CEPROTIN 1000UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

CEPROTIN 1.000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Protein C aus humanem Plasma, gereinigt durch monoklonale Mausantikörper.

CEPROTIN 1.000 I.E.* ist ein Pulver, das pro Behältnis nominal 1.000 I.E. humanes Protein Centhält. Nach Auflösen in 10 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält das Produktungefähr 100 I.E./ml humanes Protein C.

Die Wirksamkeit (I.E.) wird unter Anwendung eines chromogenen Substrats in Gegenüberstellung mitdem Internationalen Standard der World Health Organisation (WHO) ermittelt.

*1 Internationale Einheit (I.E.) Protein C entspricht der amidolytisch gemessenen Aktivität von

Protein C in 1 ml Normalplasma.

Dieses Arzneimittel enthält 44,9 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Humanes Protein C, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Lyophilisiertes weißes oder cremefarbenes Pulver oder kompakte Trockensubstanz. Der pH-Wert derrekonstituierten Lösung liegt zwischen 6,7 und 7,3. Die Osmolalität beträgtmindestens 240 mosmol/kg.

CEPROTIN ist zur Prophylaxe und Behandlung von Purpura fulminans, Cumarin-induzierter

Hautnekrose und venösen thrombotischen Ereignissen bei Patienten mit schwerem kongenitalem

Protein C-Mangel indiziert.

Die Behandlung mit CEPROTIN sollte nur unter Aufsicht eines in der Substitutionstherapie mit

Blutgerinnungsfaktoren/-inhibitoren erfahrenen Arztes unter Überwachung der Protein C-Aktivitäterfolgen.

Die Dosierung sollte anhand der Laborergebnisse für jeden Einzelpatienten bestimmt werden.

Behandlung akuter Episoden und Kurzzeitprophylaxe (einschließlich invasiver Verfahren)

Anfänglich sollte eine Protein C-Aktivität von 100 % (1 I.E./ml) erreicht und für die Dauer der

Behandlung bei über 25 % beibehalten werden.

Zur Bestimmung der Recovery und der Halbwertszeit wird eine Initialdosis von 60-80 I.E./kgangeraten. Vor und während der Behandlung mit CEPROTIN wird die Bestimmung des

Protein C-Plasmaspiegels des Patienten mittels Messung der Protein C-Aktivität unter

Verwendung chromogener Substrate empfohlen.

Die Dosierung hängt von den Ergebnissen der Laborbestimmung der Protein C-Aktivität ab. Im

Falle eines akuten thrombotischen Ereignisses sollte die Protein C-Aktivität bis zur Stabilisierungdes Patienten alle 6 Stunden, danach 2x täglich, und stets unmittelbar vor der nächsten Injektionbestimmt werden. Es ist zu beachten, dass die Halbwertszeit von Protein C in bestimmten klinischen

Situationen, wie z. B. bei akuter Thrombose mit Purpura fulminans und Hautnekrose, stark verkürztsein kann.

Bei einem zufriedenstellenden Ansprechen auf die CEPROTIN-Injektion (Bestimmung mittelschromogenem Testsystem) kann die Dosierung allmählich auf eine Verabreichung alle 12 Stundenverringert werden, unter Sicherstellung einer Protein C-Aktivität mit Minimalspiegeln über 25 %(> 0,25 I.E./ml).

Patienten, die in der Akutphase ihrer Erkrankung behandelt werden, können einen viel geringeren

Anstieg der Protein C-Aktivität aufweisen. Die große Bandbreite an individuellen Reaktionen zeigt,dass der Effekt von CEPROTIN auf die Blutgerinnungsparameter regelmäßig überprüft werden sollte.

Bei Patienten, die Protein C prophylaktisch erhalten, können bei erhöhtem Thromboserisiko (wie z. B.bei Infektionen, Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen) höhere Minimalspiegel im Blutangezeigt sein.

Langzeitprophylaxe

Für die Langzeitprophylaxe sollte eine Dosis von 45 bis 60 I.E./kg alle 12 Stunden verabreichtwerden. Die Protein C-Aktivität sollte gemessen werden, um Minimalspiegel von 25 % oder höhersicherzustellen. Dosis oder Häufigkeit der Infusionen sollten entsprechend angepasst werden.

In Ausnahmefällen konnten bei Patienten ohne intravenösen Zugang mit einer subkutanen Infusionvon 250 - 350 I.E./kg therapeutische Protein C-Plasmaspiegel erreicht werden.

Bei einer Umstellung auf eine Dauerprophylaxe mit oralen Antikoagulantien darf die Protein C-

Substitution erst dann abgesetzt werden, wenn eine stabile Antikoagulation erreicht wurde (siehe

Abschnitt 4.5). Zudem ist es am Beginn einer oralen Antikoagulationstherapie ratsamer, mit einerniedrigen Dosis zu beginnen und diese langsam zu steigern, als eine standardisierte Anfangsdosis zuverwenden.

Zu Beginn einer Kombinationstherapie mit Antikoagulantien (insbesondere Vitamin-K-Antagonisten)und Protein C sollte vor Beginn der Antikoagulationstherapie eine stabile Protein C-Aktivität über0,25 I.E./ml (chromogenes Testsystem) erreicht sein. Eine sorgfältige Überwachung des INR-Werts(international normalized ratio) wird empfohlen. Bei der Kombination von Protein C-Konzentrat und

Antikoagulantien sollte der Minimalspiegel von Protein C bei 10 % oder mehr liegen.

Auch wenn nur begrenzt klinische Daten zu Kindern vorliegen (insgesamt 83 Patienten aus

Fallberichten und einer Studie), werden die für Erwachsene geltenden Dosierungsrichtlinien auch für

Neugeborene und pädiatrische Patienten als gültig erachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Aktivierte Protein C (APC)-Resistenz

Zu Patienten mit kombiniertem schwerem kongenitalem Protein C-Mangel und APC-Resistenzliegen nur eingeschränkte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von CEPROTIN vor.

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CEPROTIN bei Patienten mit Nieren- und/oder

Leberfunktionsstörung ist nicht erwiesen. Patienten mit solchen Erkrankungen sollten engmaschigüberwacht werden.

CEPROTIN wird nach Auflösen des Pulvers zur Herstellung einer Injektion in sterilisiertem Wasserfür Injektionszwecke als intravenöse Injektion verabreicht.

CEPROTIN sollte mit einer maximalen Injektionsgeschwindigkeit von 2 ml pro Minute verabreichtwerden. Ausgenommen sind Kinder mit einem Körpergewicht von < 10 kg; hier sollte eine

Injektionsgeschwindigkeit von 0,2 ml/kg/min nicht überschritten werden.

Wie bei jedem anderen intravenösen proteinhaltigen Produkt sind allergische

Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Für den Fall, dass akute und lebensbedrohliche allergische

Symptome auftreten, sollte die Verabreichung unbedingt in Einrichtungen erfolgen, in denen die fürlebenserhaltende Maßnahmen erforderliche Ausrüstung zur Verfügung steht.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Maus-Protein oder Heparin, außer zur Behandlung von lebensbedrohlichenthrombotischen Komplikationen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Da das Risiko einer allergischen Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann,sollten die Patienten auf deren erste Anzeichen wie Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühlin der Brust, Atemnot, Hypotension und Anaphylaxie hingewiesen werden. Wenn diese Symptomeauftreten, müssen die Patienten unbedingt den Arzt informieren. Unverzügliche Beendigung der

Injektion ist angezeigt.

Bei Auftreten von Schocksymptomen sollte die Behandlung nach den Regeln der modernen

Schocktherapie erfolgen.

Inhibitoren

Bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein C-Mangel kann es bei der Anwendung des

Präparats zur Bildung von Antikörpern gegen Protein C kommen.

Übertragbare Erreger

Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die durch aus menschlichem Blut oder

Plasma hergestellten Arzneimitteln übertragen werden können, schließen die Auswahl der Spender,die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und die

Durchführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Abtrennung von Viren mit ein.

Trotzdem sind bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten

Arzneimitteln Infektionskrankheiten durch Übertragung von Erregern - auch bislang unbekannter

Natur - nicht völlig auszuschließen.

Diese Maßnahmen werden für umhüllte Viren wie z. B. HIV, HBV und HCV sowie für das nicht-umhüllte Virus HAV für wirksam erachtet.

Diese Maßnahmen können bei manchen nicht-umhüllten Viren, wie z. B. Parvovirus B19,eingeschränkt wirksam sein. Parvovirus B19-Infektionen können bei Schwangeren (foetale Infektion)und Personen mit Immundefekten oder gesteigerter Erythropoese (z. B. haemolytische Anämie) zuschweren Erkrankungen führen.

Wird ein aus menschlichem Plasma hergestelltes Protein C regelmäßig/wiederholt verabreicht, müssengeeignete Impfungen (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden.

Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)

CEPROTIN kann Spuren von Heparin enthalten. Dadurch kann es zu Heparin induziertenallergischen Reaktionen kommen, die mit einem raschen Absinken der Thrombozytenzahleinhergehen (HIT). Bei Patienten mit HIT können Symptome wie arterielle und venöse Thrombose,disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Purpura, Petechien und gastrointestinale Blutungen(Melena) auftreten. Bei Verdacht auf HIT muss die Thrombozytenzahl unverzüglich bestimmt, undfalls erforderlich, die Therapie mit CEPROTIN abgebrochen werden. Die Diagnose einer HIT wirdzudem dadurch erschwert, dass die Symptome bereits bei Patienten in der akuten Phase einesschweren kongenitalen Protein C-Mangels vorhanden sein können. Patienten mit HIT sollten in

Zukunft heparinhaltige Arzneimittel vermeiden.

Begleitende Antikoagulantientherapie

Bei der klinischen Anwendung von CEPROTIN haben sich verschiedene Blutungsepisoden gezeigt,für die eine begleitende Antikoagulantientherapie (z. B. Heparin) verantwortlich gemacht werdenkann. Es kann aber nicht ganz ausgeschlossen werden, dass auch die Verabreichung von CEPROTINan diesen Blutungsepisoden mitwirkt.

Dieses Arzneimittel enthält 44,9 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,2 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der

Zurzeit sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Wechselwirkungen mit Vitamin K-Antagonisten

Bei Patienten, bei denen die Therapie mit oralen Antikoagulantien der Gruppe der Vitamin K-

Antagonisten (z. B. Warfarin) begonnen wurde, kann eine vorübergehende Hyperkoagulabilitätauftreten, bevor der gewünschte antikoagulatorische Effekt auftritt. Dieser vorübergehende Effekterklärt sich dadurch, dass Protein C, selbst ein Vitamin K-abhängiges Plasmaprotein, eine kürzere

Halbwertszeit als die meisten Vitamin K-abhängigen Proteine (z. B. II, IX und X) hat. Demzufolgewird am Beginn der Behandlung die Aktivität von Protein C schneller herabgesetzt als die dergerinnungsfördernden Faktoren. Daher muss die Protein C-Substitution bei einer Umstellung auf eine

Therapie mit oralen Antikoagulantien bis zum Erreichen einer stabilen Antikoagulation fortgesetztwerden. Obwohl bei jedem Patienten am Beginn einer oralen Antikoagulationstherapieeine Warfarin-induzierte Hautnekrose auftreten kann, besteht für Personen mit angeborenem Protein

C-Mangel hierfür ein besonderes Risiko. (Siehe Abschnitt 4.2.)

Obwohl die Anwendung von CEPROTIN bei schwangeren Frauen mit Protein C-Mangel kein

Sicherheitsrisiko erkennen ließ, liegen für die Anwendung während der Schwangerschaft keine

Sicherheitsdaten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Des Weiteren gibt es keine Daten zum

Übertritt von Protein C in die Muttermilch. Deshalb sollte der Nutzen während der Schwangerschaftund Stillzeit sorgfältig gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind abgewogen werden und das

Produkt nur bei Vorliegen einer eindeutigen Indikation verabreicht werden.

Informationen zur Parvovirus B19-Infektion, siehe Abschnitt 4.4.

CEPROTIN hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wie bei jedem intravenös verabreichten Produkt können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Patienten sollen über frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, die Angioödem, Brennenund Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Rötung, Ausschlag, Pruritus, generalisierte

Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Blutdruckabfall, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie,

Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen und Atemnot mit einschließen können, informiertwerden. Die Patienten sollten angewiesen werden bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich den

Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Während klinischer Studien mit CEPROTIN wurden bei 1 der 67 eingeschlossenen

Patienten insgesamt 3 nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen (UAW) gemeldet (Ausschlag und

Pruritus (unter 'Überempfindlichkeit“ gruppiert) sowie Schwindelgefühl). Insgesamt wurden 6375

Dosen CEPROTIN verabreicht.

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Die im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen verteilen sich wie folgt:

Systemorganklasse Nebenwirkung Bevorzugter Häufigkeitskategorie

Begriff nach Infusionen

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Ausschlag Selten

Pruritus Selten

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Schwindelgefühl Selten

Überwachung nach Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung des

Arzneimittels berichtet; die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt:

Psychiatrische Erkrankungen: Ruhelosigkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: übermäßige Schweißproduktion(Hyperhidrose)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Reaktion an der

Injektionsstelle

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bisher wurde kein Fall von Überdosierung nach der Gabe von Protein C-Konzentraten gemeldet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gruppe Antithrombotika; ATC Code: B01AD12

Protein C ist ein Vitamin K-abhängiges gerinnungshemmendes Glykoprotein, das in der

Leber synthetisiert wird. Es wird durch den Thrombin/Thrombomodulin-Komplex an der

Endotheloberfläche in APC umgewandelt. APC ist eine Serinproteasemit starkem gerinnungshemmendem Effekt, insbesondere in Anwesenheit seines Cofaktors Protein

S. Die Wirkung von APC beruht auf der Inaktivierung der aktivierten Faktoren V und VIII, wodurchdie Bildung von Thrombin vermindert wird. APC wurden auch profibrinolytische Eigenschaftennachgewiesen.

Die intravenöse Verabreichung von CEPROTIN gewährleistet den unmittelbaren jedochtemporären Anstieg von Protein C-Plasmaspiegeln. Die Substitution von Protein C bei

Patienten mit Protein C-Mangel ermöglicht die Kontrolle oder - bei prophylaktischer

Anwendung - die Vorbeugung von thrombotischen Komplikationen.

Es wurde eine prospektive, multizentrische, offene, nicht-randomisierte, dreiteilige, klinische Phase-2/3-Studie bei Patienten mit schwerem kongenitalem Protein C-Mangel zur Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Protein C-Konzentrat durchgeführt (Piotstudie 400101). An dieser

Studie nahmen 18 Personen mit schwerem kongenitalem Protein C-Mangel teil, definiert als Protein

C-Aktivitätswert <20%, mit einem Durchschnittsalter von 5,8 Jahren (Bereich 0 bis 26 Jahre). In der

Gruppe der Langzeitprophylaxe lag das mittlere Alter bei 2,8 Jahren (Spanne 0 bis 22 Jahre).

Insgesamt 24 Episoden von Purpura fulminans (PF), Cumarin-induzierter Hautnekrose (CISN) undanderen vaskulären thromboembolischen Ereignissen wurden bei 11 Patienten mit CEPROTINbehandelt. Es wurden sieben Behandlungsverläufe der Kurzzeitprophylaxe vor einer Operation oderdem Beginn einer Antikoagulationstherapie und 8 Behandlungsverläufe der Langzeitprophylaxeanalysiert. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass CEPROTIN bei der Behandlung akuterthrombotischer Episoden wirksam ist, und sprechen für den Einsatz von CEPROTIN sowohl zur

Kurzzeit- als auch zur Langzeitprophylaxe von Thrombosen.

Weitere Erfahrung mit CEPROTIN umfasst Fallberichte und eine klinische Studie voninsgesamt 69 pädiatrischen Patienten mit erworbenem Protein C-Mangel. Es handelt sich dabeium die randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Dosisfindungsstudie in der Indikationerworbener Protein C-Mangel aufgrund einer Meningokokken-Sepsis (IMAG 112). Diese Berichteweisen auf eine gute Verträglichkeit von CEPROTIN bei Kindern und Säuglingen hin.

Die Dosierungen in o.a. Studien mit insgesamt 87 Patienten zeigen, dass die für Erwachsene geltende

Dosierungsrichtlinie auch für Neugeborene und pädiatrische Patienten gültig ist.

21 asymptomatische Personen mit homozygotem oder doppelt heterozygotem Protein C-Mangelwurden für pharmakokinetische Daten untersucht. Die Plasma-Aktivität von Protein C wurde mittelseines chromogenem Testsystems bestimmt. Die individuelle Halbwertszeit lagzwischen 4,4 und 15,8 Stunden im Kompartment-Model sowie 4,9 und 14,7 Stunden bei der

Nicht-Kompartment-Methode. Die individuelle zunehmende Recovery lagzwischen 0,50 und 1,76 [(I.E./dl)/(I.I./kg)]. Die Patienten unterschieden sich signifikant in Alter,

Körpergewicht und Plasmavolumen.

Bei Patienten mit akuten thrombotischen Erkrankungen kann sowohl der zunehmende Anstieg des

Protein C-Plasmaspiegels als auch die Halbwertszeit erheblich vermindert sein.

Das im CEPROTIN enthaltene Protein C stellt einen normalen Bestandteil des menschlichen Plasmasdar und wirkt wie endogenes Protein C. Tierexperimentelle Studien zum tumorigenen und mutagenen

Potential wurden - insbesondere, da es sich hierbei um heterologe Empfänger handelt - nicht alsnotwendig angesehen.

Toxizitätsstudien nach einmaliger Anwendung zeigten, dass selbst Dosen, die ein mehrfaches derfür die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosis pro kg Körpergewicht (10 x) ausmachten,bei Nagetieren keine toxischen Wirkungen zur Folge hatten.

Im Ames-Test hat sich CEPROTIN als nicht mutagen erwiesen.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe wurden nicht durchgeführt, da diese aus Erfahrung mitanderen Blutgerinnungspräparaten nur von eingeschränktem Wert sind. Die Unterschiede zwischender Empfängerspezies und menschlichem Protein C würden unverzüglich zu einer Immunantwort mit

Antikörperbildung führen.

Humanalbumin

Trinatriumcitrat-Dihydrat

Natriumchlorid

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

500 IE und 1.000 IE: Das CEPROTIN Pulver befindet sich in Durchstechflaschen aus neutralem

Glas entweder der hydrolytischen Klasse I (500 IE) oder der hydrolytischen Klasse II (1.000 IE).

Das Lösungsmittel befindet sich in Durchstechflaschen aus neutralem Glas der hydrolytischen

Klasse I. Beide Behältnisse sind mit Butylgummistopfen verschlossen.

Jede Packung enthält darüber hinaus:

- 1 Transfernadel

- 1 Filternadel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Das in lyophilisierter Form vorliegende CEPROTIN-Pulver zur Herstellung einer Injektionslösungwird unter Verwendung der sterilen Transfernadel in dem mitgelieferten Lösungsmittel (sterilisiertes

Wasser für Injektionszwecke) gelöst. Die Durchstechflasche wird bis zum vollständigen Auflösen des

Pulvers unter leichtem Drehen geschwenkt. Nach Rekonstitution ist die Lösung farblos bis leicht gelbund klar bis leicht opaleszent und im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln.

Die Lösung wird durch eine sterile Filternadel in die sterile Einwegspritze aufgezogen. Eine eigene,ungebrauchte Filternadel muss zum Aufziehen einer jeden Durchstechflasche gebrauchsfertigen

CEPROTINs verwendet werden. Falls Schwebeteilchen in der Lösung sichtbar sind, ist diese zuverwerfen.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich intravenös injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestraße 671221 Wien

Österreich

EU/1/01/190/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juli 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juli 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.