CERDELGA 84mg capsule prospect medicament

Cerdelga 21 mg capsule

Cerdelga 84 mg capsule

Cerdelga 21 mg capsule

Fiecare capsulă conţine eliglustat 21 mg (sub formă de tartrat).

Fiecare capsulă conţine lactoză 27 mg (sub formă de monohidrat).

Cerdelga 84 mg capsule

Fiecare capsulă conţine eliglustat 84,4 mg (sub formă de tartrat).

Fiecare capsulă conţine lactoză 106 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Cerdelga 21 mg capsule

Capsule cu capac opac de culoare alb perlat, şi corp opac de culoare albă perlat, imprimate cu 'GZ04”, în negru pe corpul capsulei. Mărimea capsulei este 'mărimea 4” (dimensiuni 14 x 5 mm).

Cerdelga 84 mg capsule

Capsule cu capac opac, de culoare albastru-verzui perlat, şi corp opac, de culoare albă perlat, imprimate cu 'GZ02”, în negru, pe corpul capsulei. Mărimea capsulei este 'mărimea 2” (dimensiuni 18 x 6,4 mm).

Cerdelga este indicat pentru tratamentul de lungă durată la pacienţii adulţi cu boala Gaucher de tip 1 (BG1), care sunt metabolizatori lenţi (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.

Copii şi adolescenţi (de la 6 la <18 ani) cu greutate ≥15 kg

Cerdelga este indicat la copii și adolescenți cu BG1 cu vârsta de 6 ani și peste, cu o greutate corporală minimă de 15 kg, care sunt stabili sub terapie de substituție enzimatică (TSE) și care sunt CYP2D6

ML, MI sau MR.

Tratamentul cu Cerdelga trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în gestionarea bolii Gaucher.

Selectarea pacientului

Înainte de inițierea tratamentului cu Cerdelga, pacienții trebuie să fie genotipați pentru CYP2D6 pentru a determina statusul metabolizatorului CYP2D6.

Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) prin intermediul

CYP2D6 sau metabolizatori de tip nedeterminat (vezi pct. 4.4).

La MI şi MR prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi.

La ML prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi.

Copii şi adolescenţi (de la 6 la <18 ani) cu greutate ≥ 15 kg

Tabel 1: Copii şi adolescenţi (de la 6 la <18 ani) cu greutate ≥ 15 kg

Greutate CYP2D6 MR și MI CYP2D6 ML ≥ 50 kg 84 mg de două ori pe zi 84 mg o dată pe zi 25 la < 50 kg 84 mg de două ori pe zi 42 mg o dată pe zi 15 la < 25 kg 42 mg de două ori pe zi 21 mg o dată pe zi

Cerdelga se administrează pe cale orală la copiii care pot înghiți capsula intactă.

Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza următoare nu trebuie dublată.

Există o experiență limitată privind tratamentul cu eliglustat la vârstnici. Datele indică faptul că nu este considerată necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Table 2: Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Tipul de Insuficienţă hepatică Inhibitori Ajustarea dozei metabolizatori

CYP2D6

MR Ușoară (clasificare Child- Eliglustat în Nu este necesară

Pugh clasa A) monoterapie ajustarea dozei Moderată (clasificare Child- Eliglustat în Nu este recomandat

Pugh clasa B) monoterapie (vezi pct. 5.2)

Tipul de Insuficienţă hepatică Inhibitori Ajustarea dozei metabolizatori

CYP2D6

Eliglustat în Contraindicat Severă (clasificare Child-Pugh monoterapie (vezi pct. 4.3 și 5.2) clasa C) Eliglustat + orice inhibitor CYP

Ușoară (clasificare Child- Eliglustat + inhibitor Contraindicat

Pugh clasa A) sau moderată CYP2D6 puternic sau (vezi pct. 4.3 și 5.2) (clasificare Child-Pugh clasa moderat

B)

Ușoară (clasificare Child- Eliglustat + inhibitor Trebuie avută în vedere

Pugh clasa A) CYP2D6 slab; o doză pe zi sau inhibitor CYP3A (vezi pct. 4.4 și 5.2) puternic, moderat sau slab

MI sau ML Oricare N/A Nu este recomandat (vezi pct. 5.2)

Table 3: Pacienţi cu insuficienţă renală

Tipul de Insuficienţă renală Ajustarea dozei metabolizatori

CYP2D6

MR Ușoară, moderată sau Nu este necesară ajustarea dozei severă (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Boală renală în stadiu Nu este recomandat terminal (BRST) (vezi pct. 4.4 și 5.2)

MI sau ML Ușoară, moderată sau Nu este recomandat severă, or BSRT (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Copii (cu vârsta < 6 ani) cu greutate < 15 kg

Datele privind siguranța și eficacitatea eliglustatului sunt limitate la copii cu vârsta sub 6 ani.

Nu există date care să susțină utilizarea eliglustat la copii cu greutatea sub 15 kg. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1.

Cerdelga trebuie administrat pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi, preferabil cu apă, şi nu trebuie zdrobite sau dizolvate.

Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Amestecarea conținutului capsulei (pulbere de eliglustat) cu alimente sau băuturi nu a fost studiată.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Cerdelga este contraindicată la pacienţi care sunt MI sau MR prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al

CYP3A şi pacienţi care sunt ML prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic al

CYP3A (vezi pct. 4.5).

Cerdelga este contraindicat la MR prin intermediul CYP2D6, cu insuficiență hepatică severă și la MR prin intermediul CYP2D6, cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, la care se administrează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienţi cu afecţiuni cardiace preexistente

Utilizarea eliglustat la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente nu a fost evaluată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează că eliglustat poate provoca prelungirea uşoară a intervalelor pe ECG la concentraţii plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat trebuie evitată la pacienţii cu afecţiuni cardiace (insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent, bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit şi în asociere cu medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) şi clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).

Pacienți cu insuficiență hepatică și utilizare concomitentă cu alte medicamente

Administrarea concomitentă de eliglustat cu inhibitori ai CYP2D6 sau CYP3A4 la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică ușoară poate determina creșterea în continuare a concentrațiilor plasmatice de eliglustat, mărimea efectului depinzând de enzima inhibată și de potența inhibitorului. La MR CYP2D6 cu insuficiență hepatică ușoară, la care se administrează un inhibitor slab al CYP2D6 sau un inhibitor puternic, moderat sau slab al CYP3A, este recomandată o doză unică zilnic (de exemplu dacă luați o doză de 84 mg de două ori pe zi, ajustați la 84 mg o dată pe zi) (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Sunt disponibile date limitate sau nu sunt disponibile date la MR, MI și ML prin intermediul CYP2D6, cu boală renală în stadiu terminal, precum și la MI sau la ML prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă; utilizarea eliglustat la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Monitorizarea răspunsului clinic

Anumiţi pacienţi netrataţi anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puţin de 20% (rezultate sub-optimale) după 9 luni de tratament (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, trebuie avute în vedere monitorizarea pentru o ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament.

La pacienţii cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituţie enzimatică la eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu supraveghere la intervale regulate ulterior), în funcţie de toţi parametrii bolii, pentru a se evalua stabilitatea bolii.

Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere reluarea terapiei de substituţie enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Eliglustat este metabolizat, în principal, de către CYP2D6 şi, într-o măsură mai mică, de către

CYP3A4. Administrarea concomitentă a substanţelor care influenţează activitatea CYP2D6 sau a

CYP3A4 poate afecta concentraţiile plasmatice ale eliglustat. Eliglustat este un inhibitor in vitro al glicoproteinei P şi CYP2D6; administrarea concomitentă a eliglustat cu substanţe care sunt substrat al glicoproteinei P sau al CYP2D6 poate creşte concentraţia plasmatică a acestor substanţe.

Lista medicamentelor incluse la pct. 4.5 nu este cuprinzătoare şi medicului prescriptor i se recomandă să citească Rezumatul caracteristicilor produsului pentru toate celelalte medicamente prescrise, cu scopul de a afla posibile interacţiuni medicamentoase cu eliglustat.

Medicamente care pot creşte expunerea la eliglustat

Cerdelga este contraindicat la pacienţii care sunt MI sauMR prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al

CYP3A, şi la pacienţii care sunt ML prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic al

CYP3A (vezi pct. 4.3). Utilizarea eliglustat în aceste situaţii determină concentraţii plasmatice semnificativ crescute de eliglustat.

Inhibitori ai CYP2D6 la MI şi MR

După administrarea repetată a eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, adăugarea paroxetinei, un inhibitor puternic al CYP2D6, administrată repetat în doză de 30 mg, o dată pe zi, a determinat o creştere de 7,3 ori a valorii Cmax şi, respectiv, de 8,9 ori a valorii ASC0-12 pentru eliglustat. La MI şi MR, atunci când se administrează concomitent un inhibitor puternic al CYP2D6 (de exemplu paroxetină, fluoxetină, chinidină, bupropionă), se recomandă o doză zilnică unică de 84 mg eliglustat (luată o dată pe zi).

Pentru administrarea unei doze de 84 mg eliglustat, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderaţi ai CYP2D6 (de exemplu duloxetină, terbinafină, moclobemidă, mirabegron, cinacalcet, dronedaronă) creşte expunerea la eliglustat de aproximativ până la 4 ori. La MI şi MR, inhibitorii moderaţi ai CYP2D6 trebuie utilizaţi cu prudenţă.

Inhibitori ai CYP2D6 la MR cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată

Vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.4.

Inhibitori ai CYP2D6 la MR cu insuficiență hepatică severă

Vezi pct. 4.2 și 4.3.

Inhibitori ai CYP3A la MI şi MR

După administrarea repetată a eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, adăugarea ketoconazolului, un inhibitor puternic al CYP3A, administrat repetat în doză de 400 mg, o dată pe zi, a determinat o creştere de 3,8 ori a valorii Cmax şi, respectiv, de 4,3 ori a valorii ASC0-12 pentru eliglustat; se aşteaptă efecte similare şi pentru alţi inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu claritromicină, ketoconazol, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicină, conivaptan, boceprevir). La

MI şi MR, inhibitorii puternici ai CYP3A trebuie utilizaţi cu prudenţă.

Pentru administrarea eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderaţi ai CYP3A (de exemplu eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidină) creşte expunerea la eliglustat de aproximativ până la 3 ori. La MI şi MR, inhibitorii moderaţi ai CYP3A trebuie utilizaţi cu prudenţă.

Inhibitori ai CYP3A la MR cu insuficiență hepatică ușoară

Vezi pct. 4.2 și 4.4.

Inhibitori ai CYP3A a MR cu insuficiență hepatică moderată sau severă

Vezi pct. 4.2 și 4.3

Inhibitori ai CYP3A la ML

Pentru administrarea eliglustat în doze de 84 mg, o dată pe zi, la pacienţi care sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, claritromicină, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicină, conivaptan, boceprevir) creşte valorile Cmax şi ASC0-24 pentru eliglustat de 4,3 ori şi, respectiv, de 6,2 ori. La ML, este contraindicată utilizarea inhibitorilor puternici ai CYP3A.

Pentru administrarea eliglustat în doze de 84 mg, o dată pe zi, la pacienţi care sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderaţi ai CYP3A (de exemplu eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidină) creşte valorile Cmax şi ASC0-24 pentru eliglustat de 2,4 ori şi, respectiv, de 3,0 ori.

La ML, nu este recomandată utilizarea concomitentă cu eliglustat a inhibitorilor moderaţi ai CYP3A.

La ML, este necesară prudenţă în cazul utilizării inhibitorilor slabi ai CYP3A (de exemplu amlodipină, cilostazol, fluvoxamină, goldenseal, izoniazidă, ranitidină, ranolazină).

Inhibitori ai CYP2D6 utilizaţi simultan cu inhibitori ai CYP3A

La MI şi MR:

Pentru administrarea eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, se anticipează că utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai

CYP2D6 şi a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte de până la 17 ori valoarea Cmax şi, respectiv, de 25 ori valoarea ASC0-12. La MI şi MR, este contraindicată administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A.

Produsele pe bază de grepfrut conţin una sau mai multe substanţe care inhibă CYP3A şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale eliglustat. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut.

Medicamente care pot scădea expunerea la eliglustat

După administrarea repetată a eliglustat în doze de 127 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care nu sunt metabolizatori lenţi, adăugarea rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A, precum şi al transportorului de eflux glicoproteina P), administrată repetat în doză de 600 mg, o dată pe zi, a determinat o scădere de aproximativ 85% a expunerii la eliglustat. După administrarea repetată de eliglustat în doze de 84 mg, de două ori pe zi, la pacienţi care sunt metabolizatori lenţi, adăugarea rifampicinei, administrată repetat în doză de 600 mg, o dată pe zi, a determinat o scădere de aproximativ 95% a expunerii la eliglustat. La MI, MR şi ML, nu este recomandată utilizarea unui inductor puternic al CYP3A (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină şi sunătoare) împreună cu eliglustat.

Medicamente la care eliglustat poate creşte expunerea

Substraturi ale glicoproteinei P

După administrarea unei doze unice de 0,25 mg digoxină, un substrat al glicoproteinei P, administrarea concomitentă de eliglustat în doze de 127 mg, de două ori pe zi, a determinat o creştere de 1,7 ori a valorii Cmax şi, respectiv, de 1,5 ori a valorii ASC0-ultima concentraţie cuantificabilă pentru digoxină.

Pot fi necesare doze mai mici de medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P (de exemplu digoxină, colchicină, dabigatran, fenitoină, pravastatin).

Substaturi ale CYP2D6

După administrarea unei doze unice de 50 mg metoprolol, un substrat al CYP2D6, administrarea concomitentă de eliglustat în doze repetate de 127 mg, de două ori pe zi, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorii Cmax şi, respectiv, de 2,1 ori a valorii ASC pentru metoprolol. Pot fi necesare doze mai mici de medicamente care sunt substraturi ale CYP2D6. Acestea includ anumite antidepresive (antidepresive triciclice, de exemplu nortriptilină, amitriptilină, imipramină şi desipramină), fenotiazine, dextrometorfan şi atomoxetină.

Datele provenite din utilizarea eliglustat la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Cerdelga în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă eliglustat/ metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia eliglustat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Cerdelga, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

La şobolan, s-au observat efecte asupra testiculului şi inhibarea reversibilă a spermatogenezei (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte relevanţa acestor rezultate pentru om.

Cerdelga poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, la pacienții care prezintă amețeală după administrarea acestuia.

Cea mai frecvent raportată reacţie adversă la eliglustat este dispepsia, raportată la aproximativ 6% dintre pacienţii incluși în studii clinice cumulate, și la 10,5% (pentru ambele cohorte) dintre pacienții copii și adolescenți din studiul ELIKIDS. Per total, profilul de siguranță al eliglustat la pacicenții copii și adolescenți observat în contextul dezvoltării clinice a fost în concordanță cu profilul de siguranță stabilit la adulți.

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă [(foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000)]. Reacţiile adverse din studii clinice desfășurate pe perioade îndelungate, raportate la minimum 4 pacienţi sunt prezentate în Tabelul 4. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4: Lista tabelară a reacțiilor adverse

Aparate, sisteme și organe Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee*, amețeală*, disgeuzie

Tulburări cardiace Palpitații

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Iritație faringiană, tuse

Dispepsie, durere în etajul abdominal superior*, diaree*, greață, constipație, durere

Tulburări gastrointestinale abdominală*, boală de reflux gastroesofagian, distensie abdominală*, gastrită, disfagie, vărsături*, xerostomie, flatulență

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Xerodermie, urticarie*

Tulburări musculoscheletice și ale țesutului Artralgie, dureri la nivelul extremităților*, conjunctiv dorsalgie*

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Fatigabilitate

* În studiul pivot, placebo-controlat, incidenţa reacţiei adverse a fost egală sau mai mare pentru placebo decât pentru eliglustat.

În studiul ELIKIDS la copii și adolescenți, Cohorta 1 (eliglustat în monoterapie), cele mai frecvente reacții adverse au fost dispepsia (9,8%) și pielea uscată (3,6%). În Cohorta 2 (terapie asociată elglustat/imiglucerază), cele mai frecvente reacții adverse au fost cefaleea, dispepsia, gastrita și fatigabilitatea (fiecare manifestată la 16,7% (1/6) dintre pacienți). Din cei 57 de pacienți înrolați, 53 (93%, 48/51 în Cohorta 1) au prezentat cel puțin un eveniment advers determinat de tratament (TEAE), fără diferențe semnificative în funcție de grupa de vârstă, sex sau tip de BG. Niciun pacient nu a întrerupt definitiv tratamentul din cauza TEAE.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cadrul unui studiu de fază I pentru stabilirea dozei, efectuat la subiecți sănătoși, a apărut cea mai mare concentraţie plasmatică de eliglustat observată până în prezent, la un subiect care a luat o doză echivalentă cu doza recomandată pentru pacienții cu BG1, multiplicată de aproximativ 21 de ori. La momentul înregistrării celei mai mari concentraţii plasmatice (de 59 ori mai mare decât în condiţii terapeutice normale), subiectul a prezentat ameţeală asociată cu dezechilibru, hipotensiune arterială, bradicardie, greaţă şi vărsături.

În eventualitatea unui supradozaj acut, pacientul trebuie monitorizat atent şi trebuie să i se administreze tratament simptomatic şi de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, diferite produse pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AX10

Eliglustat este un inhibitor puternic şi specific al glucozilceramid-sintetazei, care acţionează ca terapie de reducere a substratului (TRS) în BG1. Obiectivul TRS este reducerea vitezei de sinteză a substratului principal, glucozilceramida (GL-1), pentru a echivala viteza sa diminuată de catabolism la pacienţii cu BG1, prevenind astfel acumularea glucozilceramidei şi ameliorând manifestările clinice.

În studiile clinice efectuate la pacienţi netrataţi anterior pentru BG1, valorile concentraţiei plasmatice a

GL-1 au fost crescute la majoritatea acestor pacienţi şi au scăzut după tratamentul cu eliglustat. În plus, în cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu BG1 stabilizaţi cu terapie de substituţie enzimatică (TSE) (de exemplu, care au atins deja obiectivele terapeutice cu TSE înainte de iniţierea tratamentului cu eliglustat), valorile concentraţiei plasmatice a GL-1 au fost normale la cei mai mulţi pacienţi şi au scăzut după tratamentul cu eliglustat.

Schemele recomandate ale dozelor (vezi pct. 4.2) se bazează pe modele fie ale datelor de FC/FD obţinute din schemele de stabilire treptată a dozei, utilizate în studiile clinice la MI şi MR, fie ale datelor de FC fiziologică la ML.

Studiu pivot cu eliglustat la pacienţii netrataţi anterior pentru BG1 - Studiul 02507(ENGAGE)

Studiul 02507 a fost un studiu clinic multicentric, placebo-controlat, dublu-orb, randomizat, efectuat la 40 de pacienţi cu BG1. În grupul la care s-a administrat eliglustat, 3 (15%) pacienţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 42 mg eliglustat de două ori pe zi în perioada analizei primare cu durata de 9 luni, iar 17 (85%) pacienţi au fost trataţi cu o doză care a fost crescută treptat până la 84 mg de două ori pe zi, pe baza concentraţiei plasmatice minime.

Tabelul 5: Modificare de la momentul iniţial până în luna a 9-a (perioada analizei primare), la pacienţi cu BG1 care nu au fost trataţi anterior şi care au fost trataţi cu eliglustat în studiul Placebo Eliglustat Diferenţă (n=20) a (n=20) a (Eliglustat - Placebo) Valoarea pb [IÎ 95%]

Modificare procentuală a volumului splinei MN (%) 2,26 -27,77 -30,0 (criteriu final principal de evaluare) [-36,8; -23,2] <0,0001

Modificare absolută a (g/dl) -0,54 0,69 1,22 valorii hemoglobinei (g/dl) [0,57; 1,88] (criteriu final secundar de 0,0006 evaluare) (mmol/l) -0,34 0,43 0,76 [0,35,1,17]

Modificare procentuală a volumului ficatului MN (%) 1,44 -5,20 -6,64 0,0072 (criteriu final secundar de evaluare) [-11,37; -1,91]

Modificare procentuală a numărului de trombocite (%) -9,06 32,00 41,06 [23,95; 58,17] <0,0001 (criteriu final secundar de evaluare)

MN = Multipli ai valorii normale, IÎ = Interval de încredere a La momentul iniţial, volumele medii ale splinei au fost 12,5 MN şi, respectiv, de 13,9 MN pentru grupurile la care s-a administrat placebo şi, respectiv, eliglustat, iar volumele medii ale ficatului au fost 1,4 MN pentru ambele grupuri. Valorile medii ale hemoglobinei au fost de 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) şi, respectiv, de 12,1 g/dl (7,51 mmol/l), iar numărul de trombocite a fost de 78,5 x 109/l şi, respectiv, de 75,1 x 109/l.

b Estimările şi valorile p se bazează pe un model ANCOVA.

* Toți pacienții au trecut la tratamentul cu eliglustat după luna 9 în cadrul studiului.

În timpul perioadei de tratament deschis de lungă durată cu eliglustat (etapa de extensie a studiului), toți pacienţii cu date complete care au continuat tratamentul cu eliglustat au prezentat îmbunătăţiri suplimentare pe tot parcursul etapei de extensie. Rezultatele (modificarea față de valoarea inițială) obținute după 18 luni, 30 de luni și 4,5 ani de expunere la tratamentul cu eliglustat din perspectiva următoarelor criterii finale de evaluare au fost: modificarea absolută a valorilor hemoglobinei 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/, (0,64); n=39], 1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l (0.58); n=35] și 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/, (0.81); n=12]; creșterea medie a numărului de trombocite (mm3) 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] și 86,8% (54,20%) [n=12]; scăderea medie a volumului splinei (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] și 65,6% (7,43%) [n=13], precum și scăderea medie a volumului ficatului (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] și 23,4% (10,59%) [n=13].

Rezultate clinice de lungă durată la pacienţii cu BG1, care nu au fost trataţi anterior - studiul 304

Studiul 304 a fost un studiu multicentric, deschis, cu un singur braţ, efectuat cu eliglustat la 26 de pacienţi dintre care19 au finalizat 4 ani de tratament. Dintre aceşti pacienţi 15 (79%) au fost trataţi cu o doză crescută treptat până la 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi; 4 (21%) pacienţi au continuat tratamentul cu 42 mg de două ori pe zi.

În studiu, 18 pacienți au finalizat 8 ani de tratament. Din cei 18 pacienți un pacient (6%) a beneficiat de o creștere ulterioară a dozei până la 127 mg administrat de două ori pe zi: 14 (78%) pacienți au continuat tratamentul cu eliglustat 84 mg, administrat de două ori pe zi: 3 (17%) pacienți au continuat tratamentul cu 42 mg, administrat de două ori pe zi. În anul 8, pentru 16 pacienți s-a efectuat o analiză a criteriului final de evaluare a eficacității tratamentului.

Eliglustat a demonstrat îmbunătăţiri susţinute ale volumelor organelor şi ale parametrilor hematologici în timpul perioadei de tratament cu durata de 8 ani (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Modificare de la momentul iniţial până în al 8-lea an, în studiul 304 N Valoarea inițială Modificare față Deviație (medie) de valoarea standard inițială (medie)

Volumul splinei (MN) 15 17,34 -67,9% 17,11

Valoarea (g/dl) 16 11,33 2,08 1,75 hemoglobinei (mmol/l) 7,04 1,29 1,09

Volumul ficatului (MN) 15 1,60 -31,0% 13,51

Număr de trombocite (x109/l) 16 67,53 109,8% 114,73

MN = Multipli ai valorii normale

Studiul pivot efectuat cu eliglustat la pacienţi cu BG1, care au schimbat tratamentul de la TSE - studiul 02607 (ENCORE)

Studiul 02607 a fost un studiu clinic multicentric, de non-inferioritate, controlat cu tratament activ, deschis, randomizat, efectuat la 159 de pacienţi stabilizaţi anterior cu TSE. În grupul la care s-a administrat eliglustat, 34 (32%) de pacienţi au fost trataţi cu o doză crescută treptat până la 84 mg eliglustat de două ori pe zi şi 51 (48%) de pacienţi cu până la 127 mg de două ori pe zi în timpul perioadei de analiză primară cu durata de 12 luni, iar 21 (20%) de pacienţi au continuat să fie trataţi cu 42 mg de două ori pe zi.

Pe baza datelor agregate obţinute pentru toate dozele evaluate în acest studiu, eliglustat a întrunit criteriul stabilit pentru acest studiu, de a fi declarat non-inferior imiglucerazei în a menţine pacientul stabil. După 12 luni de tratament, procentul de pacienţi care au întrunit criteriul final principal compus de evaluare (compus din toate cele patru componente menţionate în Tabelul 7) a fost de 84,8% [interval de încredere 95% 76,2% - 91,3%] pentru grupul tratat cu eliglustat, comparativ cu 93,6% [interval de încredere 95% 82,5% - 98,7%], pentru grupul tratat cu imiglucerază. Dintre pacienţii care nu au întrunit criteriile de stabilitate pentru fiecare componentă în parte, 12 din 15 pacienţi trataţi cu eliglustat şi 3 din 3 pacienţi trataţi cu imiglucerază s-au menţinut în obiectivele terapeutice pentru

BG1.

Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între grupuri pentru niciunul dintre cei patru parametri individuali ai bolii (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Modificări faţă de la momentul iniţial la luna a 12-a (perioada de analiză primară) la pacienţii cu BG1 care au trecut la tratamentul cu eliglustat, în studiul 02607 Imiglucerază Eliglustat (N=47)** (N=99)

Medie [IÎ 95%] Medie [IÎ 95%]

Volumul splinei

Procent de pacienţi cu volum stabil al splinei*a 100% 95,8%

Modificare procentuală a volumului splinei MN (%)* -3,01 [-6,41; 0,40] -6,17 [-9,54; -2,79]

Valoarea hemoglobinei

Procent de pacienţi cu valoare stabilă a hemoglobineia 100% 94,9%

Modificare absolută a valorii (g/dl) 0,038 [-0,16; 0,23] -0,21 [-0,35; -0,07] hemoglobinei (mmol/l) 0,024 [-0,099; 0,14] -0,13 [-0,22; 0,043]

Volumul ficatului

Procent de pacienţi cu volum stabil al ficatuluia 93,6% 96,0%

Modificare procentuală a volumului ficatului MN (%) 3,57 [0,57; 6,58] 1,78 [-0,15; 3,71]

Număr de trombocite

Procent de pacienţi cu număr stabil de trombocitea 100% 92,9%

Modificare procentuală a numărului de trombocite (%) 2,93 [-0,56; 6,42] 3,79 [0,01; 7,57]

MN = Multipli ai valorii normale, IÎ = interval de încredere

* Sunt excluşi pacienţii cu splenectomie totală.

** Toți pacienții au trecut la tratamentul cu eliglustat după 52 săptămâni a Criteriile de stabilitate bazate pe modificările de la momentul iniţial până la 12 luni: o scădere a valorii hemoglobinei ≤1,5 g/dl (0,93 mmol/l), o scădere a numărului de trombocite ≤25%, o creştere a volumului ficatului ≤20% şi o creştere a volumului splinei ≤25%.

Numărul total de pacienți (N)= Populația per protocol

În timpul perioadei de tratament deschis, de lungă durată cu eliglustat (etapa de extensie), procentul de pacienţi cu date complete, care au întrunit criteriul final compus de evaluare a stabilităţii s-a menţinut la 84,6% după 2 ani, la 84,4% (n=109) după 3 ani și la 91,1% (n=45) după 4 ani. În etapa de extensie, majoritatea cazurilor de întrerupere a tratamentului au fost determinate de trecerea la administrarea produsului comercial, începând cu anul 3. Parametrii de boală individuali care constau în volumul splinei, volumul ficatului, valorile hemoglobinei şi numărul de trombocite au rămas stabili pe parcursul celor 4 ani (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Modificări de la luna a 12-a (perioada de analiză primară) până la luna 48 în cazul pacienților cu boală Gaucher de tip 1 aflați în perioada de tratament de lungă durată cu eliglustat, în studiul 02607 Anul 2 Anul 3 Anul 4 Imiglucerază Eliglustatb Imiglucerază Eliglustatb Imiglucerază Eliglustatb /Eliglustata /Eliglustata /Eliglustata

Medie Medie Medie Medie Medie Medie [IÎ 95%] [IÎ 95%]) [IÎ 95%] [IÎ 95%] [IÎ 95%] [IÎ 95%]

Pacienți la începutul anului (N) 501 46 98 42 96

Pacienți la finalul anului (N) 46 98 42 96 21 44

Pacienți cu date disponibile (N) 39 97 16 93 3 42

Volumul splinei

Pacienți cu volum stabil al 31/33 (93,9) 69/72 (95,8) 12/12 (100,0) 65/68 (95,6) 2/2 (100,0) 28/30 (93,3) splinei (%)* [0,798, 0,993] [0,883, 0,991] [0,735, 1,000] [0,876, 0,991] [0,158, 1,000] [0,779, 0,992]

Modificarea volumului splinei -3,946[-8,80, -6,814[-10,61, -3,02] -10,267[-20,12, -0,42] -7,126[-11,70, -2,55] -27,530[-89,28, -13,945[-

MN (%)* 0,91] 34,22] 20,61, -7,28]

Valoarea hemoglobinei

Pacienți cu valoare stabilă a 38/39 (97,4) 95/97 (97,9) 16/16 (100,0) 90/93 (96,8) 3/3 (100,0) 42/42 (100,0) hemoglobinei (%) [0,865, 0,999] [0,927, 0,997] [0,794, 1,000] [0,909, 0,993] (0,292, 1,000] [0,916, 1,000]

Modificarea 0,034[-0,31, -0,112[-0,26, 0,04] 0,363[-0,01, 0,74] -0,103[-0,27, 0,07] 0,383[-1,62, 2,39] 0,290[0,06, valorii (g/dl) 0,38] 0,53] hemoglobinei față de (mmol/l) 0,021[-0,19, - -0,077[-0,16, -0,025] 0,23[-0,006;-0,46] -0,064[-0,17; 0,043] 0,24 [-1,01; 1,48] 0,18 [0,0374; momentul 0,24] -0,33] initial

Volumul ficatului

Pacienți cu volum stabil al 38/39 (97,4) 94/97 (96,9) 15/16 (93,8) 87/93 (93,5) 3/3 (100,0) 40/42 (95,2) ficatului (%) (0,865, 0,999) (0,912, 0,994) [0,698, 0,998] (0,865, 0,976) [0,292, 1,000] [0,838, 0,994]

Modificarea volumului ficatului 0,080[-3,02, 2,486[0,50, 4,47] -4,908[-11,53, 1,71] 3,018[0,52, 5,52] -14,410[-61,25, -1,503[-5,27, față de momentul initial MN 3,18] 32,43] 2,26] (%)

Numărul de trombocite

Pacienți cu număr stabil de 33/39 (84,6) 92/97 (94,8) 13/16 (81,3) 87/93 (93,5) 3/3 (100,0) 40/42 (95,2) trombocite (%) [0,695, 0,941] [0,884, 0,983] [0,544, 0,960] [0,865, 0,976] [0,292, 1,000] [0,838, 0,994]

Modificarea numărului de -0,363[-6,60, 2,216[-1,31, 5,74] 0,719[-8,20, 9,63] 5,403[1,28, 9,52] -0,163[-35,97, 35,64] 7,501[1,01, trombocite (%) 5,88] 13,99]

Criteriu final compus de evaluare a stabilității

Pacienți stabili pe tratamentul 30/39 (76,9) 85/97 (87,6) 12/16 (75,0) 80/93 (86,0) 3/3 (100,0) 38/42 (90,5) cu eliglustat (%) [0,607, 0,889] [0,794, 0,934] [0,476, 0,927] [0,773, 0,923] [0,292, 1,000] [0,774, 0,973]

MN = Multipli ai valorii normale, IÎ = interval de încredere

* Exclude pacienții cu splenectomie totală. a Imiglucerază/Eliglustat - Randomizați initial la imiglucerază b Eliglustat - Randomizați inițial la eliglustat

Experienţă clinică la ML sau MUR prin intermediul CYP2D6

Experienţa privind tratamentul cu eliglustat la pacienţii care sunt ML sau MUR este limitată. În perioadele de analiză primară din cele trei studii clinice, au fost trataţi cu eliglustat un total de 5 ML şi 5 MUR. Toţi pacienţii ML au fost trataţi cu eliglustat administrat în doză de 42 mg de două ori pe zi, iar patru dintre aceşti pacienţi (80%) au prezentat un răspuns clinic adecvat. Majoritatea MUR (80%) au fost trataţi cu o doză crescută treptat până la 127 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi, dintre care toţi au prezentat un răspuns clinic adecvat. Pacientul MUR care a fost tratat cu o doză de 84 mg, administrată de două ori pe zi, nu a prezentat un răspuns adecvat.

La pacienţii care sunt ML, expunerile anticipate pentru doza de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi, sunt de aşteptat să fie similare cu expunerile observate la MI prin intermediul CYP2D6, pentru doza de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi. Este posibil ca pacienţii care sunt MUR să nu atingă concentraţii adecvate pentru a obţine efect terapeutic. Nu se pot face recomandări privind dozele pentru MUR.

Efecte asupra patologiei sistemului osos scheletic

După 9 luni de tratament în cadrul studiului 02507, infiltrarea măduvei osoase cu celule Gaucher, determinată cu ajutorul scorului de infiltrare a măduvei osoase (Bone Marrow Burden, BMB) evaluat prin IRM la nivelul coloanei lombare şi femurului) a scăzut în medie cu 1,1 puncte la pacienții tratați cu eliglustat (n=19) comparativ cu absența modificării în cazul pacienților care au primit placebo (n=20). Cinci pacienți tratați cu eliglustat (26%) au obținut o scădere de cel puţin 2 puncte a scorului

BMB total.

După 18 luni și 30 de luni de tratament cu Cerdelga, scorul BMB a scăzut în medie cu 2,2 puncte (n=18) și respectiv 2,7 puncte (n=15) în cazul pacienților randomizați inițial la eliglustat comparativ cu o scădere medie de 1 punct (n=20) și 0,8 puncte (n=16) în cazul pacienților randomizați inițial la placebo.

După 18 luni de tratament cu eliglustat în etapa de extensie deschisă, scorul T mediu (DS) al densității minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare a crescut de la -1,14 (1,0118) la momentul inițial (n=34) la -0,918 (1,1601) (n=33) în intervalul valorilor normale. După 30 de luni și 4,5 ani de tratament, scorul T a crescut în continuare la -0,722 (1,1250) (n=27) și respectiv -0,533 (0,8031) (n=9).

Rezultatele studiului 304 indică faptul că ameliorarea patologiei scheletice se menţine sau continuă să se îmbunătăţească în timpul a cel puţin 8 ani de tratament cu eliglustat.

În studiul 02607, scorurile T și Z care măsoară densitatea masei osoase a coloanei vertebrale lombare și a femurului s-au menținut în cadrul intervalului valorilor normale la pacienții tratați cu eliglustat, timp de până la 4 ani.

Evaluare electrocardiografică

Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic de prelungire a intervalului QTc pentru eliglustat, administrat în doze unice de până la 675 mg.

Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia (QTcF) a fost evaluat în cadrul unui studiu cu doză unică, randomizat, încrucişat, controlat cu placebo şi cu tratament activ (moxifloxacină 400 mg), efectuat la 47 de subiecţi sănătoşi. În cadrul acestui studiu cu capacitate demonstrată de a depista efecte minore, limita superioară a intervalului de încredere 95% unidirecţional pentru cel mai mare interval QTcF ajustat față de placebo şi corectat în raport cu valoarea iniţială a fost sub 10 msec, limita de interes din punct de vedere reglementar. Deși nu a existat niciun efect aparent asupra frecvenţei cardiace, în cazul modificării intervalelor PR, QRS şi

QTc față de momentul inițial, modificare corectată în raport cu placebo, au fost observate creșteri legate de concentrație. Pe baza modelelor de tip FC/FD, este de aşteptat ca valori ale concentraţiei plasmatice a eliglustat de 11 ori mai mari decât valoarea Cmax anticipată la om să provoace creşteri medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) ale intervalelor PR, QRS şi QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) şi, respectiv, de 12,3 (14,2) msec.

În studiile clinice au fost înrolaţi un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 ani (n=10) şi peste.

Nu au fost observate diferenţe semnificative între profilurile de eficacitate şi siguranţă observate la pacienţii vârstnici față de cei mai tineri.

Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani)

Studiul EFC13738 (ELIKIDS) este un studiu multicentric, de fază 3, deschis, cu două cohorte, în desfășurare, pentru evaluarea siguranței și farmacocineticii (FC) eliglustat în monoterapie (Cohorta 1) sau în asociere cu imiglucerază (Cohorta 2) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani, cu BG1 și BG3. Cohorta 1 a înrolat pacienți cu BG1 și BG3 cărora li s-a administrat TSE timp de cel puțin 24 de luni și care au atins obiective terapeutice prespecificate în ceea ce privește valoarea hemoglobinei (vârste cuprinse între 2 și < 12 ani: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l); pentru vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) pentru femei și ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l) pentru bărbați), număr de trombocite (≥ 100000/mm3), și volumul splinei (< 10,0 MN) și volumul ficatului (< 1,5 MN), și nu au avut boală pulmonară asociată bolii Gaucher, boală severă a oaselor, sau trombocitopenie persistentă. Cohorta 2 a înrolat pacienți cu BG1 și BG3 care, în pofida tratamentului continuu cu TSE timp de ≥ 36 luni, prezentau cel puțin o manifestare clinică severă a BG (de exemplu boală pulmonară, boală osoasă simptomatică sau trombocitopenie persistentă).

Au existat 51 pacienți în Cohorta 1 (n=46 BG1 și n=5 BG3) și 6 în Cohorta 2 (n=3 BG1 și n=3 BG3).

Pacienților li s-a administrat doza conform fenotipului prezis CPY2D6 (MR, MI, ML) și categoriei de greutate, cu o potențială creștere a dozei din cauza creșterii greutății corporale și a expunerii farmacocinetice mai scăzute (pe baza rezultatelor analizelor farmacocinetice individuale și subgrupurilor). În studiu nu a fost înrolat niciun pacient sub 15 kg la momentul inițial. În timpul perioadei de 52 de săptămâni, 28 de pacienți (49,2%) au prezentat cel puțin o creștere a dozei.

Profilul de siguranță al eliglustat observat în acest studiu este în concordanță cu profilul de siguranță al eliglustat la adulți și nu au fost identificate reacții adverse noi (vezi pct. 4.8).

Principalele criterii de evaluare a eficacității pentru Cohorta 1 au inclus modificarea față de momentul inițial până la 52 de săptămâni (perioada de analiză primară) pentru hemoglobină (g/dl), trombocite (%), volumul splinei (%) și volumul ficatului (%). Majoritatea pacienților din studiu (96%) tratați cu eliglustat în monoterapie și-au menținut parametrii clinici asociați cu boala Gaucher (Tabelul 9) în limitele obiectivelor terapeutice prespecificate pentru intrarea în studiu. Dintre cei trei pacienți cu vârsta sub 6 ani tratați cu eliglustat în monoterapie, doi au trecut la imiglucerază. Din 51 de pacienți, 47 din Cohorta 1 au fost menținuți în monoterapie cu eliglustat pe parcursul a 52 de săptămâni.

Patru pacienți (n=2 BG1, n=2 BG3) au necesitat trecerea la imiglucerază din cauza scăderii parametrilor clinici asociați cu boala Gaucher. Dintre cei 4 pacienți, unul (BG3) a întrerupt studiul și 3 au început tratamentul de urgență. În plus, unul dintre cei 3 pacienți (BG1) care au inițiat terapia de salvare s-a retras din studiu în timpul perioadei de analiză primară.

Dintre cei cinci pacienți cu BG3 tratați cu eliglustat în monoterapie, unul a întrerupt studiul din cauza

COVID-19 și 2 pacienți s-au calificat pentru terapia de urgență; dintre cei doi care s-au calificat pentru terapia de urgență, unul a întrerupt studiul și celălalt a finalizat PAP în terapia de urgență, așa cum s-a menționat mai sus. Datele privind eficacitatea eliglustatului în monoterapie la copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani (n=3) și cu BG3 (n=5) sunt limitate; nu se poate trage nicio concluzie semnificativă clinic.

Criteriul principal de evaluare a eficacității pentru pacienții din Cohorta 2 a fost procentul de pacienți cu îmbunătățire a manifestărilor severe (evidențelor severe) care au făcut ca pacientul să fie eligibil pentru includere în Cohorta 2 după 52 de săptămâni de tratament. Pentru eficacitatea terapiei combinate, 4 din 6 pacienți nu au îndeplinit criteriul final principal; nu se poate trage nicio concluzie cu privire la utilizarea terapiei combinate la copii și adolescenți.

Tabelul 9 Modificări de la momentul inițial până la 52 de săptămâni (perioada de analiză primară) la pacienții cu BG tratați cu eliglustat în monoterapie (Cohorta 1) în studiul EFC13738

Vârsta (ani) Parametri clinici asociați cu Media (SD) la [n] boala Gaucher momentul Media (SD) în Modificare inițial săptămâna 52 medie (SD) 2 to < 6 [n = 3] Valoarea hemoglobinei (g/dl) 12,5 (0,76) 11,93 (0,60) -0,32 g/dl (0,20) (mmol/l) 7,61 (0,47) 7,41 (0,37) -0,25 mmol/l (0,01)

BG1: n = 2 Număr de trombocite (x109/L) 261,50 (59,33) 229,33 (90,97) -12,19% (26,05)

BG3: n = 1 Volumul splinei (MN) 3,84 (1,37) 5,61 (2,56) 42,12% (16,64) Volumul ficatului (MN) 1,22 (0,27) 1,43 (0,02) 21,23% (26,97) 6 to < 12 [n = Valoarea hemoglobinei (g/dl) 13,70 (1,17) 13,21 (1,22) -0,49 g/dl (1,17) 15] (mmol/L) 8,51 (0,73) 8,2 (0,76) -0,3 mmol/L (0,73)

BG1: n = 14 Număr de trombocite (x109/l) 216,40 (51,80) 231,73 (71,62) 7,25% (20,50)

BG3: n = 1 Volumul splinei (MN) 3,01 (0,86) 2,93 (0,82) 0,11% (19,52) Volumul ficatului (MN) 1,02 (0,20) 1,03 (0,16) 2,22% (13,86) 12 to < 18 [n = Valoarea hemoglobinei (g/dl) 13,75 (0,97) 13,37 (1,20) -0,38 g/dl (1,01) 33] (mmol/l) 8,54 (0,60) 8,3 (0,75) -0,24 mmol/l (0,63)

BG1: n = 30 Număr de trombocite (x109/l) 210,64 (49,73) 177,11 (50,92) -14,36% (20,67)

BG3: n = 3 Volumul splinei (MN) 3,48 (1,78) 3,41 (1,65) 1,79% (26,11) Volumul ficatului (MN) 0,93 (0,16) 0,92 (0,18) -1,47% (10,39)

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu eliglustat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Gaucher de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Perioada mediană pentru a atinge concentraţii plasmatice maxime este cuprinsă între 1,5 şi 6 ore de la administrarea dozei, cu o biodisponibilitate orală scăzută (<5%), din cauza metabolizării semnificative la primul pasaj hepatic. Eliglustat este un substrat al transportorului de eflux al gp P. Alimentele nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii eliglustat. După administrarea repetată a unor doze de 84 mg eliglustat, de două ori pe zi, la non-metabolizatori lenți și o dată pe zi la metabolizatori lenți, starea de echilibru a fost atinsă după 4 zile, în condițiile unui indice de acumulare cu valori triple sau mai mici.

Eliglustat se leagă în proporţie moderată de proteinele plasmatice umane (76 - 83%) şi se distribuie, în principal, în plasmă. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie a fost de 816 l, ceea ce sugerează o distribuţie largă în ţesuturi la om. Studiile non-clinice au demonstrat o distribuţie largă a eliglustat în ţesuturi, inclusiv în măduva osoasă.

Eliglustat este metabolizat extensiv, cu un clearance crescut, în special de către CYP2D6 şi, într-o proporţie mai mică, de către CYP3A4. Căile metabolice principale ale eliglustat implică oxidarea secvenţială a radicalului de octanoil, urmată de oxidarea radicalului 2,3-dihidro-1,4-benzodioxan, sau o combinaţie a celor două căi, care determină obţinerea mai multor metaboliţi oxidativi.

După administrarea orală, cea mai mare parte a dozei administrate se excretă în urină (41,8%) şi fecale (51,4%), în principal sub formă de metaboliţi. După administrarea intravenoasă, clearance-ul corporal total al eliglustat a fost de 86 l/oră. După administrarea orală repetată a unor doze de 84 mg eliglustat, de două ori pe zi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al eliglustat este de aproximativ 4-7 ore la non-ML şi 9 ore la ML.

Caracteristici pentru grupe specifice de pacienți

Fenotip CYP2D6

Analiza farmacocinetică populaţională evidenţiază faptul că fenotipul CYP2D6 prezis pe baza genotipului este cel mai important factor care afectează variabilitatea farmacocineticii. Persoanele cu un fenotip prezis de metabolizator lent prin intermediul CYP2D6 (aproximativ 5 - 10% din populaţie) prezintă concentraţii de eliglustat mai mari decât metabolizatorii intermediari sau rapizi prin intermediul CYP2D6.

Sex, greutate corporală, vârstă şi rasă

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, sexul, greutatea corporală, vârsta şi rasa au avut un impact limitat sau nu au avut niciun impact asupra farmacocineticii eliglustat.

La pacienții copii și adolescenți tratați cu scheme de tratament în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2), expunerile la starea de echilibru (Cmax și ASC) au fost comparabile și în limitele observate la pacienții adulți.

Efectele insuficienței hepatice ușoare și moderate au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 1 cu doză unică. După administrarea unei singure doze de 84 mg, valorile Cmax și ASC pentru eliglustat au fost de 1,2 ori și de 1,2 ori mai mari la metabolizatorii rapizi prin intermediul CYP2D6 (MR) cu insuficiență hepatică ușoară și de 2,8 ori și de 5,2 ori mai mari la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu MR prin intermediul CYP2D6 sănătoși.

După administrarea repetată a unei doze de eliglustat 84 mg de două ori pe zi, valorile prezise ale Cmax și ASC0-12 sunt de 2,4 ori și de 2,9 ori mai mari la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică ușoară și de 6,4 ori și de 8,9 ori mai mari la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu MR prin intermediul CYP2D6 sănătoși.

După administrarea repetată a unei doze de eliglustat 84 mg o dată pe zi, valorile prezise ale Cmax și

AUC0-24 sunt de 3,1 și de 3,2 ori mai mari la MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu MR prin intermediul CYP2D6 sănătoși la care se administrează eliglustat 84 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Expunerea la starea de echilibru farmacocinetic nu a putut fi prezisă la MI și la ML prin intermediul

CYP2D6, cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, ca urmare a faptului că există date limitate sau nu există date privind administrarea în doză unică. Efectul insuficienței hepatice severe nu a fost studiat la subiecți cu fenotip CYP2D6 (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.4).

Efectul insuficienței renale severe a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I cu doză unică. După administrarea unei singure doze de 84 mg, valorile Cmax și ASC pentru eliglustat au fost similare la

MR prin intermediul CYP2D6 cu insuficiență renală severă și la MR prin intermediul CYP2D6 sănătoși.

Au fost disponibile date limitate sau nu au fost disponibile date la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și la MI sau la ML prin intermediul CYP2D6, cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Principalele organe ţintă pentru eliglustat în cadrul studiilor de toxicologie sunt tractul gastro-intestinal, organele limfoide, ficatul - doar la şobolan, şi aparatul reproducător - doar la şobolanul mascul. Efectele eliglustat în cadrul studiilor de toxicologie au fost reversibile şi nu a existat nicio dovadă de toxicitate întârziată sau recurentă. În cadrul studiilor cu administrare cronică efectuate la şobolan şi câine, valorile limitelor de siguranţă au variat între 8 ori şi 15 ori pentru expunerea plasmatică totală şi între 1 şi 2 ori pentru expunerile plasmatice la medicamentul nelegat (fracția liberă).

Eliglustat nu a avut efecte asupra funcţiilor sistemului nervos central (SNC) sau aparatului respirator.

În studii non-clinice, s-au observat efecte cardiace dependente de concentraţie: inhibarea canalelor ionice cardiace la om, inclusiv a canalelor de potasiu, sodiu şi calciu, la concentraţii mai mari sau egale cu de 7 ori valoarea Cmax prezisă la om; efecte mediate de canalele ionice de sodiu, în cadrul unui studiu al electrofiziologiei fibrelor Purkinje de câine, efectuat ex-vivo (valori duble față de Cmax plasmatică prezisă pentru fracția liberă a medicamentului la om); şi prelungirea intervalelor QRS şi

PR, în cadrul unor studii de telemetrie efectuate la câine şi de conducere cardiacă efectuate la câinele anesteziat, cu efecte observate la concentraţii de 14 ori mai mari decât valoarea prezisă a Cmax plasmatice totale la om, sau de 2 ori mai mari decât valoarea prezisă a Cmax pentru fracția liberă a medicamentului la om.

Eliglustat nu a fost mutagen în cadrul unei baterii standard de teste de genotoxicitate şi nu a arătat niciun potenţial carcinogen în testele biologice standard efectuate pe durata vieţii la şoarece şi şobolan.

În cadrul studiilor privind carcinogenitatea, valorile expunerii la eliglustat au fost de aproximativ 4 şi 3 ori mai mari la şoarece şi, respectiv, la şobolan decât valoarea prezisă medie a expunerii plasmatice totale la om sau mai mari cu un factor de multiplicare mai mic de 1 decât expunerea plasmatică la fracția liberă a medicamentului.

Nu au fost observate efecte asupra parametrilor spermei la şobolanul mascul matur, pentru doze non-toxice la nivel sistemic. La şobolan, a fost observată inhibarea reversibilă a spermatogenezei, în cazul unor expuneri la eliglustat de 10 ori mai mari decât valoarea prezisă a expunerii la om pe baza

ASC, în condițiile administrării unei doze toxice la nivel sistemic. În cadrul unor studii de toxicitate, cu doze repetate, au fost observate degenerarea epiteliului seminifer şi hipoplazia segmentară a testiculului pentru expuneri de 10 ori mai mari decât valoarea prezisă a expunerii la om pe baza ASC.

La şobolan, a fost observată traversarea placentei de către eliglustat şi metaboliţii săi. La 2 ore şi la 24 de ore după administrarea dozei, 0,034% şi, respectiv, 0,013 % din doza marcată a fost depistată în ţesutul fetal.

La şobolan, în cazul administrării unor doze toxice pentru mamă, fetuşii au prezentat o incidenţă mai mare de apariţie a dilatărilor la nivelul ventriculilor cerebrali, a unui număr anormal de coaste sau vertebre lombare, iar mai multe oase au prezentat osificare deficitară. Dezvoltarea embriofetală la şobolan şi iepure nu a fost afectată pentru expuneri până la cea relevantă din punct de vedere clinic (pe baza ASC).

Un studiu privind alăptarea, efectuat la şobolan, a arătat că 0,23% din doza marcată a trecut la pui în perioada de 24 ore de la administrarea dozei, ceea ce indică excreţia în lapte a eliglustat şi/sau a metaboliţilor săi.

Capsula conţine

Celuloză microcristalină (E460)

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 15 mPa.S, 2910

Dibehenat de glicerol

Capsule 21 mg

Gelatină (E441)

Silicat de aluminiu şi potasiu (E555)

Dioxid de titan (E171)

Capsule 84 mg

Gelatină

Silicat de aluminiu şi potasiu (E555)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Indigotină (E132)

Șerlac

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Soluție de amoniac, concentrată (E527)

Nu este cazul.

Cerdelga 21 mg capsule 2 ani

Cerdelga 84 mg capsule 3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister din PETG/COC.PETG/PCTFE-aluminiu

Cerdelga 21 mg capsule

Fiecare blister conţine 14 capsule.

Fiecare cutie conţine 56 capsule.

Mărime de ambalaj: 56 capsule în 4 blistere a câte 14 capsule fiecare.

Cerdelga 84 mg capsule

Fiecare blister tip portofel conţine 14 capsule.

Fiecare cutie conţine 14, 56 sau 196 capsule.

Mărimi de ambalaj: 14 capsule în 1 blister tip portofel, 56 capsule în 4 blistere tip portofel a câte 14 capsule fiecare sau 196 capsule în 14 blistere tip portofel a câte 14 capsule fiecare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam

Țările de Jos

Cerdelga 21 mg capsule

EU/1/14/974/004 56 capsule

Cerdelga 84 mg capsule

EU/1/14/974/001 56 capsule

EU/1/14/974/002 196 capsule

EU/1/14/974/003 14 capsule

Data primei autorizări: 19 ianuarie 2015

Data ultimei reautorizări: 16 decembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.