CEPROTIN 1000UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

CEPROTIN 00 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Proteină C din plasmă umană purificată prin anticorpi monoclonali de şoarece. CEPROTIN 00 UI* este preparat sub formă de pulbere conținând nominal proteină C umană 00 UI pe flacon. Produsul reconstituit cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile conţine proteină C umană 100 UI/ml.

Potenţa (UI) este determinată prin cromatografie, comparativ cu standardul internaţional al

Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS).

*O unitate internaţională (UI) de proteină C corespunde activităţii determinate amidolitic a proteinei C în 1 ml de plasmă normală.

Acest medicament conţine de sodiu 44,9 mg pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Proteină C umană, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

CEPROTIN se găseşte sub formă de pulbere liofilizată de culoare albă sau crem sau solid friabil. După reconstituire are un pH între 6,7 şi 7,3 şi o osmolaritate de cel puţin 240 mosmol/kg.

CEPROTIN este indicat pentru profilaxia și tratamentul purpurei fulminante, necrozei tegumentare indusă de anticoagulantele cumarinice și a evenimentelor trombotice venoase la pacienţi cu deficit congenital sever de proteină C.

Tratamentul cu CEPROTIN trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în terapia de substituţie cu inhibitori/factori de coagulare şi acolo unde există posibilitatea monitorizării activităţii proteinei C.

Doza trebuie ajustată în funcţie de valorile testelor de laborator pentru fiecare caz în parte.

Tratamentul episoadelor acute și profilaxia pe termen scurt (inclusiv proceduri invazive)

Iniţial trebuie obţinută o valoare a activităţii proteinei C de 100 % (1 UI/ml), care trebuie apoi menţinută la valori peste 25% pe toată durata tratamentului.

Se recomandă o doză iniţială între 60 şi 80 UI/kg pentru determinarea recuperării şi a timpului de înjumătăţire plasmatică. Se recomandă determinarea activităţii proteinei C utilizând substraturi cromogenice pentru a stabili valoarea concentraţiei plasmatice de proteină C înainte şi în timpul tratamentului cu CEPROTIN.

Dozele trebuie stabilite pe baza determinărilor de laborator a activităţii proteinei C. În eventualitatea unui accident trombotic acut, acestea trebuie efectuate din 6 în 6 ore, până când pacientul este stabilizat, iar apoi de două ori pe zi şi întotdeauna chiar înainte de următoarea injecţie. Trebuie reţinut că timpul de înjumătăţire al proteinei C poate fi redus drastic în anumite situaţii clinice, ca, de exemplu, în tromboza acută cu purpură fulminantă şi necroză tegumentară.

Dacă răspunsul la injecția cu CEPROTIN este satisfăcător (măsurat prin teste cromogene), doza poate fi redusă treptat la o administrare la 12 ore, asigurând o activitate minimă a proteinei C >25% (>0,25 UI/ml).

Este posibil ca pacienţii trataţi în faza acută a bolii să înregistreze creşteri mult mai mici ale activităţii proteinei C. Variaţiile largi ale răspunsurilor individuale obligă la verificarea regulată a efectelor pe care CEPROTIN le are asupra parametrilor de coagulare.

La pacienţii cărora li se administrează profilactic proteină C, trebuie urmărită obţinerea unor valori ţintă mai mari în cazurile cu risc crescut de tromboză (de exemplu în infecţii, traumatisme sau intervenţii chirurgicale).

Profilaxia pe termen lung

Pentru tratamentul profilactic pe termen lung, doza trebuie să fie de 45 până la 60 UI/kg la fiecare 12 ore. Trebuie măsurată activitatea proteinei C pentru a asigura niveluri minime de 25% sau peste.

Doza sau frecvența perfuziilor trebuie ajustate corespunzător.

În cazuri rare şi în mod cu totul excepţional, la pacienţii fără abord venos accesibil, perfuzia subcutanată cu 250 - 350 UI/kg a reuşit să genereze valori terapeutice ale concentraţiilor plasmatice de proteina C.

Tratamentul în asociere

În cazul în care se face trecerea la terapie profilactică permanentă cu anticoagulante orale, tratamentul cu proteină C trebuie întrerupt numai atunci când se obţine o anticoagulare stabilă (vezi pct. 4.5).

În plus, la iniţierea terapiei anticoagulante orale, se recomandă începerea cu o doză mică care, să fie apoi crescută treptat; nu este recomandată utilizarea unei doze de încărcare standard.

La începutul unui tratament în asociere cu anticoagulante (în special antagoniști ai vitaminei K) cu proteina C, trebuie menținute niveluri stabile de activitate a proteinei C peste 0,25 UI/ml (cromogen) înainte de începerea anticoagulării. Se recomandă monitorizarea atentă a raportului internațional normalizat (INR). În tratamentul cu concentrat de proteină C în asociere cu anticoagulante orale, nivelul minim al proteinei C trebuie menținut la 10% sau peste.

Pe baza experienţei clinice limitate la copii, provenind din rapoarte şi studii efectuate la un total de 83 de pacienţi, dozele stabilite la adulţi sunt considerate valabile şi pentru nou-născuţi şi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).

Rezistența la proteina C activată (PCA)

În cazul pacienților cu deficit congenital sever de proteină C asociat cu rezistență la PCA, nu există date clinice suficiente pentru a susține siguranța și eficacitatea CEPROTIN.

Siguranța și eficacitatea CEPROTIN la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică nu au fost stabilite. Se recomandă monitorizarea mai strictă a pacienților cu aceste afecțiuni.

CEPROTIN se administrează intravenos după reconstituirea pulberii pentru soluţie injectabilă cu apă pentru preparate injectabile.

CEPROTIN trebuie administrat în cantitate maximă de 2 ml per minut, cu excepţia copiilor cu o greutate mai mică de 10 kg, caz în care cantitatea nu trebuie să depăşească 0,2 ml/kg/min.

Asemănător oricărui medicament proteic administrat intravenos, există posibilitatea dezvoltării unor reacţii de hipersensibilitate de tip alergic. Pentru că există posibilitatea apariţiei unor simptome alergice, de tip imediat şi care pot pune viaţa în pericol, administrarea trebuie efectuată având disponibile condiţii de susţinere a funcţiilor vitale.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la heparină sau la proteina de şoarece, cu excepţia cazului în care trebuie tratate complicaţii trombotice care pun viaţa în pericol.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Deoarece nu poate fi exclus riscul unei reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, pacienţii trebuie informaţi despre manifestările precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate care urticarie, urticarie generalizată, senzaţie de compresie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie. În cazul apariţiei acestor simptome, trebuie informat medicul. Se recomandă oprirea imediată a administrării medicamentului.

În caz de şoc trebuie respectate standardele medicale curente privind terapia şocului.

Dacă medicamentul este utilizat la pacienți cu deficit congenital sever de proteină C, este posibil să se dezvolte anticorpi inhibitori ai proteinei C.

Agenţi transmisibili

Măsurile standard de prevenire a infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donorilor, testarea fiecărei donări şi probe de plasmă pentru a descoperi indicatori specifici de infecţie şi introducerea unor etape eficiente în procesul tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează medicamente derivate din plasmă sau sânge uman, nu poate fi exclusă complet posibilitatea de transmitere a unor agenţi infecţioşi. Aceasta se aplică şi în cazul virusurilor necunoscute sau noi, precum şi al altor agenţi patogeni.

Măsurile adoptate sunt considerate eficiente în cazul virusurilor încapsulate, cum sunt HIV, VHB şi VHC şi pentru virusul neîncapsulat VHA.

Măsurile adoptate pot avea o valoare limitată împotriva virusurilor neîncapsulate, cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirusul B19 poate fi gravă la femeile gravide (infecţie fetală) şi la persoanele imunodeficitare sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, în anemia hemolitică).

La persoanele aflate în tratament regulat/repetat cu produşi de proteină C derivată din plasmă umană se va avea în vedere o vaccinare corespunzătoare (pentru hepatita A şi B).

Trombocitopenie indusă de heparină (TIH)

CEPROTIN poate conţine cantităţi mici de heparină. Pot fi întâlnite reacţii alergice induse de heparină, care pot fi asociate cu o scădere rapidă a numărului de trombocite (TIH). La pacienţii cu TIH pot apărea simptome precum tromboză arterială şi venoasă, coagulare intravasculară diseminată (CID), purpură, peteşii şi hemoragie intestinală (melenă). În cazul în care este suspectată o TIH, trebuie determinat imediat numărul de trombocite şi, dacă este necesar, oprirea terapiei cu

CEPROTIN. Identificarea TIH este îngreunată de faptul că aceste simptome pot fi deja prezente la pacienţii cu deficit congenital sever de proteină C în fază acută. Pacienţii cu TIH vor trebui să evite în viitor tratamentul cu medicamente care conţin heparină.

Medicaţie concomitentă anticoagulantă

Pe parcursul monitorizării clinice s-au observat câteva episoade de hemoragie. Este posibil ca medicaţia concomitentă anticoagulantă (de exemplu heparina) să fie cauza acestor episoade de hemoragie. Totuşi, nu poate fi exclusă complet posibilitatea ca administrarea de CEPROTIN să fi contribuit la apariţia acestor episoade hemoragice.

Acest medicament conţine sodiu 44,9 mg pe flacon, echivalent cu 2,2% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu se cunosc în prezent interacţiuni cu alte medicamente.

Interacţiune cu antagonişti de vitamina K

La pacienţii care au început un tratament cu anticoagulante orale din clasa antagoniştilor de vitamina K (de exemplu warfarina), poate apare o stare tranzitorie de hipercoagulabilitate până când efectul anticoagulant dorit să devină detectabil. Acest efect tranzitoriu poate fi explicat prin faptul că proteina C, ea însăşi o proteină plasmatică dependentă de vitamina K, are un timp de înjumătăţire mai scurt decât majoritatea proteinelor dependente de vitamina K (de exemplu II, IX şi X). Prin urmare, în faza iniţială a tratamentului, activitatea proteinei C este mai rapid suprimată decât cea a factorilor de coagulare. Din acest motiv, dacă se face trecerea la terapie cu anticoagulante orale, administrarea proteinei C trebuie continuată până când se obţine o anticoagulare stabilă. Cu toate că necroza tegumentară indusă de warfarină poate apare la orice pacient în timpul iniţierii terapiei anticoagulante orale, riscul cel mai mare este întâlnit mai ales la persoanele cu deficit congenital sever de proteină C. (Vezi pct. 4.2).

Deşi CEPROTIN a fost utilizat în siguranţă în tratamentul femeilor gravide cu deficit de proteină C, siguranţa sa privind utilizarea în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate. În plus, nu există informaţii referitoare la excreţia proteinei C în lapte. De aceea, administrarea CEPROTIN în timpul sarcinii sau alăptării va avea în vedere raportul dintre beneficiul terapeutic şi riscul pentru mamă şi copil şi trebuie utilizat numai dacă este absolut necesar.

Pentru informaţii despre infecţia cu parvovirusul B19, vezi pct. 4.4.

CEPROTIN nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Ca şi în cazul altor medicamente administrate intravenos, pot apare reacţii alergice de tip hipersensibilitate. Pacienţii trebuie informaţi despre manifestările precoce ale acestor reacţii, care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi înţepătură la locul injectării, hiperemie facială, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, furnicături, vărsături şi wheezing. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului dacă apar aceste simptome (vezi cap. 4.4).

În studiile clinice efectuate cu CEPROTIN au fost raportate in total 3 reacţii adverse la medicament (RAM) considerate ca nefiind grave la 1 din cei 67 de pacienţi înrolaţi (erupții cutanate tranzitorii și prurit (grupate în categoria hipersensibilitate) și amețeli). În total s-au efectuat 6375 de administrări de CEPROTIN.

Frecvenţele au fost evaluate conform convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1.000), foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Distribuţia RA asociate medicamentului este următoarea:

Clasificarea pe aparate, sisteme și Reacția adversă Termenul preferat Categoria de frecvență organe per perfuzii

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Erupții cutanate Rare tranzitorii Prurit Rare

Tulburări ale sistemului nervos Amețeli Amețeli Rare

Experienţa de după punerea pe piaţă

Următoarele RA au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă, iar frecvenţa acestor RA este necunoscută:

Tulburări psihice: agitaţie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: hiperhidroză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii la nivelul locului de injectare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu CEPROTIN.

Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice; enzime codul ATC: B01AD12

Proteina C este o glicoproteină anticoagulantă dependentă de vitamina K şi este sintetizată în ficat.

Este transformată de complexul trombină/trombomodulină la nivelul suprafeţei endoteliale în PCA.

PCA este o protează serinică cu efecte anticoagulante puternice, mai ales în prezenţa cofactorului său proteina S. PCA îşi exercită efectul prin inactivarea formelor activate ale factorilor V şi VIII, ceea ce duce la o scădere a formării de trombină. S-a arătat, de asemenea, că PCA are efecte profibrinolitice.

Administrarea intravenoasă de CEPROTIN realizează o creştere imediată dar temporară a valorilor concentraţiei plasmatice de proteină C. Tratamentul de substituţie cu proteina C la pacienţii cu deficit de proteină C are rolul de a controla sau, dacă este administrată profilactic, de a preveni complicaţiile trombotice la aceşti pacienţi.

Pentru evaluarea eficacității și siguranței concentratului de proteină C, s-a finalizat un studiu clinic prospectiv, multicentric, deschis, nerandomizat, în 3 părți, de fază 2/3, la pacienți cu deficit congenital sever de proteină C (studiu pivot 400101). În acest studiu s-au înrolat 18 pacienți cu deficit congenital de proteina C stabilit la nivel de activitate al proteinei C <20% și cu vârsta medie de 5,8 ani (interval de la 0 la 26 ani). În grupul de profilaxie pe termen lung, vârsta medie a fost de 2,8 ani (interval de la 0 la 22 de ani). La 11 dintre pacienți, un total de 24 de episoade de purpură fulminantă (PF), necroză tegumentară indusă de cumarină (CISN) și alte evenimente tromboembolice vasculare au fost tratate cu CEPROTIN. Au fost analizate șapte cicluri de profilaxie pe termen scurt înainte de intervenția chirurgicală sau inițierea terapiei anticoagulante și 8 cicluri de profilaxie pe termen lung. Rezultatele acestui studiu demonstrează că Ceprotin este eficace în tratamentul episoadelor trombotice acute și susține utilizarea CEPROTIN pentru tratamentul profilactic trombotic atât pe termen scurt, cât și pe termen lung.

Alte informaţii referitoare la CEPROTIN provin din rapoarte de caz şi un studiu clinic care au cuprins 69 de pacienţi pediatrici cu deficit dobândit de proteina C. Studiul respectiv, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, vizează identificarea dozajului corespunzător în cazurile de deficit dobândit de proteina C datorat infecţiei meningococice (IMAG 112). Rezultatele obţinute sugerează faptul că CEPROTIN este bine tolerat la copiii mici şi la sugari.

Dozele determinate în cadrul studiilor mai-sus menţionate la 87 de pacienţi, arată că ghidurile referitoare la dozaj pentru pacienții adulţi sunt valabile şi în cazul copiilor şi adolescenţilor şi nou-născuţilor.

Pentru datele farmacocinetice au fost evaluaţi 21 subiecţi asimptomatici cu deficit de proteină C de tip homozigot sau dublu heterozigot. Activitatea plasmatică a proteinei C a fost determinată prin analiză cromogenică. Timpii individuali de înjumătăţire plasmatică au variat de la 4,4 la 15,8 ore utilizând un model compartimental şi de la 4,9 la 14,7 utilizând un model non-compartimental. Recuperarea individuală crescută a fost cuprinsă între 0,50 şi 1,76 [(UI/dL)/(UI/kg)]. Între pacienţi au existat diferenţe semnificative de vârstă, greutate şi volum plasmatic.

La pacienţi cu boală trombotică acută, atât creşterea valorilor concentraţiei plasmatice de proteină C cât şi timpul de înjumătăţire plasmatică pot fi considerabil reduse.

Proteina C conţinută în CEPROTIN este o componentă normală a plasmei umane şi acţionează ca şi proteina C endogenă. De aceea, se consideră că nu sunt necesare studii experimentale privind efectele oncogene sau mutagene, mai ales la specii heterologe.

Testarea toxicităţii după o singură doză a demonstrat că, nici după administrarea unor doze de câteva ori mai mari decât dozele recomandate la om per kilogram corp (de 10 ori), nu au apărut efecte toxice la rozătoare.

În urma efectuării testului Ames, s-a demonstrat că CEPROTIN nu are potenţial mutagenic.

Nu au fost efectuate studii repetate privind toxicitatea după administrarea de doze repetate, deoarece experienţa anterioară cu alţi factori implicaţi în procesul de coagulare a demonstrat valoarea limitată a acestora. Diferenţa dintre speciile la care se face studiul şi proteina C umană va determina inevitabil apariţia unui răspuns imun cu formare de anticorpi.

Albumină umană

Citrat trisodic dihidrat

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

500 UI şi 00 UI: CEPROTIN pulbere este furnizat în flacoane din sticlă neutră de tip hidrolitic I (500 UI) sau de tip hidrolitic II (00 UI).

Solventul este furnizat în flacoane din sticlă neutră de tip hidrolitic I. Flacoanele cu medicament şi cele cu solvent sunt închise cu dopuri din cauciuc butilic.

De asemenea, fiecare ambalaj conţine:

- un ac pentru procedura de transfer

- un ac pentru filtrare

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Reconstituiţi pulberea liofilizată CEPROTIN pentru soluţia injectabilă cu solventul furnizat (apă pentru preparate injectabile) utilizând acul steril pentru transfer. Rotiţi încet flaconul până când toată pulberea este dizolvată. După reconstituire se obţine o soluţie incoloră până la ușor gălbuie, limpede până la uşor opalescentă şi practic fără particule vizibile.

După reconstituire, soluţia este încărcată cu ajutorul acului de filtrare steril într-o seringă sterilă de utilizare unică. Pentru încărcarea fiecărui flacon cu CEPROTIN reconstituit trebuie utilizat câte un ac separat de filtrare neutilizat anterior. Soluţia trebuie eliminată dacă există particule vizibile.

Soluţia reconstituită trebuie administrată imediat intravenos.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse 67 1221 Viena

Austria

EU/1/01/190/002

Data primei autorizări: 16 iulie 2001

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 iulie 2006

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.