CELLCEPT 500mg tablets merkblatt medikamente

CellCept 500 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 500 mg Mycophenolatmofetil.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtabletten (Tabletten)

Lilafarbene Tabletten in Caplet-Form, die auf einer Seite die Prägung 'CellCept 500“ und auf deranderen den Namen 'Roche“ tragen.

CellCept ist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Prophylaxe von akuten

Transplantatabstoßungsreaktionen bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1bis 18 Jahren) mit allogener Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation angezeigt.

Die Behandlung soll von entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet undfortgeführt werden.

Eine Behandlung sollte innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation eingeleitet werden. Dieempfohlene Dosis für Nierentransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1 g (Tagesdosis: 2 g).

Herztransplantation

Eine Behandlung sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation eingeleitet werden. Dieempfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis: 3 g).

Lebertransplantation

In den ersten 4 Tagen nach einer Lebertransplantation sollte Mycophenolatmofetil intravenösverabreicht werden, wobei mit der oralen Gabe von Mycophenolatmofetil so schnell wie möglichdanach begonnen werden sollte, wenn sie vertragen wird. Bei Lebertransplantationspatienten beträgtdie empfohlene orale Dosis zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis: 3 g).

Kinder und Jugendliche (1 bis 18 Jahre)

Die Dosierungsangaben für Kinder und Jugendliche in diesem Abschnitt gelten für alle oralen

Formulierungen innerhalb der Mycophenolatmofetil-Produktpalette, soweit zutreffend. Verschiedeneorale Formulierungen sollten nicht ohne klinische Überwachung ausgetauscht werden.

Die empfohlene Anfangsdosis Mycophenolatmofetil für Kinder und Jugendliche mit Nieren-, Herz-oder Lebertransplantation beträgt 600 mg/m2 [Körperoberfläche (KOF)] zweimal täglich oralangewendet (anfängliche Tagesgesamtdosis darf 2 g bzw. 10 ml der Suspension zum Einnehmen nichtüberschreiten). Dosis und Darreichungsform sollten auf Basis der klinischen Beurteilung individuellangepasst werden. Wenn die empfohlene Anfangsdosis gut vertragen wird, aber bei pädiatrischen

Herz- und Lebertransplantationspatienten keine klinisch angemessenen Immunsuppression erreichtwird, kann die Dosis auf 900 mg/m2 KOF zweimal täglich erhöht werden (maximale tägliche

Tagesgesamtdosis: 3 g oder 15 ml der Suspension zum Einnehmen). Die empfohlene Erhaltungsdosisfür pädiatrische Nierentransplantationspatienten beträgt weiterhin zweimal täglich 600 mg/m2(maximale tägliche Gesamtdosis von 2 g oder 10 ml der Suspension zum Einnehmen).

Das Mycophenolatmofetil-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte von

Patienten angewendet werden, die keine Kapseln und Tabletten schlucken können und/oder eine KOFvon weniger als 1,25 m2 haben, da hier eine erhöhte Erstickungsgefahr besteht. Patienten mit einer

KOF von 1,25 bis 1,5 m2 können Mycophenolatmofetil-Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) verordnet werden. Patienten mit einer KOF von mehr als 1,5 m2 können

Mycophenolatmofetil in Form von Kapseln oder Tabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 gverordnet werden (Tagesdosis: 2 g). Da in dieser Altersgruppe im Vergleich zu Erwachsenen einige

Nebenwirkungen häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.8), kann eine vorübergehende Herabsetzung der

Dosis oder ein Abbruch der Behandlung notwendig sein; hierbei müssen relevante klinische Faktorenwie die Stärke der Reaktion berücksichtigt werden.

Bei älteren Menschen erweist sich die empfohlene Dosis von zweimal täglich 1 g fürnierentransplantierte Patienten und von zweimal täglich 1,5 g für Herz- oder Lebertransplantierte alsgeeignet.

Bei Nierentransplantationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre

Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) sind außerhalb der unmittelbaren postoperativen Periode Dosenvon mehr als 1 g zweimal täglich zu vermeiden. Diese Patienten sollen zudem sorgfältig überwachtwerden. Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operationist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zu Herz- oder

Lebertransplantationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungennicht erforderlich. Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegenkeine Daten vor.

Mycophenolsäure (MPA) ist der aktive Metabolit von Mycophenolatmofetil. Eine renale

Transplantatabstoßung führt nicht zu einer Änderung der Pharmakokinetik von MPA; eine

Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung ist nicht erforderlich. Es liegt kein Grund für eine

Dosisanpassung nach Herztransplantatabstoßung vor. Pharmakokinetische Daten bei

Lebertransplantatabstoßung liegen nicht vor.

Es liegen keine Daten zur Behandlung einer ersten oder refraktären Abstoßungsreaktion beipädiatrischen Transplantationspatienten vor.

Zum Einnehmen

Da Mycophenolatmofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung gezeigt hat, sollten die

Tabletten nicht zerdrückt werden, um die Inhalation des Pulvers oder einen direkten Kontakt mit Hautoder Schleimhäuten zu vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und

Wasser waschen; Augen mit klarem Wasser spülen.

* CellCept darf bei Patienten, die überempfindlich gegen Mycophenolatmofetil,

Mycophenolsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sind, nichtangewendet werden. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen das Arzneimittel wurdenbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

* Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden, dürfendie Behandlung nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.6).

* Die Behandlung darf bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Vorlage eines negativen

Schwangerschaftstestergebnisses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendungwährend der Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.6).

* Die Behandlung darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn keinegeeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung zur Verfügungsteht (siehe Abschnitt 4.6).

* Stillende Frauen dürfen die Behandlung nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten, die unter einer Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von

Arzneimitteln, einschließlich CellCept, erhalten, sind einem erhöhten Risiko von Lymphomen undanderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko scheinthierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung einesbestimmten Mittels abzuhängen. Um das Hautkrebsrisiko auf ein Minimum zu reduzieren, wirdgrundsätzlich geraten, sich nur begrenzt und mit schützender Kleidung dem Sonnen- und UV-Lichtauszusetzen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu benutzen.

Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Mycophenolatmofetil, behandelt werden, habenein erhöhtes Risiko für opportunistische (durch Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen verursachte)

Infektionen, tödliche Infektionen und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Derartige Infektionen schließenlatente virale Reaktivierung, wie z. B. Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Reaktivierung und durch

Polyomaviren hervorgerufene Infektionen (BK-Virus-Nephropathie, JC-Virus verbundene progressivemultifokale Leukoenzephalopathie [PML]) ein. Fälle von Hepatitis durch Hepatitis-B- oder Hepatitis-

C-Reaktivierung sind bei Virusträgern unter Anwendung von Immunsuppressiva berichtet worden.

Diese Infektionen sind häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung verbunden undkönnen zu einer schwerwiegenden oder tödlichen Erkrankung führen, die Ärzte beiimmunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen

Symptomen differentialdiagnostisch in Betracht ziehen müssen. Mycophenolsäure hat einezytostatische Wirkung auf B- und T-Lymphozyten, daher kann COVID-19 mit höheren

Schweregraden auftreten, und geeignete klinische Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, istüber Hypogammaglobulinämie in Verbindung mit wiederkehrenden Infektionen berichtet worden. Ineinigen dieser Fälle führte die Umstellung von Mycophenolatmofetil auf ein alternatives

Immunsuppressivum zu einer Normalisierung der Serum-IgG-Werte. Bei Patienten mitwiederkehrenden Infektionen, die mit Mycophenolatmofetil behandelt werden, sollten die Serum-

Immunglobuline gemessen werden. In Fällen von anhaltender, klinisch relevanter

Hypogammaglobulinämie sollten geeignete klinische Maßnahmen, unter Beachtung der starkenzytostatischen Wirkung, die Mycophenolsäure auf T- und B-Lymphozyten hat, in Betracht gezogenwerden.

Bei Erwachsenen und Kindern, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen

Immunsuppressiva erhielten, sind Fälle von Bronchiektasie berichtet worden. In einigen dieser Fälleführte die Umstellung von Mycophenolatmofetil auf ein anderes Immunsuppressivum zu einer

Verbesserung der Atemwegsbeschwerden. Das Risiko einer Bronchiektasie kann mit einer

Hypogammaglobulinämie assoziiert oder eine direkte Auswirkung auf die Lunge sein. In Einzelfällenwurden auch interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose berichtet, von denen einige einentödlichen Ausgang hatten (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten, die anhaltendepulmonale Symptome, wie Husten oder Dyspnoe entwickeln, umgehend ärztlich zu untersuchen.

Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt werden, sind bezüglich des Auftretens einer

Neutropenie zu überwachen, die auf die Behandlung selbst, auf die Begleitmedikation, virale

Infektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückzuführen sein kann. Bei Patienten, die mit

Mycophenolatmofetil behandelt werden, soll ein komplettes Blutbild während des ersten Monats der

Behandlung wöchentlich, während des zweiten und dritten Monats der Behandlung zweimal pro

Monat und dann monatlich für die restlichen 9 Monate des ersten Behandlungsjahres erhoben werden.

Wenn sich eine Neutropenie entwickelt (absolute Neutrophilen-Zahl < 1,3 * 103/µl), könnte esangebracht sein, die Behandlung mit Mycophenolatmofetil abzubrechen oder zu unterbrechen.

Fälle von Erythroblastopenien (pure red cell aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die mit

Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet.

Der Mechanismus einer durch Mycophenolatmofetil induzierten PRCA ist unbekannt. Eine PRCAkann nach einer Dosisreduktion oder einem Abbruch der Therapie mit Mycophenolatmofetil reversibelsein. Bei Transplantationspatienten sollte eine Änderung der Behandlung mit Mycophenolatmofetilnur unter geeigneter Kontrolle vorgenommen werden, um das Risiko einer Abstoßungsreaktion sogering wie möglich zu halten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt werden, sollen angewiesen werden, sofort überjedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder andere Manifestationeneiner Knochenmarkinsuffizienz zu berichten.

Die Patienten sollen informiert werden, dass Impfungen während der Behandlung mit

Mycophenolatmofetil weniger wirksam sein können und dass die Anwendung von attenuierten

Lebendimpfstoffen vermieden werden soll (siehe Abschnitt 4.5). Eine Grippeimpfung könntevorteilhaft sein. Der verschreibende Arzt soll sich an die nationalen Richtlinien zur Grippeimpfunghalten.

Mycophenolatmofetil ist mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt -einschließlich seltener Fälle von gastrointestinalen Ulcera, Blutungen und Perforationen - in

Zusammenhang gebracht worden. Die Behandlung sollte bei Patienten mit aktiven, schwerwiegenden

Erkrankungen des Verdauungstraktes nur mit Vorsicht erfolgen.

Mycophenolat ist ein Inhibitor der IMPDH (Inosinmonophosphatdehydrogenase). Aus diesem Grundsoll das Präparat bei Patienten mit seltener erblicher Defizienz der Hypoxanthin-Guanin-

Phosphoribosyltransferase (HGPRT) wie dem Lesch-Nyhan- und dem Kelley-Seegmiller-Syndromnicht angewandt werden.

Vorsicht ist geboten bei der Umstellung von Kombinationstherapien, die Immunsuppressiva enthalten,die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen, z. B. Ciclosporin, auf andere

Kombinationstherapien, die keine solchen Auswirkungen haben, z. B. Tacrolimus, Sirolimus,

Belatacept, oder umgekehrt, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen kann.

Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (z. B. Colestyramin,

Antibiotika), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da sie die Plasmaspiegel von Mycophenolatund dessen Wirksamkeit verringern können (siehe auch Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, Mycophenolatmofetil nicht zusammen mit Azathioprin zu geben, da diegleichzeitige Anwendung nicht untersucht worden ist.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Mycophenolatmofetil in Kombination mit Sirolimus wurde nochnicht untersucht (siehe auch Abschnitt 4.5).

Therapeutisches Arzneimittelmonitoring

Ein therapeutisches Arzneimittelmonitoring von MPA kann bei einer Umstellung von

Kombinationstherapien angebracht sein (z. B. Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oderumgekehrt) oder zur Sicherstellung einer adäquaten Immunsuppression bei Patienten mithohemimmunologischem Risiko (z. B. Abstoßungsrisiko, Behandlung mit Antibiotika, zusätzliche

Gabe oder Absetzen eines wechselwirkenden Arzneimittels).

Sehr begrenzte Informationen nach der Markteinführung deuten auf eine höhere Häufigkeit derfolgenden Nebenwirkungen bei Patienten unter 6 Jahren im Vergleich zu älteren Patienten hin:

* Lymphome und andere bösartige Erkrankungen, insbesondere lymphoproliferative

Erkrankungen bei Herztransplantationspatienten nach der Transplantation.

* Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, einschließlich Anämie und Neutropenie bei

Herztransplantationspatienten. Dies gilt für Kinder unter 6 Jahren im Vergleich zu älteren

Patienten und im Vergleich zu pädiatrischen Leber-/Nierentransplantatempfängern.

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil einnehmen, ist im ersten Monat wöchentlich einvollständiges Blutbild zu erstellen, im zweiten und dritten Monat der Behandlung zweimalmonatlich und dann während des ersten Jahres monatlich. Wenn sich eine Neutropenieentwickelt, kann es angemessen sein, die Behandlung mit Mycophenolatmofetil zu unterbrechenoder abzusetzen.

* Gastrointestinale Störungen, einschließlich Diarrhö und Erbrechen.

Die Behandlung ist bei Patienten mit aktiven schweren Erkrankungen des Verdauungssystemsmit Vorsicht durchzuführen.

Bei älteren Patienten kann das Risiko für Nebenwirkungen im Vergleich zu jüngeren erhöht sein; dazuzählen bestimmte Infektionen (einschließlich invasiver Gewebebefall durch das Zytomegalie-Virus)und möglicherweise gastrointestinale Blutungen und Lungenödem (siehe Abschnitt 4.8).

Mycophenolat wirkt beim Menschen stark teratogen. Fehlgeburten (Rate 45 % bis 49 %) undkongenitale Missbildungen (geschätzte Rate 23 % bis 27 %) sind nach Mycophenolatmofetil-

Exposition in der Schwangerschaft berichtet worden. Daher ist eine Behandlung in der

Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verfügungsteht, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen überdie Risiken aufgeklärt werden und vor, während und nach Behandlung mit Mycophenolatmofetil die

Empfehlungen in Abschnitt 4.6 befolgen (z. B. Verhütungsmethoden, Schwangerschaftstests). Ärztesollen sicherstellen, dass Frauen, die Mycophenolatmofetil anwenden, die Risiken einer Schädigungdes Babys, die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung und die Notwendigkeit im Fall einermöglichen Schwangerschaft ihren Arzt sofort zu benachrichtigen, verstehen.

Belastbare klinische Daten zeigen ein hohes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungenbei Anwendung von Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft, sodass eine

Schwangerschaft während der Behandlung unbedingt zu vermeiden ist. Daher müssen Frauen imgebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie noch für 6 Wochennach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil mindestens eine zuverlässige Form der

Kontrazeption (siehe Abschnitt 4.3) anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Verhütungsmethodegewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kontrazeption gleichzeitig anzuwenden, umdas Risiko für ein Versagen der Verhütung und eine ungewollte Schwangerschaft zu minimieren.

Empfehlungen zur Verhütung für Männer, siehe Abschnitt 4.6.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt Angehörigen der Gesundheitsberufe

Schulungsmaterialien zur Verfügung, um Patienten zu unterstützen, eine Exposition des Fetusgegenüber Mycophenolat zu vermeiden, und um weitere wichtige Sicherheitsinformationenbereitzustellen. Die Schulungsmaterialien werden die Warnhinweise zur Teratogenität von

Mycophenolat stützen, Ratschläge zur Verhütung vor Beginn der Therapie und Anweisungen über die

Notwendigkeit von Schwangerschaftstests geben. Der Arzt soll Frauen im gebärfähigen Alter und,soweit erforderlich, den männlichen Patienten vollumfängliche Patienteninformationen über dasteratogene Risiko und die Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen geben.

Patienten dürfen während und für mindestens 6 Wochen nach Abbruch einer Behandlung mit

Mycophenolatmofetil kein Blut spenden. Männer dürfen während und für 90 Tage nach Abbruch einer

Behandlung mit Mycophenolatmofetil keinen Samen spenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Aciclovir wurden höhere Plasmakonzentrationen von Aciclovirbeobachtet, wenn Mycophenolatmofetil und Aciclovir zusammen verabreicht wurden. Die

Veränderungen der Pharmakokinetik von MPAG (dem phenolischen Glucuronid von MPA) warenminimal (MPAG-Anstieg um 8 %) und werden als klinisch nicht signifikant betrachtet. Da die

Plasmakonzentrationen von MPAG und von Aciclovir bei Niereninsuffizienz erhöht sind, besteht die

Möglichkeit, dass Mycophenolatmofetil und Aciclovir oder dessen Prodrugs, z. B. Valaciclovir, umdie tubuläre Sekretion konkurrieren und es zu einem weiteren Konzentrationsanstieg der beiden

Substanzen kommen kann.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Mycophenolatmofetil mit Antazida, wie z. B. Magnesium- und

Aluminiumhydroxid und Protonenpumpeninhibitoren, einschließlich Lansoprazol und Pantoprazol,wurde eine verringerte MPA-Exposition beobachtet. Ein Vergleich der Häufigkeit des Auftretens von

Transplantatabstoßungen oder Transplantatverlusten zwischen Patienten, die mit Mycophenolatmofetilund Protonenpumpeninhibitoren und Patienten, die mit Mycophenolatmofetil ohne

Protonenpumpeninhibitoren behandelt wurden, ergab keine signifikanten Unterschiede. Diese Datenstützen die Extrapolation dieses Ergebnisses auf alle Antazida, da die Verringerung der Exposition beigleichzeitiger Anwendung von Mycophenolatmofetil mit Magnesium- und Aluminiumhydroxidweitaus geringer war als bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolatmofetil mit

Protonenpumpeninhibitoren.

Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen (z. B. Colestyramin, Ciclosporin A,

Antibiotika)

Vorsicht ist aufgrund ihres Potenzials, die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil zu reduzieren, bei

Arzneimitteln geboten, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 1,5 g Mycophenolatmofetil an gesunde Probanden, die vier Tagelang mit dreimal täglich 4 g Colestyramin vorbehandelt worden waren, ging die AUC von MPA um40 % zurück (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Aufgrund des Potenzials, die Wirksamkeit von

Mycophenolatmofetil zu reduzieren, ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.

Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A (CsA) wird durch Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst.

Im Gegensatz dazu ist ein Anstieg der AUC von MPA um ca. 30 % zu erwarten, wenn die

Begleitbehandlung mit CsA abgebrochen wird. CsA beeinflusst den enterohepatischen Kreislauf von

MPA, was bei Nierentransplantationspatienten, die mit Mycophenolatmofetil und CsA behandeltwerden, im Vergleich zu Patienten, die Sirolimus oder Belatacept und vergleichbare Dosen von

Mycophenolatmofetil erhielten, zu einem Abfall der MPA-Exposition um 30 % - 50 % führte (sieheauch Abschnitt 4.4). Umgekehrt sind Veränderungen in der MPA-Exposition zu erwarten, wenn

Patienten von CsA auf ein Immunsuppressivum umgestellt werden, das den enterohepatischen

Kreislauf von MPA nicht beeinflusst.

Antibiotika, die β-Glucuronidase-bildende Bakterien im Darm eliminieren (z. B. Antibiotika aus den

Klassen der Aminoglykoside, Cephalosporine, Fluorchinolone und Penicilline), können denenterohepatischen Kreislauf von MPAG/MPA beeinflussen und dadurch die systemische MPA-

Exposition verringern. Zu folgenden Antibiotika liegen Informationen vor:

In den ersten Tagen nach Beginn einer oralen Therapie mit Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus

Clavulansäure wurde bei Nierentransplantationspatienten eine Reduktion der MPA-Talspiegel umca. 50 % berichtet. Dieser Effekt tendierte während einer andauernden Antibiotikagabe dazu, sichabzuschwächen und innerhalb weniger Tage nach dem antibiotischen Absetzen wegzufallen. Die

Veränderung der Talspiegel könnte möglicherweise die Veränderungen der Gesamt-MPA-Expositionnicht korrekt widerspiegeln. Daher sollte normalerweise und solange keine klinische Evidenz einer

Dysfunktion des transplantierten Organs vorliegt, eine Änderung der Dosis von Mycophenolatmofetilnicht notwendig sein. Während der Kombinationstherapie und für kurze Zeit nach der

Antibiotikabehandlung sollte jedoch eine intensive klinische Kontrolle erfolgen.

Bei gesunden Freiwilligen wurde keine signifikante Interaktion beobachtet, wenn

Mycophenolatmofetil zusammen mit Norfloxacin oder Metronidazol zeitlich getrennt verabreichtwurde. Die kombinierte Gabe von Norfloxacin und Metronidazol reduzierte jedoch die MPA-

Exposition nach einer Einzeldosis von Mycophenolatmofetil um ca. 30 %.

Es wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von MPA beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von MPA beeinflussen,kann zu einer Veränderung der MPA-Exposition führen. Daher sollte die Anwendung solcher

Arzneimittel zusammen mit Mycophenolatmofetil mit Vorsicht erfolgen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isavuconazol wurde ein Anstieg der MPA-Exposition (AUC0-∞) um 35 %beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und Mycophenolatmofetil führte zu einer Verringerungder MPA-Konzentrationen von ungefähr 30 %. Telmisartan beeinflusst die Ausscheidung von MPAdurch eine Verstärkung der PPAR-Gamma-Expression (Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren

Gamma), was wiederum zu einer verstärkten Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase

Isoform 1A9(UGT1A9)-Expression und -Aktivität führt. Bei einem Vergleich der

Transplantatabstoßungsraten, Transplantatverlustraten oder Nebenwirkungsprofilen zwischen

Mycophenolatmofetil-Patienten mit und ohne gleichzeitiger Anwendung von Telmisartan wurdenkeine klinischen Konsequenzen der pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Arzneimittelnbeobachtet.

Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosisstudie mit der empfohlenen Dosis von oralverabreichtem Mycophenolatmofetil und intravenös verabreichtem Ganciclovir sowie den bekannten

Effekten einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil (siehe

Abschnitt 4.2) und Ganciclovir wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe(die um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren) in erhöhten Konzentrationen von MPAG und

Ganciclovir resultieren wird. Es wird keine wesentliche Veränderung der MPA-Pharmakokinetikerwartet, demzufolge ist eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil nicht erforderlich. Bei

Patienten mit Niereninsuffizienz, denen Mycophenolatmofetil und Ganciclovir oder dessen Prodrugs,z. B. Valganciclovir, gleichzeitig verabreicht werden, sind die Dosierungsempfehlungen für

Ganciclovir zu beachten und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.

Die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurden durch gleichzeitige

Verabreichung von Mycophenolatmofetil nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß beeinflusst (sieheauch Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die kein Ciclosporin einnehmen, führte die gleichzeitige Anwendung von

Mycophenolatmofetil und Rifampicin zu einem Abfall der MPA-Exposition (AUC0-12h) um18 % bis 70 %. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosis von

Mycophenolatmofetil entsprechend anzupassen, um die klinische Wirksamkeit aufrechtzuerhalten,wenn gleichzeitig Rifampicin verabreicht wird.

Ein Abfall der Cmax und der AUC0-12h von MPA um 30 % bzw. 25 % wurde beobachtet, wenn

Mycophenolatmofetil zusammen mit Sevelamer verabreicht wurde, dies hatte jedoch keine klinischen

Konsequenzen (d. h. Transplantatabstoßungsreaktion). Es ist dennoch empfehlenswert,

Mycophenolatmofetil mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach der Einnahme von

Sevelamer zu verabreichen, um die Auswirkungen auf die Resorption von MPA so gering wie möglichzu halten. Zur Kombination von Mycophenolatmofetil mit anderen Phosphatbindern als Sevelamerliegen keine Daten vor.

Bei Lebertransplantationspatienten, die von Anfang an Mycophenolatmofetil und Tacrolimuserhielten, wurden die AUC und die Cmax von MPA, dem aktiven Metaboliten von

Mycophenolatmofetil, durch gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus nicht signifikant beeinflusst.

Im Gegensatz dazu kam es bei wiederholter Gabe von Mycophenolatmofetil (1,5 g zweimal täglich)an Lebertransplantationspatienten, die gleichzeitig mit Tacrolimus behandelt wurden, zu einer

Erhöhung der Tacrolimus-AUC um ca. 20 %. Bei Nierentransplantationspatienten scheint

Mycophenolatmofetil die Konzentration von Tacrolimus jedoch nicht zu verändern (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer geschwächten Immunantwort sollen nicht mit Lebendimpfstoffen immunisiertwerden. Die Bildung von Antikörpern auf andere Impfstoffe könnte abgeschwächt sein (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolatmofetil an Affen bewirkt einendreifachen Anstieg der AUC von MPAG. Daher können andere Substanzen, die bekanntermaßen inden Nierentubuli sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz treten, wodurch es zu einer Erhöhungder Plasmakonzentration von MPAG oder der anderen Substanz, die der tubulären Sekretionunterworfen ist, kommen kann.

Eine Schwangerschaft während der Anwendung von Mycophenolatmofetil ist unbedingt zuvermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung, während der

Behandlung sowie noch für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mindestens eine zuverlässige

Form der Kontrazeption (siehe Abschnitt 4.3) anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als

Verhütungsmethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kontrazeptiongleichzeitig anzuwenden.

Mycophenolatmofetil ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn es keine geeignetealternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung gibt. Eine Behandlung darfohne Vorlage eines negativen Schwangerschaftstestergebnisses nicht begonnen werden, um eineunbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zu Beginn der Behandlung über das erhöhte Risiko für

Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen informiert werden und zu Schwangerschaftsverhütungund -planung beraten werden.

Vor Beginn einer Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter zwei negative Serum- oder Urin-

Schwangerschaftstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml vorweisen, um eineunbeabsichtigte Exposition eines Embryos gegenüber Mycophenolat auszuschließen. Es wirdempfohlen, 8 - 10 Tage nach dem ersten Test den zweiten Test durchzuführen. Wenn es bei

Transplantaten verstorbener Spender nicht möglich ist, zwei Tests im Abstand von 8 - 10 Tagen vor

Behandlungsbeginn durchzuführen (aufgrund der zeitlich nicht planbaren Verfügbarkeit eines

Transplantats), muss ein Schwangerschaftstest unmittelbar vor Behandlungsbeginn und ein weiterer

Test 8 - 10 Tage danach durchgeführt werden. Schwangerschaftstests sollen wiederholt werden, fallsklinisch indiziert (z. B. nachdem eine Verhütungslücke berichtet wurde). Die Ergebnisse aller

Schwangerschaftstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind daraufhinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind.

Mycophenolat ist ein beim Menschen stark wirksames Teratogen, bei dem bei Exposition in der

Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen besteht.

* Fehlgeburten wurden bei 45 % bis 49 % der schwangeren Frauen berichtet, die

Mycophenolatmofetil angewendet haben, verglichen mit einer berichteten Rate von 12 % bis33 % bei Patienten mit solider Organtransplantation, die mit anderen Immunsuppressiva als

Mycophenolatmofetil behandelt wurden.

* Nach Berichten in der Literatur traten Missbildungen bei 23 % bis 27 % der Lebendgeburten bei

Frauen auf, die Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft angewendet hatten(verglichen mit 2 % bis 3 % bei Lebendgeburten in der Allgemeinpopulation und ungefähr 4 %bis 5 % bei Lebendgeburten bei soliden Organtransplantationsempfängern, die mit anderen

Immunsuppressiva als Mycophenolatmofetil behandelt wurden).

Nach der Markteinführung wurde bei Kindern von mit Mycophenolat in Kombination mit anderen

Immunsuppressiva während der Schwangerschaft behandelten Patienten, über angeborene

Missbildungen, einschließlich multipler Missbildungen, berichtet. Die folgenden Missbildungenwurden am häufigsten berichtet:

* Missbildungen der Ohren (z. B. anormal geformtes oder fehlendes Außenohr), Atresie desäußeren Gehörgangs (Mittelohr);

* Missbildungen im Gesicht, wie z. B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und

Hypertelorismus der Augenhöhlen;

* Anomalien der Augen (z. B. Kolobom);

* Kongenitale Herzerkrankungen, wie z. B. atriale und ventrikuläre Septumdefekte;

* Missbildungen der Finger (z. B. Polydaktylie, Syndaktylie);

* Tracheoösophageale Missbildungen (z. B. ösophageale Atresie);

* Missbildungen des Nervensystems, wie z. B. Spina bifida;

* Anomalien der Niere.

Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen:

* Mikrophthalmie;

* Kongenitale Plexus choroideus-Zysten;

* Agenesie des Septum pellucidum;

* Agenesie des olfaktorischen Nervs.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Begrenzte Daten zeigen, dass Mycophenolsäure in die menschliche Muttermilch übergeht. Aufgrunddes Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen von Mycophenolsäure beim gestillten Kind, ist eine

Behandlung bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die begrenzten verfügbaren klinischen Daten deuten nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für

Missbildungen oder Fehlgeburten infolge einer Mycophenolatmofetil-Exposition des Vaters besteht.

MPA ist ein stark wirksames Teratogen. Es ist nicht bekannt, ob MPA in den Samen gelangt.

Berechnungen anhand von tierexperimentellen Daten zeigen, dass die Höchstmenge MPA, diemöglicherweise auf Frauen übertragen werden könnte, so gering ist, dass sie wahrscheinlich keine

Auswirkung haben würde. In Tierversuchen war Mycophenolat in Konzentrationen genotoxisch, dienur geringfügig über der therapeutischen Exposition beim Menschen liegen, sodass das Risikogenotoxischer Effekte auf Spermazellen nicht völlig ausgeschlossen werden kann.

Deswegen werden folgende Vorsichtsmaßnahmen empfohlen: Sexuell aktive männliche Patientenoder ihre Partnerinnen sollen während der Behandlung des Patienten und für mindestens 90 Tage nach

Beendigung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil eine hochwirksame Verhütungsmethodeanwenden. Fortpflanzungsfähige männliche Patienten sollen von qualifiziertem medizinischem

Fachpersonal über die möglichen Risiken ein Kind zu zeugen informiert und entsprechend beratenwerden.

Mycophenolatmofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität männlicher

Ratten nicht. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3-Fachen derempfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und der 1,3- bis 2-fachen empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Studieüber die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von4,5 mg/kg/Tag in der ersten Generation Missbildungen (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und

Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Diesystemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-Fachen der empfohlenenklinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-Fachen derempfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten

Weibchen sowie bei den Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die

Fortpflanzungsparameter festgestellt.

Mycophenolatmofetil hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen.

Die Behandlung kann Somnolenz, Verwirrung, Benommenheit, Tremor oder Hypotonie verursachen.

Deswegen werden Patienten darauf hingewiesen, vorsichtig zu sein, wenn sie ein Fahrzeug führenoder Maschinen bedienen.

Diarrhö (bis zu 52,6 %), Leukopenie (bis zu 45,8 %), bakterielle Infektionen (bis zu 39,9 %) und

Erbrechen (bis zu 39,1 %) zählten zu den häufigsten und/oder schwerwiegendsten Nebenwirkungen,die mit der Anwendung von Mycophenolatmofetil in Kombination mit Ciclosporin und

Corticosteroiden in Zusammenhang standen. Zudem ist erwiesen, dass bestimmte Infektionsartenhäufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrung nach Markteinführung sind in Tabelle 1nach MedDRA Systemorganklasse und dazugehörigen Häufigkeitskategorien aufgelistet. Bei den

Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrundegelegt: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Aufgrund der beobachteten großen Unterschiede in der

Häufigkeit bestimmter Nebenwirkungen in den unterschiedlichen Transplantationsindikationen ist die

Häufigkeit für Patienten mit Nieren-, Leber- und Herztransplantation separat aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in Studien zur Untersuchung der Behandlung mit

Mycophenolatmofetil bei Erwachsenen und Jugendlichen oder im Rahmen der

Überwachung nach der Markteinführung

Nebenwirkung(MedDRA)

Nierentransplantation Lebertransplantation Herztransplantation

Systemorganklasse

Häufigkeit Häufigkeit Häufigkeit

Bakterielle Infektionen Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Pilzinfektionen Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Durch Protozoenverursachte

Infektionen Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Virale Infektionen Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Benigne Neoplasie der

Haut Häufig Häufig Häufig

Lymphom Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Lymphoproliferative

Erkrankung Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Neoplasie Häufig Häufig Häufig

Hautkrebs Häufig Gelegentlich Häufig

Anämie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Erythroblastopenie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Knochenmarkinsuffi-zienz Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Ekchymose Häufig Häufig Sehr häufig

Leukozytose Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Leukopenie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Panzytopenie Häufig Häufig Gelegentlich

Pseudolymphom Gelegentlich Gelegentlich Häufig

Thrombozytopenie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Azidose Häufig Häufig Sehr häufig

Hypercholesterinämie Sehr häufig Häufig Sehr häufig

Hyperglykämie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hyperkaliämie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hyperlipidämie Häufig Häufig Sehr häufig

Nebenwirkung(MedDRA)

Nierentransplantation Lebertransplantation Herztransplantation

Systemorganklasse

Häufigkeit Häufigkeit Häufigkeit

Hypokalziämie Häufig Sehr häufig Häufig

Hypokaliämie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hypomagnesiämie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hypophosphatämie Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Hyperurikämie Häufig Häufig Sehr häufig

Gicht Häufig Häufig Sehr häufig

Gewichtsverlust Häufig Häufig Häufig

Verwirrung Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Depression Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Schlaflosigkeit Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Erregung Gelegentlich Häufig Sehr häufig

Angst Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Abnormes Denken Gelegentlich Häufig Häufig

Benommenheit Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Erhöhter Muskeltonus Häufig Häufig Sehr häufig

Parästhesie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Somnolenz Häufig Häufig Sehr häufig

Tremor Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Konvulsion Häufig Häufig Häufig

Dysgeusie Gelegentlich Gelegentlich Häufig

Tachykardie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hypertonie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hypotonie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Lymphozele Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Venenthrombose Häufig Häufig Häufig

Vasodilatation Häufig Häufig Sehr häufig

Bronchiektase Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich

Husten Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Dyspnoe Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Interstitielle

Lungenerkrankung Gelegentlich Sehr selten Sehr selten

Pleuraerguss Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Lungenfibrose Sehr selten Gelegentlich Gelegentlich

Nebenwirkung(MedDRA)

Nierentransplantation Lebertransplantation Herztransplantation

Systemorganklasse

Häufigkeit Häufigkeit Häufigkeit

Aufgeblähter Bauch Häufig Sehr häufig Häufig

Bauchschmerzen Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Kolitis Häufig Häufig Häufig

Verstopfung Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Verminderter Appetit Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Diarrhö Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Dyspepsie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Ösophagitis Häufig Häufig Häufig

Aufstoßen Gelegentlich Gelegentlich Häufig

Flatulenz Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Gastritis Häufig Häufig Häufig

Gastrointestinale

Blutung Häufig Häufig Häufig

Gastrointestinales

Geschwür Häufig Häufig Häufig

Zahnfleischhyper-plasie Häufig Häufig Häufig

Ileus Häufig Häufig Häufig

Geschwürbildung im

Mund Häufig Häufig Häufig

Übelkeit Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Pankreatitis Gelegentlich Häufig Gelegentlich

Stomatitis Häufig Häufig Häufig

Erbrechen Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Überempfindlichkeit Gelegentlich Häufig Häufig

Hypogammaglobulin-ämie Gelegentlich Sehr selten Sehr selten

Erhöhte alkalische

Phosphatase im Blut Häufig Häufig Häufig

Erhöhter Laktat-

Dehydrogenase-Wertim Blut Häufig Gelegentlich Sehr häufig

Erhöhter

Leberenzymwert Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hepatitis Häufig Sehr häufig Gelegentlich

Hyperbilirubinämie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Ikterus Gelegentlich Häufig Häufig

Nebenwirkung(MedDRA)

Nierentransplantation Lebertransplantation Herztransplantation

Systemorganklasse

Häufigkeit Häufigkeit Häufigkeit

Akne Häufig Häufig Sehr häufig

Alopezie Häufig Häufig Häufig

Exanthem Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hypertrophie der Haut Häufig Häufig Sehr häufig

Arthralgie Häufig Häufig Sehr häufig

Muskelschwäche Häufig Häufig Sehr häufig

Erhöhter Kreatininwertim Blut Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Erhöhter Blut-

Harnstoff-Wert Gelegentlich Sehr häufig Sehr häufig

Hämaturie Sehr häufig Häufig Häufig

Niereninsuffizienz Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Asthenie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Schüttelfrost Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Ödem Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Hernie Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Unwohlsein Häufig Häufig Häufig

Schmerzen Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Fieber Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

De-novo-

Purinsynthesehemmerassoziiertes akutesinflammatorisches

Syndrom (de novo Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlichpurine synthesisinhibitors associatedacute inflammatorysyndrome)

Patienten, die unter Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von

Arzneimitteln, einschließlich Mycophenolatmofetil, erhalten, sind einem erhöhten Risiko von

Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4).

Sicherheitsdaten über 3 Jahre ergaben bei Nieren- und Herztransplantationspatienten im Vergleich zuden 1-Jahresdaten keine unerwarteten Veränderungen bei der Malignominzidenz.

Lebertransplantationspatienten wurden mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachbeobachtet.

Alle mit Immunsuppressiva behandelten Patienten sind einem erhöhten Risiko für bakterielle, viraleund Pilz-Infektionen ausgesetzt (davon können einige einen tödlichen Ausgang haben), einschließlich

Infektionen, die durch opportunistische Erreger und latente virale Reaktivierung verursacht werden.

Das Risiko steigt mit der Gesamtbelastung durch immunsuppressive Medikationen (siehe

Abschnitt 4.4). Die schwerwiegendsten Infektionen waren Sepsis, Peritonitis, Meningitis,

Endokarditis, Tuberkulose und atypische mykobakterielle Infektion. Die häufigsten opportunistischen

Infektionen bei Patienten, die Mycophenolatmofetil (2 g oder 3 g täglich) zusammen mit anderenimmunsuppressiven Substanzen in kontrollierten klinischen Studien mit Nieren-, Herz- und

Lebertransplantationspatienten, die mindestens 1 Jahr nachbeobachtet wurden, erhielten, warenmukokutane Candidose, CMV-Virämie/Syndrom und Herpes simplex. Der Anteil der Patienten mit

CMV-Virämie/Syndrom betrug 13,5 %. Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie mit dem JC-Virusverbundener progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet,die mit Immunsuppressiva einschließlich Mycophenolatmofetil behandelt wurden.

Zytopenien, einschließlich Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie sind bekannte

Risiken, die mit Mycophenolatmofetil in Verbindung stehen und zum Auftreten von Infektionen und

Blutungen führen oder dazu beitragen können (siehe Abschnitt 4.4). Agranulozytose und Neutropeniewurden berichtet. Deswegen wird eine regelmäßige Überwachung der mit Mycophenolatmofetilbehandelten Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bei mit Mycophenolatmofetil behandelten

Patienten gab es Berichte von aplastischer Anämie und Knochenmarkinsuffizienz, davon einige mittödlichem Ausgang.

Fälle von Erythroblastopenien (pure red cell aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die mit

Mycophenolatmofetil behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Einzelfälle abnormaler Morphologie neutrophiler Granulozyten, wie die erworbene Pelger-Huët-

Anomalie, wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, beobachtet. Diese

Veränderungen sind nicht mit einer Funktionseinschränkung der neutrophilen Granulozytenverbunden. Diese Veränderungen können bei Blutuntersuchungen eine 'Linksverschiebung“ bei der

Reifung der neutrophilen Granulozyten vermuten lassen, die bei immunsupprimierten Patienten, wie

Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten, versehentlich als Infektion interpretiert werden kann.

Die schwerwiegendsten gastrointestinalen Erkrankungen waren Geschwüre und Blutungen. Hierbeihandelt es sich um bekannte mit Mycophenolatmofetil in Verbindung stehende Risiken. Geschwüre an

Mund, Ösophagus, Duodenum und Darm, die oft mit Blutungen als Komplikation verbunden sind,genauso wie Hämatemese, Melaena und hämorrhagische Formen von Gastritis und Kolitis wurdenwährend der klinischen Zulassungsstudien häufig berichtet. Die häufigsten gastrointestinalen

Beschwerden waren jedoch Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Endoskopische Untersuchungen von

Patienten mit Diarrhö, die mit der Anwendung von Mycophenolatmofetil in Zusammenhang steht,haben einzelne Fälle von intestinaler villöser Atrophie gezeigt (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich angioneurotischem Ödem undanaphylaktischer Reaktion, gemeldet.

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil angewendet haben, wurden Fälle von Fehlgeburten berichtet,die hauptsächlich im ersten Trimenon auftraten, siehe Abschnitt 4.6.

Nach der Markteinführung wurden bei Kindern von mit Mycophenolat in Kombination mit anderen

Immunsuppressiva behandelten Patienten kongenitale Missbildungen beobachtet, siehe Abschnitt 4.6.

Bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung von Mycophenolatmofetil mit anderen

Immunsuppressiva erhielten, gab es Einzelfallberichte über interstitielle Lungenerkrankungen und

Lungenfibrosen, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Bei Kindern und Erwachsenen istauch Bronchiektasie berichtet worden.

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist

Hypogammaglobulinämie berichtet worden.

Ödeme, einschließlich periphere, Gesichts- und Scrotalödeme wurden während der Zulassungsstudiensehr häufig berichtet. Schmerzen der Skelettmuskulatur, darunter Myalgie und Nacken- und

Rückenschmerzen, wurden ebenfalls sehr häufig berichtet.

Ein De-novo-Purinsynthesehemmer assoziiertes akutes inflammatorisches Syndrom wurde aus

Erfahrungen nach der Markteinführung als paradoxe proinflammatorische Reaktion beschrieben, diemit Mycophenolatmofetil und Mycophenolsäure assoziiert und durch Fieber, Arthralgie, Arthritis,

Muskelschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker charakterisiert ist. Fallberichte aus der Literaturzeigten eine rasche Verbesserung nach Absetzen des Arzneimittels.

Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Langzeitstudie beurteilt, in die33 pädiatrische Nierentransplantationspatienten im Alter von 3 bis 18 Jahren aufgenommen wurden,die zweimal täglich 23 mg/kg orales Mycophenolatmofetil erhielten. Insgesamt war das

Sicherheitsprofil bei diesen 33 Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei erwachsenen

Transplantatempfängern von soliden Organen.

Ähnliche Beobachtungen wurden in einer anderen klinischen Studie gemacht, in die 100 pädiatrische

Nierentransplantationspatienten im Alter von 1 bis 18 Jahren aufgenommen wurden. Art und

Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten, die zweimal täglich 600 mg/m2 bis 1 g/m2

Mycophenolatmofetil oral erhielten, waren mit denen vergleichbar, die bei erwachsenen Patientenbeobachtet wurden, die zweimal täglich 1 g Mycophenolatmofetil erhielten. Eine Zusammenfassungder am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen ist in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgelistet:

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die in einer Studie zur Untersuchungvon Mycophenolatmofetil bei 100 pädiatrischen Nierentransplantationspatientenhäufger beobachtet wurden (alters- und flächenbezogene Dosierung [600 mg/m2,bis zu 1 g/m2 zweimal täglich.])

Nebenwirkung < 6 Jahre 6 - 11 Jahre 12 - 18 Jahre(n = 33) (n = 34) (n = 33)(MedDRA)

Systemorganklasse

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen (48,5 %) (44,1 %) (51,5 %)

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Leukopenie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig(30,3 %) (29,4 %) (12,1 %)

Anämie Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig(51,5 %) (32,4 %) (27,3 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig(87,9 %) (67,6 %) (30,3 %)

Erbrechen Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig(69,7 %) (44,1 %) (36,4 %)

Basierend auf begrenzten Untergruppe-Daten (d. h. 33 von 100 Patienten) wurde eine höhere Inzidenzvon schwerer Diarrhö (häufig, 9,1 %) und Candida mucocutane (sehr häufig, 21,2 %) bei Kindernunter 6 Jahren festgestellt, verglichen mit der älteren pädiatrischen Kohorte, in der keine Fälle vonschwerer Diarrhö (0,0 %) und Candida mucocutane (häufig, 7,5 %) gemeldet wurden.

Die Überprüfung der verfügbaren medizinischen Literatur über pädiatrische Leber- und

Herztransplantationspatienten zeigt, dass Art und Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkungen mitdenen übereinstimmen, die bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten nach einer

Nierentransplantation beobachtet wurden.

Sehr begrenzte Daten nach der Markteinführung deuten auf eine höhere Häufigkeit der folgenden

Nebenwirkungen bei Patienten unter 6 Jahren im Vergleich zu älteren Patienten hin (siehe

Abschnitt 4.4):

* Lymphome und andere bösartige Erkrankungen, insbesondere lymphoproliferative

Posttransplantationsstörungen bei Herztransplantationspatienten

* Erkrankungen des Blutes und des Lymphhsystems, einschließlich Anämie und Neutropenie, bei

Herztransplantationspatienten unter 6 Jahren im Vergleich zu älteren Patienten und im

Vergleich zu pädiatrischen Leber-/Nierentransplantatempfängern

* gastrointestinale Störungen, einschließlich Diarrhö und Erbrechen.

Nierentransplantationspatienten unter 2 Jahren können im Vergleich zu älteren Patienten ein höheres

Risiko für Infektionen und Atemwegserkrankungen aufweisen. Diese Daten sind jedoch mit Vorsichtzu interpretieren, da es nur eine sehr begrenzte Anzahl von Berichten nach der Markteinführung überdieselben Patienten gibt, die an mehreren Infektionen leiden.

Im Falle von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Dosisreduktion oder -unterbrechung in

Betracht gezogen werden, wenn dies als klinisch notwendig erachtet wird.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) können grundsätzlich einem höheren Risiko für Nebenwirkungenaufgrund von Immunsuppression unterliegen. Für ältere Patienten, die Mycophenolatmofetil als Teileiner immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten, kann im Vergleich zu jüngeren Patienten einerhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschließlich eines invasiven Gewebebefalls durch das

Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Berichte zu Überdosierungen von Mycophenolatmofetil gingen während klinischer Prüfungen undnach der Markteinführung ein. Bei der überwiegenden Mehrheit dieser Fälle wurden entweder keine

Nebenwirkungen gemeldet oder sie entsprachen dem bekannen Sicherheitsprofil des Arzneimittels undhatten einen günstigen Ausgang. Allerdings wurden in der Zeit nach der Markteinführung vereinzelteschwerwiegende Nebenwirkungen, darunter ein Todesfall, beobachtet.

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosis Mycophenolatmofetil möglicherweise zu einer übermäßigen

Unterdrückung des Immunsystems führt und die Infektionsanfälligkeit und die Suppression des

Knochenmarks erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, muss die

Verabreichung von Mycophenolatmofetil unterbrochen oder die Dosis reduziert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Es ist nicht zu erwarten, dass durch Hämodialyse klinisch signifikante Mengen MPA oder MPAGeliminiert werden können. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin können MPA durcheine Verminderung der Wiederaufnahme des Arzneimittels in den enterohepatischen Kreislaufeliminieren (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA06

Mycophenolatmofetil ist der 2-Morpholinoethylester von MPA. MPA ist ein selektiver, nichtkompetitiver und reversibler IMPDH-Hemmer und hemmt daher den De-novo-Weg der Guanosin-

Nucleotidsynthese, ohne in die DNA eingebaut zu werden. Da für die Proliferation von T- und B-

Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den

Wiederverwertungsstoffwechsel benutzen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozytenals auf andere Zellen.

Neben der Hemmung von IMPDH und dem daraus resultierenden Mangel an Lymphozyten beeinflusst

MPA auch entscheidende zelluläre Kontrollpunkte (Checkpoints), die für die metabolische

Programmierung der Lymphozyten verantwortlich sind. Anhand von humanen CD4+ T-Zellen wurdegezeigt, dass MPA die Transkriptionsaktivitäten in Lymphozyten von einem proliferativen Zustandauf katabole Prozesse verschiebt, die für den Stoffwechsel und das Überleben relevant sind, was zueinem anergischen Zustand der T-Zellen führt. Dabei reagieren die Zellen nicht mehr auf ihrspezifisches Antigen.

Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolatmofetil schnell und zu einem großen Teil resorbiertund in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten,umgewandelt. Wie durch die Suppression der akuten Abstoßungsreaktion nach Nierentransplantationgezeigt werden konnte, korreliert die immunsuppressive Wirkung von Mycophenolatmofetil mit der

MPA-Konzentration. Die mittlere Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Mycophenolatmofetil,basierend auf der AUC von MPA, beträgt 94 % im Vergleich zu intravenös verabreichtem

Mycophenolatmofetil. Der Resorptionsgrad (MPA-AUC) von Mycophenolatmofetil wurde durch

Nahrung nicht beeinflusst, wenn das Präparat in Dosen von zweimal täglich 1,5 g an

Nierentransplantationspatienten verabreicht wurde. Hingegen nahm die Cmax von MPA in Gegenwartvon Nahrung um 40 % ab. Mycophenolatmofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nichtmessbar.

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im Allgemeinen 6 - 12 Stunden nach der

Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Die AUC von MPAgeht um ca. 40 % zurück, wenn Mycophenolatmofetil gleichzeitig mit Colestyramin (4 g dreimaltäglich) verabreicht wird, was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist.

In klinisch relevanten Konzentrationen ist Mycophenolsäure zu 97 % an Plasmaalbumin gebunden.

In der frühen Posttransplantationsphase (< 40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUCder Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um ca. 30 % und die Cmax um ca. 40 % unterden entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3 - 6 Monate nach Transplantation).

MPA wird hauptsächlich durch Glucuronyltransferase (Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches

MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über den enterohepatischen Kreislaufwieder in freies MPA umgewandelt. Acylglucuronid (AcMPAG) wird ebenfalls geringfügig gebildet.

AcMPAG ist pharmakologisch wirksam und steht im Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von

Mycophenolatmofetil verantwortlich zu sein (Diarrhö, Leukopenie).

Vernachlässigbare Mengen der Substanz werden als MPA (< 1 % der Dosis) mit dem Urinausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Mycophenolatmofetil wurde dieverabreichte Dosis vollständig ausgeschieden, wobei 93 % der verabreichten Dosis mit dem Urin und6 % mit den Fäzes eliminiert wurden. Der größte Teil (ca. 87 %) der verabreichten Dosis wird als

MPAG mit dem Urin ausgeschieden.

Bei den üblichen klinischen Konzentrationen werden MPA und MPAG nicht durch Dialyse entfernt.

Bei hohen MPAG-Plasmakonzentrationen (> 100 µg/ml) werden jedoch geringe Mengen MPAGentfernt. Durch die Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs des Wirkstoffes verringerngallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin die MPA-AUC (siehe Abschnitt 4.9).

Die Verteilung von MPA ist von verschiedenen Transportern abhängig. Organo-Anion-Transporter-

Polypeptide (OATPs) und das multidrug resistance associated protein 2 (MRP2) sind an der MPA-

Verteilung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und breast cancer resistance protein (BCRP) sind

Transporter, die mit der Gallenausscheidung der Glucuronide in Verbindung gebracht werden. Dasmultidrug resistance protein 1 (MDR1) kann auch MPA transportieren, aber dessen Einfluss scheintauf den Resorptionsprozess beschränkt zu sein. In der Niere interagieren MPA und deren Metabolitewirksam mit den Organo-Anion-Transportern der Niere.

Der enterohepatische Kreislauf stört die genaue Bestimmung der Dispositionsparameter von MPA; eskönnen nur scheinbare Werte angegeben werden. Bei gesunden Probanden und Patienten mit

Autoimmunerkrankungen wurden ungefähre Clearance-Werte von 10,6 l/h bzw. 8,27 l/h und

Halbwertszeiten von 17 h beobachtet. Bei Transplantationspatienten waren die mittleren Clearance-

Werte höher (Bereich 11,9 - 34,9 l/h) und die mittleren Halbwertszeiten kürzer (5 - 11 h), wobei eskaum Unterschiede zwischen Nieren-, Leber- oder Herztransplantationspatienten gab. Bei deneinzelnen Patienten variieren diese Eliminationsparameter abhängig von der Art der gleichzeitigen

Behandlung mit anderen Immunsuppressiva, Zeit nach der Transplantation, Plasmaalbumin-

Konzentration und Nierenfunktion. Diese Faktoren erklären, warum bei gleichzeitiger Verabreichungvon Mycophenolatmofetil mit Ciclosporin eine reduzierte Exposition gegenüber Mycophenolatbeobachtet wird (siehe Abschnitt 4.5) und warum die Plasmakonzentrationen im Laufe der Zeittendenziell ansteigen, verglichen mit den Konzentrationen, die unmittelbar nach der Transplantationbeobachtet werden.

In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden/Gruppe) waren die mittleren AUC von MPA im Plasma bei

Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate< 25 ml/min/1,73 m2) um 28 % - 75 % höher als die mittleren AUC gesunder Personen oder von

Patienten mit Niereninsuffizienz geringeren Schweregrades. Die mittlere MPAG-AUC nach

Einzeldosen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz 3- bis 6-mal größer als bei solchen mitleichter Nierenfunktionsstörung oder gesunden Probanden, was mit der bekannten renalen Eliminationvon MPAG in Einklang steht. Die Verabreichung von Mycophenolatmofetil in Mehrfachdosen an

Patienten mit schweren chronischen Nierenfunktionsstörungen ist nicht untersucht worden. Für herz-oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Datenvor.

Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere

MPA-AUC0-12h vergleichbar mit derjenigen von Patienten nach der Transplantation, bei denen die

Organfunktion nicht verzögert einsetzte. Die durchschnittliche Plasma-MPAG-AUC0-12h war 2- bis 3-mal größer als bei Patienten nach der Transplantation, bei denen die Organfunktion nicht verzögertwar. Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfunktion kann ein vorübergehender Anstieg desfreien MPA und der MPA-Plasmakonzentration auftreten. Eine Dosisanpassung von

Mycophenolatmofetil scheint nicht erforderlich zu sein.

Bei Probanden mit Alkoholzirrhose waren die Glucuronidierungsprozesse von MPA in der Leberdurch die Erkrankung des Leberparenchyms relativ wenig beeinträchtigt. Der Einfluss der

Lebererkrankung auf diese Prozesse hängt wahrscheinlich von der jeweiligen Krankheit ab.

Lebererkrankungen mit vorwiegender Schädigung der Galle, wie zum Beispiel die primäre biliäre

Zirrhose, können sich anders auswirken.

Bei 33 pädiatrischen Nierentransplantatempfängern wurde festgestellt, dass die Dosis, dievoraussichtlich zu einer MPA-AUC0-12h führt, die der Zielexposition von 27,2 h μg/ml am nächstenkommt, 600 mg/m2 betrug und, dass die auf Basis der geschätzten KOF berechneten Dosen dieinterindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient [VK]) um etwa 10 % reduzierten. Daher ist eineauf der KOF-basierte Dosierung einer Körpergewicht-basierten Dosierung vorzuziehen.

Bei bis zu 55 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (im Alter von 1 bis 18 Jahren), denen oralzweimal täglich 600 mg/m2 bis zu 1 g/m2 Mycophenolatmofetil verabreicht wurde, wurden diepharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werteerreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, welche gemäß nachfolgender Tabelle 3

Mycophenolatmofetil in einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten

Posttransplantationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte waren in der frühen und späten

Posttransplantationsphase in allen Altersgruppen ähnlich.

An einer offenen Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von

Mycophenolatmofetil zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen mit Lebertransplantation, diegleichzeitig mit Ciclosporin und Corticosteroiden behandelt wurden, nahmen 7 auswertbare Patiententeil. Es wurde die Dosis geschätzt, mit der voraussichtlich eine Exposition von 58 h⋅mg/l in derstabilen Phase nach der Transplantation erreicht werden kann. Die mittlere ± SD (standard deviation -

Standardabweichung) AUC0-12 (angepasst an eine Dosis von 600 mg/m2) betrug 47,0 ± 21,8 h⋅mg/l,die angepasste Cmax betrug 14,5 ± 4,21 mg/l, bei einer medianen Zeit bis zur maximalen Konzentrationvon 0,75 h. Um die Ziel-AUC0-12 von 58 h⋅mg/l in der späten Posttransplantationsphase zu erreichen,wäre daher in der Studienpopulation eine Dosis im Bereich von 740 - 806 mg/m2 zweimal täglicherforderlich gewesen.

Ein Vergleich der dosisnormalisierten (auf 600 mg/m2) MPA-AUC-Werte von 12 pädiatrischen

Nierentransplantationspatienten im Alter von unter 6 Jahren 9 Monate nach der Transplantation mitden Werten von 7 pädiatrischen Lebertransplantationspatienten [medianes Alter 17 Monate (Bereich:10 - 60 Monate bei Aufnahme)] 6 und mehr Monate nach der Transplantation ergab, dass bei gleicher

Dosis die AUC-Werte bei den pädiatrischen Leberpatienten im Durchschnitt 23 % niedriger waren alsbei den pädiatrischen Nierenpatienten. Dies steht im Einklang mit der Notwendigkeit einer höheren

Dosierung bei erwachsenen Lebertransplantationspatienten im Vergleich zu erwachsenen

Nierentransplantationspatienten, um die gleiche Exposition zu erreichen.

Bei erwachsenen Transplantationspatienten, denen die gleiche Dosis Mycophenolatmofetil verabreichtwird, ist die MPA-Exposition bei Nierentransplantations- und Herztransplantationspatientenvergleichbar. Entsprechend der festgestellten Vergleichbarkeit der MPA-Exposition bei pädiatrischen

Nierentransplantationspatienten und erwachsenen Nierentransplantationspatienten bei den jeweilszugelassenen Dosen konnte gezeigt werden, dass die MPA-Exposition bei der empfohlenen Dosierungbei pädiatrischen Herztransplantationspatienten und erwachsenen Herztransplantationspatientenvergleichbar sein wird.

Tabelle 3: Mittlere berechnete MPA-PK-Parameter nach Alter und Zeit nach der

Transplantation (Niere)

Altersgruppe (n) Angepasste C Amax mg/l Angepasste AUC0-12 h⋅mg/lmittlere ± SD mittlere ± SD (KI)A

Tag 7< 6 J (17) 13,2 ± 7,16 27,4 ± 9,54 (22,8 - 31,9)6 - < 12 J (16) 13,1 ± 6,30 33,2 ± 12,1 (27,3 - 39,2)12 - 18 J (21) 11,7 ± 10,7 26,3 ± 9,14 (22,3 - 30,3)Dp-WertB - -< 2 JC (6) 10,3 ± 5,80 22,5 ± 6,68 (17,2 - 27,8)> 18 J (141) 27,2 ± 11,6

Monat 3< 6 J (15) 22,7 ± 10,1 49,7 ± 18,26 - < 12 J (14)E 27,8 ± 14,3 61,9 ± 19,612 - 18 J (17) 17,9 ± 9,57 53,6 ± 20,2Fp-WertB - -< 2 JC (4) 23,8 ± 13,4 47,4 ± 14,7> 18 J (104) 50,3 ± 23,1

Monat 9< 6 J (12) 30,4 ± 9,16 60,9 ± 10,76 - < 12 J (11) 29,2 ± 12,6 66,8 ± 21,212 - 18 J (14) 18,1 ± 7,29 56,7 ± 14,0p-WertB 0,004 -< 2 JC (4) 25,6 ± 4,25 55,8 ± 11,6> 18 J (70) 53,5 ± 18,3

AUC0-12h = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under the concentration-time curve) vom Zeitpunkt null bis12 h; KI = Κonfidenzintervall; Cmax = maximale Konzentration; MPA = Μycophenolsäure; SD = Standardabweichung(standard deviation); n = Anzahl der Patienten; J = Jahr.

A In den pädiatrischen Altersgruppen sind Cmax und AUC0-12h an eine Dosis von 600 mg/m2 (95-%-Konfidenzintervalle (Kls)nur für AUC0-12h Tag 7) angepasst, in der Gruppe der Erwachsenen ist AUC0-12h an eine Dosis von 1 g angepasst.

B p-Wert stellt den kombinierten p-Wert für die drei wichtigsten pädiatrischen Altersgruppen dar und wird nur angegeben,wenn er signifikant ist (p < 0,05).

C Die < 2-J-Gruppe stellt eine Untergruppe der < 6-J-Gruppe dar: es wurden keine statistischen Vergleiche gemacht.

D n = 20.

E Die Daten eines Patienten waren aufgrund eines Probenahmefehlers nicht verfügbar.

F n = 16.

In der Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil und dessen Metaboliten wurde bei älteren Patienten(≥ 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten keine Veränderung festgestellt.

Patienten, die orale Kontrazeptiva einnehmen

Eine Studie, in der gleichzeitig Mycophenolatmofetil (zweimal täglich 1 g) und orale Kontrazeptiva,welche Ethinylestradiol (0,02 mg bis 0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05 mg bis 0,20 mg),

Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05 mg bis 0,10 mg) enthalten, verabreicht wurden und welchebei 18 Frauen ohne Transplantat (die keine anderen Immunsuppressiva einnahmen) während3 aufeinanderfolgenden Menstruationszyklen durchgeführt wurde, zeigte keinen klinisch relevanten

Einfluss von Mycophenolatmofetil auf die ovulationshemmende Wirkung von oralen Kontrazeptiva.

Die Serumspiegel von LH, FSH und Progesteron wurden nicht signifikant beeinflusst. Die

Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde durch gleichzeitige Anwendung von

Mycophenolatmofetil nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß beeinflusst (siehe Abschnitt 4.5).

In experimentellen Modellen war Mycophenolatmofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, diein den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3-fache systemische

Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe derempfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische Verfügbarkeit (AUCoder Cmax) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosisvon 3 g/Tag gefunden wurde.

Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (der In-vitro-Maus-Lymphom-Test und der In-vivo-Maus-

Knochenmark-Mikronucleustest) deuteten darauf hin, dass Mycophenolatmofetil ein Potenzialaufweist, chromosomale Aberrationen zu bewirken. Diese Effekte können mit derpharmakodynamischen Wirkungsweise in Verbindung gebracht werden, d. h. mit der Inhibition der

Nucleotidsynthese in sensitiven Zellen. Andere In-vitro-Untersuchungen zur Detektion von

Genmutationen ergaben keinen Hinweis auf Genotoxizität.

In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten bzw.90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu fetaler Resorption und zu Missbildungen (einschließlich

Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen

Anomalien, wie z. B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Herniaumbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Diesystemische Verfügbarkeit dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-Fachen oder weniger derempfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem0,3-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe

Abschnitt 4.6).

Das blutbildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studienmit Mycophenolatmofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren.

Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen

Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale

Nebenwirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die derempfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale

Nebenwirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosisbeobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. wargrößer). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolatmofetil scheint mit den Nebenwirkungenübereinzustimmen, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden. Dadurch liegen nunfür die Patienten maßgebliche Ergebnisse zur Sicherheit vor (siehe Abschnitt 4.8).

Studien zur Beurteilung der Risiken für de Umwelt haben gezeigt, dass der Wirkstoff MPA durch

Uferfiltration ein Risiko für das Grundwasser darstellen kann.

CellCept Tabletten

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K 90)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Überzug der Tablette

Hypromellose

Hyprolose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

Blisterpackung aus PVC/Aluminiumfolie

CellCept Filmtabletten zu 500 mg: 1 Packung enthält 50 Tabletten (in Blisterpackungen zu 10 Stück).1 Bündelpackung enthält 150 (3 Packungen mit 50) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nichtverwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/96/005/002 CellCept (50 Tabletten)

EU/1/96/005/004 CellCept (150 [3 x 50] Tabletten [Bündelpackung])

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.