CELLCEPT 500mg comprimate filmate prospect medicament

CellCept 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine micofenolat de mofetil 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate (comprimate)

Comprimat de culoare violet, de forma unei capsule, gravat cu ,,CellCept 500” pe o faţă şi ,,Roche” pe cealaltă faţă.

CellCept este indicat, în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefă la pacienţii adulți, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 an și 18 ani) cărora li se efectuează transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.

Tratamentul trebuie început şi continuat de către medici specialişti, calificaţi în mod adecvat în abordarea terapeutică a transplantului.

Tratamentul trebuie început în primele 72 ore după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant renal este de 1 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).

Transplant cardiac

Tratamentul trebuie început în primele 5 zile după efectuarea transplantului. Doza recomandată la pacienţii cu transplant cardiac este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g).

Transplant hepatic

Tratamentul cu micofenolat de mofetil intravenos trebuie administrat în primele 4 zile după transplantul hepatic, iar micofenolatul de mofetil administrat oral trebuie început imediat ce acesta poate fi tolerat. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrată de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 an până la 18 ani)

Informațiile privind doza la copii şi adolescenţi de la acest punct se aplică tuturor formelor farmaceutice orale din gama medicamentelor cu micofenolat de mofetil, după caz. Diferitele forme farmaceutice orale nu trebuie substituite fără supraveghere clinică.

Doza recomandată inițial de micofenolat de mofetil pentru pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, cardiac și hepatic este de 600 mg/m2 (din aria suprafeței corporale (ASC)) administrată oral de două ori pe zi (doză inițială zilnică totală nu depășește 2 g, sau 10 ml de suspensie orală).

Doza și forma farmaceutică trebuie individualizate pe baza evaluării clinice. Dacă doza inițială recomandată este bine tolerată dar nu se realizează o imunosupresie adecvată clinic la pacienții copii şi adolescenţi cu transplant cardiac și hepatic, doza poate fi crescută la 900 mg/m2 ASC de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 3 g, sau 15 ml de suspensie orală). La pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, doza recomandată de întreținere rămâne la 600 mg/m2 de două ori pe zi (doză totală zilnică maximă de 2 g, sau 10 ml de suspensie).

Pulberea pentru suspensie orală de micofenolat de mofetil trebuie utilizată la acei pacienți care nu pot înghiți capsule și comprimate și/sau cu o ASC mai mică de 1,25 m2 datorită riscului crescut de sufocare. La pacienţii cu ASC de 1,25 până la 1,5 m2 se pot prescrie capsule de micofenolat de mofetil în doză de 750 mg de două ori pe zi (doză zilnică de 1,5 g). La pacienţii cu ASC mai mare de 1,5 m2 se pot prescrie capsule sau comprimate de micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării medicamentului; pentru acestea trebuie avuţi în vedere factorii clinici relevanţi, inclusiv severitatea reacţiei.

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi

Doza recomandată de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal, şi de 1,5 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic, este adecvată pentru utilizare la pacienţii vârstnici.

Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi, la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere post-operatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi cu insuficienţă renală cronică severă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu boală severă a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac şi cu boală severă a parenchimului hepatic.

Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozelor sau întreruperea administrării tratamentului. Nu există motive pentru ajustarea dozei după rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacienţii copii şi adolescenţi.

Pentru administrare orală.

Măsuri obligatorii de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului.

Întrucât micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, comprimatele nu trebuie sfărâmate, pentru a evita inhalarea sau contactul direct dintre piele sau mucoase şi pulbere.

Dacă totuşi acest contact se produce, se spală zona respectivă cu săpun şi apă din abundenţă; se clătesc ochii cu apă de la robinet.

* CellCept nu trebuie utilizat de către pacienţii cu hipersensibilitate la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. S-au observat reacţii de hipersensibilitate la acest medicament (vezi pct. 4.8).

* Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie cu eficacitate ridicată (vezi pct. 4.6).

* Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

* Tratamentul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct 4.6).

* Tratamentul nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).

Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv

CellCept, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea şi durata imunosupresiei decât de utilizarea unui anumit medicament. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a cancerului de piele, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile UV trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie mare.

Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au un risc crescut de infecţii oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii letale şi sepsis (vezi pct. 4.8). Astfel de infecţii includ reactivarea virală latentă, cum este reactivarea hepatitei B sau hepatitei C și infecţii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă

LMP asociată virusului JC). Cazuri de hepatite datorate reactivării hepatitei B sau hepatitei C au fost raportate la pacienţii purtători trataţi cu medicamente imunosupresoare. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu o încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot duce la afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi care prezintă deteriorarea funcţiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor T şi B, ca urmare poate apărea o severitate crescută a COVID-19 și trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate.

La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a avut drept rezultat revenirea la normal a valorilor serice ale IgG. În cazul pacienţilor tratați cu micofenolat de mofetil care dezvoltă infecţii recurente, este necesară măsurarea valorilor imunoglobulinelor serice. În cazurile de hipogamaglobulinemie persistentă, relevantă clinic, trebuie avută în vedere iniţierea unor măsuri terapeutice adecvate, ţinând cont de efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T şi B.

S-au publicat rapoarte de cazuri de bronşiectazie apărută la adulţii şi copiii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare. La unele dintre aceste cazuri, înlocuirea micofenolatului de mofetil cu un alt medicament imunosupresor a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Riscul de apariţie a bronşiectaziei poate fi asociat cu hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plămânului. Au existat, de asemenea, raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele letale (vezi pct. 4.8). Se recomandă investigarea pacienţilor care prezintă simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispneea.

Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie să fie monitorizaţi pentru a observa apariţia neutropeniei, care poate fi legată chiar de administrarea tratamentului, de medicamentele administrate concomitent, de infecţiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienţii care utilizează micofenolat de mofetil săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârşitul primului an. Dacă apare neutropenia (numărul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/µl), poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil.

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil induce AEP este necunoscut. AEP poate fi rezolvată prin reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. La pacienţii care au efectuat un transplant, modificări ale tratamentului cu micofenolat de mofetil pot fi făcute doar sub atentă supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cărora li se administrează micofenolat de mofetil trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare de insuficienţă a măduvei osoase.

Pacienţii trebuie avertizaţi că, în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil vaccinările pot fi mai puţin eficace şi că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să respecte ghidurile naţionale de vaccinare împotriva gripei.

Administrarea micofenolatului de mofetil a fost asociată cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse ale aparatului digestiv, inclusiv cazuri rare de ulceraţie, hemoragie sau perforaţie a tractului gastrointestinal. Tratamentul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală activă severă a aparatului digestiv.

Micofenolatul este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenază). De aceea, trebuie evitată administrarea acestuia la pacienţii cu deficit ereditar rar al hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei (HGPRT), cum sunt cei cu sindromul Lesch-Nyhan şi cei cu sindromul Kelley-Seegmiller.

Se recomandă prudenţă atunci când se modifică terapia asociată, de la scheme de tratament care conţin imunosupresoare, care interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporină, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, întrucât aceasta poate determina modificări ale expunerii la AMF. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al AMF(de exemplu, colestiramină, antibiotice) trebuie utilizate cu prudenţă, din cauza potenţialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice ale micofenolatului şi eficacitatea sa (vezi şi pct. 4.5).

Se recomandă ca micofenolatul de mofetil să nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri.

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării micofenolatului de mofetil în asociere cu sirolimus (vezi de asemenea pct. 4.5).

Monitorizarea terapeutică

Monitorizarea terapeutică a AMF poate fi indicată atunci când se schimbă terapia asociată (de exemplu, de la ciclosporină la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a asigura o imunosupresie adecvată la pacienţii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului, tratament cu antibiotice, adăugarea sau eliminarea unui medicament cu care există interacţiune).

Pacienți copii și adolescenți

Informațiile foarte limitate după punerea pe piață indică o frecvență mai ridicată a următoarelor evenimente adverse la pacienții cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare:

* limfoame și alte malignități, în special boală limfoproliferativă post-transplant la pacienții cu transplant cardiac.

* tulburări hematologice și limfatice, care includ anemie și neutropenie la pacienții cu transplant cardiac. Aceasta se aplică copiilor cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare, și comparativ cu recipienții de transplant hepatic/renal pediatric.

La pacienții care iau tratament cu micofenolat de mofetil trebuie recoltată o hemoleucogramă completă cu formulă, în prima lună recoltată săptămânal, de două ori pe lună în a doua și a treia lună de tratament, apoi lunar în primul an de tratament. Dacă apare neutropenia, poate fi adecvată întreruperea sau oprirea tratamentului cu micofenolat de mofetil.

* tulburări gastro-intestinale, care includ diaree și vărsături.

Tratamentul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boală activă gravă a aparatului digestiv.

Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse, cum sunt anumite infecţii (inclusiv boală tisulară invazivă determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar, comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.8).

Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate cazuri de avort spontan (cu o rată de 45% până la 49%) şi de malformaţii congenitale (cu o rată estimată de 23% până la 27%) după expunerea la micofenolatul de mofetil în timpul sarcinii. Prin urmare, tratamentul este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există alte tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscuri şi trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte, în timpul şi după tratamentul cu micofenolat de mofetil. Medicii trebuie să se asigure că femeile care utilizează micofenolat de mofetil înţeleg riscul de afectare a fătului şi sunt informaţi cu privire la necesitatea de a utiliza măsuri contraceptive eficiente şi de a solicita imediat consult medical dacă există riscul apariţiei unei sarcini.

Datorită unor dovezi clinice solide care demonstrează un risc mare de avort şi malformaţii congenitale atunci când micofenolatul de mofetil este utilizat în timpul sarcinii, trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini în timpul tratamentului.Ca urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3), înainte de începerea tratamentului cu micofenolat de mofetil, în timpul şi timp de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa.Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare pentru a reduce potenţialul unui eşec contraceptiv şi a unei sarcini nedorite.

Pentru sfaturi privind contracepţia la bărbaţi, vezi pct. 4.6.

În scopul de a ajuta pacienţii să evite expunerea fetală la micofenolatul de mofetil şi de a furniza informaţii suplimentare importante privind siguranţa, Deţinătorul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (DAPP) va furniza materiale educaţionale către profesioniştii din domeniul sănătăţii. Materialele educaţionale vor consolida atenţionările privind efectul teratogen al micofenolatului de mofetil, vor furniza sfaturi privind contracepţia înainte de începerea tratamentului şi recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Informaţii complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen şi măsurile de prevenire a sarcinii trebuie date de către medici femeilor aflate la vârsta fertilă şi, după caz, pacienţilor de sex masculin.

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil.

Conținutul în sodiu

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu'.

S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovir în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatului fenolic al AMF) (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a AMFG) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în prezenţa insuficienţei renale, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul, sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovir, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi pot să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la

AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP.

Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină, ciclosporină

A, antibiotice)

Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil.

După administrarea unei singure doze de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat în prealabil colestiramină 4 g de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat o scădere cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Administrarea concomitentă trebuie făcută cu prudenţă, din cauza potenţialului de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil.

Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu este afectată de către micofenolatul de mofetil.

În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează o creştere de aproximativ 30% a

ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30 - 50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolat de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF.

Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG /AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF.

Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice:

La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor de

AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic.

La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat de mofetil.

Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF.

Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolat de mofetil.

A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞) cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol.

Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolatului de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9).

Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse în cazul pacienţilor trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice.

Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare a dozei unice în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ganciclovirului. Nu se anticipează modificări substanţiale ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează în asociere micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Farmacocinetica şi farmacodinamia contraceptivelor orale nu au fost afectate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea pct. 5.2).

La pacienţii care nu iau şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină o scădere în expunerea la AMF (ASC0-12) de 18% până la 70%. De aceea, se recomandă monitorizarea nivelurilor expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice, atunci când rifampicina este administrată concomitent.

S-au observat scăderi în Cmax şi ASC0-12h ale AMF de 30% şi respectiv 25%, atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (de exemplu rejetul grefei). Cu toate acestea, este recomandat să se administreze micofenolat de mofetil cu cel puţin o oră înainte sau trei ore după administrarea de sevelamer pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei de

AMF. Nu există date referitoare la administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu alţi agenţi de legare a fosfatului în afară de sevelamer.

La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus,

ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ afectate prin administrarea în asociere cu tacrolimus. În schimb, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a

ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice ale tacrolimus nu par să fie modificate de micofenolatul de mofetil (vezi de asemenea pct. 4.4).

Vaccinuri cu virusuri vii inactivate

Vaccinurile cu virusuri vii inactivate nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun afectat.

Răspunsul umoral la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi de asemenea pct. 4.4).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţe a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară.

Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare.

Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii.

Înainte de începerea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină, din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a unui embrion la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8-10 zile mai după primul test. În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8-10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8-10 zile mai târziu. Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta.

Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide.

Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane şi malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii;

* S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat de mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil.

* Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23 până la 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu 4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ).

În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv rapoarte de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent:

* Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie);

* Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital;

* Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom);

* Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular;

* Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie);

* Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană);

* Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida;

* Anomalii renale.

În plus, au existat raportări izolate privind următoarele malformaţii:

* Microftalmie;

* Chist de plex coroid congenital;

* Agenezia septului pellucid;

* Agenezia nervului olfactiv.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele limitate arată că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, tratamentul este contraindicat la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3).

Dovezile disponibile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat.

AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza datelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile la animale au evidenţiat că, micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi exclus complet.

Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea administrării micofenolat de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi.

Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 - 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 - 2 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac.

Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ 0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii.

Micofenolatul de mofetil are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Tratamentul poate cauza somnolenţă, confuzie, ameţeală, tremor sau hipotensiune arterială, prin urmare, se recomandă precauţie pacienţilor atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Diareea (până la 52,6%), leucopenia (până la 45,8%), infecțiile bacteriene (până la 39,9%) şi vărsăturile (până la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reacţii adverse şi/sau grave asociate administrării de micofenolat de mofetil în combinaţie cu ciclosporină şi corticosteroizi. Există, de asemenea, dovezi privind creşterea frecvenţei de apariţie a anumitor tipuri de infecţii (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de convenţia MedDRA, împreună cu frecvenţele lor, sunt prezentate în Tabelul 1. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Din cauza diferenţelor mari observate în frecvenţa anumitor reacţii adverse în cazul indicaţiilor de transplant diferite, frecvenţa este prezentată separat pentru pacienţii cu transplant renal, hepatic şi cardiac.

Tabelul 1 Reacţii adverse în studii care investighează tratamentul cu micofenolat de mofetil la adulți și adolescenți sau în timpul supravegherii de după punerea pe piață

Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Frecvenţă Frecvenţă

Infecţii bacteriene Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Infecţii fungice Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Infecţii cu protozoare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Infecţii virale Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Neoplasm benign Frecvente Frecvente Frecvente cutanat

Limfom Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Tulburare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente limfoproliferativă

Neoplasm Frecvente Frecvente Frecvente

Cancer cutanat Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Aplazie eritrocitară Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente pură

Insuficienţă a măduvei Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente osoase

Echimoză Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Leucocitoză Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Leucopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Pancitopenie Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Pseudolimfom Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Trombocitopenie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Acidoză Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Hipercolesterolemie Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente

Hiperglicemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hiperkaliemia Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hiperlipidemie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Hipocalcemie Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Hipopotasemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipomagneziemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipofosfatemie Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente

Hiperuricemie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Gută Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Scădere în greutate Frecvente Frecvente Frecvente

Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac

Aparate, sisteme şi organe

Stare confuzională Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Depresie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Insomnie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Agitație Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente

Anxietate Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Gândire anormală Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Ameţeală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Cefalee Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipertonie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Parestezie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Somnolenţă Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Tremor Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Convulsii Frecvente Frecvente Frecvente

Disgeuzie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Tahicardie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipertensiune arterială Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Limfocel Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă Frecvente Frecvente Frecvente

Vasodilataţie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Bronşiectazie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Tuse Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Dispnee Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Boală pulmonară Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare interstiţială

Efuziuni pleurale Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Fibroză pulmonară Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac

Aparate, sisteme şi organe

Distensie abdominală Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Colită Frecvente Frecvente Frecvente

Constipaţie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Scădere a poftei de Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente mâncare

Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Dispepsie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Esofagită Frecvente Frecvente Frecvente

Eructații Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente

Flatulenţă Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Gastrită Frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie Frecvente Frecvente Frecvente gastrointestinală

Ulcer gastrointestinal Frecvente Frecvente Frecvente

Hiperplazie gingivală Frecvente Frecvente Frecvente

Ileus Frecvente Frecvente Frecvente

Ulcerații bucale Frecvente Frecvente Frecvente

Greaţă Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Pancreatită Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

Stomatită Frecvente Frecvente Frecvente

Vărsături Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hipersensibilitate Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Hipogamaglobulinemie Mai puţin frecvente Foarte rare Foarte rare

Creşterea concentraţiei Frecvente Frecvente Frecvente plasmatice a fosfatazei alcaline

Creşterea concentraţiei Frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente plasmatice a lactat-dehidrogenazei

Creşterea Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

Hepatită Frecvente Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Hiperbilirubinemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Icter Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat

Acnee Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Alopecie Frecvente Frecvente Frecvente

Reacţia adversă (MedDRA) Transplant renal Transplant hepatic Transplant cardiac

Aparate, sisteme şi organe

Erupţie cutanată Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente tranzitorie

Hipertrofie cutanată Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Artralgie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Slăbiciune musculară Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Hipercreatininemie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Creşterea concentraţiei Mai puţin frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente de uree din sânge

Hematurie Foarte frecvente Frecvente Frecvente

Insuficiență renală Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Astenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Frisoane Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Edem Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Hernie Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Indispoziţie Frecvente Frecvente Frecvente

Durere Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Febră Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Sindrom inflamator Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei

Pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv micofenolat de mofetil, prezintă un risc crescut de a face limfoame şi alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.4). Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani provenite de la pacienţii cu transplant renal şi transplant cardiac nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei bolilor maligne comparativ cu datele obţinute într-o perioadă de 1 an. Pacienţii cu transplant hepatic au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an, dar mai puţin de 3 ani.

Toţi pacienţii trataţi cu imunosupresoare prezintă un risc crescut de a face infecţii bacteriene, virale şi fungice (unele dintre ele conducând la deces), inclusiv cele cauzate de agenţi oportunişti şi reactivare virală latentă. Riscul creşte odată cu încărcătura totală de imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Cele mai severe infecții au fost sepsis, peritonită, meningită, endocardită, tuberculoză și infecția cu micobacterii atipice. Infecţiile cu germeni oportunişti apărute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie/sindrom determinate de CMV şi infecţie cu Herpes simplex. Procentul pacienţilor cu viremie/sindrom determinate de CMV a fost de 13,5%. La pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de mofetil, au fost raportate cazuri de nefropatie asociată virusului BK și leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC.

Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia și pancitopenia, sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil și pot duce sau contribui la apariția unor infecții și hemoragii (vezi pct. 4.4). S-au raportat agranulocitoză și neutropenie, prin urmare, se recomandă monitorizarea regulată a pacienților cărora li se administrează micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de anemie aplastică și insuficienţă a măduvei osoase la pacienții tratați cu micofenolat de mofetil, unele dintre acestea fiind letale.

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP) la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil au fost observate cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită Pelger-Huet. Aceste modificări nu sunt asociate cu deteriorarea funcţiei neutrofilelor. În investigaţiile hematologice, aceste modificări pot sugera o “deviere la stânga“ a maturităţii neutrofilelor, care poate fi interpretată greşit ca un semn al infecţiei la pacienţii imunosupresaţi cum ar fi cei cărora li se administrează micofenolat de mofetil.

Cele mai grave tulburări gastro-intestinale au fost ulcerația și hemoragia, care sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil. În studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale, esofagiene, gastrice, duodenale și intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum și hematemeză, melenă și forme hemoragice de gastrită și colită. Cele mai frecvente tulburări gastro-intestinale, însă, au fost diareea, greața și vărsăturile. Investigațiile endoscopice la pacienții cu diaree asociată cu micofenolat de mofetil au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozităților intestinale (vezi pct. 4.4).

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi reacţii anafilactice.

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, în principal în primul trimestru, vezi pct. 4.6.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost observate malformaţii congenitale la copiii ai căror mame au fost expuse în timpul sarcinii la terapia cu micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6.

La pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil în asociere cu alte imunosupresoare, au existat raportări izolate de boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară, unele dintre ele fiind letale. De asemenea, s-au raportat cazuri de bronşiectazie la copii şi adulţi.

La pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-a raportat hipogamaglobulinemie.

În timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial și scrotal.

De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia și dureri de gât și de spate.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reacție proinflamatorie paradoxală, asociată cu administrarea de micofenolat mofetil și acid micofenolic, caracterizat prin febră, artralgie, artrită, durere musculară și valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatură au arătat îmbunătățirea rapidă după întreruperea administrării medicamentului.

Pacienți copii şi adolescenţi

Tipul și frecvența reacțiilor adverse au fost evaluate într-un studiu clinic pe termen lung, în care au fost recrutați 33 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între 3 ani și 18 ani, cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil în doză de 23 mg/kg, de două ori pe zi. În general, profilul de siguranță la acești 33 de pacienți copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulții cu alogrefe de organe solide.

Observații similare au fost formulate într-un alt studiu clinic, care a recrutat 100 de pacienți copii și adolescenți cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între 1 an și 18 ani. Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse la pacienții cărora li s-a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil, în doză de 600 mg/m2, până la 1 g/m2, de două ori pe zi, au fost, comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi cărora li s-a administrat 1 g micofenolat de mofetil de două ori pe zi. Un rezumat al celor mai frecvente reacții adverse care au apărut este prezentat în tabelul 2 de mai jos:

Tabelul 2 Rezumatul reacţiilor adverse observate mai frecvent în studii care investighează micofenolatul de mofetil la 100 copii și adolescenți cu transplant renal (doza stabilită în funcție de vârstă/suprafață corporală [600 mg/m2, până la 1 g/m2 de două ori pe zi.])

Reacţia adversă <6 ani 6-11 ani 12-18 ani (n=33) (n=34) (n=33) (MedDRA)

Aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente (48,5%) (44,1%) (51,5%)

Leucopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente (30,3%) (29,4%) (12,1%)

Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente (51,5%) (32,4%) (27,3%)

Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente (87,9%) (67,6%) (30,3%)

Vărsături Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente (69,7%) (44,1%) (36,4%)

Pe baza datelor limitate provenite din subgrupuri (adică 33 din cei 100 de pacienți) a existat o frecvență mai ridicată pentru diareea severă (frecventă, 9,1%) și candidoza cutaneo-mucoasă (foarte frecventă, 21,2%) la copii cu vârsta sub 6 ani, comparativ cu grupul de copii și adolescenți cu vârstă mai mare, la care nu au fost raportate cazuri de diaree severă (0,0%), și candidoza cutaneo-mucoasă a fost frecventă (7,5%).

Revizuirea literaturii medicale disponibilă la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic și cardiac, arată că tipul și frecvența reacțiilor adverse raportate sunt în concordanță cu cele observate la pacienții adulți, copii și adolescenți după transplantul renal.

Datele foarte limitate după punerea pe piață indică o frecvență mai ridicată, la pacienții cu vârsta sub 6 ani comparativ cu pacienții mai în vârstă, a următoarelor reacții adverse (vezi pct. 4.4):

- limfoame și alte malignități, în special tulburare limfoproliferativă post-transplant la pacienții cu transplant cardiac

- boli hematologice și limfatice, care includ anemie și neutropenie la pacienții cu vârsta sub 6 ani, cu transplant cardiac, comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare, și comparativ cu pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic/renal

- tulburări gastro-intestinale, care includ diaree și vărsături.

Pacienții cu vârsta sub 2 ani cu transplant renal pot prezenta un risc mai mare de infecții și evenimente respiratorii comparativ cu pacienții cu vârstă mai mare. Cu toate acestea, aceste date trebuie interpretate cu precauție din cauza unui număr foarte limitat de raportări de după punerea pe piață referitoare la aceiași pacienți care suferă de infecții multiple.

În cazul unor efecte adverse nedorite, poate fi considerată necesară clinic scăderea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului.

În general, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cauzate de imunosupresie. Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează micofenolat de mofetil în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infecţii (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro-intestinale şi edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Rapoartele privind supradorea cu micofenolat de mofetil au provenit din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă. În marea majoritate a acestor cazuri, nu au fost raportate evenimente adverse sau acestea au fost în concordanță cu profilul de siguranţă cunoscut al medicamentului și au avut un rezultat faborabil. Cu toate acestea, în timpul experienței ulterioare punerii pe piață au fost observate evenimente adverse grave izolate, inclusiv un caz letal.

Se anticipează că o supradozare a micofenolatului de mofetil ar putea avea ca rezultat deprimarea accentuată a sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct. 4.4). În caz de apariţie a neutropeniei, doza de micofenolat de mofetil trebuie întreruptă sau redusă (vezi pct. 4.4).

Nu se anticipează ca prin hemodializă să se elimine cantităţi clinic semnificative de AMF sau AMFG.

Chelatorii acizilor biliari, cum este colestiramina, pot elimina AMF prin scăderea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06.

Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor selectiv, necompetitiv şi reversibil al IMPDH şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină fără încorporare în ADN. Deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este dependentă în mod critic de sinteza de novo a purinelor, iar celelalte tipuri de celule pot utiliza căi accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decât asupra altor celule.

În plus față de inhibarea IMPDH și deprivarea rezultată a limfocitelor, AMF influențează și punctele de control celulare responsabile de programarea metabolică a limfocitelor. S-a demonstrat, folosind celule umane T CD4+, că AMF mută activitățile transcripționale în limfocite dintr-o stare proliferativă în procese catabolice relevante pentru metabolism și supraviețuire, conducând la o stare de anergie a celulelor T, prin care celulele nu răspund la antigenul lor specific.

După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi extensiv şi este metabolizat complet la primul pasaj hepatic, fiind transformat în metabolitul său activ, AMF. Aşa cum o demonstrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea unui transplant renal, activitatea imunosupresivă a micofenolatului de mofetil este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF.

Biodisponibilitatea medie a micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza

ASC a AMF, este de 94% faţă de cea a micofenolatului de mofetil administrat intravenos. Alimentele nu au avut niciun efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil când acesta a fost administrat în doză de 1,5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal. Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor. După administrare orală, micofenolatul de mofetil nu este decelabil în plasmă.

De obicei, ca rezultat al recirculării enterohepatice, se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6 - 12 ore după administrare. Asocierea colestiraminei (4 g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ.

În concentraţii plasmatice relevante clinic, AMF este legat în proporţie de 97% de albuminele plasmatice.

În perioada imediat ulterioară transplantului (< 40 de zile după transplant), pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic au prezentat valori ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai scăzute şi valori ale Cmax cu aproximativ 40% mai scăzute decât după un interval mai îndelungat de la transplant (la 3 - 6 luni după transplant).

AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază (izoforma UGT1A9), formând glucuronidul fenolic inactiv al AMF (AMFG). In vivo, AMFG este reconvertit înapoi la AMF liber pe calea circuitului enterohepatic. Se formează, de asemenea, un compus acilglucuronoconjugat minor (AcAMFG). AcAMFG este activ farmacologic şi se presupune că este responsabil de unele reacţii adverse ale micofenolatului de mofetil (diaree, leucopenie).

O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină ca AMF (< 1% din doză). Administrarea orală a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv a evidenţiat recuperarea completă a dozei administrate, 93% din doza administrată regăsindu-se în urină şi 6% în materiile fecale. Majoritatea dozei administrate (aproximativ 87%) este excretată în urină sub formă de AMFG.

La concentraţiile plasmatice întâlnite în clinică, AMF şi AMFG nu pot fi hemodializaţi. Cu toate acestea, la concentraţii plasmatice mari de AMFG (> 100 µg/ml), pot fi îndepărtate cantităţi mici de

AMFG. Prin interferenţa cu recircularea enterohepatică a medicamentului, chelatorii de acizi biliari, cum este colestiramina, reduc ASC a AMF (vezi pct. 4.9).

Distribuţia AMF depinde de diferiţi transportori. Polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) şi proteina 2 asociată rezistenţei plurimedicamentoase (MRP2) sunt implicate în distribuţia

AMF; izoformele OATP, MRP2 şi proteina de rezistenţă la cancerul mamar (BRCP) sunt transportori asociaţi cu excreţia biliară a derivaţilor glucuronoconjugaţi. Proteina 1 de rezistenţă plurimedicamentoasă (MDR1) are de asemenea capacitatea de a transporta AMF, dar contribuţia sa pare să fie limitată la procesul de absorbţie. La nivel renal, AMF şi metaboliţii acestuia interacţionează puternic cu transportorii renali de anioni organici.

Reciclarea enterohepatică interferează cu determinarea exactă a parametrilor de distribuţie a AMF, astfel încât pot fi indicate doar valorile aparente. La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu boli autoimune au fost observate valori aproximative ale clearance-ului de 10,6 l/oră şi, respectiv, de 8,27 l/oră şi valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 17 ore. La pacienţii supuşi transplantului, valorile medii ale clearance-ului au fost mai mari (interval 11,9-34,9 l/oră) şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt (5-11 ore), cu diferenţe minore între pacienţii cu transplant renal, hepatic sau cardiac. Aceşti parametri ai eliminării plasmatice prezintă variaţii interindividuale în funcţie de tipul medicamentelor imunosupresoare administrate concomitent, intervalul de timp de la transplant, concentraţia plasmatică a albuminei şi funcţia renală. Aceşti factori explică de ce, în cazul administrării de micofenolat de mofetil concomitent cu ciclosporină, se constată o reducere a expunerii la micofenolat şi de ce concentraţiile plasmatice tind să crească în timp, comparativ cu cele observate imediat după transplant.

Într-un studiu de administrare a dozei unice (6 pacienţi/grup), ASC medii ale AMF la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/min şi 1,73 m2) au fost cu 28-75% mai mari faţă de valorile medii înregistrate la voluntarii sănătoşi sau la pacienţii cu grade mai mici de insuficienţă renală. ASC medie a AMFG după administrarea unei doze unice a fost de 3-6 ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă decât la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau la voluntarii sănătoşi, în conformitate cu eliminarea renală a AMFG. Nu s-a studiat administrarea de doze multiple de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant cardiac sau hepatic şi insuficienţă renală cronică severă.

La pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat post-transplant, ASC 0-12h medie a AMF a fost comparabilă cu cea observată post-transplant la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. ASC 0-12h medie a AMFG a fost de 2 - 3 ori mai mare decât la pacienţii post-transplant fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. S-ar putea să existe o creştere tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat. Nu pare a fi necesară ajustarea dozelor de de micofenolat de mofetil.

La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesul de glucuronidare hepatică a AMF a fost relativ neafectat de boala parenchimului hepatic. Efectele bolilor hepatice asupra acestui proces depind probabil de tipul de boală. Cu toate acestea, bolile hepatice cu afectare predominant biliară, cum ar fi ciroza biliară primitivă, pot avea un efect diferit.

Pacienții copii şi adolescenţi

La 33 pacienți copii și adolescenți cu alogrefă renală s-a stabilit că doza anticipată care asigură o

ASC0-12h pentru AMF cel mai apropiată de nivelul de expunere țintă de 27,2 oră⋅mg/l a fost de 600 mg/m2 iar dozele calculate pe baza ASC estimată au redus variabilitatea interindividuală (coeficientul de variaţie, (CV %)) cu aproximativ 10%. Astfel, stabilirea dozei este preferată mai mult pe baza ASC decât stabilirea dozei pe baza greutății corporale.

Parametrii farmacocinetici au fost evaluaţi pentru un număr mai mic de 55 copii şi adolescenţi (cu vârsta între 1 an şi 18 ani) cu transplant renal, cărora li s-a administrat oral micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/m2 până la 1 g/m2, de două ori pe zi. Această doză a determinat obţinerea unor valori ale ASC pentru AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi perioada tardivă post-transplant, așa cum este prezentat în tabelul 3, de mai jos. Valorile ASC pentru AMF în perioada imediat următoare şi tardivă post-transplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă la copii și adolescenți.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, un studiu în regim deschis privind siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica micofenolatului de mofetil administrat pe cale orală a inclus 7 pacienți copii și adolescenți evaluabili, care urmau tratament concomitent cu ciclosporină și corticosteroizi. A fost estimată doza preconizată pentru a obține o expunere de 58 mgxoră/l în perioada stabilă post-transplant. Media ± DS a ASC0-12 (ajustată la o doză de 600 mg/m2) a fost de 47,0±21,8 mgxoră/l, Cmax ajustată a fost de 14,5±4,21 mg/l, cu o durată mediană până la concentrația maximă de 0,75 ore. Prin urmare, pentru a atinge valoarea țintă a ASC0-12 de 58 mgxoră/l, în perioada tardivă post-transplant ar fi fost necesară la populația de studiu o doză în intervalul 740-806 mg/m2 de două ori pe zi.

O comparație a valorilor ASC ale AMF normalizate în funcție de doză (până la 600 mg/m2) la 12 pacienți copii și adolescenți cu transplant renal cu vârsta sub 6 ani la 9 luni post-transplant cu aceste valori la 7 pacienți copii și adolescenți cu transplant hepatic [vârsta mediană 17 luni (interval: 10-60 luni la înrolare)] la 6 luni și perioada post-transplant a evidențiat că, la aceeași doză, valorile ASC au fost în medie cu 23% mai mici la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic comparativ cu pacienții copii și adolescenți cu transplant renal. Acest lucru este în concordanță cu necesitatea unei doze mai mari la pacienții adulți cu transplant hepatic, comparativ cu pacienții adulți cu transplant renal, pentru a obține aceeași expunere.

La pacienții adulți cu transplant cărora li se administrează aceeași doză de micofenolat de mofetil, există o expunere a AMF similară la pacienții cu transplant renal și pacienții cu transplant cardiac. În conformitate cu similaritatea stabilită la expunerea la AMF între pacienții copii și adolescenți cu transplant renal și pacienții adulți cu transplant renal la dozele lor respective aprobate, datele existente permit concluzia că expunerea la AMF la doza recomandată va fi similară la pacienții copii și adolescenți cu transplant cardiac și pacienții adulți cu transplant cardiac.

Tabelul 3 Parametri FC medii ai AMF post-transplant (renal), calculați în funcție de vârstă și timp

Grupul de vârstă (n) C Amax mg/l ajustată ASC0-12 oră⋅mg/l ajustată media ± DS mean ± DS (IÎ)A

Ziua 7 <6 ani (17) 13,2±7,16 27,4±9,54 (22,8-31,9) 6 - <12 ani (16) 13,1±6,30 33.2±12,1 (27,3-39,2) 12-18 ani (21) 11,7±10,7 26,3±9,14 (22,3-30,3)D

Valoarea pB - - <2 aniC (6) 10,3±5,80 22,5±6,68 (17,2-27,8) >18 ani (141) 27,2±11,6

Luna a 3-a <6 ani (15) 22,7±10,1 49,7±18,2 6 - <12 ani (14)E 27,8±14,3 61,9±19,6 12-18 ani (17) 17,9±9,57 53,6±20,2F

Valoarea pB - - <2 aniC (4) 23,8±13,4 47,4±14,7 >18 ani (104) 50,3±23,1

Luna a 9-a <6 ani (12) 30,4±9,16 60,9±10,7 6 - <12 ani (11) 29,2±12,6 66,8±21,2 12-18 ani (14) 18,1±7,29 56,7±14,0

Valoarea pB 0,004 - <2 aniC (4) 25,6±4,25 55,8±11,6 >18 ani (70) 53,5±18,3

ASC0-12h= aria de sub curba concentrației plasmatice de la administrare până la ultima concentrație determinată la 12 ore ;

IÎ=interval de încredere; Cmax=concentrația maximă; AMF=acid micofenolic; DS=deviație standard; n=număr de pacienți;

A În grupul de vârstă cu copii și adolescenți, Cmax și ASC0-12h sunt ajustate la o doză de 600 mg/m2 (intervale de încredere (IÎ) 95% pentru ASC0-12h doar la Ziua 7); în grupul de vârstă cu adulți, ASC0-12h este ajustată la o doză de 1 g.

B Valoarea p reprezintă valorile p combinate pentru cele trei grupe majore de vârstă cu copii și adolescenți şi este menționată numai dacă este semnificativă (p <0,05).

C Grupul de vârstă <2-ani este un subgrup al grupului de vârstă <6-ani: nu s-au efectuat comparaţii statistice.

D n=20.

E Datele pentru un pacient nu au fost disponibile din cauza unei erori de eșantionare.

F n=16.

Nu s-a constatat modificarea farmacocineticii micofenolatului mofetil și a metaboliților săi la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) comparativ cu pacienții mai tineri cărora li s-a efectuat transplant.

Pacienţi care utilizează contraceptive orale

Într-un studiu de administrare asociată a micofenolatului de mofetil (1 g de două ori pe zi) şi contraceptivelor orale combinate care conţin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) şi levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 mg până la 0,10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (cărora nu li s-a administrat alt imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s-a demonstrat că nu există nicio influenţă relevantă clinic a micofenolatului de mofetil asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale. Concentraţiile plasmatice de LH, FSH şi progesteron nu au fost afectate semnificativ. Farmacocinetica contraceptivelor orale nu a fost afectată într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea, pct. 4.5).

La modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s-a dovedit a fi carcinogen. Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale a determinat o expunere sistemică de aproximativ 2 - 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 2 g/zi şi de 1,3 - 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării dozei clinice recomandate de 3 g/zi.

Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului de mofetil de a determina aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de modul de acţiune farmacodinamică, de exemplu inhibiţia sintezei nucleotidelor în celulele sensibile. Alte teste in vitro pentru detectarea mutaţiilor genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.

În studiile de teratogenitate efectuate la şobolan şi iepure, resorbţiile fetale şi malformaţiile au apărut la şobolan în cazul administrării dozei de 6 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum ar fi cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică decât 0,5 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi aproximativ 0,3 din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozele clinice recomandate la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi) (vezi pct. 4.6).

Sistemele hematopoietic şi limfoid au fost principalele organe afectate în studiile toxicologice efectuate cu micofenolat de mofetil la şobolan, şoarece, câine şi maimuţă. Aceste efecte au apărut la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozei de 2 g pe zi, recomandată la pacienţii cu transplant renal. Efectele gastro-intestinale au fost observate la câine la niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mici decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor recomandate. Efectele gastro-intestinale şi renale datorate deshidratării au fost, de asemenea, observate la maimuţă în cazul administrării celor mai mari doze (niveluri de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate nonclinică al micofenolatului de mofetil pare să fie în concordanţă cu evenimentele adverse observate în studiile clinice, care oferă acum date de siguranţă mai relevante pentru pacienţi (vezi pct. 4.8).

Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că substanța activă AMF, poate reprezenta un risc pentru apele subterane filtrate prin intermediul malurilor râului.

Nucleul comprimatelor CellCept celuloză microcristalină povidonă K-90 croscarmeloză sodică stearat de magneziu

Filmul comprimatului hipromeloză hidroxipropilceluloză dioxid de titan (E 171) macrogol 400 indigo carmin lac de aluminiu (E 132) oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere folie termosudată din PVC/aluminiu

CellCept 500 mg comprimate filmate: O cutie de carton conţine 50 comprimate (în blistere a câte 10 comprimate) Ambalaje multiple conţinând 150 comprimate (3 cutii a câte 50 comprimate)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/96/005/002 CellCept (50 comprimate)

EU/1/96/005/004 CellCept (150 (3x50) comprimate, ambalaj multiplu)

Data primei autorizări: 14 Februarie 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 Martie 2006

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu