumab Pegol,behandelt wurden. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang.

Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Cimziaeingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wird empfohlen,einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren.

Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Cimzia benötigen, sind während der gesamten

Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichenund Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen. Adäquate Daten über die Behandlungvon Patienten, die HBV-Träger sind, mit einem TNF-Blocker zusammen mit einer antiviralen

Therapie zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor.

Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Cimziaabzusetzen und eine wirksame antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlungeinzuleiten.

Die Auswirkung einer Behandlung mit TNF-Antagonisten bei der Entwicklung von Malignomen istnicht bekannt. Vorsicht ist angebracht, wenn die Behandlung mit TNF-Antagonisten bei Patienten mit

Malignomen in der Anamnese erwogen wird oder wenn die Behandlung bei Patienten fortgesetztwerden soll, die Malignome entwickeln.

Nach dem aktuellen Wissensstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen,

Leukämien oder anderen bösartigen Erkrankungen bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonistenbehandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

In klinischen Studien mit Cimzia und anderen TNF-Antagonisten wurden bei Patienten, die TNF-

Antagonisten erhielten, im Vergleich mit den Kontrollpatienten, die Placebo erhielten, mehr Fälle von

Lymphomen und anderen malignen Erkrankungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der

Anwendung nach der Zulassung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten, die mit einem TNF-

Antagonisten behandelt wurden, berichtet. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit längerbestehender, hochaktiver, entzündlicher Erkrankung besteht ein erhöhtes Grundrisiko, ein Lymphomund Leukämie zu entwickeln. Dies erschwert die Risikoeinschätzung.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit einer malignen Anamnese eingeschlossenwurden oder in denen die Behandlung von Patienten fortgesetzt wurde, die unter Cimzia-Therapie ein

Malignom entwickelt haben.

Melanome und Merkelzell-Karzinome wurden bei Patienten unter Behandlung mit TNF-Antagonisten

- einschließlich Certolizumab Pegol - beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Regelmäßige

Hautuntersuchungen werden, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs, empfohlen.

Malignome bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahren), die im Rahmen der

Anwendung nach der Zulassung eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhielten (Beginn der

Behandlung im Alter ≤ 18 Jahre), wurde von Malignomen, bei einigen mit tödlichem Ausgang,berichtet. Bei etwa der Hälfte der Fälle handelte es sich um Lymphome. Die anderen Fälle umfassteneine Reihe verschiedener Malignome, darunter seltene Malignome, die üblicherweise im

Zusammenhang mit einer Immunsuppression auftreten. Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-

Antagonisten behandelt werden, kann ein Risiko für die Entwicklung von Malignomen nichtausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt wurden, Fälle vonhepatosplenalen T-Zell-Lymphomen beobachtet. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hateinen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode. Die Mehrzahl deraufgetretenen Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen sind bei Heranwachsenden und jungen,männlichen Erwachsenen mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa aufgetreten. Fast jeder dieser

Patienten erhielt eine Behandlung mit den Immunsuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurinzusätzlich zu einem TNF-Antagonisten während oder vor der Diagnosestellung. Es kann nichtausgeschlossen werden, dass bei Patienten, die mit Cimzia behandelt werden, ein Risiko für die

Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms besteht.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

In einer explorativen klinischen Studie zur Anwendung eines anderen TNF-Antagonisten, Infliximab,bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease)wurden mehr Karzinome, vor allem in Lunge oder Kopf und Hals, bei mit Infliximab behandelten

Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten beobachtet. Hier lag in allen Fällen starkes Rauchen inder Anamnese vor. Daher ist bei der Anwendung eines TNF-Antagonisten bei COPD-Patienten undauch bei Patienten mit erhöhtem Malignomrisiko aufgrund starken Rauchens Vorsicht geboten.

Bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz ist Cimzia kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ineiner klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung einerbestehenden Herzinsuffizienz und erhöhte Sterblichkeit aufgrund von dekompensierter

Herzinsuffizienz beobachtet. Auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Cimzia-Behandlungwurden Fälle von Herzinsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Grad

I/II) ist Cimzia mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten, bei denen neue Symptome einer

Herzinsuffizienz auftreten oder wenn sich solche Symptome verschlimmern, muss die Behandlung mit

Cimzia abgesetzt werden.

Unter TNF-Antagonisten wurden seltene Fälle von Panzytopenie einschließlich aplastischer Anämieberichtet. Unerwünschte Ereignisse des hämatologischen Systems einschließlich medizinischbedeutsamer Zytopenie (z. B. Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie) wurden unter Cimziabeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wennsie während einer Behandlung mit Cimzia Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf Dyskrasienoder eine Infektion hinweisen könnten (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Bei

Patienten mit bestätigten signifikanten hämatologischen Anomalien ist ein Absetzen der Cimzia-

Therapie zu erwägen.

Die Anwendung von TNF-Antagonisten wurde mit seltenen Fällen von Neuauftreten oder

Verschlechterung klinischer Symptome und/oder röntgenologischer Hinweise einerdemyelinisierenden Erkrankung einschließlich Multipler Sklerose in Verbindung gebracht. Bei

Patienten mit vorbestehenden oder kürzlich aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankungen solltenvor Einleitung einer Cimzia-Therapie Nutzen und Risiken der TNF-Antagonistenbehandlungsorgfältig abgewogen werden. Selten wurden bei Patienten unter Cimzia-Behandlung neurologische

Störungen einschließlich Anfallserkrankungen, Neuritis und peripherer Neuropathie gemeldet.

Es wurden in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten nach

Verabreichung von Cimzia berichtet. Einige dieser Reaktionen traten nach der ersten Anwendung von

Cimzia auf. Wenn schwere Reaktionen auftreten, sollte Cimzia sofort abgesetzt und eine geeignete

Therapie eingeleitet werden.

Die Datenlage zur Anwendung von Cimzia bei Patienten, die auf einen anderen TNF-Blocker mit

Überempfindlichkeit reagiert haben, ist begrenzt; bei diesen Patienten ist Vorsicht angebracht.

Latex-Überempfindlichkeit

Die Nadelhülle innerhalb der abnehmbaren Kappe der Cimzia-Fertigspritze enthält ein

Naturkautschuk-Derivat (siehe Abschnitt 6.5). Bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit, die mit

Naturkautschuk in Berührung kommen, könnte eine schwerwiegende allergische Reaktion ausgelöstwerden. Bis dato wurde kein antigenisches Latexprotein in der abnehmbaren Nadelkappe der Cimzia-

Fertigspritze nachgewiesen. Dennoch kann ein potenzielles Risiko von

Überempfindlichkeitsreaktionen bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit nicht vollständigausgeschlossen werden.

Da der Tumornekrosefaktor (TNF) Entzündungen vermittelt und die Immunantworten der Zellenmoduliert, besteht die Möglichkeit, dass TNF-Antagonisten einschließlich Cimzia eine

Immunsuppression verursachen, wodurch die Abwehr gegen Infektionen und Malignomebeeinträchtigt wird.

Autoimmunität

Die Behandlung mit Cimzia kann zur Bildung von antinukleären Antikörpern (ANA) und gelegentlichzur Entwicklung von Lupus erythematodes-artigen Hautveränderungen ('Lupus-Like Syndrome')führen (siehe Abschnitt 4.8). Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Cimzia auf die Entwicklungvon Autoimmunkrankheiten ist unbekannt. Wenn bei einem Patienten nach der Behandlung mit

Cimzia Symptome auftreten, die auf ein 'Lupus-Like Syndrome' hindeuten, muss die Behandlungabgesetzt werden. Cimzia wurde nicht speziell in einem Lupus-Kollektiv untersucht (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Cimzia behandelt werden, dürfen Impfungen erhalten. Ausgenommen sind

Lebendimpfstoffe. Es liegen keine Daten zu Reaktionen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oderder sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten unter Cimzia-

Behandlung vor. Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Cimzia verabreicht werden.

In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis war bei gleichzeitiger

Verabreichung von Cimzia mit Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoff und Influenzaimpfstoff kein

Unterschied hinsichtlich der Antikörperantwort zwischen den mit Cimzia und den mit Placebobehandelten Gruppen erkennbar. Patienten, die Cimzia zusammen mit Methotrexat erhielten, zeigteneine geringere humorale Immunantwort im Vergleich zu Patienten, die ausschließlich Cimziaerhielten. Die klinische Bedeutung hiervon ist unbekannt.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika

Schwere Infektionen und Neutropenien wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Anwendungvon Anakinra (einem Interleukin-1-Antagonisten) oder Abatacept (einem CD28-Modulator) undeinem anderen TNF-Antagonisten, Etanercept, beobachtet, ohne dass es einen zusätzlichen Nutzen im

Vergleich zu einer TNF-Antagonisten-Monotherapie gab. Aufgrund der Art der unerwünschten

Ereignisse, die während der Kombinationstherapie eines anderen TNF-Antagonisten entweder mit

Abatacept oder Anakinra beobachtet wurden, könnten ähnliche toxische Effekte auch aus der

Kombination von Anakinra oder Abatacept und anderen TNF-Blockern resultieren. Deshalb wird die

Anwendung von Certolizumab Pegol zusammen mit Anakinra oder Abatacept nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Die Erfahrung in Bezug auf die Unbedenklichkeit bei operativen Eingriffen bei Patienten unter

Cimzia-Behandlung ist begrenzt. Bei der Planung eines operativen Eingriffs sollte die Halbwertszeitvon 14 Tagen von Certolizumab Pegol berücksichtigt werden. Wenn eine Operation geplant ist,während ein Patient mit Cimzia behandelt wird, muss er engmaschig auf Infektionen überwachtwerden, und es sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT)

Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurde eine Beeinflussung von bestimmten Gerinnungstestsfestgestellt. Cimzia kann zu falsch-erhöhten aPTT-Testergebnissen bei Patienten ohne

Gerinnungsstörungen führen. Diese Wirkung wurde im PTT-Lupus-Antikoagulanzien (LA)-Test unddem automatischen 'Standard Target Activated Partial Thromboplastin time'-Test (STA-PTT) der

Firma Diagnostica Stago und den HemosIL APTT-SP liquid und HemosIL lyophilised Silica-Tests der

Fa. Instrumentation Laboratories beobachtet. Andere aPTT-Bestimmungen können ebenfalls betroffensein. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Cimzia-Therapie in vivo eine Auswirkung auf die

Gerinnung hat. Nachdem Patienten Cimzia erhalten haben, sollte die Interpretation pathologischer

Gerinnungswerte mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Eine Beeinflussung von Bestimmungen der

Thrombinzeit (TT) und der Prothrombinzeit (PT) wurde nicht beobachtet.

Obwohl nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, war in den klinischen Studien die Inzidenz von

Infektionen bei Patienten ≥ 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Teilnehmern offensichtlich höher.

Ältere Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln, wobei besondere Aufmerksamkeit bzgl. des

Auftretens von Infektionen erforderlich ist.

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat, Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika(NSAR) und Analgetika hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol, wieeine populationspharmakokinetische Analyse gezeigt hat.

Die Kombination von Certolizumab Pegol mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von Cimzia und Methotrexat hatte keinen signifikanten Effekt auf die

Pharmakokinetik von Methotrexat. Ein Vergleich verschiedener Studien ergab, dass die

Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol ähnlich der war, wie sie zuvor bei gesunden Probandenbeobachtet wurde.

Die Verwendung von geeigneten Verhütungsmethoden ist bei Frauen im gebärfähigen Alter in

Erwägung zu ziehen. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, ist die klinische Notwendigkeiteiner weiteren Behandlung mit Cimzia zu überprüfen . Wenn entschieden wird, Cimzia vor der

Empfängnis aus dem Körper zu eliminieren, ist die Empfängnisverhütung für 5 Monate nach derletzten Cimzia-Dosis fortzusetzen (siehe Abschnitt 5.2).

Daten aus Studien an Menschen

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1500 Schwangerschaften, in denen Cimzia während des ersten

Trimesters angewendet wurde) aus prospektiv gesammelten Schwangerschaften mit bekanntem

Ausgang deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Einefortlaufende Datenerfassung erfolgt durch die Meldung von Pharmakovigilanzfällen und ein

Schwangerschaftsregister.

In einem Schwangerschaftsregister (Studie OTIS) betrug der Anteil von schweren Geburtsfehlern bei

Lebendgeburten 15/132 (11,4 %) bei Frauen, die mindestens im ersten Trimester mit Cimzia behandeltwurden, und 8/126 (6,3 %) bei Frauen mit den gleichen indikationsgerechten Erkrankungen, die abernicht mit Cimzia behandelt wurden (relatives Risiko 1,85; 95-%-KI 0,74 bis 4,60). Eine ähnliche

Assoziation zeigte sich, wenn mit Cimzia behandelte Frauen mit Frauen verglichen wurden, die keineder Erkrankungen hatten, für deren Behandlung Cimzia zugelassen ist (Anteil 10/126 [7,9 %] undrelatives Risiko 1,65; 95-%-KI 0,75 bis 3,64). Es wurde kein Muster für schwere oder leichte

Fehlbildungen festgestellt.

Bei Kindern, die bis zu einem Alter von 5 Jahren nachbeobachtet wurden, zeigten sich zwischen dermit Cimzia behandelten Gruppe und den beiden Vergleichsgruppen keine deutlichen Unterschiedebezüglich Spontanabort, schwerwiegender oder opportunistischer Infektionen, Hospitalisierung undunerwünschter Impfreaktionen. In der Gruppe mit Cimzia wurden keine Totgeburten oder

Schwangerschaftsabbrüche gemeldet, während es in der Gruppe mit Erkrankung und ohne Behandlung2 Totgeburten und 3 Schwangerschaftsabbrüche gab. Die Interpretation dieser Daten kannbeeinträchtigt sein, weil die Studie methodologische Einschränkungen wie kleine Fallzahl und keine

Randomisierung aufweist.

In einer klinischen Studie mit 21 Frauen, die während der Schwangerschaft mit Cimzia behandeltwurden, lagen die Plasmakonzentrationen von Certolizumab Pegol innerhalb des

Konzentrationsbereichs, der bei nicht schwangeren erwachsenen Patienten beobachtet wurde (siehe

Abschnitt 5.2).

In einer klinischen Studie wurden 16 Frauen während der Schwangerschaft mit Certolizumab Pegol(200 mg jede zweite Woche oder 400 mg jede vierte Woche) behandelt. Die Plasmakonzentrationenvon Certolizumab Pegol, die bei 14 Neugeborenen bei der Geburt gemessen wurden, lagenin 13 Proben unter der Nachweisgrenze. In einer Probe wurden 0,042 μg/ml gemessen, wobei das

Kind/Mutter-Verhältnis der Plasmakonzentration bei der Geburt 0,09 % betrug. In

Woche 4 und 8 waren alle Plasmakonzentrationen der Säuglinge unter der Nachweisgrenze. Dieklinische Signifikanz sehr niedriger Konzentrationen von Certolizumab Pegol bei Säuglingen ist nichtbekannt. Es wird empfohlen, mindestens 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia währendder Schwangerschaft zu warten, bevor Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe verabreicht werden(z. B. BCG-Impfstoffe), außer wenn der Nutzen der Impfung für den Säugling das theoretische Risikoeiner Impfung mit Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen deutlich überwiegt.

Daten aus Tierversuchen

Tierexperimentelle Studien mit einem Nagetier-Anti-Ratte-TNFα ergaben keine Hinweise auf eine

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus. Diese Daten sind jedochhinsichtlich der Reproduktionstoxizität beim Menschen nicht ausreichend (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der Hemmung von TNFα könnte die Anwendung von Cimzia während der Schwangerschaftdie normale Immunantwort von Neugeborenen beeinträchtigen.

Nicht-klinische Studien lassen einen niedrigen oder vernachlässigbaren Plazentatransfer eineshomologen Fab’-Fragments von Certolizumab Pegol (keine Fc-Region) vermuten (siehe

Abschnitt 5.3).

Cimzia sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies klinischnotwendig ist. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Cimzia kann während der Stillzeit angewendet werden.

In einer klinischen Studie mit 17 stillenden Frauen, die mit Cimzia behandelt wurden, wurde einminimaler Transfer von Certolizumab Pegol vom Plasma in die Muttermilch beobachtet. Derprozentuale Anteil der mütterlichen Certolizumab Pegol-Dosis, der innerhalb von 24 Stunden auf den

Säugling übertragen wird, wurde auf 0,04 % bis 0,30 % geschätzt. Da Certolizumab Pegol ein Proteinist, das nach oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, ist die zu erwartendeabsolute Bioverfügbarkeit sehr niedrig.

Beobachtete Wirkungen auf die Parameter der Spermienbeweglichkeit und ein Trend zu einerreduzierten Spermienzahl bei männlichen Nagetieren haben keine erkennbare Auswirkung auf die

Fruchtbarkeit (siehe Abschnitt 5.3).

In einer klinischen Studie zur Beurteilung der Wirkung von Certolizumab Pegol auf die Parameter der

Spermienqualität wurden 20 gesunde männliche Probanden randomisiert einer Behandlung mit einer

Einzeldosis von 400 mg Certolizumab Pegol s.c. oder Placebo zugewiesen. Während der 14-wöchigen

Nachbeobachtungszeit wurden keine Wirkungen der Certolizumab Pegol-Behandlung auf die

Parameter der Spermienqualität im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Cimzia könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Nach der Anwendung von Cimzia kann Schwindel (einschließlich Vertigo,

Sehstörungen und Müdigkeit) auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Cimzia wurde in kontrollierten und offenen Studien bei 4.049 Patienten mit rheumatoider Arthritis biszu 92 Monate untersucht.

In den placebokontrollierten Studien war die Expositionsdauer der Patienten unter Cimzia etwa 4-mallänger als bei der Placebo-Gruppe. Grund für diesen Expositionsunterschied ist vor allem die höhere

Wahrscheinlichkeit bei Patienten unter Placebo, die Studie frühzeitig abzubrechen. Zusätzlich mussten

Nonresponder in den Studien RA-I und RA-II nach der 16. Woche aus der Studie genommen werden.

Die meisten dieser Patienten befanden sich in der Placebo-Gruppe.

Der Anteil der Patienten, die während der kontrollierten Studien die Behandlung wegenunerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 4,4 % in der Cimzia- und 2,7 % in der Placebo-Gruppe.

Die häufigsten Nebenwirkungen ließen sich zu den Systemorganklassen 'Infektionen und parasitäre

Erkrankungen“, die bei 14,4 % der Cimzia- und 8,0 % der Placebo-Patienten beschrieben wurden,'Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“, die bei 8,8 % der Cimzia-und 7,4 % der Placebo-Patienten berichtet wurden, und 'Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes“, die bei 7,0 % der Cimzia- und 2,4 % der Placebo-Patienten berichtet wurden,zuordnen.

Cimzia wurde initial bei 325 Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis (einschließlichankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis) in der klinischen

Studie AS001 bis zu 4 Jahre lang untersucht. Diese Studie bestand aus einer 24-wöchigenplacebokontrollierten Phase gefolgt von einer 24-wöchigen Phase mit verblindeter Dosierung undeiner 156-wöchigen offenen Behandlungsphase. Anschließend wurde Cimzia bei 317 Patienten mitnicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis in einer placebokontrollierten Studie über 52 Wochen(AS0006) untersucht. Cimzia wurde auch bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (einschließlichankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis) in einer klinischen

Studie über bis zu 96 Wochen untersucht. Diese umfasste eine 48-wöchige open-label Run-in-Phase(N=736), gefolgt von einer 48-wöchigen placebokontrollierten Phase (N=313) für Patienten inanhaltender Remission (C-OPTIMISE). Cimzia wurde auch in einer 96-wöchigen Open-Label-Studiean 89 axSpA-Patienten mit dokumentierten Schüben von Uveitis anterior in der Vorgeschichteuntersucht. In allen vier Studien stimmte das Sicherheitsprofil dieser Patienten mit dem

Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und den vorangegangenen Erfahrungen mit Cimziaüberein.

Cimzia wurde bei 409 Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der klinischen Studie PsA001 bis zu 4 Jahrelang untersucht. Diese Studie bestand aus einer 24-wöchigen placebokontrollierten Phase gefolgt voneiner 24-wöchigen Phase mit verblindeter Dosierung und einer 168-wöchigen offenen

Behandlungsphase. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Cimziabehandelt wurden, stimmte mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und den bisherigen

Erfahrungen mit Cimzia überein.

Cimzia wurde in kontrollierten und unverblindeten Studien bei 1.112 Patienten mit Psoriasis übereinen Zeitraum von bis zu 3 Jahren untersucht. Im Phase-III-Programm folgte auf die Initial- und die

Erhaltungsphase eine 96-wöchige offene Behandlungsphase (siehe Abschnitt 5.1). Das

Langzeitsicherheitsprofil von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen und von Cimzia 200 mg alle 2 Wochenwar im Allgemeinen ähnlich und stimmte mit früheren Beobachtungen für Cimzia überein.

Bei kontrollierten klinischen Studien bis einschließlich Woche 16 lag der Anteil der Patienten mitschwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 3,5 % für Cimzia und bei 3,7 % für Placebo.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung in den kontrollierten klinischen Studien aufgrundunerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug bei mit Cimzia behandelten Patienten 1,5 % und bei mit

Placebo behandelten Patienten 1,4 %.

Die bis einschließlich Woche 16 am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungenbetrafen die Systemorganklassen Infektionen und parasitäre Erkrankungen, berichtet bei 6,1 % der mit

Cimzia behandelten Patienten und bei 7 % der mit Placebo behandelten Patienten. Allgemeine

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, berichtet bei 4,1 % der mit Cimziabehandelten Patienten und bei 2,3 % der mit Placebo behandelten Patienten, und Erkrankungen der

Haut und des Unterhautzellgewebes, berichtet bei 3,5 % der mit Cimzia behandelten Patienten undbei 2,8 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Nebenwirkungen, die hauptsächlich auf Erfahrungen aus placebokontrollierten klinischen Studien und

Fällen nach Markteinführung basieren und zumindest einen möglichen Kausalzusammenhang mit

Cimzia aufweisen, sind in Tabelle 1 (s. u.) nach Häufigkeit und Systemorganklasse aufgeführt. Die

Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen in klinischen Studien und nach der Zulassung

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Häufig Bakterielle Infektionen (einschließlich Abszess),

Erkrankungen virale Infektionen (einschließlich Herpes zoster,

Papillomavirus und Influenza)

Gelegentlich Sepsis (einschließlich Multiorganversagen,septischer Schock), Tuberkulose (einschließlich

Miliar-, disseminierte und extrapulmonale

Erkrankung), Pilzinfektionen (einschließlichopportunistischer)

Gutartige, bösartige und Gelegentlich Maligne Erkrankungen des Blutes und desunspezifische Neubildungen Lymphsystems (einschließlich Lymphome und(einschließlich Zysten und Leukämie), solide Organtumore, Nicht-Melanom-

Polypen) Hautkarzinome, präkanzeröse Läsionen(einschließlich Leukoplakia oris, melanozytärer

Naevus), benigne Tumore und Zysten(einschließlich Hautpapillom)

Selten Gastrointestinale Tumore, Melanome

Nicht Merkelzell-Karzinom*, Kaposi-Sarkombekannt

Erkrankungen des Blutes Häufig Eosinophile Erkrankungen, Leukopenieund des Lymphsystems (einschließlich Neutropenie, Lymphopenie)

Gelegentlich Anämie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie,

Thrombozytose

Selten Panzytopenie, Splenomegalie, Erythrozytose,pathologische Leukozytenmorphologie

Erkrankungen des Gelegentlich Vaskulitiden, Lupus erythematodes,

Immunsystems Arzneimittelüberempfindlichkeit (einschließlichanaphylaktischer Schock), allergische

Erkrankungen, Autoantikörper positiv

Selten Angioneurotisches Ödem, Sarkoidose, Serum-

Krankheit, Pannikulitis (einschließlich Erythemanodosum), Verschlechterung der Symptome einer

Dermatomyositis**

Endokrine Erkrankungen Selten Schilddrüsenerkrankungen

Stoffwechsel- und Gelegentlich Elektrolytstörungen, Dyslipidämie,

Ernährungsstörungen Appetitstörungen, Gewichtsveränderung

Selten Hämosiderose

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Angst und Stimmungsschwankungen(einschließlich assoziierter Symptome)

Selten Selbstmordversuch, Delirium, geistige

Beeinträchtigung

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen (einschließlich Migräne),

Nervensystems sensorische Anomalien

Gelegentlich Periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Tremor

Selten Krampfanfall, Entzündung der Hirnnerven,

Koordinations- oder Gleichgewichtsstörungen

Nicht Multiple Sklerose*, Guillain-Barré-Syndrom*bekannt

Augenerkrankungen Gelegentlich Sehstörung (einschließlich verschlechtertes

Sehvermögen), Augen- und Augenlidentzündung,

Störung der Tränensekretion

Erkrankungen des Ohrs und Gelegentlich Tinnitus, Vertigodes Labyrinths

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Herzerkrankungen Gelegentlich Kardiomyopathien (einschließlich

Herzinsuffizienz), ischämische koronare

Herzkrankheiten, Arrhythmien (einschließlich

Vorhofflimmern), Palpitationen

Selten Perikarditis, atrioventrikulärer Block

Gefäßerkrankungen Häufig Arterielle Hypertonie

Gelegentlich Hämorrhagie oder Blutung (beliebige

Lokalisation), Hyperkoagulabilität (einschließlich

Thrombophlebitis, Lungenembolie), Synkope,

Ödeme (einschließlich periphere, faziale),

Ekchymose (einschließlich Hämatome, Petechien)

Selten Zerebrovaskulärer Insult, Arteriosklerose,

Raynaud-Phänomen, Livedo reticularis,

Teleangiektasie

Erkrankungen der Gelegentlich Asthma und verwandte Symptome, Pleuraerguss

Atemwege, des Brustraums und Symptome, Atemwegsobstruktionund Mediastinums und -entzündung, Husten

Selten Interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle

Pneumonie

Erkrankungen des Häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Aszites, gastrointestinales Geschwür und -

Perforation, Entzündung des Gastrointestinaltrakts(beliebige Lokalisation), Stomatitis, Dyspepsie,aufgetriebenes Abdomen, Trockenheit im Mund-

Rachen-Raum

Selten Odynophagie, Hypermotilität

Leber- und Häufig Hepatitis (einschließlich erhöhte Leberenzyme)

Gallenerkrankungen Gelegentlich Hepatopathie (einschließlich Zirrhose), Cholestase,erhöhte Bilirubinwerte im Blut

Selten Cholelithiasis

Erkrankungen der Haut und Häufig Ausschlagdes Unterhautzellgewebes Gelegentlich Alopezie, Neuauftreten oder Verschlechterungeiner Psoriasis (einschließlich palmoplantarepustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen,

Dermatitis und Ekzeme, Erkrankungen der

Schweißdrüsen, Hautulzera, Photosensitivität,

Akne, Hautdiskoloration, trockene Haut, Nagel-und Nagelbettstörungen

Selten Hautexfoliation und -desquamation, bullöse

Erkrankungen, Erkrankungen der Haarstruktur,

Stevens-Johnson-Syndrom**, Erythemamultiforme**, lichenoide Reaktionen

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Erkrankungen der Muskulatur,

Bindegewebs- und Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren Gelegentlich Nierenfunktionsstörungen, Blut im Urin,und Harnwege Symptome der Blase und Harnröhre

Selten Nephropathie (einschließlich Nephritis)

Erkrankungen der Gelegentlich Menstruationszyklusstörungen und Metrorrhagien

Geschlechtsorgane und der (einschließlich Amenorrhö), Erkrankungen der

Brustdrüse Brust

Selten Sexuelle Funktionsstörung

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Allgemeine Erkrankungen Häufig Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie,und Beschwerden am Pruritus (beliebige Lokalisation), Reaktionen an der

Verabreichungsort Injektionsstelle

Gelegentlich Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung,veränderte Temperaturwahrnehmung,

Nachtschweiß, Hautrötung mit Hitzegefühl

Selten Fistel (beliebige Lokalisation)

Untersuchungen Gelegentlich Erhöhte alkalische Phosphatasewerte im Blut,verlängerte Blutgerinnungszeit

Selten Erhöhte Harnsäurewerte im Blut

Verletzung, Vergiftung und Gelegentlich Hautverletzungen, Wundheilungsstörungdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen

*Diese Ereignisse stehen im Zusammenhang mit der Klasse der TNF-Antagonisten, die Inzidenz bei

Certolizumab Pegol ist aber nicht bekannt.

**Diese Ereignisse stehen im Zusammenhang mit der Klasse der TNF-Antagonisten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden gelegentlich unter Cimzia in anderen Anwendungsgebietenbeobachtet: Magen-Darm-Stenose und -Obstruktionen, Verschlechterung des allgemeinen

Gesundheitszustands, Fehlgeburt und Azoospermie.

Die Inzidenzrate von neuen Infektionsfällen in placebokontrollierten klinischen Studien zurheumatoider Arthritis betrug 1,03 pro Patientenjahr für alle mit Cimzia behandelten Patientenund 0,92 pro Patientenjahr für die mit Placebo behandelten Patienten. Bei den Infektionen handelte essich vorwiegend um Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Infektionen derunteren Atemwege und Infektionen mit Herpesviren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis traten mehr neue Fälle vonschwerwiegenden Infektionen in den Cimzia-Gruppen (0,07 pro Patientenjahr; alle Dosierungen) aufim Vergleich zu der Placebo-Gruppe (0,02 pro Patientenjahr). Zu den häufigsten, schwerwiegenden

Infektionen zählten Pneumonie und Tuberkulose-Infektionen. Schwerwiegende Infektionenbeinhalteten auch invasive opportunistische Infektionen (z. B. Pneumozystose, Pilzösophagitis,

Nokardiose und disseminierter Herpes zoster). Es gibt keinen Nachweis für ein erhöhtes

Infektionsrisiko bei längerer Exposition (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenzrate neuer Infektionsfälle in placebokontrollierten klinischen Studien zu Psoriasisbetrug 1,37 pro Patientenjahr bei allen mit Cimzia behandelten Patienten und 1,59 pro Patientenjahrbei mit Placebo behandelten Patienten. Die Infektionen umfassten in erster Linie Infektionen deroberen Atemwege und Virusinfektionen (einschließlich Herpes-Infektionen). Die Inzidenz schwerer

Infektionen betrug 0,02 pro Patientenjahr bei mit Cimzia behandelten Patienten. Bei den mit Placebobehandelten Patienten wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet. Es liegen keine Hinweisefür ein erhöhtes Infektionsrisiko bei fortgesetzter Exposition im Verlauf der Zeit vor.

Bösartige Tumoren und lymphoproliferative Erkrankungen

Unter Ausschluss der Nicht-Melanome der Haut wurden 121 Malignome in den klinischen RA-

Studien mit Cimzia beobachtet (einschließlich 5 Fälle von Lymphomen), in deneninsgesamt 4.049 Patienten behandelt wurden, was 9.277 Patientenjahren entspricht. Die Inzidenzratefür Fälle von Lymphomen in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritisbetrug 0,05 pro 100 Patientenjahre und für Melanome 0,08 pro 100 Patientenjahre unter Behandlungmit Cimzia (siehe Abschnitt 4.4). Ein Fall eines Lymphoms war ebenfalls in der klinischen Phase-III-

Studie zur Psoriasis-Arthritis beobachtet worden.

In den klinischen Psoriasis-Studien zu Cimzia mit insgesamt 1.112 behandelten Patienten,entsprechend 2.300 Patientenjahren, wurden - exklusive der Nicht-Melanom-Hautkarzinome -11 Malignome einschließlich eines Lymphom-Falles beobachtet.

Autoimmunität

Von den Teilnehmern mit negativem ANA bei Baseline entwickelten in den Zulassungsstudien zurheumatoider Arthritis 16,7 % der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleichmit 12,0 % der Teilnehmer in der Placebo-Gruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper negativ waren, traten bei 2,2 % der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-

Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1,0 % bei den Placebo-Patienten auf. Sowohl in denplacebokontrollierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtungsstudien zu rheumatoider

Arthritis wurden gelegentlich Fälle des lupusähnlichen Syndroms beschrieben. Andereimmunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia istnicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von

Autoimmunkrankheiten ist nicht bekannt.

In den placebokontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis entwickelten 5,8 % der mit

Cimzia behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Erythem, Jucken, Hämatom,

Schmerzen, Schwellung, im Vergleich zu 4,8 % der Placebo-Patienten. Bei 1,5 % der mit Cimziabehandelten Patienten wurden Schmerzen an der Injektionsstelle beobachtet, die aber in keinem Fallzum Abbruch der Behandlung führten.

Erhöhung der Kreatinphosphokinase

Die Häufigkeit einer Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) war im Allgemeinen höher bei

Patienten mit AxSpA im Vergleich zur RA-Population. Die Häufigkeit war sowohl bei Patienten, diemit Placebo behandelt wurden (2,8 % in AxSpA versus 0,4 % in der RA-Population), als auch bei

Patienten, die mit Cimzia behandelt wurden (4,7 % in AxSpA versus 0,8 % in der RA-Population),erhöht. Die Erhöhung der CPK war in der AxSpA-Studie meist mild bis moderat, vorübergehend undvon unbekannter klinischer Signifikanz. Kein Fall führte zum Absetzen der Medikation.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Während der klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet.

Mehrfachdosierungen von bis zu 800 mg s.c. und 20 mg/kg i.v. wurden verabreicht. Im Falle einer

Überdosierung wird empfohlen, die Patienten engmaschig bezüglich unerwünschter Reaktionen oder

Effekte zu beobachten und sofort eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alpha (TNFα)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AB05.

Wirkungsmechanismus

Cimzia verfügt über eine hohe Affinität für humanes TNFα und bindet mit einer

Dissoziationskonstante (KD-Wert) von 90 pM. TNFα ist ein wesentliches proinflammatorisches

Zytokin mit zentraler Rolle in Entzündungsprozessen. Cimzia neutralisiert selektiv TNFα(IC90 von 4 ng/ml für die Hemmung von humanem TNFα im in vitro L929-Maus-Fibrosarkoma-

Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber nicht Lymphotoxin α (TNFβ).

Cimzia neutralisiert nachweislich dosisabhängig membranassoziierten und löslichen TNFα. Die

Inkubation von Monozyten mit Cimzia führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der

Lipopolysaccharid- (LPS-) induzierten TNFα- und IL-1ß-Produktion in humanen Monozyten.

Cimzia enthält keine fragment-kristallisierbare (Fc)-Region, wie sie normalerweise in einemvollständigen Antikörper vorhanden ist, und bewirkt in vitro daher weder Komplementfixierung nocheine antikörperabhängige zellvermittelte Zelltoxizität. Es induziert in vitro weder eine Apoptose in aushumanem peripheren Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten noch eine neutrophile

Degranulation.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten,doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ≥ 18 Jahrenmit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den

Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte≥ 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monatenvor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p. o. fürmindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro

Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mitanderen DMARDs als MTX vor.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurde in DMARD-naiven erwachsenen Patienten mitaktiver RA in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie(C-EARLY) untersucht. Die Patienten in der C-EARLY-Studie waren ≥ 18 Jahre und hattenjeweils ≥ 4 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und mussten innerhalb des vergangenen

Jahres mit mittelschwerer bis schwerer, aktiver und fortschreitender RA diagnostiziert worden sein(siehe die 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) Klassifikationskriterien). Die

Patienten erhielten ihre Diagnose durchschnittlich innerhalb von 2,9 Monaten vor Beginn der Studieund waren DMARD-naiv (einschließlich MTX). In beiden Studienarmen, Cimzia und Placebo, wurdedie Behandlung mit MTX in Woche 0 begonnen (10 mg/Woche), bis Woche 8 auf die maximalverträgliche Dosis gesteigert (min. 15 mg/Woche, max. 25 mg/Woche) und dann während der

Studiendauer beibehalten (die durchschnittliche Dosis MTX war nach 8 Wochen 22,3 mg/Woche inder Placebo- und 21,1 mg/Woche in der Cimzia-Gruppe).

Tabelle 2 Beschreibung der klinischen Studien

Studien-Nr. Patientenanzahl Aktives Studienziele

Dosisregime

RA-I 982 400 mg Beurteilung in Bezug auf die(52 Wochen) (0, 2, 4 Wochen) Behandlung der Anzeichen undmit MTX Symptome und Hemmung von200 mg Strukturschädenoder 400 mg Co-primäre Endpunkte:alle 2 Wochen mit ACR20 nach 24 Wochen und

MTX Änderungen gegenüber dem

Ausgangswert nach 52 Wochen beimmTSS

RA-II 619 400 mg Beurteilung in Bezug auf die(24 Wochen) (0, 2, 4 Wochen) Behandlung der Anzeichen undmit MTX Symptome und Hemmung von200 mg Strukturschädenoder 400 mg Primärer Endpunkt:alle 2 Wochen mit ACR20 nach 24 Wochen.

Studien-Nr. Patientenanzahl Aktives Studienziele

Dosisregime

MTX

C-EARLY (bis 879 400 mg Beurteilung in Bezug auf diezu 52 Wochen) (0, 2, 4 Wochen) Behandlung der Anzeichen undmit MTX Symptome und Hemmung von200 mg jede zweite Strukturschäden bei DMARD-naiven

Woche mit MTX Patienten. Primärer Endpunkt: Anteilan Studienteilnehmern in anhaltender

Remission* in Woche 52mTSS: modified Total Sharp Score

*Anhaltende Remission in Woche 52 ist definiert als DAS28[ESR] < 2,6 in Woche 40 und Woche 52.

Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 3 dargestellt. In beidenklinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikantgrößeres ACR20- und ACR50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und

Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur

Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontrollierten

Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesenschlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-

Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR20-Ansprechrate zudiesem Zeitpunkt betrug 91 %. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem

Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfallssignifikant größer (p< 0,001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-Ierhalten.

Tabelle 3 ACR-Ansprechen in den klinischen Studien RA-I und RA-II

Studie RA-I Studie RA-II

Methotrexat-Kombination Methotrexat-Kombination(24 und 52 Wochen) (24 Wochen)

Ansprechen Placebo + MTX Cimzia Placebo + MTX Cimzia200 mg + MTX 200 mg + MTX

N=199 alle 2 Wochen N=127 alle 2 Wochen

N=393 N=246

ACR20

Woche 24 14 % 59 %** 9 % 57 %**

Woche 52 13 % 53 %** N/A N/A

ACR50

Woche 24 8 % 37 %** 3 % 33 %**

Woche 52 8 % 38 %** N/A N/A

ACR70

Woche 24 3 % 21 %** 1 % 16 %*

Woche 52 4 % 21 %** N/A N/A

Wesentliches 1 % 13 %**klinisches

Ansprechena.

Cimzia vs. Placebo: *p≤ 0,01, ** p< 0,001

a. Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR70-Ansprechensbei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten.

Wald-p-Werte werden für den Vergleich zwischen den Behandlungen unter Anwendung derlogistischen Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.

Grundlage des prozentualen Ansprechens ist die Zahl der Teilnehmer, die bis zu jenem Endpunkt und

Zeitpunkt, der von N verschieden sein kann, Daten (n) liefern.

Die C-EARLY-Studie erreichte ihren primären und wichtigsten sekundären Endpunkt. Diewesentlichen Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 C- EARLY-Studie: Prozentsatz Patienten in anhaltender Remission und mitanhaltend niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52

Ansprechen Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX

N = 213 N = 655

Anhaltende Remission* 15,0 % 28,9 %**(DAS28(ESR) < 2,6 in

Woche 40 und Woche 52)

Anhaltend niedrige 28,6 % 43,8 %**

Krankheitsaktivität(DAS28(ESR) ≤ 3,2 in

Woche 40 und Woche 52)

*Primärer Endpunkt der C-EARLY-Studie (bis Woche 52)

Vollständige Analyse, Anrechnung der 'Non-Responder“ für fehlende Werte.

**Cimzia + MTX vgl. Placebo + MTX: p< 0,001p-Wert wurde geschätzt mittels eines logistischen Regressionsmodells mit Faktoren für Behandlung,

Region und Dauer seit RA Diagnose zu Beginn der Studie (≤ 4 Monate versus > 4 Monate)

Patienten in der Cimzia + MTX-Gruppe zeigten eine größere Verminderung des DAS28(ESR)gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit der Placebo + MTX Gruppe. Dieser Unterschied konntebereits in Woche 2 beobachtet werden und hielt bis Woche 52 an (p< 0,001 bei jeder Untersuchung).

Die Beurteilung der Remission (DAS28(ESR) < 2,6), des niedrigen Krankheitsaktivitätsstatus(DAS28(ESR) ≤ 3,2), ACR50 und ACR70 je Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Cimzia+ MTX zu einem schnelleren und stärkeren Ansprechen führte als die Behandlung mit Placebo +

MTX. Diese Ergebnisse hielten während der 52-wöchigen Behandlungsdauer bei DMARD-naiven

Studienteilnehmern an.

In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als

Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des

Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleichzum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 einesignifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe

Tabelle 5). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52 % der Patienten keine Progredienz im

Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤ 0,0) im Vergleich zu 69 % in der Behandlungsgruppe mit

Cimzia 200 mg.

Tabelle 5 Änderungen über 12 Monate in RA-I

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX -

N=199 N=393 Placebo + MTX

Mittelwert (SD) Mittelwert (SD) mittlerer UnterschiedmTSS

Woche 52 2,8 (7,8) 0,4 (5,7) -2,4

Erosion Score

Woche 52 1,5 (4,3) 0,1 (2,5) -1,4

JSN Score

Woche 52 1,4 (5,0) 0,4 (4,2) -1,0

Die p-Werte betrugen < 0,001 sowohl für mTSS und den Erosion Score und ≤ 0,01 für den JSN

Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der

Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang alseine Kovariate angepasst.

Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden,schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene

Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigungwurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit

Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-

Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.

In der C-EARLY-Studie hemmten Cimzia + MTX die röntgenographische Progression in

Woche 52 stärker verglichen mit Placebo + MTX (siehe Tabelle 6). In der Placebo + MTX-Gruppezeigten 49,7 % der Patienten keine röntgenographische Progression (Veränderung des mTSS ≤ 0,5) in

Woche 52 verglichen mit 70,3 % der Cimzia + MTX-Gruppe (p< 0,001).

Tabelle 6 Röntgenographische Veränderung in Woche 52 der C-EARLY-Studie

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX -

N = 163 N = 528 Placebo + MTX

Mittelwert (SD) Mittelwert (SD) Unterschied*mTSS 1,8 (4,3) 0,2 (3,2)** -0,978 (-1,005; -0,500)

Woche 52

Erosionswert 1,1 (3,0) 0,1 (2,1)** -0,500 (-0,508; -0,366)

Woche 52

JSN Wert 0,7 (2,3) 0,1 (1,7)** 0,000 (0,000; 0,000)

Woche 52

Röntgenographischer Datensatz mit linearer Extrapolation.

* Hodges-Lehmann geschätzte Punktabweichung und 95 % asymptotisches (Moses)

Konfidenzintervall.

** Cimzia + MTX vgl. mit Placebo + MTX p< 0,001. p-Wert wurde geschätzt mittels eines ANCOVA-

Models rangtransformierter Daten mit Behandlung, Region und Dauer seit RA Diagnose zu Beginnder Studie (≤ 4 Monate vgl. > 4 Monate) als Faktoren sowie der Ausgangsrang als eine Kovariate.

In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante

Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p< 0,001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhanddes 'Health Assessment Questionnaire-Disability Index' (HAQ-DI) Fragebogens, und der

Abgeschlagenheit, bewertet anhand der 'Fatigue Assessment Scale' (FAS). In beiden klinischen

Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant größere Verbesserungen in den

SF-36 'Physical and Mental Component Summaries' und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungender körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudievon RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im 'Work Productivity Survey'statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.

In der C-EARLY-Studie berichteten Patienten, die mit Cimzia + MTX behandelt wurden, verglichenmit der Placebo + MTX Gruppe in Woche 52 eine signifikante Verbesserung der Schmerzen, beurteiltgemäß des 'Patient Assessment of Arthritis Pain“ (PAAP), - 48,5 versus - 44,0 (Quadratmittelwert)(p< 0,05).

Klinische Studie DoseFlex

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 2 Dosisregimen (200 mg alle 2 Wochen und 400 mgalle 4 Wochen) Cimzia versus Placebo wurden in einer 18-wöchigen, offenen Vorlaufstudie und ineiner 16-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie bei

Erwachsenen mit aktiver rheumatoider Arthritis, die schlecht auf MTX ansprachen, beurteilt. Die

Diagnose wurde entsprechend den ACR-Kriterien gestellt.

Die Patienten erhielten Initialdosen von 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4, gefolgtvon 200 mg Cimzia alle 2 Wochen während der ersten Open-Label-Phase. Responder(ACR20 erreicht) in Woche 16 wurden in Woche 18 auf eine Behandlung mit Cimzia 200 mgalle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo in Kombination mit MTX fürweitere 16 Wochen (Studiendauer insgesamt: 34 Wochen) randomisiert. Diese 3 Gruppen warenhinsichtlich des klinischen Ansprechens im Anschluss an die aktive Vorlaufphase ausgewogen(ACR20: 83-84 % in Woche 18).

Der primäre Endpunkt der Studie war die ACR20-Ansprechrate in Woche 34. Die Ergebnisse in

Woche 34 sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Beide Cimzia-Dosierungsregime zeigten nach

Woche 34 ein anhaltendes klinisches Ansprechen und waren statistisch signifikant im Vergleich zu

Placebo. Der ACR20-Endpunkt wurde sowohl für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen als auch für 400 mgalle 4 Wochen erreicht.

Tabelle 7 ACR-Ansprechen in der klinischen Studie DoseFlex in Woche 34

Behandlungsregime Cimzia 400 mg + MTX in den Wochen 0, 2 und 4, gefolgt von

Woche 0 bis 16 Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen

Randomisiertes, Placebo + MTX Cimzia Cimziadoppelblindes 200 mg + MTX 400 mg + MTX

Behandlungsregime alle 2 Wochen alle 4 Wochen

Woche 18 bis 34 N=69 N=70 N=69

ACR20 45 % 67 % 65 %p-Wert* N/A 0,009 0,017

ACR50 30 % 50 % 52 %p-Wert* N/A 0,020 0,010

ACR70 16 % 30 % 38 %p-Wert* N/A 0,052 0,005

N/A: Nicht zutreffend

*Wald p-Werte werden für den Vergleich Cimzia 200 mg vs. Placebo und den Vergleich

Cimzia 400 mg vs. Placebo unter Anwendung eines logistischen Regressionsmodells mit Faktoren für

Behandlung geschätzt.

Axiale Spondyloarthritis (Untergruppen mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis undankylosierender Spondylitis)

AS001

Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS001) bei 325 Patienten ≥18 Jahre mit aktiver axialer

Spondyloarthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter seit mindestens 3 Monaten, nach Definition der

Klassifikationskriterien der ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) für axiale

Spondyloarthritis untersucht. Das Gesamtkollektiv mit axialer Spondyloarthritis umfasste

Untergruppen mit und ohne (nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis [nr-axSpA])radiographischem Nachweis einer ankylosierenden Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale

Spondyloarthritis genannt). Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als: BASDAI-Index(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, Wirbelsäulenschmerzen ≥ 4 auf einernumerischen Skala (NRS) von 0 bis 10 und ein erhöhter CRP-Wert oder momentaner Nachweis von

Sakroiliitis in der Magnetresonanztomographie (MRT). Bei den Patienten musste eine

Unverträglichkeit gegenüber oder ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens ein NSARvorliegen. Insgesamt 16 % der Patienten waren vorher mit TNF-Antagonisten behandelt worden. Die

Patienten wurden mit einer Initialdosis Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (in beiden

Behandlungsarmen) oder Placebo mit anschließend entweder 200 mg Cimzia alle 2 Wochenoder 400 mg Cimzia alle 4 Wochen oder Placebo behandelt. 87,7 % der Patienten erhielten eine

NSAR-Begleitmedikation. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die ASAS20-Ansprechratenach 12 Wochen.

Auf die 24-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase der Studie folgte eine 24-wöchige Phase mit verblindeter Dosierung und eine 156-wöchige offene Behandlungsphase. Diemaximale Studiendauer betrug 204 Wochen. Alle Patienten erhielten sowohl in der Phase mitverblindeter Dosierung als auch in der offenen Behandlungsphase Cimzia. Insgesamtbeendeten 199 Patienten (61,2 % der randomisierten Patienten) die Studie nach 204 Wochen.

Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse

In der klinischen Studie AS001 wurde nach 12 Wochen ein ASAS20-Ansprechen bei 58 % der

Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und bei 64 % der Patienten unter Cimzia 400 mgalle 4 Wochen erreicht, verglichen mit 38 % der Patienten unter Placebo (p< 0,01). Im

Gesamtkollektiv war der prozentuale Anteil der ASAS20-Responder in der Gruppe mit

Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und in der Gruppe mit Cimzia 400 mg alle 4 Wochen klinisch relevantund signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und zwar bei allen Erhebungen von

Woche 1 bis Woche 24 (p≤ 0,001 bei jeder Erhebung). Nach 12 und 24 Wochen war der prozentuale

Anteil von Teilnehmern mit einem ASAS40-Ansprechen in der Cimzia-Gruppe größer im Vergleichzur Placebo-Gruppe.

Ähnliche Ergebnisse wurden in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis erzielt. Bei Frauen war das ASAS20-Ansprechen nichtstatistisch signifikant unterschiedlich zu Placebo bis nach dem Zeitpunkt 12 Wochen.

Verbesserungen bei ASAS 5/6, partieller Remission und BASDAI-50 waren nach Woche 12 und

Woche 24 statistisch signifikant und wurden bis zu 48 Wochen sowohl im Gesamtkollektiv als auch inden Untergruppen aufrechterhalten. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie

AS001 sind in Tabelle 8 abgebildet.

Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte die Verbesserung aller zuvor beschriebenenwichtigsten Wirksamkeitsergebnisse während der gesamten Studiendauer von 204 Wochen in dergesamten Studienpopulation sowie in den Untergruppen aufrechterhalten werden.

Tabelle 8 Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse in der klinischen Studie

AS001 (prozentualer Anteil der Patienten)

Ankylosierende Nicht-radiographische Axiale

Spondylitis axiale Spondyloarthritis

Parameter Spondyloarthritis Gesamtkollektiv

Placebo Cimzia Placebo Cimzia alle Placebo Cimzia

N=57 alle Dosis- N=50 Dosis- N=107 alle Dosis-regime(a) regime(a) regime(a)

N=121 N=97 N=218

ASAS20(b,c)

Woche 12 37 % 60 %* 40 % 61 %* 38 % 61 %**

Woche 24 33 % 69 %** 24 % 68 %** 29 % 68 %**

ASAS40(c,d)

Woche 12 19 % 45 %** 16 % 47 %** 18 % 46 %**

Woche 24 16 % 53 %** 14 % 51 %** 15 % 52 %**

ASAS 5/6(c,d)

Woche 12 9 % 42 %** 8 % 44 %** 8 % 43 %**

Woche 24 5 % 40 %** 4 % 45 %** 5 % 42 %**

Teilremission(c,d)

Woche 12 2 % 20 %** 6 % 29 %** 4 % 24 %**

Woche 24 7 % 28 %** 10 % 33 %** 9 % 30 %**

BASDAI 50(c,d)

Woche 12 11 % 41 %** 16 % 49 %** 13 % 45 %**

Woche 24 16 % 49 %** 20 % 57 %** 18 % 52 %**(a) Cimzia alle Dosisregime = Daten von: Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen nachvorheriger Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, plus Cimzia 400 mg, verabreichtalle 4 Wochen nach vorheriger Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4.

(b) Ergebnisse aus dem randomisierten Set.(c) Wald p-Werte werden für den Vergleich der Behandlung mittels logistischer Regression mit

Faktoren für Behandlung und Region angegeben.(d) Full Analysis Set (Analyse der Gesamtgruppe)

* p≤ 0,05, Cimzia vs. Placebo

** p< 0,001, Cimzia vs. Placebo

Wirbelsäulenbeweglichkeit

Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase zu mehreren

Zeitpunkten, einschließlich zu Beginn, nach Woche 12 und nach Woche 24 mittels BASMI beurteilt.

Klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede bei mit Cimzia behandelten Patientenim Vergleich zu Patienten aus der Placebo-Gruppe wurden bei allen Zeitpunkten nach dem Baseline-

Besuch beobachtet. Der Unterschied gegenüber Placebo war in der nr-axSpA-Untergruppe tendenziellgrößer als in der AS-Subpopulation, was sich möglicherweise durch die geringere chronische

Strukturschädigung bei nr-axSpA-Patienten erklären lässt.

Die Verbesserung der linearen BASMI-Werte, die in Woche 24 erreicht wurden, konnte bei den

Patienten, die in der Studie verblieben, bis zum Ende von Woche 204 aufrechterhalten werden.

In der klinischen Studie AS001 gaben die Patienten der Cimzia-Gruppen erhebliche Verbesserungenbei den Körperfunktionen - Beurteilung mittels BASFI - und bei den Schmerzen - Beurteilung mittelsder numerischen Skalen 'Total and Nocturnal Back Pain' (Rückenschmerzen insgesamt und nachts) -an, verglichen mit Placebo. Mit Cimzia behandelte Patienten gaben signifikante Verbesserungen beider Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue) an, wie sich anhand des Fatigue-Items des BASDAI zeigte, undbei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mit der ASQoL (Ankylosing Spondylitis

QoL) und den SF-36 (Physical and Mental Component Summaries) und sämtlichen Domain-Werten,im Vergleich mit der Placebogruppe. Verglichen mit Patienten unter Placebo berichteten mit Cimziabehandelte Patienten von signifikanten Verbesserungen bei der durch die axiale Spondyloarthritisbeeinflussten Arbeitsleistung und Hausarbeit, beurteilt anhand des Work Productivity Survey(Arbeitsleistungsumfrage). Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte die Verbesserungaller zuvor beschriebener Ergebnisse größtenteils bis zum Ende von Woche 204 aufrechterhaltenwerden.

Hemmung der Entzündung im Magnetresonanztomogramm (MRT)

In einer bildgebenden Unterstudie bei 153 Patienten wurden die Entzündungszeichen nach 12 Wochenmittels MRT beurteilt und als Änderung gegenüber dem Ausgangswert mit dem SPARCC(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) Score für Iliosakralgelenke und dem ASspiMRI-a-Score in der Berlin Modifikation für die Wirbelsäule angegeben. In Woche 12 wurde einesignifikante Hemmung der Entzündungszeichen sowohl in den Iliosakralgelenken als auch der

Wirbelsäule bei den mit Cimzia behandelten Patienten (alle Dosisgruppen), in der Gesamtgruppe mitaxialer Spondyloarthritis als auch in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis beobachtet.

Bei den in der Studie verbliebenen Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte der

Woche 204 vorlagen, konnte die Hemmung von Entzündungszeichen sowohl in den

Iliosakralgelenken (n=72) als auch in der Wirbelsäule (n=82) in der Gesamtgruppe mit axialer

Spondyloarthritis sowie in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis größtenteils bis zum Ende von Woche 204 aufrechterhaltenwerden.

C-OPTIMISE

Bei erwachsenen Patienten (18-45 Jahre) mit früher aktiver axSpA (Symptomdauer von weniger als5 Jahren), einem ASDAS-Score ≥ 2,1 (und ähnlichen Krankheitseinschlusskriterien wie in der AS001-

Studie) und mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens 2 NSAR oder einer Unverträglichkeitoder Kontraindikation für NSAR wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosisreduktion undeines Behandlungsabbruchs bei Patienten in anhaltender Remission untersucht. Als Patienten warensowohl die AS- als auch die nr-axSpA-Subpopulation von axSpA eingeschlossen. Sie wurden in eine48-wöchige open-label Run-in-Periode (Teil A) aufgenommen, in der alle Patienten drei Initialdosenje 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4 erhielten, gefolgt von Cimzia 200 mg alle 2 Wochen von

Woche 6 bis Woche 46.

Patienten, die eine anhaltende Remission erreichten (definiert als Patienten mit inaktiver Krankheit[ASDAS < 1,3] über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen) und bis Woche 48 in Remissionblieben, wurden in Teil B randomisiert und erhielten 48 Wochen lang entweder Cimzia 200 mg alle2 Wochen (N=104), Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (Dosisreduktion, N=105) oder Placebo(Behandlungsabbruch, N=104).

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Prozentsatz an Patienten, bei denen während Teil B kein

Schub auftrat.

Patienten, bei denen in Teil B ein Schub auftrat, d. h. ASDAS ≥ 2,1 an zwei aufeinanderfolgenden

Besuchsterminen oder ASDAS > 3,5 an irgendeinem der Besuchstermine während Teil B, erhieltenmindestens 12 Wochen lang alle 2 Wochen eine Escape-Behandlung mit Cimzia 200 mg (mit einer

Initialdosis von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 bei mit Placebo behandelten Patienten).

Der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 48 in Teil A eine anhaltende Remission erreichten, betrugbei der gesamten axSpA-Population 43,9 %, mit ähnlichen Anteilen in den Subpopulationen nr-axSpA(45,3 %) und AS (42,8 %).

Unter den Patienten, die in Teil B randomisiert wurden (N=313), trat bei einem statistisch signifikant(p < 0,001, NRI) größeren Anteil der Patienten kein Schub auf, wenn die Behandlung mit Cimzia200 mg alle 2 Wochen (83,7 %) bzw. Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (79,0 %) im Vergleich zum

Behandlungsabbruch (20,2 %) fortgesetzt wurde.

Hinsichtlich der Zeit bis zum Schub war der Unterschied zwischen der Behandlungsabbruch-Gruppeund den beiden jeweiligen Cimzia-Behandlungsgruppen statistisch signifikant (p < 0,001 je Vergleich)und klinisch aussagekräftig. In der Placebogruppe begannen die Schübe etwa 8 Wochen nach dem

Abbruch von Cimzia, wobei die meisten Schübe innerhalb von 24 Wochen nach dem

Behandlungsabbruch auftraten (Abbildung 1).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Schub1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Zeit (Wochen)

PBO CZP 200 mg q2w CZP 200 mg q4w

Es wurde die Non-Responder-Imputation (NRI) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.

Hinweis: Die Zeit bis zum Schub wurde definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Schubs. Bei

Studienteilnehmern, bei denen kein Schub auftrat, wurde die Zeit bis zum Schub am Datum des Besuchstermins in Woche 96 zensiert.

Die Kaplan-Meier-Darstellung wurde auf 97 Wochen verkürzt, als noch < 5 % der Teilnehmer in der Studie verblieben waren.

Die Ergebnisse für Teil B sind in Tabelle 9 dargestellt.

Wahrscheinlichkeit, dasskein Schub auftritt

Tabelle 9 Erhaltung des klinischen Ansprechens in Teil B in Woche 96

Placebo(Behandlungs- Cimzia 200 mg alle Cimzia 200 mgabbruch) 2 Wochen alle 4 Wochen

Endpunkte N=104 N=104 N=105

ASDAS-MI, n (%)1

Teil B Baseline (Woche 48) 84 (80,8) 90 (86,5) 89 (84,8)

Woche 96 11 (10,6) 70 (67,3)* 61 (58,1)*

ASAS40, n (%)1

Teil B Baseline (Woche 48) 101 (97,1) 103 (99,0) 101 (96,2)

Woche 96 22 (21,2) 88 (84,6)* 77 (73,3)*

BASDAI-Veränderung gegenüber

Teil B, Baseline (Woche 48), LS-

Mittel (SF)2

Woche 96 3,02 (0,226) 0,56 (0,176)* 0,78 (0,176)*

ASDAS-Veränderung gegenüber

Teil B, Baseline (Woche 48), LS-

Mittel (SF)2

Woche 96 1,66 (0,110) 0,24 (0,077)* 0,45 (0,077)*1 Es wurde die Non-Responder-Imputation (NRI) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.2 Es wurde ein gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte

Set.

ASDAS-MI = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-Major Improvement (Krankheitsaktivitätsscore für ankylosierende Spondylitis- bedeutende Verbesserung); ASAS: Assessment of Spondyloarthritis International Society (Bewertung durch die internationale

Spondyloarthritis-Gesellschaft); ASAS40 = ASAS40-%-Antwortkriterien; SF = Standardfehler;

Hinweis: Eine bedeutende ASDAS-Verbesserung ist definiert als Reduktion gegenüber der Baseline ≥ 2,0.

Hinweis: Die Baseline von Teil A diente als Referenz, um die Variablen für eine klinische ASDAS-Verbesserung und die ASAS-Variablenzu definieren.

* Nominal p< 0,001, Cimzia vs. Placebo

Hemmung der Entzündung im Magnetresonanztomogramm (MRT)

In Teil B wurden die Entzündungszeichen in Woche 48 und in Woche 96 mittels MRT beurteilt undals Veränderung gegenüber der Baseline beim SIJ-SPARCC- und ASspiMRI-a-Score in den Berliner

Modifikationen ausgedrückt. Patienten, die sich in Woche 48 in anhaltender Remission befanden,wiesen keine oder nur eine sehr geringe Entzündung auf, und in Woche 96 wurde unabhängig von der

Behandlungsgruppe keine signifikante Zunahme der Entzündung beobachtet.

Erneute Behandlung bei Patienten, bei denen ein Schub auftrat

In Teil B trat bei 70 % (73/104) der mit Placebo behandelten Patienten, 14 % (15/105) der alle4 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten und 6,7 % (7/104) der alle 2 Wochen mit Cimzia200 mg behandelten Patienten ein Schub auf. Anschließend wurden diese Patienten alle 2 Wochen mit

Cimzia 200 mg behandelt.

In der Gruppe, in der alle 4 Wochen Cimzia 200 mg verabreicht wurde, schlossen alle 15 Patienten,bei denen ein Schub auftrat, eine 12-wöchige Notfalltherapie mit Cimzia ab und verfügten über

ASDAS-Daten. Von diesen wiesen 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Open--Label-Behandlung12 (80 %) eine geringe oder inaktive ASDAS-Erkrankung auf (d. h. alle ASDAS < 2,1).

In der Gruppe mit einem Behandlungsabbruch schlossen 71 der 73 Patienten, bei denen ein Schubauftrat, eine 12-wöchige Notfalltherapie mit Cimzia ab und verfügten über ASDAS-Daten. Von diesenwiesen 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Open--Label-Behandlung 64 (90 % ) eine geringe oderinaktive ASDAS-Erkrankung auf (d. h. alle ASDAS < 2,1).

Basierend auf den Ergebnissen aus C-OPTIMISE kann bei Patienten in anhaltender Remission nacheinem Jahr der Behandlung mit Cimzia eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.2). Ein Abbruch der Cimzia-Behandlung ist mit einem hohen Schubrisiko verbunden.

Nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer 52-wöchigen multizentrischen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS0006) bei 317 Patienten ≥ 18 Jahremit axialer Spondyloarthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter und mit Rückenschmerzen seitmindestens 12 Monaten untersucht. Die Patienten mussten die ASAS-Kriterien für eine nr-axSpA(Familienanamnese und gutes Ansprechen auf NSAR nicht mit eingeschlossen) erfüllen und objektive

Anzeichen der Entzündung aufweisen, festgestellt durch Werte für C-reaktives Protein (CRP), die überder oberen Normgrenze liegen, und/oder Nachweis von Sakroiliitis in der

Magnetresonanztomographie (MRT), was auf eine entzündliche Erkrankung hindeutet [positiver CRP(> ULN) und/oder positive MRT], aber keine definitive radiographische Evidenz einer strukturellen

Schädigung der Iliosakralgelenke. Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als BASDAI≥ 4, und Wirbelsäulenschmerzen ≥ 4 auf einer NRS von 0 bis 10. Bei den Patienten musste eine

Unverträglichkeit gegenüber oder ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei NSARvorliegen. Die Patienten wurden mit Placebo oder einer Initialdosis Cimzia 400 mg in den

Wochen 0, 2 und 4 sowie anschließend mit 200 mg Cimzia alle 2 Wochen behandelt. Einsatz und

Dosisanpassung der konventionellen Therapie wie z. B. NSAR, DMARD, Kortikosteroide und

Schmerzmittel waren jederzeit gestattet. Die primäre Wirksamkeitsvariable war das ASDAS-MI-

Ansprechen (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement) in Woche 52. Das

ASDAS-MI-Ansprechen war definiert als eine ASDAS-Reduzierung (Verbesserung) ≥ 2,0 im

Verhältnis zur Baseline oder Erreichen des niedrigst möglichen Wertes. ASAS40 war ein sekundärer

Endpunkt.

In der Cimzia-Gruppe bzw. Placebogruppe wiesen bei Baseline 37 % bzw. 41 % der Patienten einehohe (ASDAS ≥ 2,1; ≤ 3,5) und 62 % bzw. 58 % der Patienten eine sehr hohe Krankheitsaktivität(ASDAS > 3,5) auf.

Studie AS0006 wurde an Patienten ohne radiographische Anzeichen für eine Entzündung der

Iliosakralgelenke durchgeführt und bestätigte die Wirkung, die sich bereits vorher in Studie AS001 beidieser Untergruppe gezeigt hatte.

In Woche 52 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil der Patienten unter Cimzia im

Vergleich zu den Patienten unter Placebo das ASDAS-MI-Ansprechen. Mit Cimzia behandelte

Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo auch Verbesserungen in mehreren Komponenten der

Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis, einschließlich CRP. Sowohl in Woche 12 als auch in

Woche 52 war das ASAS40-Ansprechen signifikant höher als unter Placebo. Die wichtigsten

Ergebnisse sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 ASDAS-MI- und ASAS40-Ansprechen in AS0006 (Prozent der Patienten)

Parameter Placebo Cimziaa 200 mg alle 2 Wochen

N = 158 N = 159

ASDAS-MI

Woche 52 7 % 47 %*

ASAS40

Woche 12 11 % 48 %*

Woche 52 16 % 57 %*a Cimzia, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Initialdosis von 400 mg in

Woche 0, 2 und 4

* p< 0,001

Alle Prozentzahlen stehen für den Anteil von Patienten aus dem vollständigen Analysenset, die ein

Ansprechen erreichten.

In Woche 52 hatten 36,4 % der Patienten aus der Cimzia-Gruppe den ASDAS-Wert für Krankheits-

Inaktivität (ASDAS < 1,3) erreicht; in der Placebo-Gruppe waren es 11,8 %.

In Woche 52 zeigten mit Cimzia behandelte Patienten eine klinisch relevante Verbesserung im

MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) im Vergleich zu Placebo (mittlere

Veränderung der kleinsten Quadrate seit der Baseline -2,4 bzw. -0,2).

Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) bei 409 Patienten ≥ 18 Jahre mitaktiver Psoriasis-Arthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter seit mindestens 6 Monaten, nach

Definition der Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis (CASPAR/Classification Criteria for

Psoriatic Arthritis) untersucht. Die Patienten hatten ≥ 3 geschwollene und schmerzempfindliche

Gelenke sowie erhöhte akute-Phase-Proteine. Die Patienten wiesen außerdem aktive psoriatische

Hautläsionen oder eine dokumentierte Anamnese mit Psoriasis auf und hatten auf 1 oder mehrere

DMARDs nicht angesprochen. Die vorherige Behandlung mit 1 TNF-Antagonisten war erlaubtund 20 % der Patienten waren zuvor mit TNF-Antagonisten behandelt worden. Die Patienten erhielteneine Initialdosis von 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder

Placebo, gefolgt entweder von 200 mg Cimzia alle 2 Wochen, 400 mg alle 4 Wochen oder Placeboalle 2 Wochen. 72,6 % bzw. 70,2 % der Patienten nahmen gleichzeitig NSAR und konventionelle

DMARDs ein. Die beiden primären Endpunkte waren der prozentuale Anteil von Patienten, die in

Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten, und die Änderung gegenüber der Ausgangslage beimmTSS (modified Total Sharp Score) in Woche 24. Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia bei

Patienten mit PsA, bei denen die Symptome Sakroiliitis oder axiale Spondyloarthritis im Vordergrundstanden, wurden nicht separat ausgewertet.

Auf die 24-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase der Studie folgte eine 24-wöchige Phase mit verblindeter Dosierung und eine 168-wöchige offene Behandlungsphase. Diemaximale Studiendauer betrug 216 Wochen. Alle Patienten erhielten sowohl in der Phase mitverblindeter Dosierung als auch in der offenen Behandlungsphase Cimzia. Insgesamtbeendeten 264 Patienten (64,5 %) die Studie nach 216 Wochen.

Die ACR20-Ansprechrate in Woche 12 und Woche 24 war bei den mit Cimzia behandelten Patientenstatistisch signifikant höher im Vergleich mit den Placebo-Patienten (p< 0,001). Der prozentuale

Anteil von ACR20-Respondern war bei allen Erhebungen nach der Ausgangslage bis

Woche 24 (nomineller p≤ 0,001 bei jeder Erhebung) in den Gruppen mit 200 mg Cimziaalle 2 Wochen und 400 mg Cimzia alle 4 Wochen klinisch relevant im Vergleich zur Placebogruppe.

Die mit Cimzia behandelten Patienten wiesen auch signifikante Verbesserungen bei den ACR50-und 70-Ansprechraten auf. In den Wochen 12 und 24 wurden bei den mit Cimzia behandelten

Patienten Verbesserungen bei den Parametern der peripheren Aktivitätscharakteristik von Psoriasis-

Arthritis beobachtet (z. B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl schmerzhafter/-empfindlicher

Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) (nomineller p-Wert p< 0,01).

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 11 abgebildet.

Tabelle 11 Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse in der klinischen Studie

PsA001 (prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen Placebo Cimzia(a) 200 mg Cimzia(b) 400 mg

Dosis alle 2 Wochen Dosis alle 4 Wochen

N=136 N=138 N=135

ACR20

Woche 12 24 % 58 %** 52 %**

Woche 24 24 % 64 %** 56 %**

ACR50

Woche 12 11 % 36 %** 33 %**

Woche 24 13 % 44 %** 40 %**

ACR70

Woche 12 3 % 25 %** 13 %*

Woche 24 4 % 28 %** 24 %**

Ansprechen Placebo Cimzia(a) 200 mg Cimzia(b) 400 mg

Dosis alle 2 Wochen Dosis alle 4 Wochen

N=86 N=90 N=76

PASI 75 (c)

Woche 12 14 % 47 %*** 47 %***

Woche 24 15 % 62 %*** 61 %***

Woche 48 N/A 67 % 62 %(a) Cimzia verabreicht alle 2 Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4(b) Cimzia verabreicht alle 4 Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4(c) Bei Probanden mit mindestens 3 % Psoriasis-BSA bei Ausgangslage

*p< 0,01, Cimzia versus Placebo

**p< 0,001, Cimzia versus Placebo

***p< 0,001(nominell), Cimzia versus Placebo

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe. Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg- Placebo, Cimzia 400 mg - Placebo (und entsprechende 95 %-KI und p-Werte) werden mit Hilfeeines zweiseitigen asymptotischen Wald-Standardfehlertests geschätzt. Die NRI (Nonresponder

Imputation) wird für Patienten angewendet, die die Therapie vorzeitig beendeten oder bei denen

Daten fehlten.

Von den 273 Patienten, die zu Beginn einer Behandlung 200 mg Cimzia alle 2 Wochen und 400 mg

Cimzia alle 4 Wochen randomisiert zugewiesen wurden, waren 237 (86,8 %) in Woche 48 immernoch unter dieser Behandlung. Von den 138 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit 200 mg

Cimzia alle 2 Wochen zugeteilt worden waren, hatten 92, 68 bzw. 48 ein ACR20/50/70-Ansprechen in

Woche 48. Von den 135 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit 400 mg Cimzia alle 4 Wochenzugeteilt worden waren, hatten 89, 62 bzw. 41 Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen.

Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte das ACR20/50/70-Ansprechen während dergesamten Studiendauer von 216 Wochen aufrechterhalten werden. Dies galt auch für andere Parameterder peripheren Aktivitätscharakteristik (z. B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl schmerzhafter/-empfindlicher Gelenke, Daktylitis und Enthesitis).

In der klinischen Studie PsA001 wurde die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen

Gelenkschäden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderungen im 'Modified Total Sharp

Score' (mTSS) und seinen Komponenten, dem Erosion Score (ES) und dem

Gelenkspaltverschmälerungs-Score (JSN/Joint Space Narrowing) nach Woche 24 im

Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Der mTSS Score wurde für die Psoriasis-Arthritisdurch Ergänzung um die distalen interphalangealen Gelenke der Hand angepasst. Die

Behandlung mit Cimzia hemmte die Progredienz im Röntgenbild im Vergleich zur Placebo-

Behandlung nach 24 Wochen, was sich durch die Messung der Änderungen von der

Ausgangslage im mTSS-Gesamtscore zeigte (der mittlere LS [± SF] Scorebetrug 0,28 [± 0,07] in der Placebogruppe im Vergleich zu 0,06 [± 0,06] in allen Cimzia-

Dosisgruppen; p = 0,007). Die Hemmung der Progredienz im Röntgenbild wurde unter der Cimzia-

Behandlung bis zur Woche 48 in der Subgruppe von Patienten mit höherem Risiko für eineradiologische Progredienz (Patienten mit einem mTSS-Score von > 6 bei Ausgangslage)aufrechterhalten. Die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Gelenkschäden im Röntgenbildkonnte bei den Patienten, die in der Studie verblieben, bis zum Ende von Woche 216 aufrechterhaltenwerden.

In der klinischen Studie PsA001 berichteten die mit Cimzia behandelten Patienten im Vergleich zu

Placebo signifikante Verbesserungen bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des 'Health

Assessment Questionnaire-Disability Index' (HAQ-DI) Fragebogens, in Bezug auf Schmerzen,bewertet anhand des PAAP, und in Bezug auf Müdigkeit (Abgeschlagenheit), bewertet anhand der'Fatigue Assessment Scale' (FAS). Im Vergleich zu Patienten unter Placebo berichteten die mit

Cimzia behandelten Patienten über signifikante Verbesserungen bei der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität, gemessen anhand des 'Psoriatic Arthritis QoL (PsAQoL)', der körperlichen undpsychischen Komponenten des SF-36 und bei der durch die Psoriasis-Arthritis beeinflussten

Arbeitsleistung und Hausarbeit, beurteilt anhand des 'Work Productivity Survey'(Arbeitsleistungsumfrage). Die Verbesserung aller zuvor beschriebener Ergebnisse konnte bis zum

Ende von Woche 216 aufrechterhalten werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei placebokontrollierten Studien(CIMPASI-1 und CIMPASI-2) und einer placebo- und aktiv kontrollierten Studie (CIMPACT) bei

Patienten im Alter ≥ 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis übereinen Zeitraum von mindestens sechs Monaten untersucht. Die Patienten wiesen einen PASI-Score(Index zur Ermittlung der Ausdehnung und des Schweregrades der Psoriasis [Psoriasis Area and

Severity Index, PASI]) ≥ 12, eine betroffene Körperoberfläche (body surface area, BSA) ≥ 10 %, eine

Gesamtbeurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment, PGA) ≥ 3 auf und waren

Kandidaten für eine systemische Therapie und/oder eine Phototherapie und/oder eine

Chemophototherapie. Patienten, die bei einer beliebigen früheren biologischen Therapie 'primäre“

Non-Responder waren (definiert als kein Ansprechen innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen),wurden aus den Phase-III-Studien (CIMPASI-1, CIMPASI-2 und CIMPACT) ausgeschlossen. In der

CIMPACT-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia im Vergleich zu Etanerceptbeurteilt.

In den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der

Anteil der Patienten, die in Woche 16 PASI 75 und PGA 'klar“ oder 'fast klar“ (mit einer Reduktionvon mindestens 2 Punkten seit Baseline) erzielten. In der CIMPACT-Studie war der primäre

Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 erzielten. PASI 75 und

PGA in Woche 16 waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. PASI 90 in Woche 16 war einer derwichtigsten sekundären Endpunkte in allen drei Studien.

In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 wurden 234 Patienten bzw. 227 Patienten ausgewertet. In beiden

Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen(nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mgalle 2 Wochen. In Woche 16 erhielten in die Behandlung mit Cimzia randomisierte Patienten, die ein

PASI 50-Ansprechen erzielten, Cimzia in der gleichen Randomisierungsdosis weiter bis Woche 48.

Patienten, die ursprünglich in die Placebobehandlung randomisiert worden waren und in Woche 16 ein

PASI 50-Ansprechen, aber kein PASI 75-Ansprechen erzielten, erhielten Cimzia 200 mgalle 2 Wochen (mit einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 16, 18 und 20). Patientenmit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 (PASI 50-Non-Responder) waren für dieunverblindete Verabreichung von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen für maximal 128 Wochen geeignet.

In der CIMPACT-Studie wurden 559 Patienten ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert underhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg inden Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 16 oder Etanercept 50 mgzweimal wöchentlich bis Woche 12. Patienten, die ursprünglich in die Behandlung mit Cimziarandomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden basierend aufihrem ursprünglichen Dosierungsschema erneut randomisiert. Patienten, die Cimzia 200 mgalle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen,

Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo. Patienten, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten,wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mgalle 2 Wochen oder Placebo. Die Patienten wurden doppelblind und placebokontrolliert biseinschließlich Woche 48 ausgewertet. Alle Studienteilnehmer, die in Woche 16 kein PASI 75-

Ansprechen erzielten, wurden in einen Escape-Arm aufgenommen und erhielten unverblindet

Cimzia 400 mg alle 2 Wochen für maximal 128 Wochen.

In allen drei Studien folgte einer verblindeten 48-wöchigen Erhaltungsphase eine 96-wöchige offene

Behandlungsphase für Patienten, die PASI-50-Responder in Woche 48 waren. Alle diese Patienten,einschließlich dieser, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, begannen die offene

Behandlungsphase mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen.

Die Patienten waren vorrangig Männer (64 %) und Kaukasier (94 %) mit einem mittleren Altervon 45,7 Jahren (18 - 80 Jahre), darunter 7,2 % im Alter von ≥ 65 Jahren. Von den 850 in die

Behandlung mit Placebo oder Cimzia randomisierten Patienten in diesen placebokontrollierten Studienhatten 29 % zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. 47 %hatten bereits zuvor eine Phototherapie oder Chemophototherapie erhalten und 30 % hatten bereitszuvor eine biologische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. Von den 850 Patientenhatten 14 % mindestens einen TNF-Antagonisten erhalten, 13 % hatten ein Anti-IL-17 erhaltenund 5 % hatten ein Anti-IL 12/23 erhalten. 18 % der Patienten berichteten bei Baseline von einer

Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte. Der mittlere PASI-Score bei Baseline betrug 20 und reichtevon 12 bis 69. Der Baseline-PGA-Score reichte von mittelschwer (70 %) bis schwer (30 %). Diemittlere Baseline-BSA betrug 25 % und reichte von 10 % bis 96 %.

Klinisches Ansprechen in Woche 16 und Woche 48

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12 Klinisches Ansprechen in den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 in

Woche 16 und Woche 48

Woche 16 Woche 48

CIMPASI-1

Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

Q2Wa) Q2W Q2W Q2W

N = 51 N = 95 N = 88 N = 95 N = 88

PGA klar oder 4,2 % 47,0 %* 57,9 %* 52,7 % 69,5 %fast klarb)

PASI 75 6,5 % 66,5 %* 75,8 %* 67,2 % 87,1 %

PASI 90 0,4 % 35,8 %* 43,6 %* 42,8 % 60,2 %

CIMPASI-2

Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

Q2Wa) Q2W Q2W Q2W

N = 49 N = 91 N = 87 N = 91 N = 87

PGA klar oder 2,0 % 66,8 %* 71,6 %* 72,6 % 66,6 %fast klarb)

PASI 75 11,6 % 81,4 %* 82,6 %* 78,7 % 81,3 %

PASI 90 4,5 % 52,6 %* 55,4 %* 59,6 % 62,0 %a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in

Woche 0, 2, 4.b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von 'klar“ (0) oder 'fast klar“ (1) umfasstefehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende

Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* Cimzia vs Placebo: p < 0,0001.

Die Ansprechraten und p-Werte für PASI und PGA wurden basierend auf einem logistischen

Regressionsmodell geschätzt, in dem eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Grundlage des

MCMC-Verfahrens erfolgte. Patienten, die in den Escape-Arm übergingen oder die die Studieabbrachen (basierend auf dem Nichterreichen eines PASI 50-Ansprechens), wurden in Woche 48 als

Non-Responder behandelt.

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPACT-Studie sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13 Klinisches Ansprechen in der CIMPACT-Studie in Woche 12 und Woche 16

Woche 12 Woche 16

Placebo Cimzia Cimzia Etanercept Placebo Cimzia Cimzia

N = 57 200 mg 400 mg 50 mg N = 57 200 mg 400 mg

Q2Wa) Q2W BiW Q2W Q2W

N = 165 N = 167 N = 170 N = 165 N = 167

PASI 75 5 % 61,3 %*,§ 66,7 %*,§§ 53,3 % 3,8 % 68,2 %* 74,7 %*

PASI 90 0,2 % 31,2 %* 34,0 %* 27,1 % 0,3 % 39,8 %* 49,1 %*

PGA klar oderfast klarb) 1,9 % 39,8 %** 50,3 %* 39,2 % 3,4 % 48,3 %* 58,4 %*a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in

Woche 0, 2, 4.b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von 'klar“ (0) oder 'fast klar“ (1) umfasstefehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende

Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* Cimzia vs Placebo: p < 0,0001.§ Cimzia 200 mg alle 2 Wochen vs Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich zeigte eine Nicht-

Unterlegenheit (Unterschied zwischen Etanercept und Cimzia 200 mg alle 2 Wochenbetrug 8,0 %, 95 %-KI -2,9, 18,9, basierend auf einer vorgegebenen Nicht-Unterlegenheitsmargevon 10 %).§§ Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich zeigte eine Überlegenheit(p < 0,05)

** Cimzia vs Placebo: p < 0,001. Die Ansprechraten und p-Werte basierten auf einem logistischen

Regressionsmodell.

Es erfolgte eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Basis des MCMC-Verfahrens. Die

Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

In allen drei Studien war die Ansprechrate mit PASI 75 beginnend in Woche 4 bei Cimzia im

Vergleich zu Placebo signifikant größer.

Beide Cimzia-Dosen zeigten eine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo, und zwar ungeachtet von

Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Psoriasis-Erkrankung, früherer Behandlung mitsystemischen Therapien und früherer Behandlung mit Biologika.

Erhaltung des Ansprechens

In einer integrierten Analyse von CIMPASI-1 und CIMPASI-2 betrug die Aufrechterhaltung des

Ansprechens in Woche 48 bei Patienten, die in Woche 16 PASI 75-Responder waren und

Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (n = 134 von 175 randomisierten Patienten) oder Cimzia 200 mg jedezweite Woche (n = 132 von 186 randomisierten Patienten) erhielten, 98,0 % bzw. 87,5 %. Bei

Patienten mit PGA klar oder fast klar in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (n = 103von 175) oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (n = 95 von 186) erhielten, betrug die Aufrechterhaltungdes Ansprechens in Woche 48 85,9 % bzw. 84,3 %.

Nach weiteren 96 Wochen der offenen Behandlung (Woche 144), wurde die Aufrechterhaltung des

Ansprechens beurteilt. 21 % aller randomisierten Probanden fielen vor Woche 144 aus der

Nachbeobachtung ('lost to follow up“). Bei etwa 27 % der Completer-Studienteilnehmer, die in dieoffene Behandlung zwischen den Wochen 48 bis 144 mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochenaufgenommen wurden, wurde die Dosis auf Cimzia 400 mg alle 2 Wochen zur Erhaltung des

Ansprechens erhöht. In einer Analyse, in der alle Patienten mit Therapieversagen als Non-Responderbetrachtet wurden, betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens der Behandlungsgruppe auf Cimzia200 mg alle 2 Wochen für den jeweiligen Endpunkt nach weiteren 96 Wochen der offenen Therapie84,5 % für PASI 75 für Studienteilnehmer, die in Woche 16 Responder waren, und 78,4 % für PGAklar oder fast klar. Die Aufrechterhaltung des Ansprechens der Behandlungsgruppe auf Cimzia400 mg alle 2 Wochen, die in die offene Phase mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen aufgenommenwurde, betrug 84,7 % für PASI 75 für Studienteilnehmer, die in Woche 16 Responder waren, und73,1 % für PGA klar oder fast klar.

Diese Ansprechraten basierten auf einem logistischen Regressionsmodell, bei dem eine multiple

Imputation (MCMC-Verfahren) fehlender Daten über 48 bzw. 144 Wochen, kombiniert mit einer NRIbei Behandlungsversagen, erfolgte.

In der CIMPACT-Studie war der Prozentsatz der PASI 75-Responder unter PASI 75-Respondern in

Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder

Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 inden Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo höher (98,0 %, 80,0 % bzw. 36,0 %). Der Prozentsatzder PASI 75-Responder war unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 200 mgalle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 4 Wochen,

Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im

Vergleich zu Placebo ebenfalls höher (88,6 %, 79,5 % bzw. 45,5 %). Für fehlende Daten erfolgte eine

Non-Responder-Imputation.

Lebensqualität/Vom Patienten berichtete Ergebnisse

Im Dermatologie-Lebensqualität-Index-Score (Dermatology Life Quality Index, DLQI) zeigten sich in

Woche 16 (CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien) gegenüber Baseline statistisch signifikante

Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die mittleren Rückgänge (Verbesserungen) im DLQI in

Woche 16 gegenüber Baseline reichten von -8,9 bis -11,1 unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen undvon -9,6 bis -10,0 unter Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs -2,9 bis -3,3 unter Placebo.

Außerdem war die Behandlung mit Cimzia in Woche 16 mit einem größeren Anteil von Patienten, dieeinen DLQI von 0 oder 1 erzielten, assoziiert (Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, 45,5 % bzw. 50,6 %;

Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, 47,4 % bzw. 46,2 %, versus Placebo, 5,9 % bzw. 8,2 %).

Die Verbesserungen des DLQI-Score wurden bis Woche 144 aufrechterhalten oder leicht verringert.

Die mit Cimzia behandelten Patienten berichteten im Vergleich zu Placebo über stärkere

Verbesserungen auf der Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and

Depression Scale, HADS-D).

Die nachstehenden Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, die in einem ELISA-Test undspäter mit einer empfindlicheren Methode positiv auf Antikörper gegen Certolizumab Pegol getestetwurden, und sind stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig. Die beobachtete

Inzidenz von Antikörpern (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay hängt inhohem Maße von mehreren Faktoren ab, darunter die Sensitivität und Spezifität des Assays, die

Assay-Methodik, die Probenhandhabung, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikationund die Grunderkrankung. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen

Certolizumab Pegol in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen

Studien oder mit anderen Produkten möglicherweise irreführend.

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer

Untersuchung entdeckt wurden, betrug in den placebokontrollierten Studien zu RA 9,6 %. Bei etwaeinem Drittel der Antikörper-positiven Patienten wurden Antikörper mit neutralisierender Wirkung invitro festgestellt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, wardie Antikörperentwicklungsrate niedriger als bei Patienten, die bei Ausgangslage keine

Immunsuppressiva einnahmen. Die Antikörperbildung stand in Zusammenhang mit einer reduzierten

Wirkstoffkonzentration im Plasma und bei einigen Patienten mit einer geringeren Wirksamkeit.

Der prozentuale Anteil von Patienten, bei denen in zwei open-label Langzeitstudien (bis zu fünf

Jahren Exposition) mindestens bei einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt werdenkonnten, betrug 13 % (8,4 % aller Patienten bildeten vorübergehend und weitere 4,7 % bildetendauerhaft Antikörper gegen Cimzia). Der prozentuale Anteil von Patienten, die antikörperpositivwaren und eine dauerhafte Reduktion der Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma aufwiesen,wurde auf 9,1 % geschätzt. Wie bei den placebokontrollierten Studien war bei einigen Patienten die

Bildung von Antikörpern mit einer verringerten Wirksamkeit verbunden.

Ein pharmakodynamisches Modell basierend auf den Daten aus den Phase-III-Studien sagt vorher,dass etwa 15 % der Patienten innerhalb von 6 Monaten unter dem empfohlenen Dosisschema (200 mgalle 2 Wochen nach einer Bolusdosis) ohne Begleittherapie mit MTX Antikörper entwickeln. Diese

Zahl nimmt mit steigenden Dosierungen der MTX-Begleitbehandlung ab. Diese Daten stimmen inetwa mit den beobachteten Daten überein.

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer

Untersuchung bis Woche 24 entdeckt wurden, betrug in der placebokontrollierten Phase-III-Studie bei

Patienten mit Psoriasis-Arthritis 11,7 %. Die Antikörperbildung stand in Zusammenhang mit einerreduzierten Wirkstoffkonzentration im Plasma.

Während der gesamten Studiendauer (bis zu 4 Jahren), wurden bei 17,3 % der Patienten beimindestens einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt (8,7 % der Patientenentwickelten vorübergehend Antikörper, weitere 8,7 % entwickelten dauerhaft Antikörper gegen

Cimzia). Der prozentuale Gesamtanteil von antikörperpositiven Patienten, die eine anhaltende

Reduktion der Arzneimittelplasmakonzentration aufwiesen, wurde auf 11,5 % geschätzt.

In den placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studien betrug der Prozentsatz der Patienten, die beimindestens einer Gelegenheit während der Behandlung bis Woche 48 bezüglich Antikörpern gegen

Cimzia positiv waren, 8,3 % (22/265) bzw. 19,2 % (54/281) für Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bzw.

Cimzia 200 mg alle 2 Wochen. In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren sechzig Patienten Antikörper-positiv; 27 dieser Patienten waren in Bezug auf neutralisierende Antikörper auswertbar und positivgetestet worden. Ein erstes Auftreten von Antikörper-Positivität in der unverblindeten

Behandlungsphase wurde bei 2,8 % (19/688) der Patienten beobachtet. Antikörper-Positivität war miteiner erniedrigten Arzneimittelplasmakonzentration und bei einigen Patienten mit einer reduzierten

Wirksamkeit assoziiert.

AS001

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer

Untersuchung bis Woche 24 nachgewiesen wurden, betrug 4,4 % in der placebokontrollierten Phase-

III-Studie AS001 bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (Untergruppen mit ankylosierender

Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis). Die Antikörperbildung war miteiner verringerten Arzneimittelplasmakonzentration verbunden.

Während der gesamten Studiendauer (bis zu 192 Wochen), wurden bei 9,6 % der Patienten beimindestens einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt (4,8 % der Patientenentwickelten vorübergehend Antikörper, weitere 4,8 % entwickelten dauerhaft Antikörper gegen

Cimzia). Der prozentuale Gesamtanteil von antikörperpositiven Patienten, die eine anhaltende

Reduktion der Arzneimittelplasmakonzentration aufwiesen, wurde auf 6,8 % geschätzt.

AS0006 und C-OPTIMISE

In der AS0006-Studie (und später auch in der C-OPTIMISE-Studie) wurde erstmals einempfindlicherer und medikamententoleranterer Assay verwendet, was dazu führte, dass ein größerer

Anteil der Proben messbare Antikörper gegen Cimzia aufwies und somit die Patienten häufiger alsantikörperpositiv eingestuft wurden. In AS0006 betrug nach bis zu 52-wöchiger Behandlung die

Gesamtinzidenz von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia 97 % (248/255 Patienten). Aber nur diehöchsten Titer waren mit einer reduzierten Cimzia-Plasmakonzentration assoziiert, und es wurde keine

Beeinträchtigung der Wirksamkeit beobachtet. Ähnliche Ergebnisse in Bezug auf Antikörper gegen

Cimzia wurden in C-OPTIMISE beobachtet. Die Ergebnisse aus C-OPTIMISE zeigten zudem, dasssich die Ergebnisse der Immunogenität bei einer Reduktion der Cimzia-Dosis auf 200 mg alle4 Wochen nicht veränderten.

Etwa 22 % (54/248) der Patienten in AS0006 mit Antikörpern gegen Cimzia zu irgendeinem Zeitpunktwiesen Antikörper auf, die als neutralisierend eingestuft wurden. Der neutralisierende Status der

Antikörper wurde in C-OPTIMISE nicht untersucht.

Die Certolizumab Pegol-Plasmakonzentrationen waren im Wesentlichen dosisproportional. Die

Pharmakokinetik, die bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis beobachtet wurde,entsprach der gesunder Probanden.

Nach subkutaner Applikation wurden maximale Certolizumab Pegol-

Plasmakonzentrationen 54 bis 171 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit (F) von

Certolizumab Pegol beträgt etwa 80 % (Bereich 76 % bis 88 %) nach s.c. Applikation im Vergleich zui.v. Applikation.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) wurde in einer populationspharmakokinetischen

Auswertung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf 8,01 l geschätzt und auf 4,71 l in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit Plaque-Psoriasis.

Biotransformation und Ausscheidung

Die PEGylierung, die kovalente Kopplung von PEG-Polymeren an Peptide, verzögert die

Ausscheidung dieser Substanzen aus dem Blutkreislauf über eine Reihe von Mechanismen, u. a. einerreduzierten renalen Clearance, verringerter Proteolyse und einer reduzierten Immunogenität. Somit ist

Certolizumab Pegol ein mit PEG konjugiertes Antikörper-Fab'-Fragment zur Verlängerung derterminalen Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fab' auf einen Wert, der mit einem vollständigen

Antikörperprodukt vergleichbar ist. Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase (t1/2) betrugfür alle untersuchten Dosierungen etwa 14 Tage.

Die Clearance nach s.c. Applikation wurde bei einer populationspharmakokinetischen Auswertung beieinem Kollektiv mit rheumatoider Arthritis auf 21,0 ml/h geschätzt, mit einer interindividuellen

Variabilität von 30,8 % (CV) und einer 'Inter-Occasion Variabilität' (Variabilität für ein Individuumzwischen zwei Untersuchungszeitpunkten) von 22,0 %. Bei Untersuchungen mit der zuvor erwähnten

ELISA-Methode führte die Anwesenheit von Certolizumab Pegol-Antikörpern zu einer etwadreifachen Erhöhung der Clearance. Verglichen mit einer Person mit einem Körpergewicht von 70 kgist die Clearance 29 % niedriger bzw. 38 % höher bei einzelnen RA-Patienten mit einem Gewichtvon 40 kg bzw. 120 kg.

Die Clearance im Anschluss an die subkutane Verabreichung an Patienten mit Psoriasisbetrug 14 ml/h, mit einer Variabilität zwischen den Studienteilnehmern von 22,2 % (CV).

Das Fab'-Fragment besteht aus Proteinverbindungen und es wird erwartet, dass es durch Proteolyse zu

Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird. Die dekonjugierte PEG-Komponente wird rasch aus dem

Plasma ausgeschieden und in einem unbekannten Ausmaß über die Nieren ausgeschieden.

Es wurden keine speziellen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkung von

Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol oder seiner PEG-Fraktiondurchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit leichten

Nierenfunktionsstörungen zeigte jedoch keinen Effekt auf die Kreatininclearance. Es liegen nichtgenügend Daten vor, um eine Dosisempfehlung bei mittelschwerer und schwerer

Nierenfunktionsstörung auszusprechen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion von Certolizumab

Pegol sollte abhängig von der Nierenfunktion sein, wurde aber nicht bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung untersucht.

Es wurden keine speziellen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkung von

Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol durchgeführt.

Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Einepopulationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten(13,2 % des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedochkeine Hinweise auf einen Alterseffekt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse beierwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde kein Alterseffekt beobachtet.

In einer klinischen Studie wurden 21 Frauen während der Schwangerschaft und mindestens13 Wochen nach der Geburt mit Cimzia in einer Erhaltungsdosis von 200 mg oder 400 mg jede zweite

Woche oder 400 mg jede vierte Woche behandelt (siehe Abschnitt 4.6).

Auf Grundlage einer Populations-PK-Modellierung wurde der Median der systemischen Cimzia-

Exposition für die untersuchten Dosisschemata während der Schwangerschaft um 22 % (AUC) und36 % (Cmin) niedriger geschätzt (wobei die stärkste Reduzierung während des dritten Trimestersbeobachtet wurde) als bei Frauen nach einer Geburt oder nicht schwangeren Menschen.

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Certolizumab Pegol während der Schwangerschaft im

Vergleich zu nach der Geburt niedriger waren, lagen sie immer noch in einem Konzentrationsbereich,der bei nicht schwangeren erwachsenen Patienten mit Psoriasis, axSpA und rheumatoider Arthritisbeobachtet wurde.

Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol. Da sich die

Clearance mit abnehmendem Körpergewicht verringert, kann bei Frauen die systemische Expositionim Allgemeinen etwas höher sein.

Beziehung Pharmakokinetik/Pharmakodynamik

Auf Grundlage der Daten aus klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mitrheumatoider Arthritis wurde ein Expositions-/Reaktions-Verhältnis zwischen der durchschnittlichen

Plasmakonzentration von Certolizumab Pegol während eines Dosisintervalls (Cavg) und der

Wirksamkeit (ACR20-Definition von Respondern) festgestellt. Die typische Cavg, die zurhalbmaximalen Wahrscheinlichkeit des ACR20-Ansprechens führt (EC50), betrug 17 µg/ml (95 %-

KI: 10-23 µg/ml). In ähnlicher Weise wurde auf der Basis von Daten klinischer Phase-III-Studien bei

Patienten mit Psoriasis ein Exposition/Ansprech-Zusammenhang bei der Population zwischen der

Plasmakonzentration von Certolizumab Pegol und PASI mit einem EC90 von 11,1 µg/ml ermittelt.

Die zulassungsrelevanten nicht-klinischen Sicherheitsstudien wurden bei Cynomolgus-Affendurchgeführt. Bei Ratten und Affen zeigten die histopathologischen Untersuchungen bei Dosen, dieüber den Dosen beim Menschen lagen, Zellvakuolisierung. Diese traten vorwiegend in den

Makrophagen sowie bei einer Reihe von Organen (Lymphknoten, Injektionsstellen, Milz,

Nebennieren, Gebärmutter, Zervix, Plexus choroideus des Gehirns und in den Epithelzellen des Plexuschoroideus) auf. Wahrscheinlich war dieser Befund die Folge einer Zellaufnahme des PEG-Anteils.

In-vitro-Funktionsstudien an humanen vakuolisierten Makrophagen zeigten, dass alle überprüften

Funktionen unverändert blieben. Studien bei Ratten ließen erkennen, dass ˃ 90 % des verabreichten

PEG innerhalb von 3 Monaten nach Gabe einer Einzeldosis ausgeschieden wurden, und zwar mit dem

Urin als Hauptausscheidungsweg.

Certolizumab Pegol zeigt keine Kreuzreaktion mit TNF von Nagetieren. Deshalb wurdenreproduktionstoxikologische Studien mit einem homologen Ratten-TNF erkennenden Reagenzdurchgeführt. Der Stellenwert dieser Daten für die Beurteilung des Risikos für den Menschen istmöglicherweise begrenzt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wohlbefinden oder die

Fruchtbarkeit der Muttertiere oder auf die embryo-fetalen, peri- und postnatalen Reproduktionsindizesbei Ratten beobachtet, wenn zur anhaltenden TNFα-Suppression ein Nagetier-Anti-Ratten-TNFα-

PEGyliertes Fab' (cTN3 PF) verwendet wurde. Bei männlichen Ratten wurde eine reduzierte

Spermienmotilität und tendenziell verringerte Spermienzahl beobachtet.

Verteilungsstudien haben gezeigt, dass der Übertritt von cTN3 PF über die Plazenta und die

Muttermilch in den Blutkreislauf des Fötus und des Neugeborenen vernachlässigbar ist. Certolizumab

Pegol bindet nicht an den humanen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). Daten aus einem humanen Ex-vivo-Plazentatransfermodell mit geschlossenem Kreislauf lassen einen geringen odervernachlässigbaren Transfer in das fötale Kompartiment vermuten. Des Weiteren zeigten Experimentezu FcRn-vermittelter Transzytose in Zellen, die mit dem humanen FcRn transfiziert wurden, einenvernachlässigbaren Transfer (siehe Abschnitt 4.6).

In präklinischen Studien wurden keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen nachgewiesen.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Certolizumab Pegol nicht durchgeführt.

Natriumacetat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Siehe auch Abschnitt 6.4 hinsichtlich Dauer der Haltbarkeit für die Lagerung bei Raumtemperatur bismaximal 25 °C.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Fertigspritzen können für einen einmaligen Zeitraum von maximal 10 Tagen vor Licht geschütztbei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Am Ende dieses Zeitraums müssen die

Fertigspritzen verwendet oder entsorgt werden.

Ein-Milliliter-Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem Kolbenstopfen (Brombutyl-Gummi), die 200 mg

Certolizumab Pegol enthält. Die Nadelhülle besteht aus Styrol-Butadien-Kautschuk, welches ein

Naturkautschuk-Derivat enthält (siehe Abschnitt 4.4).

Packung mit 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfern.

Mehrfachpackung mit 6 (3 Packungen zu je 2) Fertigspritzen und 6 (3 Packungen zu je 2)

Alkoholtupfern.

Mehrfachpackung mit 10 (5 Packungen zu je 2) Fertigspritzen und 10 (5 Packungen zu je 2)

Alkoholtupfern.

Packung mit 2 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem und 2 Alkoholtupfern (nur zur Anwendung durchmedizinisches Fachpersonal bestimmt).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Gebrauchsinformation enthält umfassende Anweisungen zur Vorbereitung und Verabreichungeiner Fertigspritze Cimzia.

Dieses Arzneimittel ist nur zur Einmalverwendung vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgien

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Oktober 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Mai 2014

MM/JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.