CANCIDAS 70mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

CANCIDAS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

CANCIDAS 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

CANCIDAS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine caspofungină 50 mg (sub formă de acetat).

CANCIDAS 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine caspofungină 70 mg (sub formă de acetat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Înainte de reconstituire, pulberea este compactă, albă până la aproape albă.

* Tratamentul candidozei invazive la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi.

* Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sauau intoleranţă la amfotericina B, la formulări lipidice ale amfotericinei B şi/sau la itraconazol.

Lipsa de răspuns la tratament a fost definită ca progresia infecţiei sau lipsa ameliorării dupăadministrarea anterioară a unor doze terapeutice din cadrul unui tratament antifungic eficace,timp de minim 7 zile.

* Tratamentul empiric al pacienţilor adulţi sau copii şi adolescenţi neutropenici febrili, care suntsuspectaţi de infecţie fungică (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus).

Tratamentul cu caspofungină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilorfungice invazive.

În ziua 1 de tratament cu CANCIDAS, trebuie administrată o doză de încărcare unică de 70 mg,urmată apoi de o doză zilnică de 50 mg. La pacienţii cu greutate corporală de peste 80 kg, după dozainiţială de încărcare de 70 mg se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezipct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (12 luni până la 17 a ni)

La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani), dozarea trebuie bazată pe suprafaţacorporală a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula Mosteller1).

Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză de încărcare unică de 70 mg/m2 (a nu se depăşi o dozăefectivă de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de50 mg/m2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)tolerată, dar nu produce un răspuns clinic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 70 mg/m2 (a nu sedepăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).

Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii cliniceefectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acesteigrupe de vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare (vezi pct. 5.2) administrareacaspofunginei în doze zilnice de 25 mg/m2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de50 mg/m2 la copii mici (cu vârsta de 3 până la 11 luni).

Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul vacontinua pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile≥500/mm3). Pacienţiidepistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul va continua celpuţin 7 zile după ce atât neutropenia cât şi simptomele clinice s-au remis.

Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şimicrobiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şiculturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. Îngeneral, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.

Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitateabolii de bază, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general,tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.

Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa în cazul tratamentului prelungit mai mult de 4 săptămâni suntlimitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (pânăla 162 zile la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare binetolerată.

La pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult) aria de sub curba concentraţiei plasmatice înfuncţie de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustareasistematică a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult este limitată(vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţa hepatică uşoară (scor Child-Pugh5 până la 6). La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7 până la 9), pebaza datelor farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuieadministrată o doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţi adulţi cuinsuficienţa hepatică severă (scor Child-Pugh mai mare de 9) şi la copii şi adolescenţi cu orice grad deinsuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice

Date limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină la 70 mg, după doza iniţială deîncărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare atunci când caspofungina se administrează în asocierecu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.5). Atunci cândcaspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asocierecu aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnicăde 70 mg/m2 caspofungină (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).

După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pedurata a aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.

Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg.

Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

A fost raportată anafilaxie în timpul administrării de caspofungină. În cazul apariţiei acesteia, trebuieîntreruptă administrarea caspofunginei şi administrat tratament corespunzător. Au fost raportate reacţiiadverse posibil mediate histaminic incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al feţei, angioedem,prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm ş i poate fi necesară întreruperea şi/sau administrarea unuitratament corespunzător.

Date limitate sugerează că specii mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi mucegainon-Aspergillus nu sunt sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestorpatogeni fungici nu a fost stabilită.

Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşişi la pacienţi adulţi. Unii voluntari adulţi sănătoşi cărora li s-au administrat două doze de ciclosporinăde 3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei(ALAT) şi ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) de până la de 3 ori limita superioară a valorilornormale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un studiuretrospectiv a 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină în timpul utilizării pe piaţă aprodusului pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalatreacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că medicamentul caspofungină poate fi utilizat lapacienţii cărora li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte risculpotenţial. În cazul administrării asociate de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă monitorizareaatentă a enzimelor hepatice.

La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 %şi respectiv, 75 %. La adulţi cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnicela 35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţi cu insuficienţa hepatică severă sau la copii şiadolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea săfie mai mare decât la cei cu insuficienţă hepatică moderată şi prin urmare caspofungina trebuie folosităcu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La voluntari sănătoși și pacienți adulți și copii și adolescenți tratați cu caspofungină au fost observatevalori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de disfuncțiehepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți și copii șiadolescenți cu afecțiuni severe concomitente, cărora li s-au administrat concomitent mai multemedicamente cu caspofungină; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofungină. Paciențiicare dezvoltă valori anormale ale testelor funcției hepatice în timpul tratamentului cu caspofunginătrebuie monitorizați pentru semne ale agravării funcției hepatice și trebuie re-evaluat raportulbeneficiu/risc al continuării tratamentului cu caspofungină.

Au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) dupăpunerea pe piață a caspofunginei. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de reacțiealergică cutanată (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conținesodiu”.

Studiile in vitro arată că substanţa caspofungină nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemuluicitocrom P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prinintermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slabpentru enzimele citocromului P450. În studii clinice şi de farmacologie, s-a demonstrat, însă,interacţiunea caspofunginei cu alte medicamente (vezi mai jos).

În două studii clinice efectuate la voluntari adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau douădoze de 3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Acestecreşteri ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofunginanu a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-auadministrat concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT şi ASAT mai micisau egale cu de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întrerupereaadministrării medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şiciclosporină în timpul utilizării pe piaţă a produsului pentru o perioadă de 1 până la 290 zile (mediana17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două medicamentesunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.

La voluntari adulţi sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus dedinaintea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatoriemonitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor detacrolimus.

Studiile clinice cu voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica substanţei caspofunginănu este afectată în proporţie relevantă de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sautacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, arifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu suntnecesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul demofetil se administrează în asociere cu caspofungina.

Rifampicina determină creşterea cu 60 % a ASC şi cu 170 % a concentraţiei plasmatice dinainteadozei următoare a caspofunginei în prima zi de administrare în asociere, atunci când începereatratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţiaplasmatică a caspofunginei de dinaintea dozei următoare scade treptat după administrări repetate.

După o administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar nivelurileconcentraţiei plasmatice de dinaintea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ cusubiecţii adulţi cărora li s-a administrat doar caspofungină. Mecanismul de interacţiune s-ar puteadatora unei inhibări iniţiale a proteinelor de transport, urmată de inducţia lor. Un efect similar este deaşteptat şi pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Date limitate din studii populaţionalede farmacocinetică indică posibilitatea ca la administrarea asociată de caspofungină cu inductoriiefavirenz, nevirapină, rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară micşorarea

ASC a caspofunginei. Când se administrează caspofungină în asociere cu inductori enzimatici, lapacienţii adulţi trebuie luată în considerare creşterea dozei zilnice la 70 mg, după doza de încărcare de70 mg (vezi pct. 4.2).

În toate studiile de interacţiune medicamentoasă descrise mai sus au fost administrate doze zilnice de50 sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte medicamente nu afost studiată corespunzător.

La copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează căadministrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificativeclinic ale concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei dinaintea dozei următoare. Aceste rezultate potindica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celorobservate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de12 luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, cum suntrifampicină, efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată înconsiderare o doză zilnică de caspofungină de 70 mg/m2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de70 mg).

Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina trebuiefolosită în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Studiile la animale au evidenţiat toxicitateasupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat traversarea bariereifeto-placentare de către caspofungină.

Nu se cunoaşte dacă substanţa caspofungină se elimină în laptele uman. Datelefarmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea caspofunginei în lapte.

Femeile tratate cu caspofungină nu trebuie să alăpteze.

Nu au existat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate la şobolani masculi şi femele pentrucaspofungină (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice privind evaluarea impactului asupra fertilităţiipentru caspofungină.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic)(vezi pct. 4.4).

De asemenea, la pacienţi cu aspergiloză invazivă au fost raportate edem pulmonar, sindrom de detresărespiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate radiografice.

În studii clinice, la 1865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină:564 pacienţi neutropenici febrili (studiul privind terapia empirică), 382 pacienţi cu candidoză invazivă,228 pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 subiecţiînrolaţi în studii de fază I. În studiul privind terapia empirică, pacienţilor li s-a administratchimioterapie pentru procese maligne sau li s-a efectuat transplant hematopoetic de celule stem(inclusiv 39 transplante alogenice). În studiile care au inclus pacienţi cu infecţie dovedită cu Candida,majoritatea pacienţilor cu infecţie candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de ex. bolihematologice, boli maligne, intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au necesitatnumeroase tratamente asociate. Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără comparator, auprezentat frecvent situaţii medicale predispozante grave (de ex. transplant de măduvă osoasă sautransplant periferic de celule stem, boli hematologice maligne, tumori solide sau transplant de organ),care au necesitat numeroase tratamente concomitente.

La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare.

Alte reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secreţie şi senzaţie de arsură.

La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1780) modificările clinice şi de laborator raportate au fostde regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.

S-au raportat următoarele reacţii adverse pe parcursul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață:

Clasificarea pe Frecvente Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și Cu frecevențăaparate, sisteme şi (≥ 1/100 și < 1/10) < 1/100) necunoscutăorgane (care nu poatefi estimată dindateledisponibile)

Tulburări valoare scăzută a anemie, trombocitopenie, coagulopatie,hematologice şi hemoglobinei, leucopenie, eozinofilie, număr scăzut delimfatice valoare scăzută a trombocite, număr crescut dehematocritului, trombocite, limfocitopenie, numărleucopenie crescut de celule albe, neutropenie

Tulburări hipokaliemie hipervolemie, hipomagneziemie,metabolice şi de anorexie, dezechilibru electrolitic,nutriţie hiperglicemie, hipocalcemie, acidozămetabolică

Tulburări psihice anxietate, dezorientare, insomnie

Tulburări ale cefalee amețeală, disgeuzie, parestezie,sistemului nervos somnolență, tremor, hipoestezie

Tulburări oculare icter ocular, vedere încețoșată, edempalpebral, hiperlacrimație

Tulburări cardiace palpitații, tahicardie, aritmie, fibrilațieatrială, insuficiență cardiacă congestivă

Tulburări flebită tromboflebită, hiperemie cutanatăvasculare tranzitorie, bufeuri, hipertensiunearterială, hipotensiune arterială

Tulburări dispnee congestie nazală, durererespiratorii, faringo-laringiană, tahipnee,toracice și bronchospasm, tuse, dispnee paroxisticămediastinale nocturnă, hipoxie, raluri, respirațieșuierătoare

Tulburări greață, diaree, durere abdominală, durere la nivelulgastro-intestinale vărsături abdomenului superior, xerostomie,dispepsie, disconfort stomacal, distensieabdominală, ascită, constipație, disfagie,flatulență

Tulburări valori crescute ale colestază, hepatomegalie,hepatobiliare transaminazelor hiperbilirubinemie, icter, funcție(alanin hepatică anormală, hepatotoxicitate,aminotransferază, tulburări hepatice, valoare crescută aaspartat gama-glutamiltransferazeiaminotransferază,fosfatază alcalină,bilirubinăconjugată,bilirubinăsanguină)

Afecțiuni cutanate erupție cutanată eritem multiform, erupție cutanată necrolizăși ale țesutului tranzitorie, prurit, tranzitorie maculară, erupție cutanată epidermicăsubcutanat eritem, tranzitorie maculopapulară, erupție toxică șihiperhidroză cutanată tranzitorie pruriginoasă, sindromurticarie, dermatită alergică, prurit Stevens-generalizat, erupție cutanată tranzitorie Johnson (vezieritematoasă, erupție cutanată tranzitorie pct. 4.4)generalizată, erupție cutanată tranzitoriemorbiliformă, leziuni cutanate

Tulburări artralgie durere de spate, durere la nivelulmusculo-scheletice extremităților, durere osoasă, slăbiciuneși ale țesutului musculară, mialgieconjunctiv

Tulburări renale și insuficiență renală, insuficiență renalăale căilor urinare acută

Tulburări generale pirexie, frisoane, durere, durere la nivelul locului deși la nivelul locului prurit la nivelul introducere al cateterului, oboseală,de administrare locului de senzație de frig, senzație de cald, eritemadministrare a la nivelul locului de administrare aperfuziei perfuziei, indurație la nivelul locului deadministrare a perfuziei, durere lanivelul locului de administrare aperfuziei, tumefiere la nivelul locului deadministare a perfuziei, flebită la nivelullocului de injectare, edem periferic,sensibilitate la atingere, discomforttoracic, durere în piept, edem facial,senzație de schimbare a temperaturiicorpului, indurație, extravazare lanivelul locului de administrare aperfuziei, iritație la nivelul locului deadministrare a perfuziei, flebită lanivelul locului de administrare aperfuziei, erupție cutanată tranzitorie lanivelul locului de administrare aperfuziei, urticarie la nivelul locului deadministrare a perfuziei, eritem lanivelul locului de injectare, edem lanivelul locului de injectare, durere lanivelul locului de injectare, tumefiere lanivelul locului de injectare, senzație dediscomfort general, edem

Investigații hipokaliemie, hipercreatininemie, prezența hematiilordiagnostice hipoalbuminemie în urină, hipoproteinemie, proteinurie,prelungirea timpului de protrombină,scurtarea timpului de protrombină,hiponatremie, hipernatremie,hipocalcemie, hipercalcemie,hipocloremie, hiperglicemie,hipomagneziemie, hipofosfatemie,hiperfosfatemie, uremie, prelungireatimpului de tromboplastină activatăparțial, scăderea concentrației sanguinede bicarbonat, hipercloremie,hiperkaliemie, hipertensiune arterială,scăderea concentrației sanguine de aciduric, hematurie, sunete respiratoriianormale, scăderea concentrației dedioxid de carbon, creșterea concentrațieide medicamente imunosupresoare,creșterea raportului internaționalnormalizat, litiază urinară, leucociturieși creșterea pH-ului urinar

Caspofungina a fost, de asemenea, evaluată la doze zilnice administrate de 150 mg (timp de până la51 zile) la 100 pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată zilnic îndoză de 50 mg (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu o doză zilnică de 150 mg utilizată întratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei îndoză mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de50 mg caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de medicament sau cu reacţiiadverse grave legate medicament care au dus la întreruperea administrării caspofunginei a fostcomparabilă în cele 2 grupuri de tratament.

Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală areacţiilor adverse (26,3 %; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora lis-a administrat caspofungină (43,1 %; IÎ 95 %-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii auprobabil un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legatede medicament raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină au fost pirexie(11,7 %), erupţie cutanată tranzitorie (4,7 %) şi cefalee (2,9 %).

S-au raportat următoarele reacţii adverse:

Clasificarea pe aparate, Foarte Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)sisteme şi organe frecvente(≥ 1/10)

Tulburări hematologice și eozinofilielimfatice

Tulburări ale sistemului cefaleenervos

Tulburări cardiace tahicardie

Tulburări vasculare hiperemie cutanată tranzitorie, hipotensiune arterială

Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor (AST, ALT)

Afecțiuni cutanate și ale erupţie cutanată tranzitorie, pruritțesutului subcutanat

Tulburări generale și la febră frisoane, durere la nivelul locului de introducere alnivelul locului de cateteruluiadministrare

Investigații diagnostice hipokaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie,hipofosfatemie şi hiperfosfatemie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

S-a raportat administrarea necorespunzătoare a până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. Înaceaste situaţii nu s-au înregistrat reacţii adverse de importanţă clinică. Caspofungina nu estedializabilă.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04

Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-unprodus de fermentaţie de Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sintezabeta (1,3)-D-glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tipdrojdie. Beta (1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.

Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii tip drojdie din specia Candida.

Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea Aspergillus la caspofungină duce la liza şimoartea capetelor hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi diviziunea celulară.

Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75],

Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus[N=52] şi Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă despeciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata[N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candidalipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1]şi Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi celecu rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5-flucitozină. Testareasensibilităţii a fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de

Aspergillus) cât şi a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde

Clinice şi de Laborator (ISCL, cunoscut anterior sub denumirea, Comitetul Naţional pentru Standardede Laborator Clinic [CNSLC]).

Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru testarea sensibilităţii pentru fungi tipdrojdie.

Valorile critice de interpretare a sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost încă stabilite de EUCASTdatorită variației semnificative de laborator a valorilor CMI pentru caspofungină. În locul valorilorcritice de interpretare a sensibilităţii, izolatele de Candida care sunt sensibile la anidulafungină precumși la micafungină ar trebui considerate sensibile la caspofungină. Similar, izolatele de C. parapsilosisintermediar-sensibile la anidulafungină și micafungină pot fi considerate intermediar-sensibile lacaspofungină.

Izolatele de Candida cu sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus depacienţi în timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creşteri de 4- până la 30-oriale valorilor CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL).

Mecanismul de rezistenţă identificat este reprezentat de mutaţiile genelor FKS1 și/sau FKS2 (pentru

C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse.

A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de Aspergillus. În cadrulexperienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată rezistenţă lacaspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la caspofungină adiferitelor izolate clinice de Aspergillus este rară. A fost observată rezistența la caspofungină a speciei

Candida, dar incidența poate fi diferită în funcție de specie sau regiune.

Candidoza invazivă la adulţi: Două sute treizeci şi nouă de pacienţi au fost înrolaţi într-un studiuiniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive. Douăzecişi patru de pacienţi prezentau neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii sanguine(candidemie) (77 %, n=186) şi peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienţii cu endocardită, cuosteomielită sau cu meningită produsă de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina a fostadministrată 50 mg o dată pe zi după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fostadministrată în doze de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii non-neutropenici şi de 0,7-1 mg/kg şi zi lapacienţii neutropenici. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variaţii de la 1 zila 28 zile. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atâtremisia simptomelor cât şi clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fostincluşi în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT - Modified Intention-To-Treat - intenţie deterapie modificată) răspunsului la tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspunsfavorabil la tratamentul pentru candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 %[80/109]) şi amfotericină B (62 % [71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IC -0,7, 26)]. La pacienţiicu candidemie ratele de răspuns favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabilepentru caspofungină (72 % [66/92]) şi amfotericină B (63 % [59/94]) prin analiza primară a eficacităţii(analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 % IC -4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cualtă localizare decât cea sanguină sunt mult mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţiineutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat cu caspofungină şi 4/10 (40 %) în grupul tratat cuamfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de rezultatele studiului privind terapia empirică.

Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zicaspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezipct. 4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă deadministrarea obişnuită cu durata de 1 oră). Deoarece acest studiu s-a concentrat în principal peevaluarea siguranţei, au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau osteomielităprodusă de Candida. Fiind un studiu de utilizare ca tratament de primă intenţie, au fost excluşi şipacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior. Numărul de pacienţineutropenici înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). Evaluarea eficacităţii a fost aldoilea obiectiv urmărit în acest studiu. Pacienţii care au îndeplinit criteriile de intrare în studiu şicărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament utilizat în studiu, aufost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul tratamentului cucaspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratamentcu caspofungină 50 mg şi, respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungină 150 mg,(diferenţa 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).

Aspergiloza invazivă la adulţi: Şaizeci şi nouă pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu aspergilozăinvazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea siguranţei,tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente antifungice(progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice timp de celpuţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente antifungice standard(16 % dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor prezentau boli anterioare (boli malignehematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule stem [N=18],transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiţii [N=10]. Pentru diagnosticulaspergilozei invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil necesită ameliorare clinicăsemnificativă atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit definiţii riguroaseadaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de33,7 zile cu o variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a determinat că 41 % (26/63)dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină au prezentat răspunsfavorabil. Dintre acei pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu caspofungină mai mult de 7 zile,50 % (26/52) au prezentat răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabil pentru pacienţii care au fostfie refractari, fie intoleranţi la tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) şi respectiv 70 %(7/10). Cu toate că dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5 pacienţi înrolaţi ca refractari au fostmai mici decât cele frecvent administrate pentru aspergiloză invazivă, rata de răspuns favorabil încursul tratamentului cu caspofungină la aceşti pacienţi a fost similară cu cea observată la pacienţii careau rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48). Ratele de răspuns pentru pacienţii care aveau boalăpulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45) şi, respectiv, 28 % (5/18). Doi dintre cei8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă, probabilă sau posibilă a SNC, auprezentat răspuns favorabil.

Terapia empirică la pacienţi adulţi neutropenici febrili: Un număr total de 1111 pacienţi cu febrăpersistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină50 mg zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină Blipozomală în doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiunimaligne sau au avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie(<500 celule/mm3 timp de 96 ore) şi febră (>38°C), fără să fi răspuns la un tratament antibacterianparenterală timp de ≥96 ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu odurată maximă de 28 zile. Cu toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică arfi putut fi trataţi mai mult timp. Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistatşi starea clinică s-a deteriorat după 5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut ficrescută la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3 % dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi deamfotericină B lipozomală (14,3 % dintre pacienţii trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei deterapie modificată (MITT) a răspunsului favorabil global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina afost la fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomică (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IC - 5,6 , 6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativurmătoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 %[14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a apărut nicio infecţie fungică nouă pedurata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile după terminarea tratamentului(caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era înviaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu (caspofungină 92,6 % [515/556],amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat întreruperea medicaţiei de studiudatorită toxicităţii în relaţie cu medicaţia de studiu sau datorită lipsei de eficacitate (caspofungină89,7 % [499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe perioadaneutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]). Ratele derăspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de specii de

Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi, respectiv, 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de

Candida au fost de 66,7 % (8/12) şi de 41,7 % (5/12). Unii pacienţi din grupul cu caspofungină auprezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele speciirare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).

Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de3 luni până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriul dediagnostic şi criteriul de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate laadulţi (vezi pct. 5.1).

Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiuclinic randomizat, dublu-orb comparând caspofungina (50 mg/m2 i.v. zilnic în doză unică, după o dozăiniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [a nu se depăşi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală(3 mg/kg i.v. zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cuamfotericină B lipozomală) ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şineutropenie. Ratele globale de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fostdupă cum urmează: 46,6 % (26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina Blipozomală.

Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranţa şieficacitatea administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cucandidoză invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca tratament de salvare). Patruzecişi nouă pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m2 i.v. zilnic în doză unicădupă o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (a nu se depăşi 70 mg zilnic), dintre care 48 aufost incluşi în analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentataspergiloză invazivă şi 1 pacient a prezentat candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabil, înfuncţie de indicaţia terapeutică, la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fostdupă cum urmează: 81 % (30/37) în candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 %(1/1) în candidoză esofagiană.

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat (2:1), controlat cu comparator, au fost evaluate siguranța,tolerabilitatea și eficacitatea caspofunginei (2 mg/kg și zi administrat intravenos, perfuzat în decurs de2 ore) față de deoxicolat de amfotericină B (1 mg/kg și zi) la nou-născuți și sugari cu vârsta mai micăde 3 luni cu candidoză invazivă (confirmată de cultură). Din cauza înrolării insuficiente, studiul clinica fost finalizat devreme și au fost randomizați doar 51 pacienți. Proporția pacienților care ausupraviețuit fără infecții fungice la 2 săptămâni după tratament în grupul tratat cu caspofungină(71,0 %) a fost similară cu cea observată în grupul de tratament cu deoxicolat de amfotericină B(68,8 %). Pe baza acestui studiu, nu se pot face recomandări privind dozele la nou-născuți și sugari.

Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmăvariază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacărolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât înfaza alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile după administrare,când 92 % din doză a fost distribuită în ţesuturi. Probabil că numai o mică parte din caspofunginapreluată de ţesuturi se reîntoarce ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea seproduce în absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului dedistribuţie al caspofunginei este imposibil de obţinut.

Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizareaulterioară implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează întimpul degradării caspofunginei către acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cuproteinele plasmatice rezultând o legătură ireversibilă de nivel scăzut cu proteinele plasmatice.

Caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau3A4 după cum au demonstrat studiile in vitro. În studiile clinice, caspofungina nu a indus şi nu ainhibat metabolizarea altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substratpentru P-glicoproteină şi este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.

Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/min. Concentraţiileplasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzia unei doze uniceintravenoase de 1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timpde înjumătăţire de 9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore.

Clearance-ul plasmatic este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau demetabolizare.

Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 %în fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici.

Excreţia este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitatemică de caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40 % din doză).

Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creşterea acumulării pe măsuracreşterii dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru estedependent de doză.

La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-aobservat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient demare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cugreutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).

Greutate corporală: În analiza populaţională privind farmacocinetica caspofunginei la pacienţii adulţicu candidoză s-a demonstrat că aceasta este influenţată de greutatea corporală. Concentraţiileplasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cugreutate corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutatecorporală de 60 kg (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică: La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescutăcu aproximativ 20 % şi respectiv 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţăhepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu dozemultiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepaticămoderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală caresunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală: Într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungină, farmacocineticamedicamentului la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei50-80 ml/min) a fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance alcreatininei 31-49 ml/min), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/min) şi cea de fază terminală(clearance al creatininei <10 ml/min şi dependenţă de dializă) au dus la creşteri moderate aleconcentraţiilor plasmatice ale caspofunginei după administrarea unei doze unice (limite 30-49 %pentru ASC). Cu toate acestea, la pacienţii adulţi cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sauaspergiloză invazivă cărora li s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungină 50 mg nu s-aobservat un efect semnificativ al insuficienţei renale uşoară până la avansată asupra concentraţiilorplasmatice ale caspofunginei. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală.

Caspofungina nu este dializabilă, motiv pentru care nu este necesară administrarea de dozesuplimentare consecutiv hemodializei.

Sexul pacientului: Concentraţiile plasmatice ale caspofunginei au fost mai mari cu o medie de17-38 % la femei faţă de bărbaţi.

Vârstnici: Comparativ cu pacienţii bărbaţi tineri, la pacienţii bărbaţi vârstnici s-a observat o creşteremodestă a ASC (28 %) şi a C24h (32 %). Acelaşi efect modest dat de vârstă s-a observat la pacienţiivârstnici comparativ cu cei tineri în cazul tratamentului empiric sau în cazul tratării candidozeiinvazive.

Rasă: Datele farmacocinetice de la pacienţi nu au indicat diferenţe semnificative clinic în ceea cepriveşte farmacocinetica caspofunginei între caucazieni, negri, hispanici şi metişi.

La adolescenţi (cu vârste de 12 până la 17 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină(maxim 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei a fost, în general, comparabilă cu cea observată laadulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. Toţi adolescenţii au fost trataţi cu dozezilnice >50 mg şi, de fapt, 6 din 8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiileplasmatice de caspofungină la aceşti adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cuo doză zilnică de 70 mg, doza cel mai frecvent administrată la adolescenţi.

La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maxim70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată laadulţi trataţi cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.

La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină(maxim 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu ceaobservată la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii maimari (cu vârsta de 2 până la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m2.

În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cuvârsta cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 lunitratat cu o doză zilnică de 50 mg/m2 indică o ASC0-24h cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată lacopii mai mari şi adulţi la doza de 50 mg/m2, respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de6 luni tratat cu doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.

La nou-născuţi şi sugari (<3 luni) trataţi cu o doză zilnică de 25 mg/m2 caspofungină (corespunzândunei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C1h) şiconcentraţia plasmatică dinaintea dozei următoare a caspofunginei (C24h) după doze repetate au fostcomparabile celor observate la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1, C1h eracomparabilă şi C24h uşor crescută (36 %) la aceşti nou-născuţi şi sugari în raport cu adulţii. Totuşi,variabilitatea a fost observată atât în cazul C1h (media geometrică din ziua 4 11,73 µg/ml, interval 2,63până la 22,05 µg/ml), cât şi în cazul C24h (media geometrică din ziua 4 3,55 µg/ml, interval 0,13 pânăla 7,17 µg/ml). Determinările ASC0-24h nu au fost realizate în acest studiu datorită rarelor recoltări deprobe de plasmă. De notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost corespunzător cercetate înstudii clinice prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.

Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani şi maimuţe, în care s-au folosit doze depână la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolani şimaimuţe, semne de eliberare histaminică la şobolani şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţe.

Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolan au demonstrat reducerea greutăţiicorporale a fătului şi creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, sternului şi caloteicraniene la doze de 5 mg/kg de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fisemnele de eliberare histaminică la femelele gestante de şobolan. De asemenea s-a constatat creştereaincidenţei coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative lacaspofungină, precum şi testul cromozomal, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuatstudii de lungă durată la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asuprafertilităţii în studiile efectuate cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze depână la 5 mg/kg şi zi.

Manitol (E421)

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).

Medicamentul nu trebuie amestecat cu diluanţi care conţin glucoză, deoarece CANCIDAS nu estestabil în astfel de diluanţi. În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie combinatcu alte medicamente.

2 ani

Concentratul reconstituit: trebuie utilizat imediat. Datele de stabilitate au arătat, că acest concentratpentru soluţie perfuzabilă poate fi păstrat timp de până la 24 ore dacă flaconul este menţinut la otemperatură de 25ºC sau mai puţin şi dacă este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.

Soluţia diluată pentru perfuzia pacientului: trebuie folosită imediat. Datele de stabilitate au demonstratcă produsul poate fi folosit într-un interval de până la 24 ore dacă a fost păstrat la o temperatură de25ºC sau mai puţin sau într-un interval de până la 48 ore dacă flaconul sau punga pentru perfuzie aufost păstrate la frigider (2-8ºC) şi soluţia a fost diluată cu ser fiziologic 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml(0,45 %) sau 2,25 mg/ml (0,225 %) sau cu soluţie Ringer lactat.

CANCIDAS nu conţine conservanţi. Din punct de vedere microbiologic produsul trebuie folositimediat. Dacă nu este folosit imediat, depozitarea în vederea utilizării şi condiţiile anterioare utilizăriiconstituie responsabilitatea utilizatorului şi nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2-8ºC, cu excepţiacazurilor în care reconstituirea şi diluţia s-a făcut în condiţii aseptice validate şi controlate.

Flacoanele nedeschise: a se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

CANCIDAS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Cutie cu un flacon din sticlă tip I de 10 ml, cu un sistem butilic de obturare, de culoare gri şi cu capacde plastic având o bandă roşie din aluminiu.

CANCIDAS 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Cutie cu un flacon din sticlă tip I de 10 ml, cu un sistem butilic de obturare, de culoare gri şi cu capacde plastic având o bandă portocalie din aluminiu.

Distribuit în ambalaje care conţin 1 flacon.

Reconstituirea CANCIDAS

A NU SE UTILIZA DILUANŢI CARE CONŢIN GLUCOZĂ deoarece CANCIDAS nu este stabil îndiluanţi care conţin glucoză. A NU SE AMESTECA SAU PERFUZA SIMULTAN CANCIDAS CU

NICIUN ALT MEDICAMENT, având în vedere că nu există date referitoare la compatibilitatea

CANCIDAS cu alte substanţe pentru administrare intravenoasă, aditivi, sau medicamente. A seinspecta vizual soluţia perfuzabilă pentru a se depista existenţa de particule sau decolorarea.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

CANCIDAS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI

Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale

Pentru reconstituirea soluţiei concentrate, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi încondiţii de asepsie 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fi5,2 mg/ml.

Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până laobţinerea unei soluţii limpezi. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depistaexistenţa de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la24 ore la o temperatură de sau mai puţin de 25°C.

Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de CANCIDAS în soluţia perfuzabilă a pacientului

Diluanţii pentru soluţia perfuzabilă finală sunt ser fiziologic steril sau soluţie Ringer lactat sterilă.

Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii de asepsie prin adăugarea cantităţii corespunzătoare deconcentrat reconstituit (vezi tabelul de mai jos) în flaconul sau punga de perfuzie de 250 ml. Atuncicând este necesar din punct de vedere medical se pot folosi volume de perfuzie reduse de 100 mlpentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg. A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.

PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI

Volumul soluției Prepararea standard Perfuzie de volumreconstituite de redus(soluția reconstituită de

DOZA* CANCIDAS pentru (soluția reconstituită

CANCIDAS adăugatătransferul în flaconul de CANCIDASla 250 ml) concentraţieadăugatăsau punga de perfuzie la 100 ml)finalăconcentraţie finală50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -50 mg la volum10 ml - 0,47 mg/mlredus35 mg pentruinsuficienţăhepatică moderată 7 ml 0,14 mg/ml -(dintr-un flaconde 50 mg)35 mg pentruinsuficienţăhepatică moderată7 ml - 0,34 mg/ml(dintr-un flaconde 50 mg) lavolum redus

* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie să utilizaţi 10,5 ml.

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI

Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi

Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoareaformulă (formula Mosteller):

Prepararea perfuziei de 70 mg/m2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flaconde 50 mg)1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând BSA apacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:

BSA (m2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare

Doza de încărcare maximă în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculatăpentru pacient.

2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de CANCIDAS păstrat la frigider.3. Adăugaţi în condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile.a Această soluţiereconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.b Aceasta va asigura oconcentraţie finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg/ml.

4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).

Transferaţi în condiţii de asepsie acest volum ( ml)c de soluție reconstituită de CANCIDAS într-o pungă de perfuzie (sau flacon) conţinând 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %,0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)c de soluțiereconstituită de CANCIDAS poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă de clorurăde sodiu 0,9 %, 0,45 %, sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşi oconcentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată într-un interval detimp de 24 ore dacă este păstrată la sau sub 25°C sau timp de 48 ore dacă este păstrată lafrigider la temperaturi de 2 până la 8°C.

Prepararea perfuziei de 50 mg/m2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flaconde 50 mg)1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând

BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:

BSA (m2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere

Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentrupacient.

2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de CANCIDAS păstrat la frigider.3. Adăugaţi în condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile.a Această soluţiereconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.b Aceasta va asigura oconcentraţie finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg/ml.

4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată(etapa 1). Transferaţi în condiţii de asepsie acest volum (ml)c de soluție reconstituită de

CANCIDAS într-o pungă de perfuzie (sau flacon) conţinând 250 ml soluţie injectabilă declorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ,volumul (ml)c de soluție reconstituită de CANCIDAS poate fi adăugat unui volum redus desoluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de

Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilătrebuie utilizată într-un interval de timp de 24 ore dacă este păstrată la sau sub 25°C sau timp de48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la 8°C.

Recomandări de preparare:

a. Discul de pulbere compactă albă până la aproape albă se va dizolva complet. Agitaţi uşor până laobţinerea unei soluţii limpezi.

b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită pentru a depista existenţa de particule sau decolorarea întimpul reconstituirii şi anterior perfuzării. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat.

c. CANCIDAS este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta flaconului (50 mg)atunci când 10 ml sunt extraşi din flacon.

CANCIDAS 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA ADULŢI

Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenţionale

Pentru reconstituirea soluţiei concentrate, aduceţi flaconul la temperatura camerei şi adăugaţi încondiţii de asepsie 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentraţia soluţiei reconstituite va fide 7,2 mg/ml.

Pulberea albă până la aproape albă, compactă, liofilizată se va dizolva complet. Agitaţi uşor până laobţinerea unei soluţii limpezi. Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depistaexistenţa de particule sau decolorarea. Această soluţie reconstituită poate fi depozitată timp de până la24 ore la o temperatură de sau mai puţin de 25°C.

Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de CANCIDAS în soluţia perfuzabilă a pacientului

Diluanţii pentru soluţia perfuzabilă finală sunt ser fiziologic steril sau soluţie Ringer lactat sterilă.

Soluţia perfuzabilă se prepară în condiţii de asepsie prin adăugarea cantităţii corespunzătoare deconcentrat reconstituit (vezi tabelul de mai jos) în flaconul sau punga de perfuzie de 250 ml. Atuncicând este necesar din punct de vedere medical se pot folosi volume de perfuzie reduse de 100 mlpentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg. A nu se utiliza dacă soluţia este tulbure sau cu precipitat.

PREPARAREA SOLUŢIEI PERFUZABILE LA ADULŢI

Volumul Perfuzie de volumsoluției Prepararea standardreconstituite de redus (soluția reconstituită de

DOZA* CANCIDAS pentru (soluția reconstituită

CANCIDAS adăugatătransferul în flaconul de CANCIDASla 250 ml) concentraţieadăugatăsau punga de perfuzie la 100 ml)finalăconcentraţie finală70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nu se recomandă70 mg (din douăflacoane de 14 ml 0,28 mg/ml Nu se recomandă50 mg)**35 mg pentruinsuficienţăhepatică moderată 5 ml 0,14 mg/ml 0,34 mg/ml(dintr-un flaconde 70 mg)

* Pentru reconstituirea tuturor tipurilor de flacoane trebuie să utilizaţi 10,5 ml

** Doza de 70 mg se poate prepara din două flacoane de 50 mg în cazul în care flaconul de 70 mg nueste disponibil

INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI

Calcularea suprafeţei corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii şi adolescenţi

Înainte de prepararea perfuziei, calculaţi suprafaţa corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoareaformulă (formula Mosteller):

Prepararea perfuziei de 70 mg/m2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flaconde 70 mg)1. Determinaţi doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând BSA apacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:

BSA (m2) X 70 mg/m2 = doza de încărcare

Doza de încărcare maximă în ziua 1 nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculatăpentru pacient.

2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de CANCIDAS păstrat la frigider.3. Adăugaţi în condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile.a Această soluţiereconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.b Aceasta va asigura oconcentraţie finală de caspofungină în flacon de 7,2 mg/ml.

4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1).

Transferaţi în condiţii de asepsie acest volum (ml)c de soluție reconstituită de CANCIDASîntr-o pungă de perfuzie (sau flacon) conţinând 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)c desoluție reconstituită de CANCIDAS poate fi adăugat unui volum redus de soluţie injectabilă declorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de Ringer lactat, fără a depăşio concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilă trebuie utilizată într-un intervalde timp de 24 ore dacă este păstrată la sau sub 25°C sau timp de 48 ore dacă este păstrată lafrigider la temperaturi de 2 până la 8°C.

Prepararea perfuziei de 50 mg/m2 pentru copii şi adolescenţi cu vârsta >3 luni (utilizând un flaconde 70 mg)1. Determinaţi doza zilnică de întreţinere efectivă care va fi folosită la copii şi adolescenţi utilizând

BSA a pacientului (cum este calculată mai sus) şi următoarea ecuaţie:

BSA (m2) X 50 mg/m2 = doza zilnică de întreţinere

Doza zilnică de întreţinere nu trebuie să depăşească 70 mg indiferent de doza calculată pentrupacient.

2. Aduceţi la temperatura camerei flaconul de CANCIDAS păstrat la frigider.3. Adăugaţi în condiţii de asepsie 10,5 ml apă pentru preparate injectabile.a Această soluţiereconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la sau sub 25°C.b Aceasta va asigura oconcentraţie finală de caspofungină în flacon de 7,2 mg/ml.

4. Extrageţi din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreţinere calculată(etapa 1). Transferaţi în condiţii de asepsie acest volum (ml)c de soluție reconstituită de

CANCIDAS într-o pungă de perfuzie (sau flacon) conţinând 250 ml soluţie injectabilă declorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 %, sau soluţie injectabilă de Ringer lactat. Alternativ,volumul (ml)c de soluție reconstituită de CANCIDAS poate fi adăugat unui volum redus desoluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluţie injectabilă de

Ringer lactat, fără a depăşi o concentraţie finală de 0,5 mg/ml. Această soluţie perfuzabilătrebuie utilizată într-un interval de timp de 24 ore dacă este păstrată la sau sub 25°C sau timp de48 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la 8°C.

Recomandări de preparare:

a. Discul de pulbere compactă albă până la aproape albă se va dizolva complet. Agitaţi uşor până laobţinerea unei soluţii limpezi.

b. Inspectaţi vizual soluţia reconstituită pentru a depista existenţa de particule sau decolorarea întimpul reconstituirii şi anterior perfuzării. Nu utilizaţi dacă soluţia este tulbure sau a precipitat.

c. CANCIDAS este formulat pentru a asigura întreaga doză menţionată pe eticheta flaconului (70 mg)atunci când 10 ml sunt extraşi din flacon.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/01/196/001

EU/1/01/196/003

Data primei autorizări: 24 octombrie 2001.

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 07 septembrie 2011.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.