Prospect CARVYKTI 3.2 × 106-1.0 × 108 celule dispersie perfuzabila CELULE DISPERSIE PERFUZABILĂ
Codul comercial: W68977001 Cantitate: 1
Indicat în: mielom multiplu
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: ciltacabtagen autoleucel (terapie celulară CAR-T)
ATC: L0XX (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | )
Evitați vaccinurile vii în timpul tratamentului, dacă sunt contraindicate.
Poate crește riscul de infecții.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate afecta nervii sau sistemul nervos.
A se păstra la frigider, conform prospectului.
A se păstra ferit de lumină.
Ciltacabtagen autoleucel este o terapie celulară CAR-T utilizată pentru tratamentul mielomului multiplu recidivant sau refractar. Aceasta implică modificarea genetică a limfocitelor T ale pacientului pentru a recunoaște și distruge celulele tumorale care exprimă antigenul BCMA.
Tratamentul este administrat prin perfuzie intravenoasă, după o etapă de recoltare și modificare a celulelor T. Este important ca pacienții să fie monitorizați atent pentru a preveni reacțiile adverse severe, cum ar fi sindromul de eliberare a citokinelor.
Pacienții trebuie să fie atenți la eventualele efecte secundare, cum ar fi febra, oboseala sau scăderea numărului de celule sanguine. Este important să informeze medicul despre orice simptome neobișnuite.
Efectele secundare frecvente includ febra, oboseala, greața și scăderea numărului de celule sanguine. În cazuri rare, pot apărea reacții severe, cum ar fi sindromul de eliberare a citokinelor sau neurotoxicitatea. Pacienții trebuie să fie informați despre aceste riscuri înainte de a începe tratamentul.
Date generale despre CARVYKTI 3.2 × 106-1.0 × 108 celule dispersie perfuzabila
- Substanța: ciltacabtagen autoleucel
- Codul comercial: W68977001
- Forma farmaceutică: CELULE DISPERSIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: o punga pentru perfuzie care contine 30 ml sau 70 ml de dispersie celulara
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.
Prospect CARVYKTI 3.2 × 106-1.0 × 108 celule dispersie perfuzabila
Conținutul prospectului pentru medicamentul CARVYKTI 3.2 × 106-1.0 × 108 celule dispersie perfuzabila CELULE DISPERSIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CARVYKTI 3,2 × 106 - 1 × 108 celule dispersie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
2.1 Descriere generală
CARVYKTI (ciltacabtagen autoleucel) este un produs celular autolog modificat genetic, care conține celule T transduse ex vivo, utilizând un vector lentiviral incompetent de replicare, care codifică un receptor chimeric de antigen c (CAR) pentru antigenul de maturare al celulelor B (BCMA), compus din doi anticorpi cu domenii unice legați la un domeniu costimulator 4-1BB și un domeniu de semnalizare CD3-zeta.
2.2. Compoziția calitativă și cantitativă
Fiecare pungă pentru perfuzie cu CARVYKTI, specifică pacientului, conține dispersie de celule ciltacabtagen autoleucel într-o concentrație de celule T autologe, modificate genetic, concentrație care diferă în funcție de seria de fabricație, pentru a exprima un receptor chimeric de antigen anti-BCMA (celule T viabile cu CAR pozitiv) (vezi pct. 4.2). Produsul finit este ambalat într-o pungă pentru perfuzie care conține o dispersie perfuzabilă cu 3,2 × 106 până la 1 × 108 celule T viabile cu CARpozitiv, suspendată într-o soluție de crioconservare.
O pungă pentru perfuzie conține 30 ml sau 70 ml de dispersie perfuzabilă.
Compoziția celulară și numărul final de celule depind de greutatea corporală a pacientului și variază între seriile individuale pentru fiecare pacient în parte. Pe lângă celulele T, pot fi prezente celule
Natural Killer (NK).
Informațiile cantitative ale medicamentului, inclusiv concentrația totală a celulelor viabile, volumul de dispersie și numărul de celule T CAR+ per pungă și doză furnizată sunt prezentate în fișa cu informații despre lot, inclusă în caseta criogenică utilizată pentru transportul CARVYKTI.
Excipient(ți) cu efect cunoscutFiecare doză de CARVYKTI conține dimetil sulfoxid (DMSO) 0,05 ml per mililitru și reziduuri de kanamicină (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Dispersie perfuzabilă.
Dispersie incoloră până la alb, inclusiv cu nuanțe de alb, galben și roz.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
CARVYKTI este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin trei terapii anterioare, inclusiv un agent imunomodulator, un inhibitor de proteazom și un anticorp anti-CD38 și care au prezentat o progresie a bolii în timpul ultimei sesiuni de tratament.
4.2 Doze şi mod de administrare
CARVYKTI trebuie administrat într-un centru de tratament calificat.
Tratamentul trebuie inițiat sub îndrumarea și supervizarea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratarea afecțiunilor maligne hematologice și instruit pentru administrarea și abordarea terapeutică a pacienților cărora li se administrează CARVYKTI.
Înainte de administrarea perfuziei, centrul de tratament calificat trebuie să aibă cel puțin o doză de tocilizumab disponibilă pentru administrare în cazul apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS), cu acces la o doză suplimentară în cel mult 8 ore de la administrarea fiecărei doze anterioare (vezi pct. 4.4). În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.
Înainte de perfuzie și în perioada de recuperare, trebuie să fie disponibil echipament de urgență.
DozeCARVYKTI este destinat utilizării autologe (vezi pct. 4.4).
Tratamentul constă într-o doză unică pentru perfuzie care conține o dispersie de celule T viabile cu
CAR-pozitiv, într-o pungă pentru perfuzie.
Doza țintă este de 0,75 x 106 celule T CAR viabile/kg corp (fără a depăși 1× 108 celule T CAR viabile).
Pacienții cu greutatea corporală de 100 kg și mai puțin: 0,5 - 1 x 106 celule T CAR viabile/kg corp.
Pacienții cu greutatea peste 100 kg: 0,5 - 1 x 108 celule T CAR viabile (fără legătură cu greutateacorporală).
Consultați fișa cu informații despre lot (FIL) pentru informații suplimentare referitoare la doză.
Terapie de legătură
La alegerea medicului prescriptor, terapia de legătură trebuie luată în considerare înainte de administrarea perfuziei cu CARVYKTI, pentru a reduce încărcătura tumorală sau pentru a stabiliza boala (vezi pct. 4.4).
Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de depleție limfocitară)
Schema de tratament pentru depleție limfocitară trebuie amânată dacă pacientul are reacții adverse grave la terapiile de legătură anterioare (inclusiv infecție activă clinic semnificativă, toxicitate cardiacă și toxicitate pulmonară) (vezi pct. 5.1).
Înainte de inițierea schemei de tratament pentru depleția limfocitară trebuie confirmată disponibilitatea
CARVYKTI.
Schema de tratament pentru depleție limfocitară constă în ciclofosfamidă 300 mg/m2 administrată intravenos și fludarabină 30 mg/m2 administrată intravenos și trebuie administrată timp de 3 zile.
Perfuzia cu CARVYKTI trebuie administrată la 5 până la 7 zile după inițierea schemei de tratament pentru depleția limfocitară. Dacă ameliorarea până la gradul 1 sau mai puțin a toxicităților apărute după administrarea schemei de tratament pentru depleție limfocitară durează mai mult de 14 zile, astfel fiind întârziată administrarea dozelor de CARVYKTI, schema de tratament pentru depleție limfocitară trebuie readministrată după cel puțin 21 de zile de la prima doză din cadrul primei scheme de depleție limfocitară.
Pentru modificări ale dozelor de ciclofosfamidă și fludarabină, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ciclofosfamidă și, respectiv, fludarabină.
Tratament prealabil
Următoarele tratamente prealabile trebuie administrate tuturor pacienților, cu aproximativ 30 până la 60 de minute înainte de perfuzia cu CARVYKTI:
- Antipiretic (paracetamol 650 până la 1000 mg administrat oral sau intravenos).
- Antihistaminice (difenhidramină 25 până la 50 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos).
Utilizarea de corticosteroizi sistemici cu rol profilactic trebuie evitată, deoarece aceștia pot interfera cu activitatea CARVYKTI.
Categorii speciale de paciențiPacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.
Pacienți seropozitivi pentru virusul hepatitei B (HBV), virusul hepatitei C (HCV) sau virusul imunodeficienței umane (HIV)
Nu există experiență privind fabricarea CARVYKTI pentru pacienții testați pozitiv pentru infecții cu
HIV, HBV sau HCV active. Testele pentru depistarea infecției cu HBV, HCV și HIV, precum și cu alți agenți infecțioși trebuie efectuate înainte de colectarea celulelor pentru fabricarea medicamentului.
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea CARVYKTI la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrareCARVYKTI este numai pentru administrare intravenoasă.
A NU se utiliza un filtru pentru depleție leucocitară.
Pregătirea CARVYKTI pentru perfuzie
Înainte de perfuzare și în perioada de recuperare, trebuie asigurată disponibilitatea tocilizumab sau măsuri alternative adecvate în situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, precum și a echipamentului de urgență.
Înainte de perfuzare, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde cu datele unice de identificare ale pacientului disponibile în caseta criogenică a CARVYKTI, pe punga pentru perfuzie și în fișa cu informații despre lot (vezi pct. 4.4).
Medicamentul nu trebuie decongelat înainte de a fi gata de utilizare. Trebuie să existe o sincronizare între momentul decongelării CARVYKTI și cel al administrării perfuziei; ora administrării perfuziei trebuie confirmată în prealabil, iar începerea decongelării trebuie ajustată în așa fel încât CARVYKTI să fie disponibil pentru perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Medicamentul trebuie administrat imediat după decongelare, iar perfuzia trebuie să se termine în maximum 2,5 ore de la momentul decongelării.
Pentru instrucțiuni detaliate privind pregătirea, administrarea, măsuri speciale de precauție în cazul expunerii accidentale și eliminarea CARVYKTI, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de depleție limfocitară și ale terapiei de susținere.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie aplicate cerințele privind trasabilitatea medicamentelor pentru terapia celulară avansată.
Pentru a se asigura trasabilitatea, denumirea medicamentului, numărul de lot și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 de ani după data de expirare a medicamentului.
GeneralitățiUtilizare autologă
CARVYKTI este destinat exclusiv utilizării autologe și nu trebuie administrat în niciun caz altor pacienți. CARVYKTI nu trebuie să fie perfuzat dacă informațiile de pe eticheta medicamentului și cele din fișa cu informații despre lot nu corespund identității pacientului.
Evaluarea clinică înainte de administrarea perfuziei cu CARVYKTI
Administrarea perfuziei cu CARVYKTI trebuie amânată dacă pacientul are următoarele afecțiuni:
- infecție activă clinic semnificativă sau afecțiuni inflamatorii,
- toxicități non-hematologice de grad ≥ 3 cauzate de schema de depleție limfocitară cu ciclofosfamidă și fludarabină, exceptând greață, vărsături, diaree, sau constipație de gradul 3.
Perfuzia cu CARVYKTI trebuie amânată până la rezolvarea acestor evenimente până la gradul ≤ 1,
- boală grefă-contra-gazdă activă.
Pacienții cu afecțiune activă sau antecedente de afecțiune a sistemului nervos central (SNC) semnificativă sau cu funcție renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă inadecvată prezintă o probabilitate mai mare de a fi mai vulnerabili la consecințele reacțiilor adverse descrise mai jos și necesită atenție specială. Nu există experiențe privind utilizarea CARVYKTI la pacienții cu mielom care implică afectare a SNC sau cu alte afecțiuni ale SNC preexistente, relevante din punct de vedere clinic.
Eficacitatea/siguranța CARVYKTI la pacienții expuși anterior la alte tratamente anti-BCMA nu este cunoscută.
Există dovezi limitate disponibile cu privire la eficacitatea/siguranța CARVYKTI la pacienții cărora li se readministrează tratament.
Monitorizarea după administrare
Pacienții trebuie monitorizați zilnic timp de 14 zile după perfuzia cu CARVYKTI într-o unitate medicală calificată și apoi periodic, timp de încă 2 săptămâni după perfuzia cu CARVYKTI, pentru depistarea semnelor și a simptomelor SEC, a evenimentelor neurologice și a altor toxicități (vezi pct. 4.4).
Pacienții trebuie îndrumați să rămână în apropierea unității medicale calificate timp de cel puțin 4 săptămâni după perfuzie.
Sindrom de eliberare de citokineDupă administrarea perfuziei cu CARVYKTI poate apărea sindromul de eliberare de citokine, inclusiv evenimente letale sau care pun viața în pericol.
Aproape toți pacienții au manifestat SEC după perfuzia cu CARVYKTI, majoritatea acestor reacții fiind de grad 1 sau grad 2 (vezi pct. 4.8). Mediana intervalului de timp de la administrarea perfuziei cu
CARVYKTI (Ziua 1) până la debutul SEC a fost de 7 zile (interval: 1-12 zile). Aproximativ 90% dintre pacienți au prezentat SEC cu debut după Ziua 3 de la administrarea perfuziei cu CARVYKTI.
În aproape toate cazurile, durata SEC a variat între 1 și 15 zile (mediana duratei, 4 zile). Nouăzeci la sută dintre pacienți au avut o durată a SEC ≤ 7 zile.
Semnele și simptomele de SEC pot include, fără a se limita la, febră (cu sau fără tremurat), frisoane, hipotensiune arterială, hipoxie și valori serice crescute ale enzimelor hepatice. Complicațiile cu potențial letal ale SEC pot include disfuncție cardiacă, toxicitate neurologică și limfohistiocitoză hemofagocitară (LHH). Pacienții care dezvoltă LHH pot avea un risc crescut de hemoragie severă.
Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor și a simptomelor acestor evenimente, inclusiv a febrei. Factorii de risc pentru a dezvolta SEC sever includ încărcătură tumorală accentuata pre-perfuzare, infecție activă și debut precoce al febrei sau febră persistentă după 24 de ore de tratament al simptomatologiei.
Administrarea perfuziei cu CARVYKTI trebuie amânată dacă pacientul are reacții adverse grave nerezolvate induse de terapiile anterioare pentru depleție limfocitară sau de terapiile de legătură (inclusiv toxicitate cardiacă și toxicitate pulmonară), progresie rapidă a bolii și infecție activă clinic semnificativă (vezi pct. 4.2). Trebuie administrat tratamentul profilactic și terapeutic adecvat pentru infecții, iar rezolvarea completă a oricăror infecții active trebuie asigurată înainte de administrarea perfuziei cu CARVYKTI. Infecțiile pot apărea, de asemenea, concomitent cu SEC și pot crește riscul unui eveniment letal.
Înainte de administrarea perfuziei, trebuie asigurată disponibilitatea cel puțin a unei doze de tocilizumab pentru a fi utilizată în cazul apariției SEC. Centrul de tratament calificat trebuie să aibă acces la o doză suplimentară de tocilizumab în cel mult 8 ore de la administrarea fiecărei doze anterioare. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene a Medicamentelor, centrul de tratament trebuie să aibă acces la măsuri alternative adecvate în locul tocilizumab pentru a trata
SEC. Pacienții trebuie monitorizați zilnic timp de 14 zile după perfuzia cu CARVYKTI într-o unitate medicală calificată și apoi periodic, timp de încă două săptămâni după perfuzia cu CARVYKTI, pentru depistarea semnelor și a simptomelor de SEC.
Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în cazul în care apar semne sau simptome de
SEC, indiferent de momentul în care apar. La primul semn de apariție a SEC, pacientul trebuie evaluat imediat în vederea spitalizării și trebuie inițiată terapia de susținere, tratamentul cu tocilizumab sau cu tocilizumab și corticosteroizi, conform indicațiilor din Tabelul 1 de mai jos.
Evaluarea LHH trebuie luată în considerare la pacienții cu SEC sever și care nu răspund la tratament.
Pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare înaintea perfuziei, debut precoce al febrei sau febră persistentă după 24 de ore, trebuie luată în considerare administrarea de tocilizumab. Pe durata manifestării SEC trebuie evitată utilizarea factorilor de creștere mieloidă, în special a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite macrofage (GM-CSF). La pacienții cu încărcătură tumorală mare trebuie luată în considerare reducerea afectării induse de boală, de la momentul inițial cu terapie de legătură, înainte de perfuzia cu CARVYKTI (vezi pct. 4.2).
Abordarea terapeutică a sindromului de eliberare de citokine asociat cu CARVYKTI
În cazul unei suspiciuni de SEC, se va aborda terapeutic în conformitate cu recomandările din
Tabelul 1. Terapia de susținere pentru SEC (inclusiv, fără a se limita la agenți antipiretici, susținere cu lichide administrate i.v., vasopresoare, administrare suplimentară de oxigen etc.) trebuie administrată în mod corespunzător. Trebuie luată în considerare efectuarea de teste de laborator pentru a monitoriza coagularea intravasculară diseminată, parametrii hematologici, precum și funcția pulmonară, cardiacă, renală și hepatică. Alți anticorpi monoclonali care țintesc citokinele (de exemplu, anti-IL1 și/sau anti-
TNFα) sau terapia țintită către reducerea și eliminarea celulelor T CAR-pozitive pot fi luate în considerare la pacienții care dezvoltă SEC de grad înalt și LHH care rămân severe sau cu potențial letal după administrarea anterioară de tocilizumab și corticosteroizi.
Dacă există suspiciune de toxicitate neurologică concomitentă în timpul SEC, se administrează:
- Corticosteroizi în cadrul unei intervenții mai agresive pe baza clasificării SEC și toxicităților neurologice, așa cum este prezentat în Tabelele 1 și 2,
- Tocilizumab în funcție de gradul SEC, așa cum este prezentat în Tabelul 1,
- Medicamente anticonvulsivante în funcție de toxicitatea neurologică, așa cum este prezentat în
Tabelul 2.
Tabelul 1: Clasificare SEC și ghid de abordare terapeutică
Grad SECa Tocilizumabb Corticosteroizif
Gradul 1
Temperatura ≥ 38°Cc Se poate lua în considerare Nu este cazuladministrarea tocilizumab 8 mg/kg intravenos la interval de 1 oră (a nu se depăși 800 mg).
Gradul 2
Simptomatologia necesită și Se administrează tocilizumab Se ia în considerare răspunde la o intervenție moderată. 8 mg/kg intravenos la interval de administrarea de 1 oră (a nu se depăși 800 mg). metilprednisolon
Temperatura ≥ 38°Cc însoțită de: 1 mg/kg intravenos,
Dacă pacientul nu răspunde la de două ori pe zi sau
Hipotensiune arterială care nu administrarea intravenoasă de lichide dexametazonă (de necesită administrarea de sau la creșterea suplimentară a exemplu, 10 mg vasopresoare aportului de oxigen, se repetă intravenos la interval și/sau administrarea de tocilizumab la de 6 ore).
interval de 8 ore, după cum este
Hipoxie cu necesar de oxigen prin necesar. canulă nazalăe sau balon de ventilare
Dacă starea pacientului nu se ameliorează în decurs de 24 ore sau sau în caz de progresie rapidă, se repetă administrarea de tocilizumab și se crește doza de dexametazonă (20 mg
Toxicitate de organ de grad 2 intravenos la interval de 6-12 ore).
După 2 doze de tocilizumab, se ia în considerare tratament alternativ cu medicamente anticitokined.
Administrarea de tocilizumab se limitează la maximum 3 doze în decurs de 24 de ore sau la maximum 4 doze în total.
Gradul 3
Simptomatologia necesită și Similar Gradului 2 Se administrează răspunde la o intervenție agresivă. metilprednisolon 1 mg/kg intravenos,
Temperatura ≥ 38°Cc însoțită de: de două ori pe zi sau dexametazonă (de
Hipotensiune arterială care necesită exemplu, 10 mg utilizarea unui vasopresor, cu sau intravenos la interval fără vasopresină de 6 ore).și/sau
Hipoxie cu necesar de oxigen cu flux crescut prin canulă nazală, Dacă starea pacientului nu se ameliorează în decurs de 24 ore mască facială, mască de oxigen cu sau în caz de progresie rapidă, se repetă administrarea de rezervor sau mască Venturi tocilizumab și se crește doza de dexametazonă (20 mg intravenos la interval de 6-12 ore).sau
Dacă starea pacientului nu se ameliorează în decurs de 24 ore
Toxicitate de organ de grad 3 sau sau în caz de progresie rapidă, se va trece la administrarea creșterea valorilor serice ale intravenoasă de metilprednisolon 2mg/kg la interval de 12 transaminazelor de grad 4 ore).
După 2 doze de tocilizumab, se ia în considerare tratament alternativ cu medicamente anticitokined.
Administrarea de tocilizumab se limitează la maximum 3 doze în decurs de 24 de ore sau la maximum 4 doze în total.
Gradul 4
Simptomatologie care poate pune Similar Gradului 2 Se administrează viața în pericol. intravenos
Necesită suport ventilator, dexametazonă 20 mg hemodializă continuă veno- la interval de 6 ore.venoasă (CVVHD).
Temperatura ≥ 38°Cc însoțită de: După 2 doze de tocilizumab, se ia în considerare tratament alternativ cu medicamente anticitokined. Administrarea de
Hipotensiune arterială care necesită tocilizumab se limitează la maximum 3 doze în decurs de utilizarea mai multor vasopresoare 24 de ore sau la maximum 4 doze în total.(fără vasopresină)și/sau Dacă starea pacientului nu se ameliorează în decurs de 24 ore,
Hipoxie cu necesar de oxigen cu se ia în considerare administrarea de metilprednisolon (1-2 g presiune pozitivă (de exemplu, intravenos, repetat la interval de 24 ore, după cum este
CPAP, BiPAP, intubare și necesar; se va reduce treptat doza în funcție de indicația ventilație mecanică) clinică) sau de alte medicamente imunosupresoare (de exemplu, alte medicamente anti-limfocite T).sau
Toxicitate de organ de grad 4 (fără creșterea valorilor serice ale transaminazelor)a Conform sistemului de clasificare ASTCT 2019 (Lee și colab., 2019), modificat pentru a include toxicitatea de organ.b Consultați informațiile privind prescrierea tocilizumab pentru detalii. Luați în considerare măsuri alternative (a se vedea pct. 4.2. și 4.4)c Atribuită SEC. Este posibil ca febra să nu fie întotdeauna prezentă concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții, precum administrarea de antipiretice sau terapie anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau steroizi). Absența febrei nu afectează deciziile legate de abordarea terapeutică a SEC. În acest caz, abordarea terapeutică a SEC este implementată în funcție de prezența hipotensiunii arteriale și/sau hipoxiei și a celui mai sever simptom ce nu poate fi atribuit niciunei alte cauze.
d Anticorpii monoclonali care vizează citokinele (de exemplu, anti-IL1 cum este anakinra) pot fi luați în considerare pe baza practicii instituționale în ceea ce privește SEC fără răspuns.
e Fluxul redus prin canula nazală este de ≤ 6 l/minut, fluxul crescut prin canula nazală este > 6 l/minut.f Se continuă administrarea corticosteroizilor până când evenimentul devine de Grad 1 sau mai puțin; se reduce treptat doza de steroizi dacă expunerea totală la corticosteroizi este mai mare de 3 zile.
Toxicități neurologiceToxicitățile neurologice apar frecvent după tratamentul cu CARVYKTI și fi pot fi letale sau pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.8). Toxicitățile neurologice au inclus SNCESI, reacții adverse motorii și toxicitate neurocognitivă cu semne și simptome de parkinsonism, sindrom Guillain-Barré, neuropatii periferice și paralizii ale nervilor cranieni. Pacienții trebuie consiliați cu privire la semnele și simptomele acestor toxicități neurologice și la debutul tardiv al unora dintre aceste toxicități. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală pentru evaluare și gestionare suplimentare, în orice moment în care survin semnele sau simptomele oricăreia dintre aceste toxicități neurologice.
Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare ale sistemului imun (SNCESI)
Pacienții cărora li se administrează CARVYKTI pot prezenta SNCESI letale sau care pun viața în pericol în urma tratamentului cu CARVYKTI, inclusiv înainte de debutul SEC, concomitent cu SEC, după rezolvarea SEC sau în absența SEC. Simptomatologia a inclus afazie, vorbire lentă, disgrafie, encefalopatie, nivel scăzut de conștiență și stare de confuzie.
La pacienții cu încărcătură tumorală mare trebuie luată în considerare reducerea afectării induse de boală de la momentul inițial, cu terapie de legătură, înainte de perfuzia cu CARVYKTI, ceea ce ar putea reduce riscul de dezvoltare a toxicității neurologice (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor sau a simptomelor de SNCESI timp de patru săptămâni după perfuzie. La primul semn de apariție a SNCESI, pacientul trebuie evaluat imediat în vederea spitalizării și trebuie inițiată terapia de susținere, conform indicațiilor din Tabelul 2 de mai jos. Depistarea precoce a SEC sau a SNCESI și administrarea unui tratament agresiv pot fi importante în prevenirea apariției sau a agravării toxicității neurologice. Se recomandă monitorizarea continuă a pacienților pentru depistarea semnelor și a simptomelor de toxicitate neurologică după recuperarea în urma SEC și/sau a SNCESI.
Abordarea terapeutică a toxicității neurologice asociate cu CARVYKTI
La primul semn de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI, trebuie luată în considerare evaluarea neurologică. Se elimină alte cauze ale simptomelor neurologice. Se administrează terapie intensivă și terapie de susținere pentru toxicitățile neurologice care pot pune viața în pericol.
Dacă există suspiciune de SEC concomitent în timpul unui eveniment de toxicitate neurologică, se administrează:
- Corticosteroizi în cadrul unei intervenții mai agresive pe baza clasificării SEC și toxicităților neurologice, așa cum este prezentat în Tabelele 1 și 2,
- Tocilizumab în funcție de gradul SEC, așa cum este prezentat în Tabelul 1,
- Medicamente anticonvulsivante în funcție de toxicitatea neurologică, așa cum este prezentat în
Tabelul 2.
Tabelul 2: Ghid de abordare terapeutică a SNCESI
Grad SNCESIa Corticosteroizi
Gradul 1 Se ia în considerare administrareaintravenoasă de dexametazonăc 10 mg la
Scor ECI 7-9b interval de 6-12 ore, timp de 2 până la 3 zile.sau nivel scăzut de conștiență: se trezește spontan
Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.
Gradul 2 Se administrează dexametazonăc 10 mg intravenos la interval de 6 ore, timp de 2-3
Scor ECI 3-6b zile sau o perioadă de timp mai lungă dacă simptomatologia persistă.
sau nivel scăzut de conștiență: se trezește la auzul vocii. Se ia în considerare reducerea treptată adozei de steroizi dacă expunerea totală la corticosteroizi este mai mare de 3 zile.
Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.
Gradul 3 Se administrează dexametazonăc 10-20 mg intravenos la interval de 6 ore.
Scor ECI 0-2b(Dacă scorul ECI este 0, dar pacientul poate fi Dacă starea pacientului nu se ameliorează stimulat (de exemplu, este treaz și are afazie globală) după 48 ore sau toxicitatea neurologică se și este capabil să efectueze evaluarea) agravează, se crește doza de dexametazonăcla cel puțin 20 mg intravenos la interval de sau nivel scăzut de conștiență: se trezește numai la 6 ore; se începe reducerea treptată a dozei stimulare tactilă în decurs de 7 zile,sau convulsii, fie: SAU se trece la administrarea de doze mari
* orice convulsie cu manifestare clinică, focală sau de metilprednisolon (1 g/zi, repetat la generalizată, care se rezolvă rapid sau interval de 24 ore dacă este necesar; se
* episoade non-convulsive pe EEG, care se rezolvă reduce treptat doza în funcție de indicația prin intervenție clinică).
sau presiune intracraniană crescută: edem focal/local Se ia în considerare administrarea de la investigația de neuroimagisticăd. tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.
Gradul 4 Se administrează dexametazonăc 10-20 mg intravenos la interval de 6 ore.
Scor ECI 0b (Pacientul nu poate fi stimulat și nu este capabil să efectueze evaluarea ECI) Dacă starea pacientului nu se ameliorează după 24 ore sau toxicitatea neurologică se sau nivel scăzut de conștiență fie: agravează se trece la administrarea de doze
* pacientul nu poate fi stimulat sau necesită stimuli mari de metilprednisolon (1-2 g/zi, repetat tactili repetitivi pentru a fi stimulat sau la interval de 24 ore dacă este necesar; se
* stupoare sau comă, reduce treptat doza în funcție de indicația clinică).sau convulsii, fie:
* convulsie prelungită (> 5 minute) care poate pune Se ia în considerare administrarea de viața în pericol sau tratament anticonvulsivant, fără efect
* convulsii repetitive cu manifestare clinică sau sedativ (de exemplu, levetiracetam) în electrică, fără revenire la starea inițială între vederea profilaxiei convulsiilor.convulsii,sau rezultate motoriie: În caz de suspiciune de presiune
* deficit motor focal cum ar fi hemipareza sau intracraniană crescută/edem cerebral, se ia parapareza, în considerare hiperventilația și terapia hiperosmolară. Se administrează doze mari sau presiune intracraniană crescută/edem cerebral, cu de metilprednisolon (1-2 g/zi, repetat la semne/simptome precum: interval de 24 ore dacă este necesar; se
* edem cerebral difuz la investigația reduce treptat doza în funcție de indicația neuroimagistică sau clinică) și se ia în considerare consult de
* postură de decerebrare sau decorticalizare sau neurologie și/sau neurochirurgie.
* paralizie a nervului cranian VI sau
* edem papilar sau
* triada Cushing.
EEG=Electroencefalograma; ECI=encefalopatie asociată celulelor imune efectoare; PIC = presiune intracraniană
Notă: gradul și abordarea terapeutică ale SNCESI sunt definite în funcție de cel mai sever eveniment (scor
ECI, nivel de conștiență, convulsii, rezultate motorii, presiune intracraniană crescută/edem cerebral), care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze.a Criteriile ASTCT 2019 de clasificare a Toxicității neurologice (Lee și colab., 2019).b Dacă pacientul poate fi stimulat și este apt pentru evaluarea ECI (encefalopatiei asociate celulelor imune efectoare), aceasta se va realiza conform Tabelului 3 de mai jos.c Toate referirile la administrarea de dexametazonă înseamnă dexametazonă sau echivalent.d Hemoragia intracraniană cu sau fără edem asociat nu este considerată o caracteristică a neurotoxicității și nu este inclusă în clasificarea SNCESI. Poate fi clasificată conform criteriilor CTCAE versiunea 5.0.e Tremorul și mioclonia asociate terapiilor cu celule efectoare imune pot fi clasificate conform CTCAE versiunea 5.0, dar nu sunt incluse în clasificarea SNCESI.
Tabelul 3: Evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI)
Instrumentul pentru evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI)a
Puncte
Orientare: orientarea față de an, lună, oraș, 4spital
Numire: numește 3 obiecte (de exemplu, arată 3spre ceas, stilou, buton)
Urmarea comenzilor: (de exemplu, 'Arată-mi 12 degete” sau 'Închide ochii și scoate limba”)
Scriere: capacitatea de a scrie o propoziție 1standard
Atenție: numără în ordine descrescătoare din 1zece în zece de la 100a Evaluare scor Instrument ECI:
- Scor 10: Nicio afectare
- Scor 7-9: SNCESI de gradul 1
- Scor 3-6: SNCESI de gradul 2
- Scor 0-2: SNCESI de gradul 3
- Scor 0: pacientul nu poate fi stimulat și nu este apt să efectueze evaluarea ICE: ICANS de gradul 4
Tulburări motorii și toxicitate neurocognitivă, cu semne și simptome de parkinsonism
Toxicitatea neurologică cu tulburări motorii și toxicitatea neurocognitivă cu semne și simptome de parkinsonism au fost raportate în studiile cu CARVYKTI. S-a observat un grup de simptome cu debut variabil care acoperă mai mult de un domeniu de simptome, incluzând tulburări motorii (de exemplu, micrografie, tremor, bradikinezie, rigiditate, postură înclinată, mers târșâit), cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, tulburări de atenție, confuzie) și schimbări de personalitate (de exemplu, expresivitate facială redusă, aplatizare emoțională, 'mască“ facială, apatie), adesea cu debut discret (de exemplu, micrografia, aplatizarea emoțională), care au progresat în cazul unora dintre pacienți până la incapacitatea de a lucra sau de a avea grijă de sine. Toți acești pacienți au prezentat o combinație de doi sau mai mulți factori, cum ar fi încărcătura tumorală mare la momentul inițial (celule plasmatice din măduva osoasă ≥ 80% sau valoare a M spike seric ≥ 5 g/dl sau lanț ușor liber seric ≥ 5000 mg/l), SEC anterior de gradul 2 sau mai mare, SNCESI anterior, grad crescut de expansiune și persistență a celulelor T CAR. Tratamentul cu levodopa/carbidopa (n=2) nu a fost eficient în ameliorarea simptomatologiei la acești pacienți.
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de parkinsonism care poate avea debut tardiv, iar abordarea terapeutică constă în terapie de susținere.
Sindromul Guillain-BarréSindromul Guillain-Barré (SGB) a fost raportat după tratamentul cu CARVYKTI. Simptomele raportate includ simptomele corespunzătoare variantei Miller-Fisher a SGB, slăbiciune motorie, tulburări de vorbire și poliradiculonevrită (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru SGB. Pacienții care prezintă neuropatie periferică trebuie evaluați pentru SGB. Tratamentul cu imunoglobulină intravenoasă (IgIV) și efectuarea de plasmafereză trebuie luate în considerare, în funcție de severitatea toxicității.
Neuropatie perifericăApariția neuropatiei periferice, incluzând tulburări senzitive, motorii sau atât senzitive cât și motorii, a fost raportată în studiile cu CARVYKTI.
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de neuropatie periferică. Tratamentul de scurtă durată cu corticosteroizi sistemici trebuie luat în considerare în funcție de severitatea și progresia semnelor și simptomelor.
Paralizia de nervi cranieni
În studiile cu CARVYKTI a fost raportate apariția paraliziei nervului cranian 7, 3, 5 și 6, paralizia putând fi uneori bilaterală, agravarea paraliziei nervilor cranieni după ameliorare și apariția neuropatiei periferice la pacienții cu paralizie de nervi cranieni.
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de paralizie de nervi cranieni. Tratamentul de scurtă durată cu corticosteroizi sistemici trebuie luat în considerare, în funcție de severitatea și progresia semnelor și simptomelor.
Citopenii prelungite și recurente
Pacienții pot prezenta citopenii prelungite timp de mai multe săptămâni după chimioterapia pentru depleție limfocitară și perfuzia cu CARVYKTI, iar abordarea lor terapeutică trebuie să fie conformă recomandărilor standard. În studiul MMY2001 aproape toți pacienții au avut reacții adverse sub formă de citopenie de grad 3 sau 4. Majoritatea pacienților au avut o mediană a intervalului de timp de la administrarea perfuziei până la primul debut al citopeniei de grad 3 sau 4 de mai puțin de două săptămâni, cei mai mulți pacienți recuperându-se până la gradul 2 sau mai puțin până la Ziua 30 (vezi pct. 4.8).
Valorile sanguine trebuie monitorizate înainte și după administrarea perfuziei cu CARVYKTI. Pentru trombocitopenie, trebuie luată în considerare terapia de susținere cu transfuzii. Neutropenia prelungită este asociată cu risc crescut de infecție. Factorii de creștere mieloidă, în special GM-CSF, au potențialul de a agrava simptomele SEC și nu sunt recomandați în primele 3 săptămâni după perfuzia cu CARVYKTI sau până la rezolvarea SEC.
Infecțiile grave și neutropenia febrilă
Infecții grave, inclusiv infecții care pun viața în pericol sau infecții letale, au apărut la pacienți după administrarea perfuziei cu CARVYKTI (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de infecție înainte de tratamentul cu CARVYKTI și trebuie tratați în mod corespunzător. Trebuie administrate antibiotice în scop profilactic în conformitate cu recomandările standard. Se cunoaște faptul că infecțiile cauzează complicații în evoluția și abordarea terapeutică a SEC concomitent. Pacienții cu infecție activă clinic semnificativă nu trebuie să înceapă tratamentul cu CARVYKTI până când infecția nu este controlată.
În cazul apariției neutropeniei febrile, prezența infecției trebuie evaluată și abordată terapeutic cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte forme de terapie de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.
Pacienții tratați cu CARVYKTI pot prezenta un risc crescut de infecții severe/letale cu COVID-19.
Pacienții trebuie consiliați cu privire la importanța măsurilor de prevenție.
Reactivarea virală
Reactivarea virusului hepatitic B, în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficiență hepatică și deces, poate apărea la pacienții cărora li se administrează medicamente direcționate împotriva celulelor B.
În prezent nu există experiență în procesul de fabricare a CARVYKTI pentru pacienții testați pozitivi la infecția cu HIV, infecție activă cu HBV sau infecție activă cu HCV. Testele pentru depistarea infecției cu HBV, HCV și HIV, precum și cu alți agenți infecțioși trebuie efectuate înainte de colectarea celulelor în vederea fabricării medicamentului (vezi pct. 4.2).
HipogamaglobulinemieHipogamaglobulinemia poate apărea la pacienții cărora li se administrează CARVYKTI.
Valorile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu CARVYKTI; la valori ale IgG <400 mg/dl se administrează IgIV. Abordarea terapeutică se efectuează în conformitate cu ghidurile standard, incluzând profilaxie cu antibiotice sau agenți antivirali și monitorizarea pentru depistarea infecțiilor.
Afecțiuni maligne secundarePacienții tratați cu CARVYKTI pot dezvolta afecțiuni maligne secundare. Într-un studiu în desfășurare, a fost raportat un caz de limfom cu celule T CAR-pozitiv. Pacientul trebuie monitorizat pe toată durata vieții pentru depistarea afecțiunilor maligne secundare. În cazul apariției unei afecțiuni maligne secundare, compania trebuie contactată pentru a obține instrucțiuni privind recoltarea de probe de la pacient în vederea testării.
Interferența cu testarea virologică
Din cauza porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea CARVYKTI și HIV, unele teste cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot genera rezultate fals pozitive.
Donarea de sânge, organe, țesuturi și celulePacienții tratați cu CARVYKTI nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule pentru transplant. Această informație este menționată în Cardul de atenționare al pacientului care trebuie să îi fie furnizat pacientului.
HipersensibilitatePot apărea reacții alergice asociate cu perfuzia cu CARVYKTI. Reacțiile de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, pot fi atribuite dimetil sulfoxidului (DMSO) sau reziduurilor de kanamicină din compoziția CARVYKTI. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție timp de 2 ore după perfuzie pentru semne și simptome de reacții severe. Trebuie tratați cu promptitudine iar abordarea terapeutică trebuie să fie adecvată, în funcție de severitatea reacției de hipersensibilitate.
Urmărire pe termen lung
Se așteaptă ca pacienții să fie înrolați și urmăriți într-un registru cu scopul de a înțelege mai bine siguranța și eficacitatea CARVYKTI.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile farmacocinetice sau farmacodinamice ale CARVYKTI cu alte medicamente.
Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a inhiba funcția celulelor T nu a fost studiată oficial. Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a stimula funcția celulelor T nu a fost investigată, iar efectele nu sunt cunoscute.
În cadrul studiilor clinice cu CARVYKTI, la unii pacienți a fost necesară administrarea de tocilizumab, corticosteroizi și anakinra pentru abordarea terapeutică a SEC. CARVYKTI continuă să se extindă și să persiste după administrarea de tocilizumab. Pacienții cărora li s-a administrat tocilizumab (n=68) au avut Cmax și ASC0-28 zile mai mari cu 81% și, respectiv, 72% comparativ cu pacienții cărora nu li se administrase tocilizumab (n=29). Pacienții cărora li s-a administrat corticosteroizi (n=28) au avut Cmax și ASC0-28 zile mai mari cu 75% și, respectiv, 112% comparativ cu pacienții cărora nu li se administrase corticosteroizi (n=69). De asemenea, pacienții cărora li s-a administrat anakinra (n=20) au avut Cmax și ASC0-28 zile mai mari cu 41% și, respectiv, 72% comparativ cu pacienții cărora nu li se administrase anakinra (n=77).
Vaccinuri cu virus viu
Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii în timpul sau după tratamentul cu CARVYKTI nu a fost studiată. Ca măsură de precauție, vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin 6 săptămâni înainte de inițierea chimioterapiei pentru depleție limfocitară, în timpul tratamentului cu CARVYKTI și până la recuperarea imunitară după tratamentul cu CARVYKTI.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil/contracepția la bărbați și femei
Înainte de inițierea tratamentului cu CARVYKTI, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu potențial fertil.
Datele privind expunerea sunt insuficiente pentru a se face o recomandare privind durata contracepției după tratamentul cu CARVYKTI.
În studiile clinice, pacientelor aflate la vârsta fertilă li s-a recomandat să utilizeze o metodă contraceptivă foarte eficientă, iar pacienților care aveau partenere aflate la vârsta fertilă sau ale căror partenere erau gravide li s-a recomandat să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră timp de un an de la administrarea CARVYKTI.
Pentru informații privind necesitatea contracepției la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pentru depleție limfocitară, consultați informațiile privind prescrierea pentru chimioterapia pentru depleție limfocitară.
SarcinaNu sunt disponibile date privind utilizarea CARVYKTI la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii la animale cu CARVYKTI privind toxicitatea asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării. Nu se cunoaște dacă CARVYKTI poate fi transferat către făt și dacă poate determina toxicitate fetală.
Prin urmare, CARVYKTI nu este recomandat la femeile gravide sau cu potențial fertil care nu folosesc metode de contracepție. Femeile gravide trebuie informate despre posibilele riscuri pentru făt.
Sarcina după tratamentul cu CARVYKTI trebuie discutată cu medicul curant.
Femeile gravide cărora li s-a administrat CARVYKTI pot prezenta hipogamaglobulinemie. Este indicată evaluarea valorilor imunoglobulinei la nou-născuții ale căror mame au urmat tratament cu
CARVYKTI.
AlăptareaNu se cunoaște dacă CARVYKTI se excretă în laptele matern uman. Femeile care alăptează trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru sugar.
În urma administrării CARVYKTI, decizia de a lua în considerare alăptarea trebuie discutată cu medicul curant.
FertilitateaNu sunt disponibile date pentru efectul CARVYKTI asupra fertilității. Efectele CARVYKTI asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în studii la animale (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
CARVYKTI are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Din cauza potențialelor evenimente neurologice, pacienții cărora li se administrează CARVYKTI sunt expuși riscului de alterare sau scădere a nivelului de conștiență sau a coordonării în primele8 săptămâni după administrarea perfuziei cu CARVYKTI (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie sfătuiți să se abțină de la a conduce vehicule sau de la a desfășura activități sau ocupații periculoase cum ar fi folosirea de utilaje grele sau potențial periculoase în perioada imediat următoare și în cazul în care apar noi simptome neurologice.
4.8 Reacţii adverse
Evaluarea siguranței CARVYKTI s-a bazat pe un total de 187 de pacienți adulți cu mielom multiplu cărora li s-au administrat perfuzii cu CARVYKTI în două studii clinice în regim deschis: studiul
MMY2001 (N=106), care a inclus pacienți din cohorta principală din faza 1b/2 (Statele Unite; n=97) și o cohortă suplimentară (Japonia; n=9) și studiul MMY2003 (n=81).
Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu CARVYKTI (≥ 20%) au fost neutropenie (94%), SEC (89%), pirexie (89%), trombocitopenie (74%), anemie (73%), leucopenie (55%), limfopenie (46%), durere musculoscheletală (44%), hipotensiune arterială (42%), fatigabilitate (41%), creștere a valorilor serice ale transaminazelor (37%), infecție a tractului respirator superior (35%), diaree (30%), hipocalcemie (27%), greață (27%), cefalee (26%), tuse (26%), hipofosfatemie (25%), , encefalopatie (23%), edem (23%), tahicardie (22%), frisoane (22%), apetit scăzut (21%), și hipopotasemie (20%).
Reacții adverse grave au apărut la 45% dintre pacienți; reacțiile adverse grave raportate la ≥ 2% dintre pacienți au fost SEC (17%), septicemie (6%), SNCESI (5%), encefalopatie (5%), neutropenie (5%), pneumonie (4%), neutropenie febrilă (4%), infecție bacteriană (3%), infecție a tractului respirator superior (3%), LHH (3%), trombocitopenie (3%), paralizii ale nervilor cranieni (3%), insuficiență renală (3%), leucopenie (2%), disfuncție motorie (2%), neuropatie periferică (2%), neurotoxicitate (2%), aritmii cardiace (2%), dispnee (2%), hipoxie (2%).
Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice de grad ≥ 3 (≥ 5%) au fost creșterea valorilor serice ale transaminazelor (16%), valori crescute ale gama-glutamiltransferaze (8%), hipotensiune arterială (7%), hipofosfatemie (7%), pneumonie (7%), septicemie (7%), pirexie (6%), fatigabilitate (6%), encefalopatie (5%), disfuncție motorie (5%), hipocalcemie (5%) și hipoxie (5%).
Cele mai frecvente tulburări hematologice (≥ 20%) de grad ≥ 3 au fost neutropenie (93%), anemie (57%), leucopenie (54%), trombocitopenie (51%) și limfopenie (44%).
Lista tabelară a reacțiilor adverseTabelul 4 prezintă rezumatul reacțiilor adverse care au apărut la pacienții tratați cu CARVYKTI.
În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, acolo unde este relevant, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 4: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu tratați cu CARVYKTI (N=187)
Incidența (%)
Toate
Aparate, sisteme, organe Frecvență Reacție adversă gradele grad ≥ 3
Infecții și infestări Foarte Infecție bacteriană*# 11 4frecvente
Infecție a tractului respirator 35 3superior*
Frecvente Septicemie1# 9 7
Pneumonie*# 9 8
Infecție virală* 5 2
Infecție fungică* 3 1
Infecție cu citomegalovirus* 2 2
Tulburări hematologice și Foarte Neutropenie* 94 93limfatice frecvente
Trombocitopenie 74 51
Anemie 73 57
Leucopenie 55 54
Limfopenie* 46 44
Neutropenie febrilă 13 12
Coagulopatie2 15 2
Hipofibrinogenemie* 12 3
Tulburări ale sistemului Foarte Hipogamaglobulinemie* 12 1imunitar frecvente Sindrom de eliberare de 89 4citokine#
Frecvente Limfohistiocitoză 3 2hemofagocitară#
Tulburări metabolice și de Foarte Hipocalcemie 27 5nutriție frecvente
Hipofosfatemie 25 7
Apetit scăzut 2
Hipopotasemie 20 3
Hipoalbuminemie 18 1
Hiponatremie 19 4
Hipomagnezemie 16 0
Tulburări psihice Frecvente Delir3 5 1
Schimbări de personalitate4 4 1
Insomnie 9 0
Tulburări ale sistemului Foarte Encefalopatie5 24 5nervos frecvente
Sindrom de neurotoxicitate 16 3asociat cu celulele imune efectoare#
Disfuncție motorie6 17 5
Neuropatie periferică7 13 3
Amețeală* 17 1
Cefalee 26 0
Frecvente Afazie8 7 1
Sindrom Guillain-Barre
Paralizii ale nervilor cranieni9 5 1
Pareză10 2 1
Ataxie11 6 1
Tremor* 6 1
Neurotoxicitate# 2 2
Tulburări cardiace Foarte Tahicardie* 22 1frecvente
Frecvente Aritmii cardiace12 6 2
Tulburări vasculare Foarte Hipotensiune arterială* 42 7frecvente
Hipertensiune arterială 15 4
Frecvente Hemoragie13# 8 2
Tromboză* 6 1
Tulburări respiratorii, Foarte Hipoxie* 13 5toracice și mediastinale frecvente
Dispnee14# 19 4
Tuse* 26 0
Tulburări gastro-intestinale Foarte Diaree 30 2frecvente
Greață 27 1
Vărsături 18 0
Constipație 18 0
Durere abdominală* 10 0
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hiperbilirubinemie 5 2
Tulburări ale țesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie* 9 0cutanat și subcutanat
Tulburări Foarte Durere musculoscheletală* 44 4musculo-scheletice și ale frecventețesutului conjunctiv
Tulburări renale și ale Frecvente Insuficiență renală15 7 4căilor urinare
Tulburări generale și la Foarte Pirexie 89 6nivelul locului de frecventeadministrare
Fatigabilitate* 41 6
Frisoane 22 0
Edem16 23 2
Durere* 13 1
Investigații diagnostice Foarte Creștere a valorilor serice ale 37 16frecvente transaminazelor*
Valoare crescută a 14 8gama-glutamiltransferazei
Valoare crescută a feritinei 12 3serice
Valoare crescută a lactat 1dehidrogenazei în sânge
Valoare crescută a fosfatazei 11 3alcaline în sânge
Frecvente Valoare crescută a proteinei C 8 2reactive
Reacțiile adverse sunt raportate utilizând MedDRA, versiunea 24.1# Include rezultatele letale.
* Pe baza termenului grupat.1 Septicemia include bacteriemie, septicemie bacteriană, bacteriemie cu Enterococ, bacteriemie cu Pseudomonas,septicemie, șoc septic, bacteriemie cu Stafilococ și septicemie cu Streptococ.2 Coagulopatia include prelungirea timpului de tromboplastină parțial activat, coagulopatia, coagularea intravasculară diseminată, creșterea concentrației plasmatice a dimerului de fibrină D, creșterea raportului internațional normalizat, creșterea concentrației plasmatice de protrombină și prelungirea timpului de protrombină.
3 Delirul include agitație, delir, stare de euforie, halucinații, iritabilitate și neliniște.4 Modificările de personalitate includ apatie, aplatizare emoțională, indiferență, schimbări de personalitate și expresivitate facială redusă.5 Encefalopatia include amnezie, bradifrenie, tulburare cognitivă, stare de confuzie, nivel scăzut de conștiență, tulburări de atenție, encefalopatie, hipersomnie, letargie, tulburări de memorie, tulburări mentale, modificări ale statusului mental, retard psihomotor, tulburări de somn și somnolență.
6 Disfuncțiile motorii includ agrafie, bradichinezie, rigiditate de tip 'roată dințată”, disgrafie, ptoză palpebrală, micrografie, disfuncție motorie, rigiditate musculară, spasme musculare, spasticitate musculară, slăbiciune musculară,mioclonus, parkinsonism, postură anormală și stereotipie.
7 Neuropatie periferică include hipoestezie, nevralgie, parestezie, parestezie otică, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzitivă și motorie periferică, neuropatie senzitivă periferică, polineuropatie și pierderea sensibilității.
8 Afazia include afazie, disartrie, vorbire lentă și tulburări de vorbire.9 Paralizia de nervi cranieni include paralizia Bell, paralizia unui nerv cranian, disfuncția nervului facial, paralizia nervului facial, pareză facială și paralizia nervului cranian VI.10 Pareza include hemipareza, pareza și paralizia nervului peronier.11 Ataxia include tulburare de echilibru și tulburare de mers.12 Aritmiile cardiace includ fibrilație atrială, flutter atrial, tahicardie supraventriculară, extrasistole ventriculare si tahicardie ventriculară.13 Hemoragia include hemoragia conjunctivală, epistaxisul, hemoptizia, hemoragia post-procedurală, hemoragia pulmonară, hemoragia retiniană și hemoragia subarahnoidiană.14 Dispneea include insuficiență respiratorie acută, dispnee, dispnee la efort, insuficiența respiratorie și wheezing.15 Insuficiența renală include afectarea renală acută, creștere a creatininemiei și boală renală cronică.16 Edemul include edem facial, retenție de lichide, edem generalizat, hipervolemie, tumefacție articulară, edem localizat,edem periferic, edem la nivelul palatului, edem periorbital, tumefacție periferică, congestie pulmonară, edem pulmonar și edem scrotal.
Descrierea anumitor reacții adverseSindrom de eliberare de citokine
SEC a fost raportat la 89% dintre pacienți (n=166); 84% (n=157) dintre pacienți au prezentat evenimente de SEC de grad 1 sau grad 2, 4% (n=8) dintre pacienți au prezentat evenimente de SEC de grad 3 sau grad 4 și < 1% (n=1) dintre pacienți au prezentat evenimente de SEC de grad 5. Nouăzeci și opt la sută dintre pacienți (n=163) s-au recuperat după SEC. Durata SEC a fost ≤ 15 zile pentru toți pacienții, cu excepția unuia, care a avut o durată a SEC de 97 de zile, cu complicații cauzate de LHH secundară, cu un rezultat letal ulterior. Cele mai frecvente (≥ 10%) semne și simptome asociate cu
SEC includ pirexie (86%), hipotensiune arterială (35%), valoare serică crescută a aspartat aminotransferazei (AST) (18%) și valoare serică crescută a alanin aminotransferazei (ALT) (13%).
Vezi pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.
Toxicități neurologiceToxicitatea neurologică a apărut la 23% dintre pacienți (n=42); 7% (n=14) dintre pacienți au prezentat toxicitate neurologică de grad 3 sau grad 4 și 2% (n=3) dintre pacienți au prezentat toxicitate neurologică de grad 5 (un pacient din cauza SNCESI, un pacient din cauza toxicității neurologice cusemne și simptome de parkinsonism prezente și un pacient din cauza encefalopatiei). În plus, șase pacienți au decedat, prezentând toxicitate neurologică la momentul decesului; cinci decese s-au datorat infecțiilor, inclusiv două decese la pacienți cu semne și simptome de parkinsonism prezente, așa cum se va discuta mai jos, iar un deces s-a datorat insuficienței respiratorii. Consultați pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.
Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare ale sistemului imun (SNCESI)
În studiile cumulate (n=187), SNCESI a apărut la 16% dintre pacienți (n=29), 3% (n=5) fiind de grad 3 sau grad 4 și <1% (n=1) de grad 5 conform clasificării SNCESI. Simptomele au inclus afazie, vorbire lentă, disgrafie, encefalopatie, nivel scăzut de conștiență și stare de confuzie. Mediana intervalului de timp de la perfuzia cu CARVYKTI până la primul debut al SNCESI a fost de 8 zile (interval: 2 până la 13 zile, cu excepția unui pacient cu debut la 26 de zile) și mediana duratei a fost de 4 zile (interval: 1 până la 29 zile, cu excepția unui pacient care a decedat ulterior, la 40 de zile).
Tulburări motorii și toxicitate neurocognitivă, cu semne și simptome de parkinsonism
Din cei 42 de pacienți din studiile cumulate (n=187) care au prezentat neurotoxicitate de orice tip, șapte pacienți de sex masculin au prezentat toxicitate neurologică cu mai multe semne și simptome de parkinsonism, în afară de SNCESI. Gradele maxime de toxicitate ale parkinsonismului au fost: gradul 2 (n=1), gradul 3 (n=6). Mediana debutului semnelor și simptomelor de parkinsonism a fost de 38 de zile (interval: 14 până la 914 zile) de la perfuzia cu CARVYKTI. Un pacient (Grad 3) a decedat din cauza toxicității neurologice cu semne și simptome de parkinsonism prezente la 247 de zile după administrarea CARVYKTI, iar doi pacienți (Grad 2 și Grad 3) cu semne și simptome de parkinsonism prezente au decedat din cauze infecțioase la 162 și 119 zile după administrarea CARVYKTI. Un pacient s-a recuperat (Grad 3). În cazul celorlalți 3 pacienți (Grad 3), simptomele de parkinsonism s-au menținut până la 996 de zile după administrarea CARVYKTI. Toți cei 7 pacienți au avut antecedente de CRS (n= 5 Grad 2; n=1 Grad 3; n=1 Grad 4), în timp ce 4 din cei 7 pacienți au avut anterior
SNCESI (n=4 Grad 1).
Sindromul Guillain-BarréÎn studiile cumulate (n=187), s-a raportat că un pacient a prezentat SGB după tratamentul cu
CARVYKTI. Deși simptomatologia SGB s-au îmbunătățit după ce a primit tratament cu steroizi și
IgIV, pacientul a decedat la 139 de zile după administrarea CARVYKTI din cauza encefalopatiei post-gastroenterită cu simptome asociate de SGB.
Neuropatie perifericăÎn studiile grupate (n=187), 13 pacienți au dezvoltat neuropatie periferică, prezentând neuropatii senzitive, motorii sau senzitivo-motorii. Mediana intervalului de timp de apariție a simptomelor a fost de 66 zile (interval: 4 până la 914 zile), mediana duratei neuropatiilor periferice a fost de 138 zile (interval: 2 până la 692 zile), incluzând și pacienții cu neuropatie curentă. Dintre cei 13 pacienți, 4 au prezentat neuropatie periferică de gradul 3 sau gradul 4 (care s-a remis în cazul a 2 pacienți, fie în absența oricărui tratament raportat, fie după intervenție, incluzând duloxetină, metamizol, prednison și pregabalin, iar în cazul celorlalți 2 pacienți a continuat să evolueze, incluzând un pacient a cărui stare s-a ameliorat după tratamentul cu dexametazonă); din restul de 9 pacienți cu neuropatie periferică de grad ≤ 2, neuropatia periferică s-a remis în absența oricărui tratament raportat în cazul a 2 pacienți și după tratamentul cu duloxetină în cazul unui pacient și a continuat să evolueze în cazul celorlalți 6pacienți.
Paralizie de nervi cranieni
În studiile cumulate (n=187), 10 pacienți au prezentat paralizie a nervilor cranieni. Mediana intervalului de timp până la debut a fost de 24 zile (interval: 20 până la 101 zile) după administrarea perfuziei cu CARVYKTI, iar mediana intervalului de timp până la rezoluție a fost de 51 zile (interval: 1 până la 128 zile) de la debutul simptomatologiei.
Citopenii prelungite și recurente
Citopeniile de grad 3 sau 4 în Ziua 1 după administrare, nerezolvate până la gradul 2 sau mai puțin până în Ziua 30 după administrarea perfuziei cu CARVYKTI, au inclus trombocitopenie (36%), neutropenie (31%) și limfopenie (21%). După Ziua 60 de la administrarea perfuziei cu CARVYKTI, 28%, 17% și 3% dintre pacienți au avut o ocurență a limfopeniei, a neutropeniei și, respectiv, a trombocitopeniei, după recuperarea inițială a citopeniei de grad 3 sau 4.
Tabelul 5 enumeră incidența citopeniilor de grad 3 sau 4 apărute după administrarea perfuziei, nerezolvate până la gradul 2 sau mai puțin până în Ziua 30 și, respectiv, Ziua 60.
Tabelul 5: Incidențele citopeniilor prelungite și recurente după tratamentul cu CARVYKTI (N=187)
Grad 3/4 (%) Grad inițial 3/4 Grad inițial 3/4 după (%) (%) Ocurența citopeniilor de administrarea nerecuperata nerecuperata grad 3/4 (%) > Ziua 60 în Ziua 1 până la grad până la grad ≤ 2 (după recuperarea ≤ 2 până în până în Ziua 60 inițială a celor de
Ziua 30 grad 3/4)
Trombocitopenie 99 (53 %) 68 (36 %) 44 (24 %) 6 (3 %)
Neutropenie 180 (96 %) 58 (31 %) 22 (12 %) 31 (17 %)
Limfopenie 183 (98 %) 39 (21 %) 22 (12 %) 52 (28 %)a Pentru o zi calendaristică este utilizat rezultatul de laborator cu cel mai nefavorabil grad de toxicitate. Definiția recuperării: prezența a 2 rezultate consecutive de grad ≤ 2 în zile diferite dacă perioada de recuperare este de ≤ 10 zile.
Note: Rezultatele testelor de laborator după Ziua 1 până la Ziua 100 sunt incluse în analiză.
Trombocitopenie: Grad 3/4 - Număr de trombocite < 50000 de celule/µl.
Neutropenie: Grad 3/4 - Număr de neutrofile < 1000 de celule/µl.
Limfopenie: Grad 3/4 - Număr de limfocite < 0,5 × 109 celule/l.
Procentele au la bază numărul de pacienți tratați.
Infecții graveLa 48% dintre pacienți (n=89) au apărut infecții; 16% dintre pacienți (n=29) au prezentat infecții de grad 3 sau 4, iar la 3% dintre pacienți (n=5) au apărut infecții letale - abces pulmonar, septicemie, șoc septic, pneumonie asociată cu COVID-19 și colită cauzată de Clostridium difficile. Infecțiile de gradul 3 sau mai mare cel mai frecvent raportate (≥ 2%) au fost pneumonia și septicemia. Neutropenia febrilă a fost observată la 10% dintre pacienți, 4% prezentând neutropenie febrilă gravă.
Vezi pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.
HipogamaglobulinemieÎn studiile cumulate (n=187), hipogamaglobulinemia a apărut la 11% dintre pacienți, 1% prezentând hipogamaglobulinemie de grad 3. Valorile de laborator ale IgG au scăzut sub 500 mg/dl după perfuzie la 88% (165/187) dintre pacienții tratați cu CARVYKTI. Hipogamaglobulinemia, fie ca reacție adversă, fie ca valoare de laborator a IgG sub 500 mg/dl, a survenit la 90% (168/187) dintre pacienți după perfuzie. Treizeci și șase la sută dintre pacienți au primit IgIV după CARVYKTI fie pentru o reacție adversă, fie ca profilaxie. Vezi pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.
ImunogenitateaImunogenitatea CARVYKTI a fost evaluată utilizând un test validat de detectare a anticorpilor de legare pe baza unei doze prealabile de CARVYKTI și la mai multe repere temporale după administrarea perfuziei. În studiile cumulate (N=187), 46 din 187 (25%) de pacienți cu probe adecvate au avut rezultat pozitiv la testul de detectare a anticorpilor anti-CAR apăruți în urma tratamentului. Nu au existat dovezi clare conform cărora anticorpii anti-CAR observați au avut un impact asupra siguranței CARVYKTI.
În plus, analiza din studiul MMY2001 (n=97) nu a arătat nicio dovadă clară a faptului că anticorpii anti-CAR observați au impact asupra cineticii expansiunii inițiale și a persistenței, a eficacității sau a siguranței CARVYKTI
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice suspiciune de reacție adversă prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date referitoare la semne sau sechele în caz de supradozaj cu CARVYKTI.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XL05.
Mecanism de acțiuneCARVYKTI este o imunoterapie autologă pe bază de celule T modificate genetic, care implică reprogramarea celulelor T proprii ale pacientului cu o transgenă care codifică un receptor chimeric deantigen (CAR) pentru a identifica și elimina celulele care exprimă BCMA. BCMA se exprimă în principal pe suprafața celulelor B maligne din mielomul multiplu, precum și pe celule B și celule plasmatice în stadiu tardiv. Proteina CAR din componența CARVYKTI prezintă doi anticorpi cu un singur domeniu care țintesc BCMA, concepuți să ofere un grad înalt de aviditate față de BCMA uman, un domeniu costimulator 4-1BB și un domeniu citoplasmatic de semnalizare CD3-zeta (CD3ζ). În momentul legării la celulele care exprimă BCMA, CAR favorizează activarea și expansiunea celulelor T și eliminarea celulelor țintă.
Efecte farmacodinamiceExperimentele pe co-culturi in vitro au demonstrat că citotoxicitatea mediată de ciltacabtagen autoleucel și eliberarea de citokine [interferon-gamma (IFN-γ), factor alfa de necroză tumorală (TNF-α), interleukina (IL)-2] au depins de BCMA.
Eficacitate și siguranță clinicăMMY2001 a fost un studiu multicentric de fază 1b/2, în regim deschis, cu o singură ramură, care a evaluat eficacitatea și siguranța CARVYKTI în tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li se administraseră cel puțin 3 linii anterioare de terapii antimielom, inclusiv un inhibitor de proteazom, un agent imunomodulator și un anticorp anti-CD38 și care au prezentat progresia bolii la cel mult 12 luni după administrarea ultimei scheme de tratament. Au fost excluși din studiu pacienții cu boală activă cunoscută sau antecedente de boală semnificativă a sistemului nervos central (SNC), inclusiv cu mielom multiplu cu implicare SNC, transplant alogen cu celule stem în decurs de 6 luni anterior aferezei sau care sunt sub tratament cu imunosupresoare, clearance-ul creatininei < 40 ml/minut, concentrație absolută a limfocitelor < 300/μl, valori serice ale transaminazelor hepatice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, fracție de ejecție cardiacă < 45% sau cu infecție activă gravă.
În total, 113 pacienți au fost supuși leukaferezei; CARVYKTI a fost fabricat pentru toți pacienții.
Mediana intervalului de timp de la ziua ulterioară primirii materialului de leukafereză la centrul de fabricare până la eliberarea medicamentului pentru perfuzie a fost de 29 de zile (interval: 23-64 de zile), iar mediana intervalului de timp de la leukafereza inițială până la administrarea perfuziei cu
CARVYKTI a fost de 47 de zile (interval: 41-167 de zile).
După leukafereză și înainte de administrarea CARVYKTI, unui număr de 73 dintre cei 97 de pacienți (75%) i s-a administrat terapie de legătură. Agenții cel mai frecvent utilizați, precum terapiile de legătură (≥ 20% dintre pacienți), au inclus dexametazonă: 62 de pacienți (63,9%), bortezomib: 26 de pacienți (26,8%), ciclofosfamidă: 22 de pacienți (22,7%) și pomalidomidă: 21 de pacienți (21,6%).
CARVYKTI a fost administrat sub forma unei singure perfuzii i.v. timp de 5 până la 7 zile după inițierea chimioterapiei pentru depleția limfocitară (ciclofosfamidă 300 mg/m2 administrată intravenos zilnic și fludarabină 30 mg/m2 administrată intravenos zilnic timp de 3 zile). Unui număr de nouăzeci și șapte de pacienți i s-a administrat CARVYKTI la o mediană a dozei de 0,71 × 106 celule T
CAR-pozitive viabile per kg (interval: 0,51-0,95 × 106 celule/kg). Toți pacienții au fost spitalizați pentru administrarea perfuziei cu CARVYKTI și timp de cel puțin 10 zile după aceea. Șaisprezece pacienți nu au fost tratați cu CARVYKTI (n=12 după leukafereză și n=4 după terapia pentru depleție limfocitară) fie din cauza retragerii la cererea pacientului (n=5), fie din cauza progresiei bolii (n=2) sau a decesului (n=9).
Tabelul 6: Rezumatul caracteristicilor demografice și la momentul inițial ale pacienților
Toți pacienții Toți pacienții tratați supuși leucaferezei
Setul de analiză (N=97) (N=113)
Vârsta (ani)
Categorie n (%)< 65 62 (64) 70 (62)65-75 27 (28) 34 (30)> 75 8 (8) 9 (8)
Mediana (interval) 61,0 (43; 78) 62 (29; 78)
SexBărbați n (%) 57 (59) 65 (57,5)
Femei n (%) 40 (41) 48 (42,5)
RasăAmerindieni sau nativi din Alaska 1 (1) 1 (1)
Asiatici 1 (1) 1 (1)
Aparținând rasei negre sau afro-americani 17 (17,5) 17 (15)
Nativi din Hawai sau altă insulă din Pacific 1 (1) 1 (1)
Caucazieni 69 (71) 83 (73,5)
Mixtă 0 0
Neraportată 8 (8) 10 (9)
Scor ECOG înainte de perfuzie n (%)0 39 (40) 55 (49)1 54 (56) 58 (51)2 4 (4) -
Stadializarea ISS la momentul inițial al studiului n (%) N 97 58
I 61 (63) 32 (55)
II 22 (23) 21 (36)
III 14 (14) 5 (9)
Clearance-ul creatininei/RFGe (MDRD) (ml/minut/1,73 m2) 73,61 (36,2, 177,8)
Mediana (interval) 88,44 (41,8, 242,9)
Interval de timp de la diagnosticul inițial de mielom multiplu până la înrolare (ani)
Mediana (interval) 5,94 (1,6; 18,2) 5,73 (1,0; 18,2)
Prezența plasmacitoamelor extramedulare n (%)
Da 13 (13) NEC
Nu 84 (87) NEC
Risc citogenetic la momentul inițial al studiului n (%)
Risc standard 68 (70) 70 (62)
Risc crescut 23 (24) 28 (25)
Del17p 19 (20) 22 (19,5)
T(4;14) 3 (3) 5 (4)
T(14;16) 2 (2) 3 (3)
Necunoscut 6 (6) 15 (13)
Expresie tumorală BCMA (%)
Mediana (interval) 80 (20; 98) 80 (20; 98)
Numărul liniilor de terapie anterioare pentru mielom multiplu 5 (3, 18)
Mediana (interval) 6 (3, 18)
Tratament anterior cu anticorpi PI+IMiD+anti-
CD38 n (%) 97 (100) 113 (100)
TCS autolog anterior n (%) 87 (90) 99 (88)
TCS alogen anterior n (%) 8 (8) 8 (7)
Refractar în orice moment la terapia anterioară n (113; 100)(%) 97 (100)
Refractar la tratamentul cu anticorpi 100 (88,5)
PI+ImiD+anti-CD38 n (%) 85 (88)
Refractar la ultima linie de terapie anterioară n 112 (99)(%) 96 (99)
ECOG=Grupul Estic pentru Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group); ISS=Sistemul Internațional de stadializare ; IP=inhibitor de proteazom; ImiD=medicament imunomodulator; SCT=transplant de celule stem; NEC=nu este cazul.a Plasmacitoamele nu au fost evaluate decât înainte de depleția limfocitară.
Rezultate referitoare la eficacitate s-au bazat pe rata răspunsului global determinată conform evaluării comisiei de evaluare independentă, cu utilizarea criteriilor IMWG (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul MMY2001
Toți pacienții Toți pacienții supuși tratați leucaferezei
Setul de analiză (N=97) (N=113)
Rata răspunsului global (RCsa + RPFB + RP) n (%) 95 (97,9) 95 (84,1)
IÎ 95 % (%) (92,7, 99,7) (76,0, 90,3)
Răspuns complet riguros (RCr)a n (%) 80 (82,5) 80 (70,8)
Răspuns parțial foarte bun (RPFB), n (%) 12 (12,4) 12 (10,6)
Răspuns parțial (RP), n (%) 3 (3,1) 3 (2,7)
Durata răspunsului (DR) (luni)b -
Mediana (IÎ 95%) NE ( 28,3, NE)
DR dacă cel mai bun răspuns este RCra (luni) -
Mediana (IÎ 95%) NE (28,3, NE)
Interval de timp până la răspuns (luni)
Mediana (interval) 0,95 (0,9; 10,7) -
Rata negativității BRM, n (%)c 56 (57,7) 56 (49,6)
IÎ 95 % (%) (47,3, 67,7) (40,0, 59,1)
Pacienți cu BRM negativă cu RCr, n (%)c 42 (43,3) 42 (37,2)
IÎ 95 % (%) (33,3, 53,7) (28,3, 46,8)
IÎ = Interval de încredere; BRM = boală reziduală minimală; NE = nu se poate estima
Note: Pe baza unei mediane a duratei de urmărire de 18 lunia Toate răspunsurile complete au fost riguroase.b Rata DR estimată a fost 60.3% (95% IÎ: 49,6%, 69,5%) la 24 de luni și 51,2% (95% IÎ: 39,0%, 62,1%) la 30 de luni.c Au fost luate în considerare numai evaluările BRM (prag de testare 10 -5) în cel mult 3 luni de la obținerea RC/RCr până la deces/progresie/terapie ulterioară (exclusiv).Toate răspunsurile complete au fost riguroase. Rata de negativare
BRM [(IÎ 95%)] la pacienții care au putut fi evaluați (n=61) a fost de 91,8% (81,9%, 97,3%)
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu CARVYKTI la toate subgrupele de copii și adolescenți în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”.
Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.
Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica (FC) CARVYKTI a fost evaluată la 97 de pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat o singură perfuzie cu CARVYKTI la o mediană a dozei de 0,71 × 106 celule T viabile cu
CAR pozitiv pe kg (interval: 0,51 x 106-0,95 × 106 celule/kg).
După o singură perfuzie, CARVYKTI a manifestat o fază de expansiune inițială, urmată de o scădere rapidă și apoi o scădere mai lentă. Cu toate acestea, nu s-a observat o variabilitate mare la nivel interindividual.
Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici ai CARVYKTI la pacienții cu mielom multiplu
Parametru Date statistice în N=97rezumat
Cmax (copii/µg ADN genomic) Media (SD), n (48692; 27174), 97tmax (zi) Mediana (interval), n 12,71 (8,73-329,77), 97
ASC0-28 zile (copii*zi/µg ADN genomic) Media (SD), n 504496 (385380), 97
ASC0-ultima (copii*zi/µg ADN genomic) Media (SD), n 1098030 (1387010), 97
ASC0-6 luni (copii*zi/µg ADN genomic) Media (SD), n 1033373 (1355394), 96t1/2 (zi) Media (SD), n 23,5 (24,2), 42tultima (zi) Mediana (interval), n 125,90 (20,04-702,12), 97
După expansiunea celulară, faza de persistență a CARVYKTI a fost observată pentru toți pacienții. La momentul analizei (n=65), mediana intervalului de timp până la revenirea nivelurilor transgenei CAR din sângele periferic la valoarea inițială de dinaintea dozei a fost de aproximativ 100 de zile (interval: 28-365 de zile) după perfuzie.
Expuneri de CARVYKTI detectabile în măduva osoasă indică o distribuție a CARVYKTI din sistemul circulator în măduva osoasă. Similar nivelurilor sanguine ale transgenei, nivelurile din măduva osoasă au scăzut cu timpul și au manifestat un grad înalt de variabilitate la nivel interindividual.
Grupe speciale de paciențiFarmacocinetica CARVYKTI (Cmax și ASC0-28 zile) nu a fost influențată de vârstă (interval: 43-78 de ani, inclusiv pacienți cu vârsta < 65 de ani (n=62; 63,9%), 65-75 de ani (n=27; 27,8%) și > 75 de ani (n=8; 8,2%).
În mod similar, farmacocinetica CARVYKTI (Cmax și ASC0-28 zile) nu a fost influențată de sex, greutate corporală și rasă.
Insuficiență renalăNu s-au efectuat studii cu CARVYKTI privind influența insuficienței renale. Cmax și ASC0-28 zile ale
CARVYKTI au fost similare la pacienții cu disfuncție renală ușoară [60 ml/minut ≤ clearance-ul creatininei (ClCR) < 90 ml/minut] și la pacienții cu funcție renală normală (ClCR ≥ 90 ml/minut).
Insuficiență hepaticăNu s-au efectuat studii cu CARVYKTI privind influența insuficienței hepatice. Cmax și ASC0-28 zile ale
CARVYKTI au fost similare la pacienții cu disfuncție hepatică ușoară [(bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSN) și valorile serice ale aspartat aminotransferazei > LSN) sau (LSN < bilirubina totală ≤ 1,5 ori LSN)] și la pacienții cu funcție hepatică normală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
CARVYKTI conține celule T umane fabricate, prin urmare nu există analize in vitro, modele ex vivosau modele in vivo reprezentative care să poată aborda cu precizie caracteristicile toxicologice ale medicamentului pentru uz uman. Prin urmare, nu au fost efectuate studiile toxicologice tradiționale utilizate pentru dezvoltarea medicamentelor.
Genotoxicitate și carcinogenicitateNu au fost efectuate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate.
Riscul de mutageneză inserțională ce apare în timpul fabricării CARVYKTI în urma transducerii celulelor T umane autologe cu un vector lentiviral (VL) de integrare a fost evaluat prin analiza modelului de integrare a vectorului în CARVYKTI anterior perfuziei. Această analiză a locului de inserție genomică a fost efectuată pe produse CARVYKTI de la 7 probe prelevate de la 6 pacienți cu mielom multiplu și de la 3 probe prelevate de la 3 donatori sănătoși. Nu au existat dovezi de integrare preferențială în apropierea genelor de interes.
Toxicitatea asupra funcției de reproducereNu s-au efectuat studii cu CARVYKTI la animale privind toxicitatea asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării.
Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectelor CARVYKTI asupra fertilității.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Cryostor CS5 (conține dimetilsulfoxid)
6.2 Incompatibilităţi
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
9 luni.
După decongelare: maximum 2,5 ore la temperatura camerei (20-25 °C). CARVYKTI trebuie administrat imediat după decongelare, iar perfuzia trebuie să se termine în maximum 2,5 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
CARVYKTI trebuie păstrat și transportat în faza de vapori a azotului lichid (≤ - 120 °C) și trebuie să rămână congelat până când pacientul este gata de tratament, pentru a asigura viabilitatea celulelor în vederea administrării la pacient.
Medicamentul decongelat nu trebuie agitat, recongelat sau reintrodus la frigider.
A se păstra punga de perfuzie în caseta criogenică din aluminiu.
Pentru condițiile de păstrare după decongelarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
sau implantare
O pungă pentru perfuzie din etilen vinil acetat (EVA), cu tub de adiție sigilat și două porturi deperforat disponibile, care conține fie 30 ml (pentru punga de 50 ml), fie 70 ml (pentru punga de 250 ml) de dispersie celulară.
Fiecare pungă pentru perfuzie este ambalată într-o casetă criogenică din aluminiu.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
CARVYKTI nu trebuie iradiat deoarece iradierea poate inactiva medicamentul.
Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de manipularea și administrarea produsului
CARVYKTI trebuie transportat în interiorul unității medicale în recipiente închise, incasabile și etanșe.
Acest medicament conține celule sanguine umane. Pentru a evita potențiala transmitere de boli infecțioase, profesioniștii din domeniul sănătății care manipulează CARVYKTI trebuie să ia măsurile de precauție adecvate (să poarte mănuși, îmbrăcăminte și ochelari de protecție).
CARVYKTI trebuie să rămână permanent la temperaturi de ≤ -120 °C, până când conținutul pungii este decongelat pentru perfuzare.
Pregătirea înainte de administrare
Trebuie să existe o sincronizare între momentul decongelării CARVYKTI și cel al administrării perfuziei; ora administrării perfuziei trebuie confirmată în prealabil, iar începerea decongelării trebuie ajustată în așa fel încât CARVYKTI să fie disponibil pentru perfuzie când pacientul este pregătit.
Odată decongelat, medicamentul trebuie administrat imediat, iar perfuzia trebuie să se termine în maximum 2,5 ore.
- Înainte de pregătirea CARVYKTI, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde cu datele de identificare ale pacientului de pe caseta criogenică CARVYKTI și din fișa cu informații despre lot. Punga pentru perfuzie cu CARVYKTI nu trebuie scoasă din casetacriogenică dacă informațiile de pe eticheta specifică pacientului nu corespund cu cele ale pacientului destinatar.
- Odată identificat pacientul, punga pentru perfuzie cu CARVYKTI trebuie scoasă din caseta criogenică.
- Punga pentru perfuzie trebuie examinată pentru identificarea oricăror breșe de integritate a recipientului, cum ar fi rupturi sau fisuri, înainte și după decongelare. Dacă punga este deteriorată, produsul nu trebuie administrat și trebuie contactată compania Janssen-Cilag
International NV.
Decongelarea
- Înainte de decongelare, punga pentru perfuzie trebuie pusă în interiorul unei pungi de plastic.
- CARVYKTI trebuie decongelat la temperaturi de 37°C ± 2 °C folosind fie o baie de apă, fie prin metoda de decongelare uscată, până când nu se mai vede gheață în punga pentru perfuzie.
Durata totală a decongelării nu trebuie să depășească 15 minute.
- Punga pentru perfuzie trebuie scoasă din punga de plastic sigilabilă și ștearsă până când este uscată. Conținutul pungii pentru perfuzie trebuie amestecat ușor pentru a dispersa aglutinările de material celular. Dacă rămân vizibile aglutinări de celule, se continuă amestecarea ușoară a conținutului pungii. Micile aglutinări de material celular ar trebui să se descompună prin amestecarea manuală delicată. CARVYKTI nu trebuie prefiltrat într-un recipient separat, spălat, centrifugat și/sau resuspendat în substanțe noi înainte de administrarea perfuziei.
- Odată decongelat, medicamentul nu trebuie recongelat sau pus la frigider.
Administrare- CARVYKTI este destinat unei singure utilizări autologe.
- Înainte de perfuzie și în perioada de recuperare, trebuie asigurată disponibilitatea tocilizumab și a echipamentului de urgență.
- Se confirmă faptul că identitatea pacientului corespunde cu datele de identificare ale pacientului de pe punga pentru perfuzie cu CARVYKTI și din fișa cu informații despre lot. A nu se administra perfuzia cu CARVYKTI dacă informațiile de pe eticheta specifică pacientului nu corespund cu cele ale pacientului destinatar.
- Odată decongelat, conținutul pungii cu CARVYKTI trebuie administrat integral prin perfuzie intravenoasă în maximum 2,5 ore, la temperatura camerei (între 20 °C și 25 °C), folosind seturi de perfuzare prevăzute cu un filtru în interiorul tubului. Perfuzia durează de obicei mai puțin de 60 de minute.
- A NU se utiliza un filtru pentru depleție leucocitară.
- În timpul perfuziei cu CARVYKTI, se amestecă ușor conținutul pungii, pentru a dispersa aglutinările de material celular.
- După ce întregul conținut al pungii este perfuzat, se spală tubul de administrare, inclusiv filtrul din interiorul tubului, cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile,pentru a asigura administrarea integrală a medicamentului.
Precauții care trebuie luate pentru eliminarea medicamentului
Medicamentele neutilizate și toate materialele care au intrat în contact cu CARVYKTI (deșeuri solide și lichide) trebuie manipulate și eliminate ca deșeuri potențial infecțioase, în conformitate cu recomandările locale privind manipularea deșeurilor din materiale de origine umană.
Precauții care trebuie luate în cazul expunerii accidentale
În cazul expunerii accidentale, trebuie respectate recomandările locale privind manipularea deșeurilor din materiale de origine umană. Suprafețele de lucru și materialele care este posibil să fi intrat în contact cu CARVYKTI trebuie decontaminate cu un dezinfectant corespunzător.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
LL/AAAA
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.