CERDELGA 84mg kapseln merkblatt medikamente

Cerdelga 21 mg Hartkapseln

Cerdelga 84 mg Hartkapseln

Cerdelga 21 mg Hartkapsel

Jede Kapsel enthält 21 mg Eliglustat (als Tartrat).

Jede Kapsel enthält 27 mg Lactose (als Monohydrat).

Cerdelga 84 mg Hartkapsel

Jede Kapsel enthält 84,4 mg Eliglustat (als Tartrat).

Jede Kapsel enthält 106 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Cerdelga 21 mg Hartkapsel

Kapsel mit einem perlmuttweißen, opaken Oberteil und perlmuttweißen, opaken Unterteil mit dem

Aufdruck 'GZ04“ in schwarz auf der Kapsel. Die Größe der Kapsel ist 'Größe 4“ (Abmessungen14 x 5 mm).

Cerdelga 84 mg Hartkapsel

Kapsel mit einem perlblaugrünen, opaken Oberteil und perlmuttweißen, opaken Unterteil mit dem

Aufdruck 'GZ02“ in schwarz auf dem Unterteil der Kapsel. Die Größe der Kapsel ist 'Größe 2“(Abmessungen 18 x 6,4 mm).

Cerdelga ist für die Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1(GD1) bestimmt, die in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 (CYP2D6) langsame Metabolisierer(poor metabolisers, PMs), intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolisers, IMs) oder schnelle

Metabolisierer (extensive metabolisers, EMs) sind.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 bis < 18 Jahren) mit einem Körpergewicht ≥ 15 kg

Cerdelga ist für Kinder und Jugendliche mit GD1 bestimmt, im Alter von 6 Jahren und älter mit einem

Körpergewicht von mindestens 15 kg, die mit einer Enzymersatztherapie (enzyme replacementtherapy, ERT) stabilisiert und CYP2D6 PMs, IMs oder EMs sind.

Die Therapie mit Cerdelga sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der

Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.

Auswahl der Patienten

Vor Beginn einer Behandlung mit Cerdelga muss bei den Patienten eine CYP2D6-Genotypisierungvorgenommen werden, um deren CYP2D6-Metabolisierungstyp zu bestimmen.

Eliglustat sollte bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer sind (ultra-rapidmetabolisers, URMs), oder bei Patienten mit unklarem Metabolisierungstyp nicht angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat zweimal täglich für in Bezug auf CYP2D6 IMs und

EMs.

Die empfohlene Dosis beträgt 84 mg Eliglustat einmal täglich für in Bezug auf CYP2D6 PMs.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 bis < 18 Jahren) mit einem Körpergewicht ≥ 15 kg

Tabelle 1: Kinder und Jugendliche (von 6 bis < 18 Jahren) mit einem Körpergewicht ≥ 15 kg

Körpergewicht CYP2D6 EMs und IMs CYP2D6 PMs≥ 50 kg 84 mg zweimal täglich 84 mg einmal täglich25 bis < 50 kg 84 mg zweimal täglich 42 mg einmal täglich15 bis < 25 kg 42 mg zweimal täglich 21 mg einmal täglich

Cerdelga ist für die orale Einnahme bei Kindern, die Kapseln im Ganzen schlucken können, bestimmt.

Wird die Einnahme versäumt, sollte die verschriebene Dosis zum nächsten planmäßigen Zeitpunkteingenommen werden; dabei sollte die folgende Dosis nicht verdoppelt werden.

Es gibt begrenzte Erfahrung in der Behandlung älterer Patienten mit Eliglustat. Die Daten deutendarauf hin, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Tabelle 2: Patienten mit Leberfunktionsstörung

CYP2D6- Leberfunktionsstörung Inhibitoren Dosisanpassung

Metabolisierungstyp

EM Leicht (Child-Pugh- Eliglustat allein Keine Dosisanpassung

Stadium A) erforderlich

Mittelschwer (Child- Eliglustat allein Anwendung nicht

Pugh-Stadium B) empfohlen(siehe Abschnitt 5.2)

Eliglustat allein Anwendung

Schwer (Child-Pugh- Eliglustat + jeglicher kontraindiziert

Stadium C) CYP-Inhibitor (siehe Abschnitte 4.3und 5.2)

Leicht (Child-Pugh- Eliglustat + starker Anwendung

Stadium A) oder oder mäßig starker kontraindiziertmittelschwer (Child- CYP2D6-Inhibitor (siehe Abschnitte 4.3

Pugh-Stadium B) und 5.2)

Leicht (Child-Pugh- Eliglustat + Einmal tägliche Dosis

Stadium A) schwacher CYP2D6- sollte in Betracht

Inhibitor; gezogen werdenoder starker, mäßig (siehe Abschnitte 4.4starker oder und 5.2)schwacher CYP3A-

Inhibitor

IM oder PM Jeder Schweregrad Nicht zutreffend Anwendung nichtempfohlen(siehe Abschnitt 5.2)

Tabelle 3: Patienten mit Nierenfunktionsstörung

CYP2D6- Nierenfunktionsstörung Dosisanpassung

Metabolisierungstyp

EM Leicht, mittelschwer Keine Dosisanpassung erforderlichoder schwer (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Terminale Anwendung nicht empfohlen

Niereninsuffizienz (end (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)stage renal disease,

ESRD)

IM oder PM Leicht, mittelschwer Anwendung nicht empfohlenoder schwer oder ESRD (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Kinder und Jugendliche (im Alter von < 6 Jahren) mit einem Körpergewicht < 15 kg

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Eliglustat bei Kindern unter 6 Jahren sind limitiert. Esliegen keine Daten vor, die die Anwendung von Eliglustat bei Kindern mit einem Körpergewicht vonunter 15 kg unterstützen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Cerdelga wird oral eingenommen. Die Kapseln werden unzerkaut im Ganzen, vorzugsweise mit

Wasser, geschluckt und dürfen nicht zerstoßen oder aufgelöst werden.

Die Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Verzehr von

Grapefruits oder deren Saft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Das Mischen des Kapselinhalts (Eliglustat-Pulver) mit Nahrungsmitteln oder Getränken wurde nichtuntersucht.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Cerdelga ist kontraindiziert bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 IMs oder EMs sind und einenstarken oder mäßig starken CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken oder mäßig starken

CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 PMs sind und einenstarken CYP3A-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Cerdelga ist kontraindiziert bei in Bezug auf CYP2D6 EMs mit schwerer Leberfunktionsstörung undbei in Bezug auf CYP2D6 EMs mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung, die einenstarken oder mäßig starken CYP2D6-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit kardialen Vorerkrankungen

Die Anwendung von Eliglustat bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen wurde in klinischen

Studien nicht untersucht. Da Eliglustat bei erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen voraussichtlichleichte Verlängerungen der EKG-Intervalle verursacht, sollte die Anwendung von Eliglustat bei

Patienten mit Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, kurz zurückliegender akuter Myokardinfarkt,

Bradykardie, Störungen der Erregungsleitung mit Blockbildung, ventrikuläre Arrhythmie), Long-QT-

Syndrom und in Kombination mit Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin) und der Klasse III(z. B. Amiodaron, Sotalol) vermieden werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung und gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Eliglustat mit CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren kann bei in

Bezug auf CYP2D6 EMs mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer weiteren Steigerung der

Eliglustat-Plasmakonzentrationen führen. Das Ausmaß dieser Wirkung ist abhängig vom gehemmten

Enzym und der Wirkstärke des Inhibitors. Bei in Bezug auf CYP2D6 EMs mit leichter

Leberfunktionsstörung, die einen schwachen CYP2D6-Inhibitor oder einen starken, mäßig starkenoder schwachen CYP3A-Inhibitor einnehmen, wird eine einmal tägliche Dosis empfohlen (z. B. beider Einnahme einer Dosis von 84 mg Eliglustat zweimal täglich sollte auf 84 mg Eliglustat einmaltäglich angepasst werden) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es liegen nur begrenzt oder keine Daten bei in Bezug auf CYP2D6 EMs, IMs oder PMs mit terminaler

Niereninsuffizienz (ESRD) und bei in Bezug auf CYP2D6 IMs oder PMs mit leichter, mittelschwereroder schwerer Niereninsuffizienz vor; die Anwendung von Eliglustat wird bei diesen Patienten nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung des klinischen Ansprechens

Einige therapienaive Patienten zeigten eine Verringerung des Milzvolumens um weniger als 20 %(suboptimale Ergebnisse) nach 9 Behandlungsmonaten (siehe Abschnitt 5.1). Für diese Patienten sollteeine Überwachung hinsichtlich einer weiteren Verbesserung oder eine alternative

Behandlungsmethode in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf, die von einer Enzymersatztherapie auf Eliglustatumgestellt werden, sollte zur Sicherstellung eines weiterhin stabilen Krankheitsverlaufes eineregelmäßige Kontrolle (z. B. nach 6 Monaten und anschließend in regelmäßigen Abständen)hinsichtlich aller Krankheitsmanifestationen des Morbus Gaucher erfolgen. Eine Wiederaufnahme der

Enzymersatztherapie oder eine alternative Behandlungsmethode sollte im Einzelfall bei Patienten in

Betracht gezogen werden, die unzureichend ansprechen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Maße über CYP3A4 metabolisiert. Einegleichzeitige Einnahme von Substanzen, die die Aktivität von CYP2D6 oder CYP3A4 beeinflussen,kann die Plasmakonzentration von Eliglustat verändern. Eliglustat hat sich in vitro als Inhibitor von

P-gp und CYP2D6 erwiesen; die gleichzeitige Einnahme von Eliglustat mit Substanzen, die Substratevon P-gp oder CYP2D6 sind, kann die Plasmakonzentrationen dieser Substanzen erhöhen.

Die Liste der Substanzen in Abschnitt 4.5 ist keine vollständige Auflistung und dem verschreibenden

Arzt wird angeraten, die Fachinformation aller weiteren verschriebenen Arzneimittel in Bezug aufmögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Eliglustat zu prüfen.

Wirkstoffe, die die Eliglustat-Konzentration erhöhen können

Cerdelga ist kontraindiziert bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 IMs oder EMs sind und einenstarken oder mäßig starken CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken oder mäßig starken

CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 PMs sind und einenstarken CYP3A-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitt 4.3). Die Anwendung von Eliglustat führt unterdiesen Bedingungen zu erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen von Eliglustat.

CYP2D6-Inhibitoren bei IMs und EMs

Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat an Nicht-PMs führte diegleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 30 mg Paroxetin, einem starken CYP2D6-

Inhibitor, zu einer 7,3- bzw. 8,9-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC0-12 von Eliglustat. Bei IMsund EMs wird eine einmal tägliche Dosierung von Eliglustat empfohlen, wenn gleichzeitig ein starker

CYP2D6-Inhibitor (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Bupropion) bei IMs und EMs angewendetwird.

Bei einer zweimal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat an Nicht-PMs würde die gleichzeitige

Anwendung von mäßig starken CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Duloxetin, Terbinafin, Moclobemid,

Mirabegron, Cinacalcet, Dronedaron) die Eliglustat-Konzentration voraussichtlich um etwa das bis zu4-Fache erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von mäßig starken CYP2D6-Inhibitoren bei

IMs und EMs.

CYP2D6-Inhibitoren bei EMs mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung

Siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4.

CYP2D6-Inhibitoren bei EMs mit schwerer Leberfunktionsstörung

Siehe Abschnitte 4.2 und 4.3.

CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs

Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat an Nicht-PMs führte diegleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-

Inhibitor, zu einer 3,8- bzw. 4,3-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC0-12 von Eliglustat. Ähnliche

Wirkungen wären bei anderen starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Ketoconazol,

Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir,

Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir) zu erwarten. Vorsicht ist gebotenbei der Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs.

Bei einer zweimal täglichen Gabe von 84 mg Eliglustat an Nicht-PMs würde die gleichzeitige

Anwendung von mäßig starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol,

Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin) die

Eliglustat-Konzentration voraussichtlich bis auf das 3-Fache erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der

Anwendung von mäßig starken CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs.

CYP3A-Inhibitoren bei EMs mit leichter Leberfunktionsstörung

Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

CYP3A-Inhibitoren bei EMs mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung

Siehe Abschnitte 4.2 und 4.3.

CYP3A-Inhibitoren bei PMs

Bei einer einmal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat bei PMs wird erwartet, dass diegleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin,

Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir,

Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir) zu einer errechneten Erhöhung der

Cmax um das bis zu 4,3-Fache und der AUC0-24 um das bis zu 6,2-Fache führen kann. Die Anwendungstarker CYP3A-Inhibitoren ist bei PMs kontraindiziert.

Bei einer einmal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat bei PMs wird erwartet, dass diegleichzeitige Anwendung von mäßig starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin,

Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib,

Cimetidin) zu einer errechneten Erhöhung der Cmax um das bis zu 2,4-Fache und der AUC0-24 um dasbis zu 3,0-Fache führen kann. Die Anwendung eines mäßig starken CYP3A-Inhibitors wird bei PMsnicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von schwachen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Amlodipin,

Cilostazol, Fluvoxamin, Hydrastiswurzel (Kanadische Gelbwurz), Isoniazid, Ranitidin, Ranolazin) bei

PMs.

Gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Inhibitoren und CYP3A-Inhibitoren

Bei IMs und EMs:

Bei einer zweimal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat an Nicht-PMs wird erwartet, dass diegleichzeitige Anwendung von starken oder mäßig starken CYP2D6-Inhibitoren und starken odermäßig starken CYP3A-Inhibitoren zu einer Erhöhung der Cmax um das bis zu 17-Fache und der

AUC0-12 um das bis zu 25-Fache führen kann. Die gleichzeitige Anwendung eines starken oder mäßigstarken CYP2D6-Inhibitors zusammen mit einem starken oder mäßig starken CYP3A-Inhibitor ist bei

IMs und EMs kontraindiziert.

Grapefruitprodukte enthalten einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A hemmen und die

Plasmakonzentrationen von Eliglustat erhöhen können. Der Verzehr von Grapefruits oder deren Saftsollte vermieden werden.

Wirkstoffe, die die Eliglustat-Konzentration verringern können

Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 127 mg Eliglustat an Nicht-PMs führte diegleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 600 mg Rifampicin (einem starken Induktor von

CYP3A wie auch des Efflux-Transporters P-gp) zu einer etwa 85%igen Verringerung der Eliglustat-

Konzentration. Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat bei langsamen

Metabolisierern (PMs) führte die gleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 600 mg

Rifampicin zu einer etwa 95%igen Verringerung der Eliglustat-Konzentration. Die Anwendung einesstarken CYP3A-Induktors (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin und

Johanniskraut) zusammen mit Eliglustat wird bei IMs, EMs und PMs nicht empfohlen.

Wirkstoffe, deren Verfügbarkeit durch Eliglustat erhöht werden kann

Nach einer Einzeldosis von 0,25 mg Digoxin, einem P-gp-Substrat, führte die gleichzeitige, zweimaltägliche Gabe von 127 mg Eliglustat zu einer 1,7- bzw. 1,5-fachen Erhöhung der Cmax und der AUClastvon Digoxin. Eine Verringerung der Dosis kann bei P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Colchicin,

Dabigatran, Phenytoin, Pravastatin) erforderlich sein.

Nach einer Einzeldosis von 50 mg Metoprolol, einem CYP2D6-Substrat, führte die gleichzeitige,wiederholte, zweimal tägliche Gabe von 127 mg Eliglustat zu einer 1,5- bzw. 2,1-fachen Erhöhung der

Cmax und der AUC von Metoprolol. Eine Verringerung der Dosis kann bei CYP2D6-Substratenerforderlich sein. Hierzu gehören bestimmte Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, z. B.

Nortriptylin, Amitriptylin, Imipramin und Desipramin), Phenothiazin, Dextromethorphan und

Atomoxetin.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Eliglustat bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergeben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cerdelga während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Eliglustat/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Eliglustat in die

Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nichtausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cerdelga verzichtet werden soll bzw. die Behandlungmit Cerdelga zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Bei Ratten wurden Wirkungen auf die Hoden und eine reversible Hemmung der Spermatogenesebeobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist nichtbekannt.

Cerdelga kann bei Patienten, die nach der Anwendung unter Schwindel leiden, einen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Die unter Eliglustat am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Dyspepsie, die bei etwa 6 % dergepoolten erwachsenen Patienten in klinischen Studien berichtet wurde und bei 10,5 % (für beide

Kohorten) bei Kindern und Jugendlichen der ELIKIDS-Studie. Insgesamt war das Sicherheitsprofil für

Eliglustat bei Kindern und Jugendlichen, das im Rahmen der klinischen Entwicklung beobachtetwurde, konsistent mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.

Die Klassifizierung der Nebenwirkungen erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit:sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Nebenwirkungen aus Daten von klinischen Langzeitstudien, diebei mindestens 4 Patienten auftraten, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppesind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 4: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz*, Schwindel*, Dysgeusie

Herzerkrankungen Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums Rachenreizung, Husten

Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch*,

Diarrhö*, Übelkeit, Obstipation,

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen*, gastroösophageale

Refluxerkrankung, aufgetriebener Bauch*,

Gastritis, Dysphagie, Erbrechen*,

Mundtrockenheit, Flatulenz

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes Trockene Haut, Urtikaria*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgie, Schmerz in einer Extremität*,

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort Fatigue

* Diese Nebenwirkung trat in der placebokontrollierten Zulassungsstudie unter Placebo genausohäufig oder häufiger auf als unter Eliglustat.

In Kohorte 1 (Eliglustat-Monotherapie) der pädiatrischen ELIKIDS-Studie waren die häufigsten

Nebenwirkungen Dyspepsie (9,8 %) und trockene Haut (3,6 %). In Kohorte 2(Eliglustat/Imiglucerase-Kombinationstherapie) waren die häufigsten Nebenwirkungen Kopfschmerz,

Dyspepsie, Gastritis und Fatigue (jeweils bei 16,7 % (1/6) der Patienten). Von 57 aufgenommenen

Patienten erlitten 53 (93 %, 48/51 in Kohorte 1) mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes

Ereignis (treatment-emergent adverse event, TEAE) ohne bedeutsamen Unterschied nach

Altersgruppe, Geschlecht oder GD-Typ. Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von

TEAE dauerhaft ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die bisher höchste beobachtete Plasmakonzentration von Eliglustat wurde in einer Einzeldosis-

Dosiseskalationsstudie der Phase 1 mit gesunden Probanden gemessen, in der ein Proband eine Dosiseinnahm, die etwa dem 21-Fachen der für M.-Gaucher-Typ-1-Patienten empfohlenen Dosis entspricht.

Zum Zeitpunkt der höchsten Plasmakonzentration (59-mal höher als unter normalen therapeutischen

Bedingungen) traten bei dem Probanden Schwindelgefühle auf, die sich in Gleichgewichtsstörungen,

Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen äußerten.

Im Falle einer akuten Überdosierung muss der Patient sorgfältig überwacht werden und einesymptomatische Behandlung sowie unterstützende Betreuung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX10.

Eliglustat ist ein hochwirksamer und spezifischer Inhibitor der Glukozerebrosid-Synthase und wirkt in

Form einer Substratreduktionstherapie (SRT) bei GD1. Die SRT zielt darauf ab, die Syntheserate des

Hauptsubstrats Glukozerebrosid (Glukosylzeramid, GL-1) zu verringern und so an den gestörten

Abbaustoffwechsel bei Patienten mit GD1 anzupassen und dadurch die Anreicherung von

Glukozerebrosiden zu verhindern und die klinischen Manifestationen zu mildern.

In klinischen Studien mit therapienaiven GD1-Patienten waren die GL-1-Plasmaspiegel bei der

Mehrzahl der Patienten erhöht und sanken nach einer Behandlung mit Eliglustat. Außerdem wiesen ineiner klinischen Studie mit GD1-Patienten, die im Rahmen einer Enzymersatztherapie (Enzyme

Replacement Therapy, ERT) bereits stabilisiert worden waren (d. h., sie hatten bereits vor der

Einleitung der Behandlung mit Eliglustat die therapeutischen Ziele mit der ERT erreicht), die meisten

Patienten normale GL-1-Spiegel auf, die unter Behandlung mit Eliglustat sanken.

Die empfohlenen Dosierungen (siehe Abschnitt 4.2) beruhen auf berechneten Kinetikmodellen, die für

IMs und EMs auf den PK/PD-Daten der Dosis-Titration-Untersuchungen aus den klinischen Studienoder für die PMs auf Rechenmodellen beruhen.

Zulassungsstudie zu Eliglustat mit therapienaiven GD1-Patienten - Studie 02507 (ENGAGE)

Bei der Studie 02507 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte,multizentrische klinische Studie mit 40 GD1-Patienten. In der Eliglustat-Gruppe erhielten während des9-monatigen primären Analysezeitraums 3 Patienten (15 %) eine Anfangsdosis von 42 mg Eliglustatzweimal täglich und 17 Patienten (85 %) eine Dosiseskalation bis auf 84 mg zweimal täglich,basierend auf dem Plasma-Talspiegel.

Tabelle 5: Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 9 (primärer Analysezeitraum) beitherapienaiven GD1-Patienten, die in der Studie 02507 mit Eliglustat behandeltwurden

Placebo* Eliglustat Unterschied(n = 20) a (n = 20)a (Eliglustat - Placebo) p-Wertb[95 % KI]

Prozentuale Veränderung des

Milzvolumens, MN (%) 2,26 -27,77 -30,0 < 0,0001(primärer Endpunkt) [-36,8; -23,2]1,22

Absolute Veränderung (g/dl) -0,54 0,69 [0,57; 1,88]des Hämoglobinspiegels 0,76 0,0006(sekundärer Endpunkt) (mmol/l) -0,34 0,43 [0,35; 1,17]

Prozentuale Veränderung des

Lebervolumens, MN (%) 1,44 -5,20 -6,64(sekundärer Endpunkt) [-11,37; -1,91] 0,0072

Prozentuale Veränderung der

Thrombozytenzahl (%) -9,06 32,00 41,06[23,95; 58,17] < 0,0001(sekundärer Endpunkt)

MN = Vielfaches des Normalwerts (multiples of normal), KI = Konfidenzintervall.a Zu Studienbeginn betrugen die mittleren Milzvolumina in der Placebo- und in der Eliglustat-

Gruppe 12,5 bzw. 13,9 MN, während die mittleren Lebervolumina in beiden Gruppen bei1,4 MN lagen. Die mittleren Hämoglobinspiegel betrugen 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) bzw.12,1 g/dl (7,51 mmol/l); die Thrombozytenzahl lag bei 78,5 bzw. 75,1 x 109/l.

b Schätzungen und p-Werte basieren auf einem ANCOVA-Modell.

* Alle Patienten wechselten nach dem 9. Monat auf Eliglustat.

Während der offenen Langzeitbehandlungsphase mit Eliglustat (Verlängerungsphase) zeigten alle

Patienten mit vollständigen Daten, die weiter Eliglustat erhielten, weitere Verbesserungen währendder Verlängerungsphase. Die Ergebnisse (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) nach18 Monaten, 30 Monaten und 4,5 Jahren Behandlung mit Eliglustat sind bezüglich der folgenden

Endpunkte: Absolute Änderung des Hämoglobinspiegels 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/l (0,64); n = 39],1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l (0,58); n = 35] bzw. 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/l (0,81); n = 12]; mittlere

Erhöhung der Thrombozytenzahl (mm3) 58,5 % (40,57 %) [n = 39], 74,6 % (49,57 %) [n = 35] bzw.86,8 % (54,20 %) [n = 12]; mittlere Verringerung des Milzvolumens (MN) 46,5 % (9,75 %) [n = 38],54,2 % (9,51 %) [n = 32] bzw. 65,6 % (7,43 %) [n = 13] und mittlere Verringerung des

Lebervolumens (MN) 13,7 % (10,65 %) [n = 38], 18,5 % (11,22 %) [n = 32] bzw. 23,4 % (10,59 %)[n = 13].

Klinische Langzeitdaten bei therapienaiven GD1-Patienten - Studie 304

Die Studie 304 war eine einarmige, offene, multizentrische Studie zu Eliglustat mit 26 Patienten, vondenen 19 Patienten die 4-jährige Behandlung abschlossen. Bei 15 (79 %) dieser Patienten fand eine

Dosiseskalation bis auf 84 mg Eliglustat zweimal täglich statt; 4 Patienten (21 %) erhielten weiterhin42 mg zweimal täglich.

In der Studie haben 18 Patienten die 8-jährige Behandlung abgeschlossen. Von diesen 18 Patientenwurde bei einem Patienten (6 %) eine weitere Dosiseskalation auf 127 mg zweimal täglichdurchgeführt; 14 Patienten (78 %) erhielten weiterhin 84 mg Eliglustat zweimal täglich; 3 Patienten(17 %) erhielten weiterhin 42 mg zweimal täglich. Nach 8 Jahren wurde bei 16 Patienten eine

Bewertung des Wirksamkeitsendpunktes durchgeführt.

Mit Eliglustat zeigten sich über die Dauer der 8-jährigen Behandlungsphase anhaltende

Verbesserungen der Organvolumina und der hämatologischen Parameter (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Veränderung vom Ausgangswert bis Jahr 8 in Studie 304n Ausgangswert Veränderung Standardabweichung(Mittelwert) gegenüber dem

Ausgangswert(Mittelwert)

Milzvolumen (MN) 15 17,34 -67,9 % 17,11

Hämoglobinspiegel (g/dl) 16 11,33 2,08 1,75(mmol/l) 7,04 1,29 1,09

Lebervolumen (MN) 15 1,60 -31,0 % 13,51

Thrombozytenzahl (x 109/l) 16 67,53 109,8 % 114,73

MN = Vielfaches des Normalwerts (multiples of normal).

Zulassungsstudie zu Eliglustat mit GD1-Patienten, die von einer ERT umgestellt wurden -

Studie 02607 (ENCORE)

Bei der Studie 02607 handelte es sich um eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte,multizentrische klinische Studie zur Nichtunterlegenheit mit 159 Patienten, die stabil unter ERTwaren. In der Eliglustat-Gruppe fand während des 12-monatigen primären Analysezeitraums bei34 Patienten (32 %) eine Dosiseskalation bis auf 84 mg Eliglustat zweimal täglich und bei51 Patienten (48 %) bis auf 127 mg zweimal täglich statt, während 21 Patienten (20 %) weiterhin42 mg zweimal täglich erhielten.

Basierend auf den aggregierten Daten aus allen in dieser Studie untersuchten Dosisgruppen und gemäßden vorab definierten Auswertungskriterien erwies sich Eliglustat bezüglich der Aufrechterhaltungeines stabilen Krankheitsverlaufs gegenüber Imiglucerase als nicht unterlegen. Nach 12-monatiger

Behandlung lag der Prozentsatz der Patienten, die den kombinierten primären Endpunkt (bestehendaus allen vier in Tabelle 7 genannten Komponenten) erreicht hatten, bei 84,8 % [95 %

Konfidenzintervall 76,2 %-91,3 %] in der Eliglustat-Gruppe gegenüber 93,6 % [95 %

Konfidenzintervall 82,5 %-98,7 %] in der Imiglucerase-Gruppe. Von jenen Patienten, die die

Stabilitätskriterien für die einzelnen Parameter nicht erfüllten, blieben 12 von 15 Eliglustat-Patientenund 3 von 3 Imiglucerase-Patienten innerhalb der Therapieziele für GD1.

Hinsichtlich der vier einzelnen Krankheitsparameter ergaben sich keine klinisch bedeutenden

Unterschiede zwischen den Gruppen (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Veränderungen vom Ausgangswert bis Monat 12 (primärer Analysezeitraum) in der

Studie 02607 bei GD1-Patienten, die auf Eliglustat umgestellt wurden

Imiglucerase Eliglustat(n = 47)** (n = 99)

Mittelwert [95 % KI] Mittelwert [95 % KI]

Milzvolumen

Anteil der Patienten mit stabilem

Milzvolumen*a 100 % 95,8 %

Prozentuale Veränderung des Milzvolumens,

MN (%)* -3,01 [-6,41; 0,40] -6,17 [-9,54; -2,79]

Hämoglobinspiegel

Anteil der Patienten mit stabilem

Hämoglobinspiegela 100 % 94,9 %

Absolute Veränderung des (g/dl) 0,038 [-0,16; 0,23] -0,21 [-0,35; -0,07]

Hämoglobinspiegels (mmol/l) 0,024 [-0,099; 0,14] -0,13 [-0,22; -0,043]

Lebervolumen

Anteil der Patienten mit stabilem

Lebervolumena 93,6 % 96,0 %

Prozentuale Veränderung des Lebervolumens,

MN (%) 3,57 [0,57; 6,58] 1,78 [-0,15; 3,71]

Thrombozytenzahl

Anteil der Patienten mit stabiler

Thrombozytenzahla 100 % 92,9 %

Prozentuale Veränderung der

Thrombozytenzahl (%) 2,93 [-0,56; 6,42] 3,79 [0,01; 7,57]

MN = Vielfaches des Normalwerts (multiples of normal), KI = Konfidenzintervall.

* Patienten mit vollständiger Splenektomie sind ausgeschlossen.

** Alle Patienten wurden nach 52 Wochen auf Eliglustat umgestellt.a Die Stabilitätskriterien basieren auf den Veränderungen der Werte zwischen Ausgangswert und12 Monaten: verringerter Hämoglobinspiegel ≤ 1,5 g/dl (0,93 mmol/l), verringerte

Thrombozytenzahl ≤ 25 %, erhöhtes Lebervolumen ≤ 20 % und erhöhtes Milzvolumen ≤ 25 %.

Patientenzahl (n) = per Protokollpopulation.

Während der offenen Langzeitbehandlungsphase mit Eliglustat (Verlängerungsphase) blieb der Anteilder Patienten mit vollständigen Daten, die den kombinierten Endpunkt Stabilisierung der Erkrankungerfüllten, bei 84,6 % (n = 136) nach 2 Jahren, 84,4 % (n = 109) nach 3 Jahren und 91,1 % (n = 45)nach 4 Jahren. Die Mehrheit der Therapieabbrüche in der Verlängerungsphase basierte auf einem

Wechsel zum kommerziell erhältlichen Arzneimittel ab dem 3. Jahr. Die einzelnen

Krankheitsparameter wie Milzvolumen, Lebervolumen, Hämoglobinspiegel und Thrombozytenzahlblieben über die Dauer von 4 Jahren stabil (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Änderungen bei Patienten mit GD1 von Monat 12 (primärer Analysezeitraum) bis

Monat 48 in der Langzeitbehandlungsphase mit Eliglustat in Studie 02607

Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4

Imiglucerase/ Eliglustatb Imiglucerase/ Eliglustatb Imiglucerase/ Eliglustatb

Eliglustata Eliglustata Cerdelgaa

Mittelwert Mittelwert Mittelwert Mittelwert Mittelwert Mittelwert[95 % KI] [95 % [95 % KI] [95 % KI] [95 % KI] [95 % KI]

KI])

Patientenzahl zu Jahresbeginn (n) 51 101 46 98 42 96

Patientenzahl am Jahresende (n) 46 98 42 96 21 44

Patientenzahl mit vorliegenden Daten (n) 39 97 16 93 3 42

Milzvolumen

Anteil der Patienten mit stabilem 31/33 (93,9) 69/72 12/12 (100,0) 65/68 2/2 (100,0) 28/30

Milzvolumen (%)* [0,798; 0,993] (95,8) [0,735; 1,000] (95,6) [0,158; 1,000] (93,3)[0,883; [0,876; [0,779;0,991] 0,991] 0,992]

Prozentuale Veränderung des -3,946 -6,814 -10,267 -7,126 -27,530 -13,945

Milzvolumens, MN (%)* [-8,80; 0,91] [-10,61; - [-20,12; -0,42] [-11,70; - [-89,28; 34,22] [-20,61;3,02] 2,55] -7,28]

Hämoglobinspiegel

Anteil der Patienten mit stabilem 38/39 (97,4) 95/97 16/16 (100,0) 90/93 3/3 (100,0) 42/42

Hämoglobinspiegel (%) [0,865; 0,999] (97,9) [0,794; 1,000] (96,8) [0,292; 1,000] (100,0)[0,927; [0,909; [0,916;0,997] 0,993] 1,000]

Änderung des (g/dl) 0,034 -0,112 0,363 -0,103 0,383 0,290

Hämoglobinausgangsspiegels [-0,31; 0,38] [-0,26; [-0,01; 0,74] [-0,27; [-1,62; 2,39] [0,06; 0,53]0,04] 0,07](mmol/l) 0,021 -0,077 0,23 -0,064 0,24 0,18[-0,19; 0,24] [-0,16; [-0,006; 0,46] [-0,17; [-1,01; 1,48] [0,0374;0,025] 0,043] 0,33]

Lebervolumen

Anteil der Patienten mit stabilem 38/39 (97,4) 94/97 15/16 (93,8) 87/93 3/3 (100,0) 40/42

Lebervolumen (%) [0,865; 0,999] (96,9) [0,698; 0,998] (93,5) [0,292; 1,000] (95,2)[0,912; [0,865; [0,838;0,994] 0,976] 0,994]

Prozentuale Veränderung des 0,080 2,486 -4,908 3,018 -14,410 -1,503

Lebervolumens, MN (%) [-3,02; 3,18] [0,50; 4,47] [-11,53; 1,71] [0,52; 5,52] [-61,25; 32,43] [-5,27;2,26]

Thrombozytenzahl

Anteil der Patienten mit stabiler 33/39 (84,6) 92/97 13/16 (81,3) 87/93 3/3 (100,0) 40/42

Thrombozytenzahl (%) [0,695; 0,941] (94,8) [0,544; 0,960] (93,5) [0,292; 1,000] (95,2)[0,884; [0,865; [0,838;0,983] 0,976] 0,994]

Prozentuale Veränderung der -0,363 2,216 0,719 5,403 -0,163 7,501

Thrombozytenzahl (%) [-6,60; 5,88] [-1,31; [-8,20; 9,63] [1,28; 9,52] [-35,97; 35,64] [1,01;5,74] 13,99]

Kombinierter Endpunkt

Patienten, die unter Eliglustat-Therapie 30/39 (76,9) 85/97 12/16 (75,0) 80/93 3/3 (100,0) 38/42stabil bleiben (%) [0,607; 0,889] (87,6) [0,476; 0,927] (86,0) [0,292; 1,000] (90,5)[0,794; [0,773; [0,774;0,934] 0,923] 0,973]

MN = Vielfaches des Normalwerts (multiples of normal), KI = Konfidenzintervall.

* Ausschluss von Patienten mit kompletter Splenektomie.a Imiglucerase/Eliglustat - ursprünglich randomisiert für Imiglucerase.b Eliglustat - ursprünglich randomisiert für Eliglustat.

Klinische Erfahrung bei in Bezug auf CYP2D6 PMs und URMs

Die Erfahrung mit der Eliglustat-Behandlung von Patienten, die PMs oder URMs sind, ist begrenzt. Inden primären Analyseperioden der drei klinischen Studien wurden insgesamt 5 PMs und 5 URMs mit

Eliglustat behandelt. Alle PMs erhielten zweimal täglich 42 mg Eliglustat und vier von ihnen (80 %)zeigten ein angemessenes klinisches Ansprechen. Die Mehrheit der URMs (80 %) erhielt eine

Dosiseskalation bis auf zweimal täglich 127 mg Eliglustat und alle von ihnen zeigten einangemessenes klinisches Ansprechen. Der eine URM-Patient, der zweimal täglich 84 mg Eliglustaterhielt, zeigte kein ausreichendes Ansprechen.

Es wird erwartet, dass die voraussichtlichen Konzentrationen mit 84 mg Eliglustat einmal täglich bei

Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 PMs sind, ähnlich sind wie die Konzentrationen mit 84 mg

Eliglustat zweimal täglich bei IMs. Patienten, die URMs sind, können möglicherweise keineausreichenden Konzentrationen zum Erzielen einer therapeutischen Wirkung erreichen. Für URMskönnen keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Wirkungen auf die Knochenmanifestationen

In der Studie 02507 verringerte sich nach 9-monatiger Behandlung die Infiltration des Knochenmarksmit Gaucher-Zellen, bestimmt durch den bone marrow burden score (BMB-Score) mittels MRT in der

Lendenwirbelsäule und im Oberschenkelknochen, im Mittel um 1,1 Punkte bei mit Eliglustatbehandelten Patienten (n = 19) im Vergleich zu keiner Änderung bei Patienten, die Placebo erhielten(n = 20). Fünf mit Eliglustat behandelte Patienten (26 %) erreichten eine Reduktion von mindestens2 Punkten im BMB-Score.

Nach 18- und 30-monatiger Behandlung sank der BMB-Score im Mittel um 2,2 Punkte (n = 18) bzw.um 2,7 (n = 15) bei Patienten, die ursprünglich für Eliglustat randomisiert wurden, verglichen miteinem mittleren Absinken von einem Punkt (n = 20) und 0,8 (n = 16) bei denen, die ursprünglich für

Placebo randomisiert wurden.

Nach 18-monatiger Behandlung mit Eliglustat in der offenen Verlängerungsphase stieg der mittlere

T-Wert (SD) der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule von -1,14 (1,0118) zu Studienbeginn(n = 34) auf -0,918 (1,1601) (n = 33) in den normalen Bereich. Nach 30-monatiger und 4,5-jähriger

Behandlung stieg der T-Wert weiter auf -0,722 (1,1250) (n = 27) bzw. auf -0,533 (0,8031) (n = 9).

Die Ergebnisse der Studie 304 zeigen, dass die Verbesserung der Knochenmanifestationen im

Zeitraum von mindestens 8 Jahren unter Eliglustat-Behandlung stabil blieb oder sich weiterhinverbesserte.

In der Studie 02607 blieben die T- und Z-Werte der Knochenmineraldichte BMD der

Lendenwirbelsäule und des Oberschenkelknochens innerhalb des Normbereichs bei Patienten, die biszu 4 Jahre mit Eliglustat behandelt wurden.

Elektrokardiografische Bewertung

Bei Einzeldosen bis 675 mg wurde keine klinisch signifikante QTc-verlängernde Wirkung von

Eliglustat beobachtet.

Das mittels Fridericia-Formel um die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTcF) wurde in einerrandomisierten, placebo- und aktivkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Cross-over-Einzeldosis-

Studie an 47 gesunden Probanden untersucht. In dieser Studie, die darauf ausgelegt war, auch geringe

Effekte nachzuweisen, lag die Obergrenze des einseitigen 95%igen Konfidenzintervalls für das größteplaceboadjustierte Ausgangswert-korrigierte QTcF unter 10 msec, dem Grenzwert gemäß behördlichvorgegebenen Leitlinien. Während es offenbar keinen Einfluss auf die Herzfrequenz gab, ließen sichkonzentrationsbedingte Steigerungen in der placeboadjustierten Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert der PR-, QRS- und QTc-Intervalle beobachten. Basierend auf einer PK/PD-

Modellierung kann erwartet werden, dass Plasmakonzentrationen von Eliglustat, die 11-mal höher alsdie voraussichtliche Cmax beim Menschen liegen, eine mittlere Verlängerung (Obergrenze des 95%igen

Konfidenzintervalls) der PR-, QRS- und QTcF-Intervalle um 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) bzw. 12,3(14,2) msec verursachen.

In die klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oderälter (n = 10) aufgenommen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den Wirksamkeits-und Sicherheitsprofilen der älteren und jüngeren Patienten.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 2 bis < 18 Jahre)

Die Studie EFC13738 (ELIKIDS) ist eine laufende, offene, multizentrische Phase-III-Studie mit zwei

Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Eliglustat allein (Kohorte 1)oder in Kombination mit Imiglucerase (Kohorte 2) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter18 Jahren mit GD1 und GD3. In Kohorte 1 wurden GD1- und GD3-Patienten aufgenommen, diemindestens 24 Monate lang eine ERT erhielten und vorab festgelegte therapeutische Ziele erreichten,in Bezug auf ihren Hämoglobinspiegel (Alter von 2 bis < 12 Jahre: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l); Altervon 12 bis < 18 Jahren: ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l) bei weiblichen Patienten und ≥ 12,0 g/dl(7,452 mmol/l) bei männlichen Patienten), Thrombozytenzahl (≥ 100.000/mm3) sowie auf das

Milzvolumen (< 10,0 MN) und das Lebervolumen (< 1,5 MN), bei Abwesenheit einer Gaucher-assoziierten Lungenerkrankung, von schweren Knochenerkrankungen oder persistierender

Thrombozytopenie. Kohorte 2 umfasste GD1- und GD3-Patienten, die trotz einer laufenden

Behandlung mit ERT ≥ 36 Monate mindestens eine schwere klinische Manifestation von GDaufwiesen (z. B. Lungenerkrankung, symptomatische Knochenerkrankung oder persistierende

Thrombozytopenie).

In Kohorte 1 (n = 46 GD1 und n = 5 GD3) waren 51 Patienten und in Kohorte 2 (n = 3 GD1 undn = 3 GD3) 6 Patienten. Die Patienten wurden entsprechend Ihrem prognostizierten CYP2D6-

Phänotyp (EM, IM, PM) und der Gewichtskategorie, mit möglicher Dosiserhöhung aufgrundzunehmenden Körpergewichts, und geringerer PK-Exposition (basierend auf den Ergebnissen der PK-

Analysen von Einzel- und Subgruppen) dosiert. Es wurden keine Patienten mit einem

Ausgangsgewicht von unter 15 kg in die Studie aufgenommen. Während des 52-wöchigen Zeitraumswurde bei 28 Patienten (49,2 %) mindestens eine Dosiserhöhung durchgeführt.

Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil von Eliglustat entspricht dem Sicherheitsprofil von

Eliglustat bei Erwachsenen und es wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt (siehe

Abschnitt 4.8).

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte für Kohorte 1 umfassten die Veränderung vom Ausgangswertbis Woche 52 (primärer Analysezeitraum) für Hämoglobin (g/dl), Thrombozyten (%), Milzvolumen(%) und Lebervolumen (%). Die Mehrzahl der Studienpatienten (96 %) unter Eliglustat-Monotherapiebehielt ihre mit Gaucher assoziierten klinischen Parameter (Tabelle 9) innerhalb der zuvor für den

Studieneintritt definierten therapeutischen Ziele bei. Von den drei Patienten unter 6 Jahren, die eine

Eliglustat-Monotherapie erhielten, wechselten zwei auf Imiglucerase. Von 51 Patienten wurden 47 in

Kohorte 1 52 Wochen lang mit einer Eliglustat-Monotherapie behandelt.

Bei vier Patienten (n = 2 GD1, n = 2 GD3) war aufgrund der Abnahme der mit Gaucher assoziiertenklinischen Parameter eine Umstellung auf Imiglucerase erforderlich. Bei einem der 4 Patienten wurdedie Studie abgebrochen und bei 3 wurde eine Rescue-Therapie eingeleitet. Darüber hinaus brach einer(GD1) der 3 Patienten, die eine Rescue-Therapie eingeleitet hatten, die Studie während des primären

Analysezeitraums ab.

Von den fünf Patienten mit GD3, die eine Eliglustat-Monotherapie erhielten, brach einer die Studieaufgrund von COVID-19 ab und zwei Patienten qualifizierten sich für eine Rescue-Therapie; von denbeiden Patienten, die sich für eine Rescue-Therapie qualifizierten, brach ein Patient die Studie ab undein Patient schloss den PAP unter Rescue-Therapie ab, wie oben angegeben. Die Wirksamkeitsdatenvon Eliglustat als Monotherapie bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren (n = 3) und mit GD3 (n = 5)sind begrenzt; eine klinisch bedeutsame Schlussfolgerung kann nicht gezogen werden.

Der Hauptwirksamkeitsendpunkt für Patienten in Kohorte 2 war der Prozentsatz der Patienten miteiner Verbesserung der schweren Manifestation(en) nach 52 Wochen Behandlung, die den Patientenfür die Aufnahme in Kohorte 2 geeignet machten. Bezüglich der Wirksamkeit der

Kombinationstherapie erreichten 4 von 6 Patienten den Hauptendpunkt nicht; es kann keine

Schlussfolgerung bezüglich der Anwendung der Kombinationstherapie bei Kindern und Jugendlichengezogen werden.

Tabelle 9: Veränderungen vom Ausgangswert bis Woche 52 (primärer Analysezeitraum) bei

Patienten mit GD unter Eliglustat-Monotherapie (Kohorte 1) in Studie EFC13738

Alter (Jahre) [n] Gaucher-bezogene Mittelwert (SD) Mittelwert (SD) Mittlere Veränderungklinische Parameter des

Ausgangswerts in Woche 52 (SD)2 bis < 6 [n = 3] Hämoglobinspiegel (g/dl) 12,25 (0,76) 11,93 (0,60) -0,32 g/dl (0,20)(mmol/l) 7,61 (0,47) 7,41 (0,37) -0,25 mmol/l (0,01)

GD1: n = 2 Thrombozytenzahl (x109/l) 261,50 (59,33) 229,33 (90,97) -12,19 % (26,05)

GD3: n = 1 Milzvolumen (MN) 3,84 (1,37) 5,61 (2,56) 42,12 % (16,64)

Lebervolumen (MN) 1,22 (0,27) 1,43 (0,02) 21,23% (26,97)6 bis < 12 [n = 15] Hämoglobinspiegel (g/dl) 13,70 (1,17) 13,21 (1,22) -0,49 g/dl (1,17)(mmol/l) 8,51 (0,73) 8,2 (0,76) -0,3 mmol/l (0,73)

GD1: n = 14 Thrombozytenzahl (x 109/l) 216,40 (51,80) 231,73 (71,62) 7,25 % (20,50)

GD3: n = 1 Milzvolumen (MN) 3,01 (0,86) 2,93 (0,82) 0,11% (19,52)

Lebervolumen (MN) 1,02 (0,20) 1,03 (0,16) 2,2% (13,86)12 bis < 18 [n = 33] Hämoglobinspiegel (g/dl) 13,75 (0,97) 13,37 (1,20) -0,38 g/dl (1,01)(mmol/l) 8,54 (0,60) 8,3 (0,75) -0,24 mmol/l (0,63)

GD1: n = 30 Thrombozytenzahl (x 109/l) 210,64 (49,73) 177,11 (50,92) -14,36% (20,67)

GD3: n = 3 Milzvolumen (MN) 3,48 (1,78) 3,41 (1,65) 1,79% (26,11)

Lebervolumen (MN) 0,93 (0,16) 0,92 (0,18) -1,47 % (10,39)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Eliglustat eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Morbus Gaucher vom

Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Zeit (Medianwert) bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen liegt zwischen 1,5 und6 Stunden nach der Gabe, verbunden mit niedriger oraler Bioverfügbarkeit (< 5 %) aufgrund einessignifikanten First-Pass-Effektes. Eliglustat ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp. Nahrung hatkeine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Eliglustat. Nach wiederholten Gabenvon 84 mg Eliglustat zweimal täglich in Patienten, die nicht zu den langsamen Metabolisierern (Nicht-

PMs) gehören und einmal täglich in langsamen Metabolisierern (PMs) wurde der Steady State nach4 Tagen und mit einer höchstens 3-fachen Kumulierungsrate erreicht.

Eliglustat bindet mäßig stark an menschliche Plasmaproteine (76 bis 83 %) und liegt hauptsächlich im

Plasma verteilt vor. Nach einer intravenösen Gabe betrug das Verteilungsvolumen 816 l, was auf eineweitreichende Verteilung in das menschliche Gewebe schließen lässt. Präklinische Studien zeigteneine weitreichende Verteilung von Eliglustat in das Gewebe inklusive Knochenmark.

Eliglustat wird in erheblichem Umfang und mit hoher Clearance hauptsächlich über CYP2D6 und ingeringerem Maße über CYP3A4 metabolisiert. Zu den primären Stoffwechselwegen von Eliglustatgehören die sequenzielle Oxidation der Octanoyl-Gruppe, gefolgt von der Oxidation der 2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxan-Gruppe, oder auch eine Kombination beider Wege, was zu mehreren oxidierten

Metaboliten führt.

Nach oraler Gabe wird der Großteil der Dosis über den Urin (41,8 %) und den Stuhl (51,4 %), vorallem in Form der Metaboliten, ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe betrug die

Gesamtkörperclearance von Eliglustat 86 l/h. Nach wiederholten, zweimal täglich oral verabreichten

Gaben von 84 mg Eliglustat liegt die Eliminationshalbwertszeit von Eliglustat bei in Bezug auf

CYP2D6 intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs) bei etwa 4-7 Stunden und9 Stunden bei langsamen Metabolisierern (PMs).

Eigenschaften in spezifischen Gruppen

CYP2D6-Phänotyp

Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass die auf dem Genotyp basierende

Vorhersage des CYP2D6-Phänotyps der wichtigste die pharmakokinetische Variabilitätbeeinflussende Faktor ist. Menschen mit prognostiziertem CYP2D6-Langsam-Metabolisierer-

Phänotyp (etwa 5 % bis 10 % der Bevölkerung) zeigen höhere Eliglustat-Konzentrationen alsintermediäre oder schnelle CYP2D6-Metabolisierer.

Geschlecht, Körpergewicht, Alter und ethnische Abstammung

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Körpergewicht, Alterund ethnische Abstammung keinen oder nur beschränkten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Eliglustat.

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit körpergewichtsabhängigen Dosierungsschemata behandeltwurden (siehe Abschnitt 4.2), waren die Steady-State-Expositionen (Cmax und AUC) vergleichbar undlagen innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs.

Auswirkungen leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörungen wurden in einer Einzeldosisstudieder Phase I beurteilt. Im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 schnellen Metabolisierern (EMs) ohne

Leberfunktionsstörungen, waren nach einer Einzeldosis von 84 mg die Cmax und die AUC von

Eliglustat jeweils1,2-mal höher bei in Bezug auf CYP2D6 EMs mit leichter Leberfunktionsstörungund 2,8- bzw. 5,2-mal höher bei in Bezug auf CYP2D6 EMs mit mittelschwerer

Man geht davon aus, dass im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 EMs ohne Leberfunktionsstörungennach wiederholten Dosen von 84 mg Eliglustat zweimal täglich bei in Bezug auf CYP2D6 EMs mitleichter Leberfunktionsstörung die Cmax und die AUC0-12 2,4- bzw. 2,9-mal höher und bei in Bezug auf

CYP2D6 EMs mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 6,4- bzw. 8,9-mal höher sein werden.

Man geht davon aus, dass im Vergleich zu in Bezug auf CYP2D6 EMs ohne Leberfunktionsstörungen,die zweimal täglich 84 mg Eliglustat erhalten, bei in Bezug auf CYP2D6 EMs mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung nach wiederholten Dosen von 84 mg Eliglustat einmal täglich, die Cmax und die

AUC0-24 3,1- bzw. 3,2-mal höher sein werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Steady-State-PK-Exposition konnte bei in Bezug auf CYP2D6 IMs und PMs mit leichter undmittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter oder nicht vorhandener Einzeldosisdatennicht abgeschätzt werden. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung wurde bei Patientenmit einem beliebigen CYP2D6-Phänotyp nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung wurde in einer Einzeldosisstudie der Phase Ibeurteilt. Nach einer einzelnen Dosis von 84 mg waren die Cmax und die AUC von Eliglustat bei in

Bezug auf CYP2D6 EMs mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei in Bezug auf CYP2D6 EMsohne Nierenfunktionsstörung vergleichbar.

Es standen nur begrenzt oder keine Daten von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) undvon in Bezug auf CYP2D6 IMs oder PMs mit schwerer Nierenfunktionsstörung zur Verfügung (siehe

Abschnitte 4.2).

Die hauptsächlichen Zielorgane von Eliglustat in toxikologischen Studien sind der

Gastrointestinaltrakt, das lymphatische System, die Leber (nur bei Ratten) und die

Reproduktionsorgane (nur bei männlichen Ratten). Die Wirkungen von Eliglustat in toxikologischen

Studien erwiesen sich als reversibel und ergaben keinen Hinweis einer verzögerten oderwiederkehrenden Toxizität. Die Sicherheitsgrenzen für die Langzeitstudien an Ratten und Hundenbewegten sich im Bereich zwischen dem 8- und dem 15-Fachen, wenn die Gesamtkonzentration im

Plasma herangezogen wurde, und zwischen dem 1- und 2-Fachen bei Betrachtung der Konzentrationder freien Substanz im Plasma (freier Anteil).

Eliglustat zeigte keine Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder die Atmungsfunktionen.

In präklinischen Studien wurden konzentrationsabhängige Wirkungen auf das Herz beobachtet:

Hemmung von Ionenkanälen im menschlichen Herzen, darunter für Kalium, Natrium und Kalzium,bei Konzentrationen, die um das ≥ 7-Fache über der voraussichtlichen Cmax beim Menschen lagen;

Natrium-Ionenkanal-vermittelte Wirkungen in einer elektrophysiologischen Ex-vivo-Studie an

Purkinje-Fasern von Hunden (das 2-Fache der voraussichtlichen Cmax der nicht proteingebundenen

Substanz im Plasma beim Menschen) sowie verlängerte QRS- und PR-Intervalle in Telemetrie- und

Herzleitungsstudien an betäubten Hunden, wobei die Wirkungen bei Konzentrationen sichtbar wurden,die um das 14-Fache über der voraussichtlichen Cmax bei Betrachtung der Plasmagesamtkonzentrationbeim Menschen oder um das 2-Fache über der voraussichtlichen Cmax bei Betrachtung der freien

Substanz im menschlichen Plasma lagen.

Eliglustat erwies sich in einer Standardreihe von Genotoxizitätstests als nicht mutagen und zeigte in

Standard-Langzeitstudien (standard lifetime bioassays) kein karzinogenes Potenzial bei Mäusen und

Ratten. Die Konzentration in den Karzinogenitätsstudien lag bei Mäusen und Ratten etwa beim4-Fachen bzw. 3-Fachen über der mittleren voraussichtlichen Plasmagesamtkonzentration beim

Menschen oder weniger als dem 1-Fachen bei Betrachtung der Plasmakonzentration der freien

Substanz.

Bei ausgewachsenen männlichen Ratten wurden bei systemischen, nicht toxischen Dosen keine

Wirkungen auf die Spermaparameter beobachtet. Bei einer Konzentration, die über dem 10-Fachen dervoraussichtlichen auf der AUC basierenden menschlichen Konzentration lag (einer systemischtoxischen Dosis), wurde eine reversible Hemmung der Spermatogenese bei Ratten beobachtet. In

Studien zur wiederholten Dosierung an Ratten zeigten sich bei einer auf der AUC basierenden, um das10-Fache erhöhten Konzentration eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen und einesegmentale Hypoplasie der Hoden.

Bei Ratten konnte ein Übergang von Eliglustat und dessen Metaboliten in die Plazenta gezeigt werden.

Zwei und 24 Stunden nach der Dosisgabe wurden 0,034 % bzw. 0,013 % der markierten Dosis imfetalen Gewebe nachgewiesen.

Bei für die Muttertiere toxischen Dosen zeigten die Feten von Ratten eine höhere Inzidenz erweiterter

Hirnventrikel, anomaler Rippen- oder Lendenwirbelzahlen sowie unzureichender Ossifikation vieler

Knochen. Die embryonale und fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen war bis zu einer klinischrelevanten Konzentration (basierend auf der AUC) nicht betroffen.

Eine Laktationsstudie an Ratten zeigte, dass 0,23 % der markierten Dosis innerhalb von 24 Stundennach der Dosisgabe an die Jungtiere weitergegeben wurde, was auf eine Ausscheidung von Eliglustatund/oder dessen Metaboliten in die Milch schließen lässt.

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose 2910 (15 mPa.s)

Glyceroldibehenat (Ph. Eur.)

Kapselhülle21 mg Hartkapsel

Gelatine (E 441)

Muscovit (E 555)

Titandioxid (E 171)84 mg Hartkapsel

Gelatine

Muscovit (E 555)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Indigocarmin (E 132)

Schellack

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Konzentrierte Ammoniaklösung (E 527)

Nicht zutreffend.

Cerdelga 21 mg Hartkapsel2 Jahre

Cerdelga 84 mg Hartkapsel3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung aus PETG/COC/PETG/PCTFE-Aluminium

Cerdelga 21 mg Hartkapsel

Jede Blisterpackung enthält 14 Hartkapseln.

Jede Packung enthält 56 Hartkapseln.

Packungsgröße: 56 Hartkapseln in 4 Blisterpackungen mit jeweils 14 Kapseln.

Cerdelga 84 mg Hartkapsel

Jede Blisterpackung/Karte enthält 14 Hartkapseln.

Jede Packung enthält 14, 56 oder 196 Hartkapseln.

Packungsgröße: 14 Hartkapseln in 1 Blisterpackung/Karte, 56 Hartkapseln in4 Blisterpackungen/Karten mit jeweils 14 Kapseln oder 196 Hartkapseln in14 Blisterpackungen/Karten mit jeweils 14 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 251105 BP Amsterdam

Niederlande

Cerdelga 21 mg Hartkapsel

EU/1/14/974/004 56 Hartkapseln

Cerdelga 84 mg Hartkapsel

EU/1/14/974/001 56 Hartkapseln

EU/1/14/974/002 196 Hartkapseln

EU/1/14/974/003 14 Hartkapseln

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Januar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Dezember 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.