Packungsbeilage CARVYKTI 3.2 × 106-1.0 × 108 celule dispersie perfuzabila Zelldispersion zur Infusion
Produktcode: W68977001 Menge: 1
Angewendet bei: multiples Myelom
Art der Anwendung: Infusion
Substanz: ciltacabtagen autoleucel (CAR-T-Zelltherapie)
ATC: L0XX (Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | )
Vermeiden Sie Lebendimpfstoffe während der Behandlung, wenn sie kontraindiziert sind.
Dieses Arzneimittel kann das Infektionsrisiko erhöhen.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Dieses Arzneimittel kann Nerven oder das Nervensystem beeinträchtigen.
Gemäß Packungsbeilage im Kühlschrank aufbewahren.
Vor Licht geschützt aufbewahren.
Ciltacabtagen Autoleucel ist eine CAR-T-Zelltherapie, die zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom eingesetzt wird. Dabei werden die T-Zellen des Patienten genetisch modifiziert, um Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören, die das BCMA-Antigen exprimieren.
Die Behandlung wird über eine intravenöse Infusion verabreicht, nachdem die T-Zellen gesammelt und modifiziert wurden. Es ist wichtig, dass Patienten engmaschig überwacht werden, um schwere Nebenwirkungen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom zu verhindern.
Patienten sollten sich möglicher Nebenwirkungen wie Fieber, Müdigkeit oder einer Verringerung der Blutzellzahlen bewusst sein. Es ist wichtig, den Arzt über ungewöhnliche Symptome zu informieren.
Häufige Nebenwirkungen sind Fieber, Müdigkeit, Übelkeit und eine Verringerung der Blutzellzahlen. In seltenen Fällen können schwere Reaktionen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom oder Neurotoxizität auftreten. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über diese Risiken informiert werden.
Allgemeine Daten zu CARVYKTI 3.2 × 106-1.0 × 108 celule dispersie perfuzabila
- Substanz: ciltacabtagen autoleucel
- Produktcode: W68977001
- Darreichungsform: Zelldispersion zur Infusion
- Menge: 1
- Produktart: Generikum
- Abgabebedingungen: S - Arzneimittel, die mit einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung abgegeben werden und bestimmten spezialisierten Anwendungsbereichen vorbehalten sind.
Packungsbeilage CARVYKTI 3.2 × 106-1.0 × 108 celule dispersie perfuzabila
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels CARVYKTI 3.2 × 106-1.0 × 108 celule dispersie perfuzabila Zelldispersion zur Infusion
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
CARVYKTI 3,2 × 106 - 1 × 108 Zellen Infusionsdispersion.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
2.1 Allgemeine Beschreibung
CARVYKTI (Ciltacabtagene autoleucel) ist ein auf genetisch veränderten autologen Zellenbasierendes Arzneimittel, das T-Zellen enthält, welche ex vivo mit einem replikationsinkompetentenlentiviralen Vektor transduziert wurden, der für einen chimären Antigenrezeptor (CAR) gegen das
B-Zell-Reifungsantigen (BCMA, B-Cell maturation Antigen) kodiert. Dieser CAR enthält zwei
Einzeldomänen-Antikörper, die mit einer ko-stimulatorischen 4-1BB-Domäne und einer CD3-zeta-
Signaldomäne verbunden sind.
2.2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel mit CARVYKTI enthält Ciltacabtagene autoleucel miteiner chargenabhängigen Konzentration von autologen T-Zellen, die genetisch verändert wurden, umeinen chimären Anti-BCMA-Antigenrezeptor zu exprimieren (CAR-positive lebensfähige T-Zellen)(siehe Abschnitt 4.2). Das Arzneimittel ist in einem Infusionsbeutel verpackt, der insgesamt eine
Zell-Infusionsdispersion mit 3,2 × 106 bis 1 × 108 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen, suspendiertin einer Lösung mit Kryokonservierungsmittel, enthält.
Jeder Infusionsbeutel enthält 30 ml oder 70 ml der Infusionsdispersion.
Die zelluläre Zusammensetzung und die finale Zellzahl hängen vom Körpergewicht des Patienten abund variieren zwischen den einzelnen patientenindividuellen Chargen. Zusätzlich zu T-Zellen können
Natürliche Killer (NK)-Zellen vorhanden sein.
Die quantitativen Angaben zu dem Arzneimittel, einschließlich der Gesamtkonzentrationlebensfähiger Zellen, des Dispersionsvolumens und der Gesamtzahl der CAR-positiven Zellen pro
Beutel und gelieferter Dosis, sind dem Chargeninformationsblatt (Lot Information Sheet, LIS) zuentnehmen, welches der für den Transport von CARVYKTI verwendeten Kryokassette beigefügt ist.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:Jede Dosis CARVYKTI enthält 0,05 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml und Kanamycin-
Rückstände (siehe Abschnitt 4.4).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Infusionsdispersion
Eine farblose bis weiße Dispersion, die Schattierungen von Weiß, Gelb und Rosa enthält.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
CARVYKTI ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktäremmultiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen
Immunmodulator, einen Proteasom-Inhibitor sowie einen anti-CD38-Antikörper, und die während derletzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
CARVYKTI muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden.
Die Therapie soll unter der Leitung und Aufsicht von medizinischem Fachpersonal begonnen undüberwacht werden, das Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen hat und dasfür die Anwendung von CARVYKTI und das Management von Patienten, die mit CARVYKTIbehandelt werden, geschult ist.
Für den Fall des Auftretens eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS)muss das qualifizierte Behandlungszentrum vor der Infusion mindestens 1 Dosis Tocilizumabbereithalten, wobei innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorherigen Dosis eine weitere Dosis zur
Verfügung stehen muss (siehe Abschnitt 4.4). Für den Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines
Lieferengpasses gemäß der Liste für Lieferengpässe der Europäischen Arzneimittelagentur nichtverfügbar ist, müssen vor der Infusion geeigneten Alternativmaßnahmen anstelle von Tocilizumab zur
Behandlung eines CRS verfügbar sein.
Vor der Infusion und während der Erholungsphase muss eine Notfallausrüstung verfügbar sein.
DosierungCARVYKTI ist für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).
Die Behandlung besteht aus einer einzelnen Dosis einer Dispersion mit CAR-positiven lebensfähigen
T-Zellen zur Infusion in einem Infusionsbeutel.
Die Zieldosis beträgt 0,75 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (abernicht mehr als 1 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darunter: innerhalb eines Bereichs von0,5 - 1 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht.
Patienten mit einem Gewicht über 100 kg: innerhalb eines Bereichs von 0,5 - 1 × 108 CAR-positivenlebensfähigen T-Zellen (unabhängig vom Gewicht).
Weitere Informationen zur Dosis sind dem beigefügten Chargeninformationsblatt (LIS) zu entnehmen.
Bridging-Therapie (Überbrückungstherapie)
Vor der Infusion mit CARVYKTI ist eine Bridging-Therapie nach Ermessen des Verordners in
Betracht zu ziehen, um die Tumorlast zu verringern oder die Erkrankung zu stabilisieren (siehe
Abschnitt 4.4).
Vorbehandlung (Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion)
Das Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion muss aufgeschoben werden, wenn ein Patientschwerwiegende Nebenwirkungen von vorangegangenen Bridging-Therapien aufweist (einschließlichklinisch relevanter aktiver Infektionen, kardialer Toxizität und pulmonaler Toxizität) (siehe
Abschnitt 5.1).
Vor Einleitung des Behandlungsschemas zur Lymphozytendepletion muss die Verfügbarkeit von
CARVYKTI bestätigt sein.
Das Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion, bestehend aus Cyclophosphamid 300 mg/m2intravenös und Fludarabin 30 mg/m2 intravenös, soll täglich über 3 Tage angewendet werden. Die
CARVYKTI-Infusion soll 5 bis 7 Tage nach Beginn des Behandlungsschemas zur
Lymphozytendepletion erfolgen. Wenn das Abklingen der durch das Behandlungsschema zur
Lymphozytendepletion verursachten Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger länger als 14 Tage dauertund es dadurch zu Verzögerungen bei der CARVYKTI-Anwendung kommt, soll das
Behandlungsschema zur Lymphozytendepletion frühestens 21 Tage nach der ersten Dosis des ersten
Lymphozytendepletionsschemas erneut angewendet werden.
Für Dosisanpassungen von Cyclophosphamid und Fludarabin siehe die entsprechenden
Fachinformationen von Cyclophosphamid und Fludarabin.
Prämedikation
Die folgenden Arzneimittel zur Prämedikation sollen allen Patienten 30 bis 60 Minuten vor der
CARVYKTI-Infusion gegeben werden:
- Antipyretikum (650 bis 1 000 mg orales oder intravenöses Paracetamol)
- Antihistaminikum (25 bis 50 mg orales oder intravenöses Diphenhydramin oder Äquivalent).
Die Anwendung prophylaktischer systemischer Kortikosteroide soll vermieden werden, da sie die
Wirkung von CARVYKTI beeinträchtigen können.
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten, die seropositiv für das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dashumane Immundefizienz-Virus (HIV) sind
Es liegen derzeit keine Erfahrungen mit der Herstellung von CARVYKTI für Patienten mit positiver
Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion vor. Das Screening auf HBV, HCV und
HIV sowie auf andere infektiöse Erreger muss vor der Entnahme von Zellen für die Herstellungdurchgeführt werden.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von CARVYKTI bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungCARVYKTI ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
Verwenden Sie KEINEN leukozytendepletierenden Filter.
Vorbereitung von CARVYKTI für die Infusion
Vor der Infusion und während der Erholungsphase muss sichergestellt sein, dass Tocilizumab odereine geeignete Alternative für den Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpassesgemäß der Liste für Lieferengpässe der Europäischen Arzneimittelagentur nicht verfügbar ist, und eine
Notfallausrüstung verfügbar sind.
Vor der Infusion ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen
Patienteninformationen auf der CARVYKTI-Kryokassette, dem Infusionsbeutel und dem
Chargeninformationsblatt übereinstimmt (siehe Abschnitt 4.4).
Das Arzneimittel darf bis zur Anwendung nicht aufgetaut werden. Das Auftauen von CARVYKTI unddie Infusion müssen zeitlich aufeinander abgestimmt werden. Die Startzeit der Infusion muss im
Voraus festgelegt werden, und der Startzeitpunkt für das Auftauen muss so angepasst werden, dass
CARVYKTI für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist. Das Arzneimittel mussunmittelbar nach dem Auftauen angewendet werden und die Infusion muss innerhalb von 2,5 Stundennach dem Auftauen abgeschlossen sein.
Ausführliche Anweisungen zur Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen
Exposition und Beseitigung von CARVYKTI, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Die Gegenanzeigen der lymphozytendepletierenden Chemotherapie und der unterstützenden Therapiesind zu beachten.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige
Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnungdes angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patientenfür einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren.
AllgemeinesAutologe Anwendung
CARVYKTI ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen
Umständen an andere Patienten verabreicht werden. CARVYKTI darf nicht angewendet werden,wenn die Angaben auf den Produktetiketten und auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) nicht mit der
Identität des Patienten übereinstimmen.
Klinische Beurteilung vor der CARVYKTI-Infusion
Die CARVYKTI-Infusion soll aufgeschoben werden, wenn auf einen Patienten einer der folgenden
Punkte zutrifft:
- eine klinisch relevante aktive Infektion oder entzündliche Erkrankungen.
- nicht-hämatologische Toxizitäten Grad ≥ 3 durch das Cyclophosphamid- und Fludarabin-
Lymphozytendepletionsschema, mit Ausnahme von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder
Obstipation Grad 3. Die CARVYKTI-Infusion soll bis zum Abklingen dieser Ereignisse auf
Grad ≤ 1 aufgeschoben werden.
- aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD).
Patienten mit aktiver oder früherer klinisch relevanter Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS)oder unzureichender Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion sind wahrscheinlich anfälliger fürdie Folgen der nachfolgend beschriebenen Nebenwirkungen und benötigen besondere
Aufmerksamkeit. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von CARVYKTI bei Patienten mitmultiplem Myelom mit ZNS-Beteiligung oder anderen vorbestehenden, klinisch bedeutsamen
ZNS-Erkrankungen vor.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von CARVYKTI bei Patienten, die zuvor andere Anti-BCMA-
Behandlungen erhalten haben, ist nicht bekannt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von CARVYKTI bei erneutbehandelten Patienten vor.
Überwachung nach der Infusion
Patienten sollen nach der CARVYKTI-Infusion 14 Tage lang täglich in einer qualifizierten klinischen
Einrichtung und dann regelmäßig für weitere 2 Wochen nach der CARVYKTI-Infusion auf Anzeichenund Symptome eines CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden(siehe Abschnitt 4.4).
Die Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einerqualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten.
Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine release syndrome, CRS)
Nach der CARVYKTI-Infusion kann ein Zytokin-Freisetzungssyndrom mit tödlichen oderlebensbedrohlichen Reaktionen auftreten.
Bei fast allen Patienten trat nach der CARVYKTI-Infusion ein CRS auf, wobei die Mehrzahl der Fällevom Grad 1 oder Grad 2 waren (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit von der CARVYKTI-Infusion(Tag 1) bis zum Auftreten eines CRS betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage). Bei etwa 90 % der
Patienten trat das CRS nach Tag 3 des Erhalts der CARVYKTI-Infusion auf.
In fast allen Fällen betrug die Dauer des CRS zwischen 1 und 15 Tagen (mediane Dauer: 4 Tage).
Neunzig Prozent der Patienten wiesen eine CRS-Dauer von ≤ 7 Tagen auf.
Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u. a. Fieber (mit oder ohne Rigor),
Schüttelfrost, Hypotonie, Hypoxie und erhöhte Leberenzymwerte sein. Zu den potenzielllebensbedrohlichen Komplikationen des CRS können Herzfunktionsstörungen, neurologische
Toxizität und hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) gehören. Bei Patienten, die eine HLHentwickeln, kann das Risiko für schwere Blutungen erhöht sein. Patienten sollen engmaschig auf
Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschließlich Fieber, überwacht werden. Zu den
Risikofaktoren für ein schweres CRS gehören eine hohe Tumorlast vor der Infusion, eine aktive
Infektion und ein frühes Auftreten von Fieber oder anhaltendes Fieber nach 24 Stunden einersymptomatischen Behandlung.
Die CARVYKTI-Infusion muss aufgeschoben werden, wenn bei dem Patienten noch nichtabgeklungene schwerwiegende Nebenwirkungen aus vorangegangenen Therapien zur
Lymphozytendepletion oder Bridging-Therapien (einschließlich kardialer Toxizität und pulmonaler
Toxizität), eine rasche Krankheitsprogression und eine klinisch relevante aktive Infektionvorliegen (siehe Abschnitt 4.2). Es soll eine angemessene prophylaktische und therapeutische
Behandlung von Infektionen erfolgen und sichergestellt werden, dass aktive Infektionen vor der
CARVYKTI-Infusion vollständig abgeklungen sind. Infektionen können auch gleichzeitig mit einem
CRS auftreten und das Risiko für einen tödlichen Verlauf erhöhen.
Die Verfügbarkeit von mindestens einer Dosis Tocilizumab zur Anwendung im Falle eines CRS mussvor der Infusion sichergestellt werden. Das qualifizierte Behandlungszentrum muss innerhalb von8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Tocilizumab-Dosis haben. Fürden Ausnahmefall, dass Tocilizumab aufgrund eines Lieferengpasses gemäß der Liste für
Lieferengpässe der Europäischen Arzneimittelagentur nicht verfügbar ist, muss das
Behandlungszentrum Zugang zu geeigneten Alternativmaßnahmen anstelle von Tocilizumab zur
Behandlung eines CRS haben. Die Patienten sollen täglich für 14 Tage nach der CARVYKTI-Infusionin einer qualifizierten klinischen Einrichtung und dann regelmäßig für weitere zwei Wochen nach der
CARVYKTI-Infusion auf Anzeichen und Symptome eines CRS überwacht werden.
Die Patienten sollen angewiesen werden, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRSsofort einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS muss der Patient soforthinsichtlich einer stationären Krankenhausaufnahme untersucht werden und unterstützende
Maßnahmen, eine Behandlung mit Tocilizumab oder eine Behandlung mit Tocilizumab und
Kortikosteroiden sollen entsprechend den Angaben in untenstehender Tabelle 1 eingeleitet werden.
Bei Patienten mit schwerem oder nicht ansprechendem CRS muss eine Untersuchung auf HLH in
Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor der Infusion, frühem Auftretenvon Fieber oder anhaltendem Fieber nach 24 Stunden soll eine frühzeitige Behandlung mit
Tocilizumab in Betracht gezogen werden. Die Anwendung myeloischer Wachstumsfaktoren,insbesondere des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (Granulocyte-
Macrophage Colony-stimulating Factor, GM-CSF), muss während des CRS vermieden werden. Bei
Patienten mit hoher Tumorlast ist eine Verringerung der Ausgangslast mittels einer Bridging-Therapievor der Infusion mit CARVYKTI in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).
Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms in Verbindung mit CARVYKTI
Bei Verdacht auf ein CRS ist gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 vorzugehen. Bei einem CRSsollen unterstützende Maßnahmen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antipyretika, intravenöse
Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, zusätzlichen Sauerstoff, usw.) je nach Bedarf angewendet werden.
Laboruntersuchungen zur Überwachung einer disseminierten intravasalen Gerinnung, hämatologischer
Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sollen in Betracht gezogen werden.
Weitere monoklonale Antikörper gegen Zytokine (beispielsweise anti-IL1 und/oder anti-TNFα) odereine Therapie, die auf die Reduktion und Eliminierung von CAR-T-Zellen abzielt, können bei
Patienten in Betracht gezogen werden, die ein hochgradiges CRS und eine HLH entwickeln, welchenach vorheriger Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden schwerwiegend oderlebensbedrohlich bleibt.
Bei Verdacht auf gleichzeitige neurologische Toxizität während des CRS folgenderweise behandeln:
- Kortikosteroide zur aggressiveren Intervention basierend auf dem Grad des CRS und derneurologischen Toxizität gemäß Tabelle 1 und 2,
- Tocilizumab basierend auf dem Grad des CRS gemäß Tabelle 1,
- anfallshemmende Arzneimittel basierend auf der neurologischen Toxizität gemäß Tabelle 2.
Tabelle 1: Einstufung des CRS-Grades und Empfehlungen zur Behandlung
CRS-Grada Tocilizumabb Kortikosteroidef
Grad 1
Temperatur ≥ 38 °Cc Tocilizumab 8 mg/kg intravenös Nicht zutreffend(i.v.) über 1 Stunde (nicht mehrals 800 mg) in Betracht ziehen.
Grad 2
Symptome, die eine moderate Tocilizumab 8 mg/kg i.v. über Methylprednisolon 1 mg/kg
Intervention erfordern und 1 Stunde (nicht mehr als zweimal täglich i.v. oderdarauf ansprechen. 800 mg). Dexamethason (z. B. 10 mg i.v.
alle 6 Stunden) in Betracht
Temperatur ≥ 38 °Cc mit: Bei Bedarf Anwendung von ziehen.
Tocilizumab alle 8 Stunden
Hypotonie, die keine wiederholen, wenn der Patient
Vasopressoren erfordert, nicht auf intravenöseund/oder Flüssigkeiten bis zu 1 Liter odereine Erhöhung der
Hypoxie mit Sauerstoffbedarf Sauerstoffzufuhr anspricht.über eine Kanülee oder Blow-by Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, oder beieiner schnellen Progression, die Gabe von Tocilizumab wiederholenoder und die Dexamethason-Dosis erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis12 Stunden).
Organtoxizität Grad 2.
Nach 2 Dosen Tocilizumab alternative Antizytokin-Arzneimittel in
Betracht ziehen.d
Tocilizumab auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von24 Stunden beschränken oder insgesamt maximal 4 Dosen geben.
Tabelle 1: Einstufung des CRS-Grades und Empfehlungen zur Behandlung
CRS-Grada Tocilizumabb Kortikosteroidef
Grad 3
Symptome, die eine intensive Wie bei Grad 2 Methylprednisolon 1 mg/kg
Intervention erfordern und zweimal täglich i.v. oderdarauf ansprechen. Dexamethason (z. B. 10 mg i.v.
alle 6 Stunden).
Temperatur ≥ 38 °Cc mit:
Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt, oder bei
Hypotonie, die einen einer schnellen Progression, die Gabe von Tocilizumab wiederholen
Vasopressor mit oder ohne und die Dexamethason-Dosis erhöhen (20 mg i.v. alle 6 bis
Vasopressin erfordert, 12 Stunden).und/oder
Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt oder bei
Hypoxie mit Sauerstoffbedarf anhaltender schneller Progression auf Methylprednisolon 2 mg/kgüber eine High-Flow- i.v. alle 12 Stunden umstellen.
Nasenkanülee, eine
Sauerstoffmaske, eine Maske Nach 2 Dosen Tocilizumab alternative Antizytokin-Arzneimittel inohne Rückatmung oder eine Betracht ziehen.d
Venturi-Maske
Tocilizumab auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum vonoder 24 Stunden beschränken oder insgesamt maximal 4 Dosen geben.
Organtoxizität Grad 3 oder
Transaminitis Grad 4.
Grad 4
Lebensbedrohliche Symptome. Wie bei Grad 2 Dexamethason 20 mg i.v. alle
Beatmungsunterstützung, 6 Stunden.kontinuierliche venovenöse Nach 2 Dosen Tocilizumab alternative Antizytokin-Arzneimittel in
Hämodialyse (CVVHD) Betracht ziehend. Tocilizumab auf maximal 3 Dosen in einemerforderlich. Zeitraum von 24 Stunden beschränken oder insgesamt maximal4 Dosen geben.
Temperatur ≥ 38 °Cc mit:
Wenn innerhalb von 24 Stunden keine Besserung eintritt,
Hypotonie, die mehrere Methylprednisolon (1-2 g i.v., bei Bedarf alle 24 Stunden
Vasopressoren (außer wiederholen; ausschleichen, falls klinisch indiziert) oder andere
Vasopressin) erfordert, Immunsuppressiva (z. B. andere Anti-T-Zell-Therapien) in Betrachtund/oder ziehen.
Hypoxie, die positiven Druckerfordert (z. B. CPAP, BiPAP,
Intubation und mechanische
Beatmung),oder
Organtoxizität Grad 4 (außer
Transaminitis).
Tabelle 1: Einstufung des CRS-Grades und Empfehlungen zur Behandlung
CRS-Grada Tocilizumabb Kortikosteroidefa Basierend auf dem ASTCT 2019-System zur Einstufung des Schweregrads (Lee et al., 2019) in einerveränderten Fassung zur Berücksichtigung von Organtoxizität.
b Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation von Tocilizumab zu entnehmen. Alternative Maßnahmen sind in
Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2. und 4.4).
c Auf ein CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da esdurch Interventionen wie Antipyretika oder Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Steroide) maskiertwerden kann. Das Nichtvorliegen von Fieber hat keinen Einfluss auf die Entscheidung hinsichtlich der
Behandlung des CRS. In diesem Fall wird die Behandlung des CRS durch die Hypotonie und/oder Hypoxie unddurch das schwerere Symptom bestimmt, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist.
d Monoklonale Antikörper, die auf Zytokine abzielen (zum Beispiel anti-IL 1, wie Anakinra), können in
Abhängigkeit von der Praxis der jeweiligen Einrichtung bei nicht ansprechendem CRS in Betracht gezogenwerden.
e Eine Low-Flow-Nasenkanüle entspricht ≤ 6 l/min, eine High-Flow-Nasenkanüle entspricht > 6 l/min.f Die Anwendung von Kortikosteroiden fortsetzen, bis das Ereignis mindestens bis auf Grad 1 zurückgegangen ist;
Steroide ausschleichen, wenn die Kortikosteroid-Gesamtexposition mehr als 3 Tage beträgt.
Neurologische ToxizitätenNeurologische Toxizitäten treten nach einer Behandlung mit CARVYKTI häufig auf und könnentödlich oder lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Neurologische Toxizitäten schließen ICANS,
Bewegungsstörungen und neurokognitive Toxizitäten mit Anzeichen und Symptomen von
Parkinsonismus, Guillain Barré-Syndrom, periphere Neuropathien und Hirnnervenlähmungen ein. Die
Patienten sollen auf die Anzeichen und Symptome dieser neurologischen Toxizitäten und dasverzögerte Einsetzen einiger dieser Toxizitäten hingewiesen werden. Die Patienten sind anzuweisen,sofort ärztliche Hilfe für eine weitere Beurteilung und Behandlung in Anspruch zu nehmen, falls zuirgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome dieser neurologischen Toxizitäten auftreten.
Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Bei Patienten, die CARVYKTI erhalten, kann es nach der Behandlung mit CARVYKTI zu einemtödlichen oder lebensbedrohlichen ICANS kommen, beispielsweise vor dem Auftreten eines CRS,gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder in Abwesenheit eines CRS. Zu den
Symptomen gehörten Aphasie, verlangsamte Sprache, Dysgraphie, Enzephalopathie,
Bewusstseinseintrübung und Verwirrtheit.
Bei Patienten mit hoher Tumorlast soll eine Verringerung der Ausgangslast mittels einer Bridging-
Therapie vor der Infusion mit CARVYKTI in Betracht gezogen werden, wodurch das Risiko der
Entwicklung einer neurologischen Toxizität möglicherweise gesenkt wird (siehe Abschnitt 4.8). Die
Patienten sollen für vier Wochen nach der Infusion auf Anzeichen oder Symptome eines ICANSüberwacht werden. Bei den ersten Anzeichen eines ICANS muss der Patient sofort hinsichtlich einerstationären Krankenhausaufnahme untersucht werden, und unterstützende Maßnahmen sollenentsprechend den Angaben in untenstehender Tabelle 2 eingeleitet werden. Die frühzeitige Erkennungund aggressive Behandlung eines CRS oder ICANS kann entscheidend sein, um das Auftreten oderdie Verstärkung neurologischer Toxizitäten zu verhindern. Patienten sind auch nach Abklingen eines
CRS und/oder ICANS auf Anzeichen und Symptome neurologischer Toxizitäten zu überwachen.
Behandlung einer neurologischen Toxizität in Verbindung mit CARVYKTI
Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschließlich eines ICANS, muss eineneurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische
Symptome müssen ausgeschlossen werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen
Toxizitäten ist eine intensivmedizinische Versorgung und eine unterstützende Therapie bereitzustellen.
Bei Verdacht auf ein gleichzeitiges CRS während des Ereignisses einer neurologischen Toxizitätfolgenderweise behandeln:
- Kortikosteroide zur aggressiveren Intervention basierend auf dem Grad des CRS und derneurologischen Toxizität gemäß Tabelle 1 und 2,
- Tocilizumab basierend auf dem Grad des CRS gemäß Tabelle 1,
- anfallshemmende Arzneimittel entsprechend der neurologischen Toxizität gemäß Tabelle 2.
Tabelle 2: Vorgaben zur Behandlung eines ICANS
ICANS-Grada Kortikosteroide
Grad 1 Dexamethasonc 10 mg intravenös alle 6 bis 12 Stundenfür 2 bis 3 Tage in Betracht ziehen.
ICE-Score 7-9b
Nicht sedierende anfallshemmende Arzneimittel (z. B.oder getrübter Bewusstseinszustand: wacht Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betrachtspontan auf. ziehen.
Grad 2 Dexamethasonc 10 mg intravenös alle 6 Stunden für2-3 Tage oder länger bei anhaltenden Symptomen.
ICE-Score 3-6b
Ausschleichen der Steroide in Betracht ziehen, wenn dieoder getrübter Bewusstseinszustand: wacht Kortikosteroid-Gesamtexposition mehr als 3 Tageauf Ansprache auf. beträgt.
Nicht sedierende anfallshemmende Arzneimittel (z. B.
Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betrachtziehen.
Grad 3 Dexamethasonc 10-20 mg intravenös alle 6 Stunden.
ICE-Score 0-2b Wenn nach 48 Stunden keine Besserung oder eine(wenn der ICE-Score 0 ist, der Patient aber Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt,aufweckbar ist (z. B. wach mit globaler die Dosis von Dexamethasonc auf mindestens 20 mg
Aphasie) und eine Bewertung durchführen intravenös alle 6 Stunden erhöhen; innerhalb vonkann) 7 Tagen ausschleichen,oder getrübter Bewusstseinszustand: erwacht ODER auf hochdosiertes Methylprednisolon eskalierennur bei taktiler Reizung, (1 g/Tag, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen;ausschleichen, falls klinisch indiziert).oder Krampfanfälle, entweder:
- jeglicher klinische Krampfanfall, fokal Nicht sedierende anfallshemmende Arzneimittel (z. B.
oder generalisiert, der sich rasch Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betrachtzurückbildet, oder ziehen.
- nicht-konvulsive Anfälle auf dem EEG,die bei Intervention abklingen,oder erhöhter Hirndruck: fokale/lokale Ödemein der zerebralen Bildgebungd.
Tabelle 2: Vorgaben zur Behandlung eines ICANS
ICANS-Grada Kortikosteroide
Grad 4 Dexamethasonc 10-20 mg intravenös alle 6 Stunden.
ICE-Score 0b (Patient ist nicht aufweckbar Wenn nach 24 Stunden keine Besserung oder eineund kann keine Bewertung der ICE Verschlechterung der neurologischen Toxizität eintritt,durchführen) auf hochdosiertes Methylprednisolon eskalieren (1-2 g/Tag, bei Bedarf alle 24 Stunden wiederholen;oder getrübter Bewusstseinszustand, ausschleichen, falls klinisch indiziert)entweder:
- der Patient ist nicht aufweckbar oder Nicht sedierende anfallshemmende Arzneimittel (z. B.
benötigt starke oder sich wiederholende Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betrachttaktile Reize, um zu erwachen, oder ziehen.
- Stupor oder Koma,
Bei Verdacht auf erhöhten Hirndruck/Hirnödemoder Krampfanfälle, entweder: Hyperventilation und hyperosmolare Therapie erwägen.
- lebensbedrohlicher, länger anhaltender Hochdosiertes Methylprednisolon (1-2 g/Tag, bei Bedarf
Krampfanfall (> 5 Min.) oder alle 24 Stunden wiederholen; ausschleichen, falls
- sich wiederholende klinische oder klinisch indiziert) geben und eine neurologischeelektrische Anfälle ohne und/oder neurochirurgische Konsultation in Betrachtzwischenzeitliche Rückkehr zum ziehen.
Ausgangszustandoder motorische Befundee:
- tiefgreifende fokale motorische Schwächewie Hemiparese oder Parapareseoder erhöhter Hirndruck/Hirnödem mit
Anzeichen/Symptomen wie z. B.:
- diffuses Hirnödem in der zerebralen
Bildgebung oder
- dezerebrale oder dekortikale
Körperhaltung oder
- Lähmung des Hirnnervs VI oder
- Papillenödem oder
- Cushing-Triade
EEG = Elektroenzephalogramm; ICE = Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie (Immune Effector Cell-
Associated Encephalopathy)
Hinweis: Der Grad des ICANS und dessen Behandlung werden durch das schwerste Ereignis bestimmt (ICE-Score,
Bewusstseinsgrad, Krampfanfälle, motorische Befunde, erhöhter Hirndruck/Hirnödem), das keiner anderen Ursachezuzuschreiben ist.a ASTCT 2019-Kriterien zur Einstufung des Grads einer neurologischen Toxizität (Lee et al., 2019).b Ist der Patient aufweckbar und fähig, das Assessment der ICE durchzuführen, ist die Beurteilung wie in
Tabelle 3 unten durchzuführen.c Alle Hinweise auf die Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein Äquivalent.d Eine intrakranielle Hämorrhagie mit oder ohne begleitendes Ödem gilt nicht als Anzeichen für Neurotoxizitätund ist von der Einstufung des Grads des ICANS ausgeschlossen. Die Gradeinstufung kann nach CTCAE v5.0erfolgen.
e Der Grad von Tremor und Myoklonus im Zusammenhang mit Immuneffektorzelltherapien kann gemäß CTCAEv5.0 eingestuft werden, hat jedoch keinen Einfluss auf die Einstufung des Grads des ICANS.
Tabelle 3: Bewertung der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (ICE)
Instrument für die Bewertung der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (ICE)a
Punkte
Orientierung: Orientierung bezüglich Jahr, 4
Monat, Stadt, Krankenhaus
Tabelle 3: Bewertung der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (ICE)
Instrument für die Bewertung der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (ICE)a
Punkte
Benennen: 3 Objekte benennen (z. B. auf Uhr, 3
Stift, Knopf zeigen)
Befolgen von Befehlen: (z. B. 'Zeigen Sie mir 12 Finger“ oder 'Schließen Sie die Augen undstrecken Sie die Zunge heraus“)
Schreibfähigkeit: Fähigkeit, einen Standardsatz 1zu schreiben
Aufmerksamkeit: Von 100 in Zehnerschritten 1rückwärts zählena Bewertung mit dem ICE-Instrument:
- 10 Punkte: Keine Beeinträchtigung
- 7-9 Punkte: ICANS Grad 1
- 3-6 Punkte: ICANS Grad 2
- 0-2 Punkte: ICANS Grad 3
- 0 Punkte: Patient ist nicht aufweckbar und nicht imstande, die ICE-Bewertung durchzuführen:
ICANS Grad 4
Bewegungsstörungen und neurokognitive Toxizitäten mit Anzeichen und Symptomen von
Parkinsonismus
In Studien mit CARVYKTI wurde über neurologische Bewegungsstörungen und neurokognitive
Toxizitäten mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus berichtet. Es wurde eine Gruppe von
Symptomen mit variablem Beginn beobachtet, die mehr als einen Symptombereich umfassten,einschließlich Bewegungsstörungen (z. B. Mikrographie, Tremor, Bradykinesie, Steifheit, gebeugte
Haltung, schlurfender Gang), kognitiver Veränderungen (z. B. Gedächtnisverlust,
Aufmerksamkeitsstörungen, Verwirrtheit), und Persönlichkeitsveränderungen (z. B. reduzierter
Gesichtsausdruck, flacher Affekt, Maskengesicht, Apathie), die oft schleichend einsetzten (z. B.
Mikrographie, flacher Affekt) und bei einigen Patienten bis zur Arbeitsunfähigkeit oder
Pflegebedürftigkeit führten. Diese Patienten zeigten alle eine Kombination von zwei oder mehr
Faktoren, wie z. B. eine hohe Tumorlast zum Ausgangszeitpunkt (Knochenmark-Plasmazellen ≥ 80 %oder M-Spike im Serum ≥ 5 g/dl oder freie Leichtketten im Serum ≥ 5 000 mg/l), ein vorheriges CRS
Grad 2 oder höher, ein vorheriges ICANS sowie eine starke Expansion und Persistenz der CAR-T-
Zellen. Eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa (n = 2) führte bei diesen Patienten nicht zu einer
Verbesserung der Symptomatik.
Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome von Parkinsonismus überwacht werden, diemöglicherweise verzögert auftreten, und mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.
Guillain Barré-Syndrom
Es wurde über das Auftreten von Guillain Barré-Syndrom (GBS) nach der Behandlung mit
CARVYKTI berichtet. Zu den berichteten Symptomen gehören solche, die mit der Miller-Fisher-
Variante des GBS übereinstimmen, motorische Schwäche, Sprachstörungen und Polyradikuloneuritis(siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollen im Hinblick auf ein GBS überwacht werden. Patienten mit peripherer
Neuropathie sollen hinsichtlich eines GBS untersucht werden. Je nach Schweregrad der Toxizität solleine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIG) und eine Intensivierung der Behandlungdurch Plasmapherese in Betracht gezogen werden.
Periphere NeuropathieIn Studien mit CARVYKTI wurde über das Auftreten von peripherer Neuropathie, einschließlichsensorischer, motorischer oder sensomotorischer Neuropathie, berichtet.
Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome peripherer Neuropathien überwacht werden. Je nach
Schwere und Fortschreiten der Anzeichen und Symptome soll ein kurzer Zyklus mit systemischen
Kortikosteroiden zur Behandlung in Betracht gezogen werden.
Hirnnervenlähmungen
In Studien mit CARVYKTI wurde über das Auftreten von Lähmungen des 7., 3., 5. und 6. Hirnnervs,mitunter bilateral, eine Verschlechterung der Hirnnervenlähmung nach Besserung und das Auftreteneiner peripheren Neuropathie bei Patienten mit Hirnnervenlähmung berichtet.
Die Patienten sollen hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Hirnnervenlähmungen überwachtwerden. Je nach Schweregrad und Fortschreiten der Anzeichen und Symptome soll ein kurzer Zyklusmit systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung in Betracht gezogen werden.
Anhaltende und rezidivierende Zytopenien
Nach der lymphozytendepletierenden Chemotherapie und der Infusion von CARVYKTI kann es bei
Patienten über mehrere Wochen hinweg zu Zytopenien kommen und diese sind gemäß den lokalen
Leitlinien zu behandeln. In Studie MMY2001 traten bei fast allen Patienten eine oder mehrerezytopenische Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 auf. Bei den meisten Patienten betrug die mediane Dauervon der Infusion bis zum ersten Auftreten einer Zytopenie Grad 3 oder 4 weniger als zwei Wochen,wobei es bei der Mehrzahl der Patienten bis Tag 30 zur Erholung auf Grad 2 oder niedriger kam (siehe
Abschnitt 4.8).
Die Blutwerte müssen vor und nach der CARVYKTI-Infusion überwacht werden. Bei einer
Thrombozytopenie sollen unterstützende Maßnahmen mit Transfusionen in Betracht gezogen werden.
Eine länger andauernde Neutropenie ist mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden. Die
Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren, insbesondere GM-CSF, kann zu einer
Verschlechterung der CRS-Symptome führen und wird daher in den ersten 3 Wochen nach der
CARVYKTI-Infusion oder bis zum Abklingen eines CRS nicht empfohlen.
Schwerwiegende Infektionen und febrile Neutropenie
Schwerwiegende Infektionen, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, traten bei
Patienten nach der Infusion von CARVYKTI auf (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollen vor und während der Behandlung mit CARVYKTI auf Anzeichen und Symptomeeiner Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Prophylaktische Antimikrobiotikasollen entsprechend den lokalen Leitlinien gegeben werden. Es ist bekannt, dass Infektionen den
Verlauf und die Behandlung eines gleichzeitig auftretenden CRS erschweren können. Bei Patientenmit einer klinisch relevanten aktiven Infektion darf die Behandlung mit CARVYKTI erst eingeleitetwerden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist.
Im Falle einer febrilen Neutropenie muss die Infektion beurteilt und je nach medizinischer Indikationentsprechend mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen unterstützenden Maßnahmenbehandelt werden.
Bei Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko fürschwere/tödliche COVID-19-Infektionen. Die Patienten sollen über die Wichtigkeit von
Präventionsmaßnahmen aufgeklärt werden.
Reaktivierung von Viren
Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann eine HBV-
Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führenkann.
Es liegen aktuell keine Erfahrungen mit der Herstellung von CARVYKTI für Patienten mit positiver
Testung auf HIV-, aktive HBV- oder aktive HCV-Infektion vor. Das Screening auf HBV, HCV und
HIV sowie auf andere infektiöse Erreger muss vor der Entnahme von Zellen für die Herstellungdurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).
HypogammaglobulinämieBei Patienten, die CARVYKTI erhalten, kann eine Hypogammaglobulinämie auftreten.
Nach der Behandlung mit CARVYKTI müssen die Immunglobulinspiegel überwacht werden; bei
IgG < 400 mg/dl soll IVIG gegeben werden. Die Behandlung soll gemäß den Standardleitlinienerfolgen, u. a. durch eine antibiotische oder antivirale Prophylaxe und Überwachung auf Infektionen.
Sekundäre Malignome
Mit CARVYKTI behandelte Patienten können sekundäre Malignome entwickeln. In einer laufenden
Studie wurde über einen Fall von CAR-positivem T-Zell-Lymphom berichtet. Die Patienten müssenlebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignomauftritt, soll das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von
Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
Interferenz mit virologischen Tests
Aufgrund begrenzter und kurzer Abschnitte identischer genetischer Informationen zwischen dem zur
Herstellung von CARVYKTI verwendeten lentiviralen Vektor und HIV kann das Ergebnis in einigen
HIV-Nukleinsäuretests (Nucleic Acid Test, NAT) falschpositiv ausfallen.
Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen
Patienten, die mit CARVYKTI behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe undkeine Zellen für eine Transplantation spenden. Diese Informationen sind in der Patientenkarteenthalten, die den Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss.
ÜberempfindlichkeitsreaktionenBei der Infusion von CARVYKTI können allergische Reaktionen auftreten. Schwerwiegende
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid (DMSO)oder auf Kanamycin-Rückstände in CARVYKTI zurückzuführen sein. Die Patienten sollen nach der
Infusion 2 Stunden lang sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer schweren Reaktion überwachtwerden. Die Patienten sind umgehend und der Schwere der Überempfindlichkeitsreaktionentsprechend zu behandeln.
Langzeitnachbeobachtung
Die Patienten werden voraussichtlich in einem Register aufgenommen und nachbeobachtet, um dielangfristige Sicherheit und Wirksamkeit von CARVYKTI genauer zu beschreiben.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien zur Erfassung von
Wechselwirkungen mit CARVYKTI durchgeführt.
Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von
T-Zellen hemmen, wurde formell nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen,von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen stimulieren, wurde nicht untersucht und die
Auswirkungen sind nicht bekannt.
In den klinischen Studien mit CARVYKTI benötigten einige Patienten Tocilizumab, Kortikosteroideund/oder Anakinra zur Behandlung eines CRS. CARVYKTI expandiert und persistiert nach der
Anwendung von Tocilizumab weiter. Bei mit Tocilizumab behandelten Patienten (n = 68) waren Cmaxund AUC0-28d von CARVYKTI um 81 % bzw. 72 % höher als bei Patienten (n = 29), die kein
Tocilizumab erhielten. Bei Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 28), waren die Cmax und AUC0-28d um 75 % bzw. 112 % höher als bei Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 69). Darüberhinaus wiesen Patienten, die Anakinra erhielten (n = 20), eine um 41 % bzw. 72 % höhere Cmax und
AUC0-28d auf als Patienten, die kein Anakinra erhielten (n = 77).
LebendimpfstoffeDie Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der
Behandlung mit CARVYKTI wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung mit
CARVYKTI und bis zur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung mit CARVYKTIeine Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit
CARVYKTI abgeklärt werden.
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Exposition vor, um eine Empfehlung für die Dauer der
Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit CARVYKTI zu geben.
In klinischen Studien wurde Patientinnen im gebärfähigen Alter geraten, eine hochwirksame Methodezur Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alteroder deren Partnerinnen schwanger waren, wurden angewiesen, bis zu einem Jahr nach Erhalt von
CARVYKTI eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
Informationen zur Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung bei Patientinnen und Patienten, die einelymphozytendepletierende Chemotherapie erhalten, können Sie den Fachinformationen der
Chemotherapeutika zur Lymphozytendepletion entnehmen.
SchwangerschaftEs liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von CARVYKTI bei Schwangeren vor. Es liegenkeine tierexperimentellen Studien zu CARVYKTI in Bezug auf eine Reproduktions- und
Entwicklungstoxizität vor. Es ist nicht bekannt, ob CARVYKTI das Potenzial besitzt, auf den Fetusüberzugehen und eine fetale Toxizität verursacht.
Daher wird CARVYKTI nicht für Schwangere oder für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine
Verhütungsmethode anwenden, empfohlen. Schwangere sind darauf hinzuweisen, dassmöglicherweise ein Risiko für den Fetus besteht. Eine Schwangerschaft nach einer Therapie mit
CARVYKTI ist mit dem behandelnden Arzt zu besprechen.
Schwangere, die mit CARVYKTI behandelt wurden, können eine Hypogammaglobulinämie haben.
Die Bestimmung der Immunglobulinspiegel bei Neugeborenen von mit CARVYKTI behandelten
Müttern soll in Betracht gezogen werden.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob CARVYKTI in die Muttermilch übergeht. Stillende Frauen sollen auf dasmögliche Risiko für den gestillten Säugling hingewiesen werden.
Nach der Anwendung von CARVYKTI muss die Entscheidung, ob gestillt werden soll, mit dembehandelnden Arzt besprochen werden.
FertilitätEs liegen keine Daten zur Wirkung von CARVYKTI auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von
CARVYKTI auf die männliche oder weibliche Fertilität wurde in tierexperimentellen Studien nichtuntersucht (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
CARVYKTI hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen.Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse besteht bei Patienten, die CARVYKTI erhalten,in den ersten 8 Wochen nach der CARVYKTI-Infusion das Risiko eines getrübten
Bewusstseinszustands oder verminderter Koordination (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen daraufhingewiesen werden, dass sie in dieser ersten Phase und bei einem erneuten Auftreten neurologischer
Symptome nicht Auto fahren und keine gefährlichen Arbeiten oder Tätigkeiten durchführen dürfen,wie z. B. das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die Sicherheit von CARVYKTI wurde bei 187 erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom, die
CARVYKTI als Infusion erhielten, in zwei offenen klinischen Studien bewertet: Studie MMY2001(N = 106), die Patienten aus der Hauptkohorte der Phase Ib/II (Vereinigte Staaten; n = 97) und einerzusätzlichen Kohorte (Japan; n = 9) umfasste, und Studie MMY2003 (n = 81).
Die häufigsten Nebenwirkungen von CARVYKTI (≥ 20 %) waren Neutropenie (94 %), CRS (89 %),
Fieber (89 %), Thrombozytopenie (74 %), Anämie (73 %), Leukopenie (55 %), Lymphopenie (46 %),
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44 %), Hypotonie (42 %), Ermüdung (41 %),
Transaminasenerhöhung (37 %), Infektion der oberen Atemwege (35 %), Diarrhoe (30 %),
Hypokalzämie (27 %), Übelkeit (27 %), Kopfschmerzen (26 %), Husten (26 %), Hypophosphatämie(25 %), Enzephalopathie (23 %), Ödem (23 %), Tachykardie (22 %), Schüttelfrost (22 %),verminderter Appetit (21 %) und Hypokaliämie (20 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 45 % der Patienten auf; schwerwiegende
Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten gemeldet wurden, waren CRS (17 %), Sepsis (6 %),
ICANS (5 %), Enzephalopathie (5 %), Neutropenie (5 %), Pneumonie (4 %), febrile Neutropenie(4 %), bakterielle Infektion (3 %), Infektion der oberen Atemwege (3 %), HLH (3 %),
Thrombozytopenie (3 %), Hirnnervenlähmungen (3 %), Nierenversagen (3 %), Leukopenie (2 %),motorische Funktionsstörung (2 %), periphere Neuropathie (2 %), Neurotoxizität (2 %),
Herzrhythmusstörungen (2 %), Dyspnoe (2 %) und Hypoxie (2 %).
Die häufigsten (≥ 5 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen Grad ≥ 3 waren
Transaminasenerhöhung (16 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (8 %), Hypotonie (7 %),
Hypophosphatämie (7 %), Pneumonie (7 %), Sepsis (7 %), Fieber (6 %), Ermüdung (6 %),
Enzephalopathie (5 %), motorische Funktionsstörung (5 %), Hypokalzämie (5 %) und Hypoxie (5 %).
Die häufigsten (≥ 20 %) hämatologischen Nebenwirkungen Grad ≥ 3 waren Neutropenie (93 %),
Anämie (57 %), Leukopenie (54 %), Thrombozytopenie (51 %) und Lymphopenie (44 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn Tabelle 4 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, die bei Patienten, die CARVYKTI erhielten,auftraten.
Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt. Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen, falls relevant, nach abnehmendem Schweregradangegeben, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit CARVYKTIbehandelt wurden (N = 187)
Inzidenz (%)
Alle Grad ≥
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Grade 3
Infektionen und parasitäre Sehr häufig Bakterielle Infektion*# 11 4
Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege* 35 3
Häufig Sepsis1# 9 7
Pneumonie*# 9 8
Virusinfektion* 5 2
Pilzinfektion* 3 1
Zytomegalievirus-Infektion* 2 2
Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Neutropenie* 94 93und des Lymphsystems Thrombozytopenie 74 51
Anämie 73 57
Leukopenie 55 54
Lymphopenie 46 44
Febrile Neutropenie 13 12
Koagulopathie2 15 2
Hypofibrinogenämie* 12 3
Erkrankungen des Sehr häufig Hypogammaglobulinämie* 12 1
Immunsystems Zytokin-Freisetzungssyndrom# 89 4
Häufig Hämophagozytische 3 2
Lymphohistiozytose#
Stoffwechsel- und Sehr häufig Hypokalzämie 27 5
Ernährungsstörungen Hypophosphatämie 25 7
Appetit vermindert 21 2
Hypokaliämie 20 3
Hypoalbuminämie 18 1
Hyponatriämie 19 4
Hypomagnesiämie 16 0
Psychiatrische Häufig Delirium3 5 1
Erkrankungen Persönlichkeitsveränderung4 4 1
Schlaflosigkeit 9 0
Erkrankungen des Sehr häufig Enzephalopathie5 24 5
Nervensystems Immuneffektorzell-assoziiertes 16 3
Neurotoxizitätssyndrom#
Motorische Funktionsstörung6 17 5
Periphere Neuropathie7 13 3
Schwindelgefühl* 17 1
Kopfschmerzen 26 0
Häufig Aphasie8 7 1
Guillain-Barré-Syndrom 1 1
Hirnnervenlähmungen9 5 1
Parese10 2 1
Ataxie11 6 1
Tremor* 6 1
Neurotoxizität# 2 2
Herzerkrankungen Sehr häufig Tachykardie* 22 1
Häufig Herzrhythmusstörungen12 6 2
Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit CARVYKTIbehandelt wurden (N = 187)
Inzidenz (%)
Alle Grad ≥
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Grade 3
Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypotonie* 42 7
Hypertonie 15 4
Häufig Blutung13# 8 2
Thrombose* 6 1
Erkrankungen der Sehr häufig Hypoxie* 13 5
Atemwege, des Brustraums Dyspnoe14# 19 4und Mediastinums Husten* 26 0
Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe 30 2
Gastrointestinaltrakts Übelkeit 27 1
Erbrechen 18 0
Obstipation 18 0
Abdominalschmerz* 10 0
Leber- und Häufig Hyperbilirubinämie 5 2
Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Haut Häufig Hautausschlag* 9 0und des Unterhautgewebes
Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und 44 4
Bindegewebs- und Skelettsystems*
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Nieren Häufig Nierenversagen15 7 4und Harnwege
Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Fieber 89 6und Beschwerden am Fatigue* 41 6
Verabreichungsort Schüttelfrost 22 0
Ödem16 23 2
Schmerzen* 13 1
Untersuchungen Sehr häufig Transaminasenerhöhung* 37 16
Gamma-Glutamyltransferase 14 8erhöht
Ferritin im Serum erhöht 12 3
Laktatdehydrogenase im Blut 11 0erhöht
Alkalische Phosphatase im Blut 11 3erhöht
Häufig C-reaktives Protein erhöht 8 2
Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA Version 24.1 gemeldet.# Umfasst auch tödlichen Verlauf/tödliche Verläufe.
* Basiert auf einer Gruppierung von Begriffen.1 Sepsis schließt Bakteriämie, bakterielle Sepsis, Enterokokken-Bakteriämie, pseudomonale Bakteriämie,
Sepsis, septischen Schock, Staphylokokken-Bakteriämie und Streptokokken-Sepsis ein.2 Koagulopathie schließt verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Koagulopathie, disseminierteintravasale Gerinnung, erhöhten Fibrin-D-Dimer-Wert, erhöhten INR-Wert, erhöhten Prothrombinspiegelund verlängerte Prothrombinzeit ein.
3 Delirium schließt Agitiertheit, Delirium, euphorische Stimmung, Halluzination, Reizbarkeit und Unruhe ein.4 Persönlichkeitsveränderung schließt Apathie, flachen Affekt, Gleichgültigkeit, Persönlichkeitsveränderungund verminderte Mimik ein.5 Enzephalopathie schließt Amnesie, Bradyphrenie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübten
Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie, Hypersomnie, Lethargie,
Gedächtnisbeeinträchtigung, geistige Beeinträchtigung, Veränderung des Geisteszustands, psychomotorische
Verlangsamung, Schlafstörung und Somnolenz ein.
6 Motorische Funktionsstörung schließt Agraphie, Bradykinesie, Zahnradphänomen, Dysgraphie, Ptosis der
Augenlider, Mikrographie, motorische Funktionsstörung, Muskelrigidität, Muskelkrämpfe,
Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit CARVYKTIbehandelt wurden (N = 187)
Inzidenz (%)
Alle Grad ≥
Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Grade 3
Muskelverspannungen, Muskelschwäche, Myoklonus, Parkinsonismus, anomale Haltung und Stereotypieein.
7 Periphere Neuropathie schließt Hypästhesie, Neuralgie, Parästhesie, Ohrparästhesie, periphere motorische
Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathieund Sensibilitätsverlust ein.
8 Aphasie schließt Aphasie, Dysarthrie, langsame Sprache und Sprachstörung ein.9 Hirnnervenlähmungen schließt Bell-Lähmung, Hirnnervenlähmung, Gesichtsnervenstörung, vollständige
Gesichtslähmung, unvollständige Gesichtslähmung und Lähmung des VI. Hirnnervs ein.10 Parese schließt Hemiparese, Parese und Lähmung des Nervus peroneus ein.11 Ataxie schließt Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Gangstörung ein.12 Herzrhythmusstörungen schließt Vorhofflimmern, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardie,ventrikuläre Extrasystolen und ventrikuläre Tachykardie ein.13 Blutung schließt Bindehautblutung, Epistaxis, Hämoptyse, Blutung nach einem Eingriff, Lungenblutung,
Netzhautblutung und Subarachnoidalblutung ein.14 Dyspnoe schließt akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, respiratorische
Insuffizienz und Giemen ein.15 Nierenversagen schließt akute Nierenschädigung, erhöhten Kreatinin-Wert im Blut und chronische
Nierenerkrankung ein.16 Ödem schließt Gesichtsödem, Flüssigkeitseinlagerung, generalisiertes Ödem, Hypervolämie,
Gelenkschwellung, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, Gaumenödem, periorbitales Ödem,periphere Schwellung, Lungenstauung, Lungenödem und Skrotalödem ein.
Beschreibung von ausgewählten NebenwirkungenZytokin-Freisetzungssyndrom
Ein CRS wurde bei89 % der Patienten (n = 166) gemeldet;84 % (n = 157) der Patienten hatten CRS-
Ereignisse Grad 1 oder Grad 2, 4 % (n = 8) der Patienten hatten CRS-Ereignisse Grad 3 oder Grad 4und < 1 % (n = 1) der Patienten hatten ein CRS-Ereignis Grad 5. Achtundneunzig Prozent der
Patienten (n = 163) erholten sich vom CRS. Die Dauer des CRS betrug bei fast allen Patienten≤ 15 Tage, mit Ausnahme eines Patienten, der eine CRS-Dauer von 97 Tagen aufwies. Bei diesem
Patienten trat mit einer sekundären HLH mit anschließendem tödlichen Ausgang eine zusätzliche
Komplikation auf. Zu den häufigsten (≥ 10 %) mit CRS im Zusammenhang stehenden Anzeichen oder
Symptomen gehörten Fieber (86 %), Hypotonie (35 %), erhöhte Aspartataminotransferase (AST)(18 %) und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (13 %). Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur
Überwachung und Behandlung.
Neurologische ToxizitätenNeurologische Toxizitäten wurden bei 23 % der Patienten (n = 42) gemeldet; 7 % (n = 14) der
Patienten hatten eine neurologische Toxizität Grad 3 oder Grad 4 und 2 % (n = 3) der Patienten hatteneine neurologische Toxizität Grad 5 (einer aufgrund von ICANS, einer aufgrund neurologischer
Toxizität mit fortdauerndem Parkinsonismus und einer aufgrund von Enzephalopathie). Darüberhinaus hatten sechs Patienten einen tödlichen Verlauf mit anhaltender neurologischer Toxizität zum
Todeszeitpunkt; fünf Todesfälle waren auf eine Infektion zurückzuführen, darunter zwei Todesfällebei Patienten mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, wie untenbeschrieben, und ein Todesfall war auf respiratorische Insuffizienz zurückzuführen. Siehe
Abschnitt 4.4 für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung.
Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
In den gepoolten Studien (n = 187) trat bei 16 % der Patienten (n = 29) ein ICANS auf, wobei es bei3 % (n = 5) zu einem ICANS Grad 3 oder 4 und bei < 1 % (n = 1) zu einem ICANS Grad 5 kam. Die
Symptome schlossen Aphasie, langsame Sprache, Dysgraphie, Enzephalopathie, getrübten
Bewusstseinszustand und Verwirrtheitszustand ein. Die mediane Zeit von der CARVYKTI-Infusionbis zum ersten Auftreten des ICANS betrug 8 Tage (Spanne: 2 bis 13 Tage, außer bei 1 Patienten mit
Beginn nach 26 Tagen) und die mediane Dauer betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 29 Tage, außer bei1 Patienten mit später tödlichem Verlauf nach 40 Tagen).
Bewegungsstörungen und neurokognitive Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus
Von den 42 Patienten in den gepoolten Studien (n = 187), bei denen eine beliebige Neurotoxizitätauftrat, wiesen sieben männliche Patienten eine neurologische Toxizität mit mehreren Anzeichen und
Symptomen von Parkinsonismus auf, die sich von denen eines ICANS unterschieden. Die maximalen
Toxizitätsgrade bei Parkinsonismus waren: Grad 2 (n = 1), Grad 3 (n = 6). Der mediane Beginn des
Parkinsonismus betrug 38,0 Tage (Spanne: 14 bis 914 Tage) nach der Infusion von CARVYKTI. Ein
Patient (Grad 3) mit anhaltendem Parkinsonismus verstarb 247 Tage nach der Gabe von CARVYKTIan neurologischer Toxizität, und zwei Patienten (Grad 2 und Grad 3) mit anhaltendem Parkinsonismusverstarben 162 bzw. 119 Tage nach Gabe von CARVYKTI aus infektiösen Ursachen. Ein Patienterholte sich wieder (Grad 3). Bei den verbleibenden 3 Patienten (Grad 3) waren die Symptome des
Parkinsonismus bis zu 996 Tage nach der Gabe von CARVYKTI anhaltend. Alle 7 Patienten hattenzuvor ein CRS (n = 5 Grad 2; n = 1 Grad 3; n = 1 Grad 4), 4 von 7 Patienten hatten zuvor ein ICANS(n = 4 Grad 1).
Guillain Barré-Syndrom
In den gepoolten Studien (n = 187) wurde bei einem Patienten nach der Behandlung mit CARVYKTIüber GBS berichtet. Obwohl sich die GBS-Symptome nach der Behandlung mit Steroiden und IVIGbesserten, verstarb der Patient 139 Tage nach der Gabe von CARVYKTI aufgrund einer
Enzephalopathie nach Gastroenteritis mit anhaltenden GBS-Symptomen.
Periphere NeuropathieIn den gepoolten Studien (n = 187) entwickelten 13 Patienten eine periphere Neuropathie, die sich alssensorische, motorische oder sensomotorische Neuropathie äußerte. Die mediane Zeit bis zum
Auftreten der Symptome betrug 66 Tage (Spanne: 4 bis 914 Tage), die mediane Dauer der peripheren
Neuropathien betrug 138 Tage (Spanne: 2 bis 692 Tage), einschließlich derjenigen mit anhaltender
Neuropathie. Von diesen 13 Patienten hatten 4 eine periphere Neuropathie Grad 3 oder Grad 4 (die bei2 Patienten entweder ohne Angaben zur Behandlung oder nach einer Intervention, unter anderem mit
Duloxetin, Metamizol, Prednison und Pregabalin, zurückging und bei den anderen 2 Patientenandauerte; darunter war ein Patient, dessen Zustand sich nach Behandlung mit Dexamethasonbesserte); bei den verbleibenden 9 Patienten mit peripherer Neuropathie ≤ Grad 2 klang die periphere
Neuropathie bei 2 Patienten ohne Angaben zur Behandlung und bei 1 Patienten nach Behandlung mit
Duloxetin ab und war bei den anderen 6 Patienten anhaltend.
Hirnnervenlähmungen
In den gepoolten Studien (n = 187) traten bei 10 Patienten Hirnnervenlähmungen auf. Die mediane
Zeit bis zum Auftreten betrug 24 Tage (Spanne: 20 bis 101 Tage) nach der Infusion von CARVYKTI,und die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 51 Tage (Spanne: 1 bis 128 Tage) nach dem Auftretender Symptome.
Anhaltende und rezidivierende Zytopenie
Zu den Zytopenien Grad 3 oder 4 an Tag 1 nach der Anwendung, die bis Tag 30 nach der
CARVYKTI-Infusion nicht auf Grad 2 oder niedriger zurückgingen, gehörten Thrombozytopenie(36 %), Neutropenie (31 %) und Lymphopenie (21 %). Nach Tag 60 nach der CARVYKTI-Infusiontrat bei28 %,17 % bzw. 3 % der Patienten eine Lymphopenie, Neutropenie bzw. Thrombozytopenie
Grad 3 oder 4 auf, nachdem die Zytopenie Grad 3 oder 4 zunächst zurückgegangen war.
In Tabelle 5 sind die Inzidenzen von Zytopenien Grad 3 oder 4 aufgeführt, die nach der Anwendungauftraten und bis Tag 30 bzw. Tag 60 nicht auf Grad 2 oder niedriger zurückgegangen waren.
Tabelle 5: Inzidenzen länger anhaltender und rezidivierender Zytopenien nach der Behandlungmit CARVYKTI (N = 187)
Grad 3/4 Anfänglicher Anfänglicher Auftreten von(%) nach Grad 3/4 (%), Grad 3/4 (%), Grad 3/4 (%) > Tag 60
Tag 1 der nicht bis Tag 30 nicht bis Tag 60 (nach anfänglicher
Behandlung auf ≤ Grad 2 auf ≤ Grad 2 Erholunga vonzurückgegangena zurückgegangena Grad 3/4)
Thrombozytopenie 99 (53 %) 68 (36 %) 44 (24 %) 6 (3 %)
Neutropenie 180 (96 %) 58 (31 %) 22 (12 %) 31 (17 %)
Lymphopenie 183 (98 %) 39 (21 %) 22 (12 %) 52 (28 %)a Das Laborergebnis mit dem schlechtesten Toxizitätsgrad wird pro Kalendertag gewertet. Definition einer
Erholung: Es müssen 2 aufeinanderfolgende Ergebnisse mit Grad ≤ 2 an verschiedenen Tagen vorliegen, wennder Erholungszeitraum ≤ 10 Tage beträgt.
Anmerkungen: Laborergebnisse, die nach Tag 1 bis Tag 100 bewertet wurden, sind in die Analyse einbezogen.
Thrombozytopenie: Grad 3/4 - Thrombozytenzahl < 50 000 Zellen/µl.
Neutropenie: Grad 3/4 - Neutrophilenzahl < 1 000 Zellen/µl.
Lymphopenie: Grad 3/4 - Lymphozytenzahl < 0,5 × 109 Zellen/l.
Die Prozentsätze basieren auf der Anzahl behandelter Patienten.
Schwerwiegende InfektionenInfektionen traten bei48 % der Patienten (n = 89) auf;16 % der Patienten (n = 29) hatten Infektionen
Grad 3 oder 4 und tödliche Infektionen traten bei 3 % der Patienten (n = 5) auf: Lungenabszess,
Sepsis, septischer Schock, COVID-19-Pneumonie und Clostridium difficile-Kolitis. Die am häufigstengemeldeten (≥ 2 %) Infektionen Grad 3 oder höher waren Pneumonie und Sepsis. Eine febrile
Neutropenie wurde bei 10 % der Patienten festgestellt, wobei 4 % eine schwerwiegende febrile
Neutropenie hatten.
Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachung und Behandlung.
HypogammaglobulinämieIn den gepoolten Studien (n = 187) trat eine Hypogammaglobulinämie bei 11 % der Patienten auf,wobei es bei 1 % der Patienten zu einer Hypogammaglobulinämie Grad 3 kam. Die IgG-Laborwertefielen nach der Infusion bei 88 % (165/187) der mit CARVYKTI behandelten Patienten unter500 mg/dl. Bei 90 % (168/187) der Patienten trat nach der Infusion entweder eine
Hypogammaglobulinämie als Nebenwirkung oder ein IgG-Laborwert unter 500 mg/dl auf.
Sechsunddreißig Prozent der Patienten erhielten IVIG nach der Gabe von CARVYKTI entwederwegen einer Nebenwirkung oder zur Prophylaxe. Siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zur Überwachungund Behandlung.
ImmunogenitätDie Immunogenität von CARVYKTI wurde mittels eines validierten Assays zum Nachweis vonbindenden Antikörpern gegen CARVYKTI vor und zu mehreren Zeitpunkten nach der Infusionuntersucht. In den gepoolten Studien (N = 187) waren 46 von 187 (25 %) Patienten mitentsprechenden Proben positiv für behandlungsbedingte anti-CAR-Antikörper. Es lagen keineeindeutigen Nachweise dafür vor, dass die gefundenen anti-CAR-Antikörper Einfluss auf die
Sicherheit von CARVYKTI hatten.
Darüber hinaus lieferte die Analyse der Studie MMY2001 (n = 97) keinen eindeutigen Nachweisdafür, dass die gefundenen anti-CAR-Antikörper die Kinetik der anfänglichen Expansion und
Persistenz sowie die Wirksamkeit oder Sicherheit von CARVYKTI beeinflussen.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es liegen keine Daten zu den Anzeichen oder Folgen einer Überdosierung mit CARVYKTI vor.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XL05
WirkmechanismusCARVYKTI ist eine gegen BCMA gerichtete Immuntherapie aus genetisch veränderten autologen
T-Zellen, bei der patienteneigene T-Zellen mit einem Transgen umprogrammiert werden, welches füreinen chimären Antigenrezeptor (Chimeric Antigen Receptor, CAR) kodiert. Dieser CAR identifiziertund eliminiert Zellen, die BCMA exprimieren. BCMA wird hauptsächlich auf der Oberfläche von
Zellen der B-Linie des malignen multiplen Myeloms sowie von B-Zellen und Plasmazellen im
Spätstadium exprimiert. Das CARVYKTI-CAR-Protein enthält zwei auf BCMA abzielende Einzel-
Domänen-Antikörper, die eine hohe Avidität gegen humanes BCMA aufweisen: eineko-stimulatorische 4-1BB-Domäne und eine zytoplasmatische CD3-zeta (CD3ζ)-Signaldomäne. Nach
Bindung an BCMA-exprimierende Zellen fördert der CAR die T-Zell-Aktivierung, Expansion und
Eliminierung der Zielzellen.
Pharmakodynamische WirkungenIn-vitro-Ko-Kulturexperimente zeigten, dass die durch Ciltacabtagene autoleucel vermittelte
Zytotoxizität und Zytokinfreisetzung (Interferon-gamma, [IFN-γ], Tumornekrosefaktor alpha [TNF-α],
Interleukin [IL]-2) BCMA-abhängig sind.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitMMY2001 war eine offene, einarmige, multizentrische Phase-Ib/II-Studie zur Bewertung der
Wirksamkeit und Sicherheit von CARVYKTI bei der Behandlung erwachsener Patienten mitrezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die mindestens 3 vorangegangene Therapielinienmit Anti-Myelom-Therapien, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors, eines Immunmodulators undeines anti-CD38-Antikörpers, erhalten hatten und die während oder innerhalb von 12 Monaten nachder letzten Behandlung eine Krankheitsprogression zeigten. Patienten mit bekannter aktiver oderfrüherer klinisch relevanter Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich einesmultiplen Myeloms mit ZNS-Beteiligung, Patienten, die zuvor andere BCMA-Behandlungen erhaltenhaben, Patienten mit allogener Stammzellentransplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Aphereseoder einer noch andauernden Behandlung mit Immunsuppressiva, einer Kreatinin-Clearance< 40 ml/min, einer absoluten Lymphozytenkonzentration < 300/µl, hepatischen Transaminasen > das3-Fache der oberen Normgrenze, einer kardialen Ejektionsfraktion < 45 % oder Patienten mit eineraktiven schwerwiegenden Infektion wurden von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 113 Patienten einer Leukapherese unterzogen; CARVYKTI wurde für alle
Patienten hergestellt.
Die mediane Zeit vom Tag nach Eingang des Leukapherese-Materials in der Produktionsstätte bis zur
Freigabe des Arzneimittels für die Infusion betrug 29 Tage (Spanne: 23 bis 64 Tage) und die mediane
Zeit von der initialen Leukapherese bis zur CARVYKTI-Infusion betrug 47 Tage (Spanne: 41 bis167 Tage).
Nach der Leukapherese und vor der Anwendung von CARVYKTI erhielten 73 der 97 Patienten(75 %) eine Bridging-Therapie. Die am häufigsten als Bridging-Therapie angewendeten Wirkstoffe(≥ 20 % der Patienten) waren Dexamethason: 62 Patienten (63,9 %), Bortezomib:26 Patienten (26,8 %), Cyclophosphamid: 22 Patienten (22,7 %) und Pomalidomid:21 Patienten (21,6 %).
CARVYKTI wurde als einmalige intravenöse Infusion 5 bis 7 Tage nach Beginn einerlymphozytendepletierenden Chemotherapie (Cyclophosphamid 300 mg/m2 täglich intravenös und
Fludarabin 30 mg/m2 täglich intravenös über 3 Tage) angewendet. Siebenundneunzig Patientenerhielten eine mediane CARVYKTI-Dosis von 0,71 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg(Spanne: 0,51 bis 0,95 × 106 Zellen/kg). Alle Patienten wurden für die CARVYKTI-Infusion und fürmindestens 10 Tage danach stationär in ein Krankenhaus aufgenommen. Sechzehn Patienten wurdennicht mit CARVYKTI behandelt (n = 12 nach Leukapherese und n = 4 nachlymphozytendepletierender Therapie), entweder wegen Widerrufs des Patienten (n = 5),
Krankheitsprogression (n = 2) oder Tod (n = 9).
Tabelle 6: Zusammenfassung der demographischen Patientencharakteristika bei
Studienbeginn
Alle Alle mit
Behandelten Leukapherese
Analyseset (N = 97) (N = 113)
Alter (in Jahren)
Kategorie n (%)< 65 62 (64) 70 (62)65-75 27 (28) 34 (30)> 75 8 (8) 9 (8)
Median (Spanne) 61,0 (43-78) 62 (29-78)
GeschlechtMännlich, n (%) 57 (59) 65 (57,5)
Weiblich, n (%) 40 (41) 48 (42,5)
Ethnische ZugehörigkeitIndigener Einwohner Amerikas oder Alaskas 1 (1) 1 (1)
Asiate 1 (1) 1 (1)
Schwarzer oder Afroamerikaner 17 (17,5) 17 (15)
Hawaiianer oder sonstiger Pazifik-Insulaner 1 (1) 1 (1)
Weißer 69 (71) 83 (73,5)
Mehrfach 0 0
Nicht angegeben 8 (8) 10 (9)
ECOG-Score vor der Infusion n (%)0 39 (40) 55 (49)1 54 (56) 58 (51)2 4 (4) -
ISS-Stadieneinteilung bei Studienbeginn n (%)
N 97 58
I 61 (63) 32 (55)
II 22 (23) 21 (36)
III 14 (14) 5 (9)
Kreatinin-Clearance/eGFR (MDRD) (ml/min/1,73 m2) 88,44 73,61 (36,2-177,8)
Median (Spanne) (41,8-242,9)
Zeit seit der ersten Diagnose des multiplen Myelomsbis zur Aufnahme in die Studie (Jahre)
Median (Spanne) 5,94 (1,6-18,2) 5,73 (1,0-18,2)
Vorliegen von extramedullären Plasmozytomen n (%)
Ja 13 (13) N. z.a
Nein 84 (87) N. z.a
Zytogenetisches Risiko bei Studienbeginn n (%)
Standardrisiko 68 (70) 70 (62)
Hohes Risiko 23 (24) 28 (25)
Del17p 19 (20) 22 (19,5)t(4;14) 3 (3) 5 (4)t(14;16) 2 (2) 3 (3)
Nicht bekannt 6 (6) 15 (13)
Tabelle 6: Zusammenfassung der demographischen Patientencharakteristika bei
Studienbeginn
Alle Alle mit
Behandelten Leukapherese
Analyseset (N = 97) (N = 113)
BCMA-Expression des Tumors (%)
Median (Spanne) 80 (20-98) 80 (20-98)
Anzahl der vorangegangenen Therapielinien fürmultiples Myelom
Median (Spanne) 6 (3-18) 5 (3-18)
Vorherige Behandlung mit PI + IMiD + anti-CD38-
Antikörpern, n (%) 97 (100) 113 (100)
Vorherige autologe SZT, n (%) 87 (90) 99 (88)
Vorherige allogene SZT, n (%) 8 (8) 8 (7)
Zu einem beliebigen Zeitpunkt refraktär gegenüber 113 (100)vorheriger Therapie, n (%) 97 (100)
Refraktär gegenüber PI + IMiD + anti-CD38- 100 (88,5)
Antikörper, n (%) 85 (88)
Refraktär gegenüber letzter vorheriger Therapielinie, 112 (99)n (%) 96 (99)
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; ISS: International Staging System (internationales System zur
Stadieneinteilung); PI: Proteasom-Inhibitor; IMiD: Immunmodulator (Immunomodulatory Drug); SZT:
Stammzelltransplantation; N. z.: Nicht zutreffend.a Plasmozytome wurden erst vor der Lymphozytendepletion bewertet.
Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate, die durch die Bewertung desunabhängigen Prüfungsausschusses anhand der IMWG-Kriterien bestimmt wurde (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse für Studie MMY2001
Alle Alle mit
Behandelten Leukapherese
Analyseset (N = 97) (N = 113)
Gesamtansprechrate (sCRa + VGPR + PR), n (%) 95 (97,9) 95 (84,1)95 %-KI (%) (92,7; 99,7) (76,0; 90,3)
Stringentes komplettes Ansprechen (sCR)a, n (%) 80 (82,5) 80 (70,8)
Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR), n (%) 12 (12,4) 12 (10,6)
Partielles Ansprechen (PR), n (%) 3 (3,1) 3 (2,7)
Dauer des Ansprechens (DOR) (Monate)b -
Median (95 %-KI) NA (28,3; NA)
DOR, wenn das beste Ansprechen sCRa ist (Monate) -
Median (95 %-KI) NA (28,3; NA)
Zeit bis zum Ansprechen (Monate)
Median (Spanne) 0,95 (0,9-10,7) -
MRD-Negativitätsrate, n (%)c 56 (57,7) 56 (49,6)95 %-KI (%) (47,3; 67,7) (40,0; 59,1)
MRD-negative Patienten mit sCR, n (%)c 42 (43,3) 42 (37,2)95 %-KI (%) (33,3; 53,7) (28,3; 46,8)
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse für Studie MMY2001
Alle Alle mit
Behandelten Leukapherese
Analyseset (N = 97) (N = 113)
KI = Konfidenzintervall; MRD = Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); NA = nichtabschätzbarsCR = Stringentes komplettes Ansprechen (stringent Complete Response); VGPR = Sehr gutes partielles
Ansprechen (Very Good Partial Response), PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); CR = Komplettes
Ansprechen (Complete Response), DOR = Dauer des Ansprechens (Duration of Response)
Anmerkungen: Basierend auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monatena Alle Fälle eines kompletten Ansprechens (CR) waren stringentes komplettes Ansprechen (CRs).b Die geschätzte DOR-Rate betrug 60,3 % (95 % KI: 49,6 %; 69,5 %) nach 24 Monaten und 51,2 %(95 % KI: 39,0 %; 62,1 %) nach 30 Monaten.c Es wurden nur MRD-Bewertungen (Testschwellenwert 10-5) innerhalb von 3 Monaten nach Erreicheneiner CR/sCR bis zu Tod/Progression/Anschlusstherapie (exklusiv) berücksichtigt. Alle Fälle eineskompletten Ansprechens (CR) waren stringentes komplettes Ansprechen (CRs). Die MRD-
Negativitätsrate [(%) 95 %-KI] bei auswertbaren Patienten (n = 61) betrug 91,8 % [81,9 %; 97,3 %].
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für CARVYKTI eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik (PK) von CARVYKTI wurde bei 97 Patienten mit multiplem Myelomuntersucht, die eine einmalige CARVYKTI-Infusion mit einer medianen Dosis von 0,71 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T -Zellen/kg (Spanne: 0,51 × 106 bis 0,95 × 106 Zellen/kg) erhielten.
Nach einer einmaligen Infusion wies CARVYKTI eine initiale Expansionsphase auf, gefolgt von einerraschen und dann einer langsameren Abnahme. Es war jedoch eine hohe interindividuelle Variabilitätzu beobachten.
Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter von CARVYKTI bei Patienten mit multiplem
Myelom
Parameter Zusammenfassende N = 97
Statistiken
Cmax (Kopien/µg genomischer DNA) Mittelwert (SD), n 48 692 (27 174), 97tmax (Tag) Median (Spanne), n 12,71 (8,73-329,77), 97
AUC0-28d (Kopien*Tag/µg genomischer DNA) Mittelwert (SD), n 504 496 (385 380), 97
AUC0-last (Kopien*Tag/µg genomischer DNA) Mittelwert (SD), n 1 098 030 (1 387 010), 97
AUC0-6m (Kopien*Tag/µg genomischer DNA) Mittelwert (SD), n 1 033 373 (1 355 394), 96t1/2 (Tag) Mittelwert (SD), n 23,5 (24,2), 42tlast (Tag) Median (Spanne), n 125,90 (20,04-702,12), 97
Nach der Zellexpansion wurde bei allen Patienten die Persistenzphase von CARVYKTI beobachtet.
Zum Zeitpunkt der Analyse (n = 65) dauerte es im Median etwa 100 Tage nach der Infusion, bis die
CAR-Transgenspiegel im peripheren Blut wieder auf den Ausgangswert vor der Anwendungzurückgingen (Spanne: 28-365 Tage).
Nachweisbare CARVYKTI-Expositionen im Knochenmark deuten auf eine Verteilung von
CARVYKTI aus dem systemischen Kreislauf in das Knochenmark hin. Ähnlich wie die
Transgenspiegel im Blut gingen auch die Transgenspiegel im Knochenmark mit der Zeit zurück undwiesen eine hohe interindividuelle Variabilität auf.
Besondere PatientengruppenDie Pharmakokinetik von CARVYKTI (Cmax und AUC0-28d) wurde durch das Alter nicht beeinflusst(Spanne: 43-78 Jahre, einschließlich Patienten < 65 Jahre (n = 62; 63,9 %), 65-75 Jahre (n = 27;27,8 %) und > 75 Jahre (n = 8; 8,2 %)).
Die Pharmakokinetik von CARVYKTI (Cmax und AUC0-28d) wurde auch nicht durch Geschlecht,
Körpergewicht und/oder ethnische Zugehörigkeit beeinflusst.
NierenfunktionsstörungEs wurden keine Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit CARVYKTI durchgeführt. Die Cmax und
AUC0-28d von CARVYKTI waren bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung(60 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CRCL] < 90 ml/min) und Patienten mit normaler Nierenfunktion(CRCL ≥ 90 ml/min) vergleichbar.
LeberfunktionsstörungEs wurden keine Studien zu Leberfunktionsstörungen mit CARVYKTI durchgeführt. Die Cmax und
AUC0-28d von CARVYKTI waren bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung[(Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ONG) und Aspartataminotransferase > ONG) oder(ONG < Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache ONG)] und Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
CARVYKTI besteht aus genetisch veränderten humanen T-Zellen; daher existieren keinerepräsentativen In-vitro-Assays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, welche die toxikologischen
Eigenschaften des humanen Produkts genau abbilden können. Folglich wurden keine toxikologischen
Standardstudien im Rahmen der Arzneimittel-Entwicklung durchgeführt.
Karzinogenität und MutagenitätEs wurden keine Studien zur Genotoxizität oder Karzinogenität durchgeführt.
Das Risiko einer Insertionsmutagenese bei der Herstellung von CARVYKTI nach Transduktionautologer humaner T-Zellen mit einem integrierenden lentiviralen Vektor (LV) wurde durch
Auswertung des Integrationsmusters des Vektors in CARVYKTI vor der Infusion bewertet. Diese
Analyse der genomischen Insertionsstellen wurde an 7 CARVYKTI-Proben von 6 Patienten mitmultiplem Myelom und an 3 CARVYKTI-Proben von 3 gesunden Spendern durchgeführt. Es fandensich keine Hinweise auf eine bevorzugte Integration in der Nähe wichtiger Gene.
ReproduktionstoxizitätEs liegen keine tierexperimentellen Studien zu CARVYKTI in Bezug auf eine Reproduktions- und
Entwicklungstoxizität vor.
Es wurden keine Studien hinsichtlich der Auswirkungen von CARVYKTI auf die Fertilitätdurchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Cryostor CS5 (enthält Dimethylsulfoxid)
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
9 Monate.
Nach dem Auftauen: maximal 2,5 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C). Die CARVYKTI-
Infusion muss unmittelbar nach dem Auftauen angewendet werden und innerhalb von 2,5 Stundenabgeschlossen sein.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
CARVYKTI ist in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff (≤ -120 °C) zu lagern und zutransportieren und muss im gefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist,um sicherzustellen, dass lebensfähige Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen.
Aufgetautes Arzneimittel darf nicht geschüttelt, wieder eingefroren oder gekühlt werden.
Den Infusionsbeutel in der Kryokassette aus Aluminium lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
oder die Implantation
Ethylenvinylacetat (EVA)-Infusionsbeutel mit versiegeltem Zuführschlauch und zwei verfügbaren
Spike-Ports, die entweder 30 ml (50-ml-Beutel) oder 70 ml (250-ml-Beutel) der Zelldispersionenthalten.
Jeder Infusionsbeutel ist in einer Kryokassette aus Aluminium verpackt.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
CARVYKTI darf nicht bestrahlt werden, da eine Bestrahlung das Arzneimittel inaktivieren könnte.
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
CARVYKTI muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren
Behältnissen transportiert werden.
Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige der Gesundheitsberufe müssen daherbei der Handhabung von CARVYKTI angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe,
Schutzkleidung und Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheitenzu vermeiden.
CARVYKTI muss stets bei einer Temperatur von ≤ -120 °C gelagert werden, bis der Inhalt des
Beutels für die Infusion aufgetaut wird.
Vorbereitung vor der Anwendung
Das Auftauen von CARVYKTI und die Infusion müssen zeitlich aufeinander abgestimmt werden. Die
Startzeit der Infusion muss im Voraus festgelegt werden und der Startzeitpunkt für das Auftauen mussso angepasst werden, dass CARVYKTI für die Infusion zur Verfügung steht, wenn der Patient bereitist. Nach dem Auftauen muss das Arzneimittel sofort angewendet werden und die Infusion mussinnerhalb von 2,5 Stunden abgeschlossen sein.
- Vor der Vorbereitung von CARVYKTI muss die Identität des Patienten durch Abgleich mit den
Patientenkennungen auf der CARVYKTI-Kryokassette und dem Chargeninformationsblattbestätigt werden. Der CARVYKTI-Infusionsbeutel darf nicht aus der Kryokassette entnommenwerden, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen
Patienten übereinstimmen.
- Sobald die Identität des Patienten bestätigt ist, soll der CARVYKTI-Infusionsbeutel aus der
Kryokassette entnommen werden.
- Der Infusionsbeutel muss vor und nach dem Auftauen auf Beschädigungen des Behältnisses wie
Brüche oder Risse untersucht werden. Im Falle einer Beschädigung darf das Arzneimittel nichtinfundiert werden. Nehmen Sie umgehend mit Janssen-Cilag International NV Kontakt auf.
Auftauen
- Der Infusionsbeutel soll vor dem Auftauen in einen verschließbaren Kunststoffbeutel gelegtwerden.
- CARVYKTI soll bei einer Temperatur von 37 °C ± 2 °C aufgetaut werden, wobei entweder ein
Wasserbad oder ein Trockenauftaugerät verwendet werden soll, bis kein Eis mehr im
Infusionsbeutel sichtbar ist. Die Gesamtzeit vom Beginn bis zum Abschluss des
Auftauvorgangs soll nicht länger als 15 Minuten betragen.
- Der Infusionsbeutel soll aus dem verschließbaren Kunststoffbeutel genommen undtrockengewischt werden. Der Inhalt des Infusionsbeutels soll vorsichtig durchmischt werden,um Zellklumpen aufzulösen. Bleiben sichtbare Zellklumpen bestehen, soll der Inhalt des
Beutels weiterhin vorsichtig gemischt werden. Kleine Klumpen aus Zellmaterial müssen durchvorsichtiges Mischen von Hand aufgelöst werden. CARVYKTI darf vor der Infusion nicht ineinen anderen Behälter vorgefiltert, gewaschen, abzentrifugiert und/oder in einem neuen
Medium resuspendiert werden.
- Nach dem Auftauen darf das Arzneimittel nicht erneut eingefroren oder gekühlt werden.
Anwendung- CARVYKTI ist ausschließlich zur einmaligen autologen Anwendung bestimmt.
- Stellen Sie vor der Infusion und während der Erholungsphase sicher, dass Tocilizumab und eine
Notfallausrüstung zur Verfügung stehen.
- Bestätigen Sie die Identität des Patienten anhand der Patientenkennungen auf dem CARVYKTI-
Infusionsbeutel und dem Chargeninformationsblatt. CARVYKTI darf nicht infundiert werden,wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patientenübereinstimmen.
- Nach dem Auftauen muss der gesamte Inhalt des CARVYKTI-Beutels innerhalb von2,5 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) über eine intravenöse Infusion infundiertwerden, wobei Infusionssets mit einem Inline-Filter zu verwenden sind. Die Infusion dauert inder Regel weniger als 60 Minuten.
- Verwenden Sie KEINEN leukozytendepletierenden Filter.
- Den Inhalt des Beutels während der CARVYKTI-Infusion vorsichtig mischen, um Zellklumpenaufzulösen.
- Nachdem der gesamte Inhalt des Produktbeutels infundiert wurde, spülen Sie die
Infusionsleitung einschließlich des Inline-Filters mit 9-mg/ml-Natriumchlorid-Infusionslösung(0,9 %), um sicherzustellen, dass das gesamte Arzneimittel infundiert wird.
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels
Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit CARVYKTI in Kontakt gekommenist (feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit
Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.
Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen
Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit
Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit
CARVYKTI in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmitteldekontaminiert werden.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.