CABLIVI 10mg pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Cablivi 10 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține caplacizumab 10 mg* pulbere.

Fiecare seringă preumplută conține 1 ml de apă pentru preparate injectabile ca solvent.

* Caplacizumab este un Nanoorganism bivalent umanizat produs în Escherichia coli prin tehnologia

ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă.

Solventul este un lichid limpede, incolor.

Cablivi este indicat pentru tratamentul adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste și greutatea corporală de minim 40 kg, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză și tratament imunosupresor.

Tratamentul cu Cablivi trebuie inițiat și supravegheat de către medici cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu microangiopatie trombotică.

Prima doză

Injecție intravenoasă cu caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză.

Administrare subcutanată zilnică de caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei ședințe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecție subcutanată cu caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic.

Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor și continuarea administrării subcutanate zilnice de caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, normalizarea constantă a nivelului activității ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von

Willebrand)).

În cadrul programului de dezvoltare clinică, caplacizumab a fost administrat zilnic timp de până la 71 zile consecutiv. Sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu caplacizumab (vezi pct. 5.1).

Prima doză de caplacizumab trebuie administrată intravenos înainte de plasmafereza inițială. Dacă administrarea primei doze intravenoase de caplacizumab nu s-a efectuat și plasmafereza este în curs de desfășurare, prima doză de caplacizumab trebuie administrată în continuare intravenos după terminarea plasmaferezei, iar următoarea doză trebuie administrată subcutanat în ziua următoare, conform schemei obișnuite de administrare.

În cazul în care este omisă o doză de Cablivi, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). Pentru informații speciale la pacienții cu insuficiență hepatică severă, vezi pct. 4.4.

Deși experiența privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauții speciale la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea caplacizumab la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Dozele de Cablivi la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste și greutatea corporală de minim 40 kg este aceeași ca și la adulți (vezi pct. 5.2). Nu se poate face nicio recomandare privind dozele de Cablivi la copii și adolescenți cu greutatea corporală sub 40 kg.

Prima doză de Cablivi trebuie administrată sub forma unei injecții intravenoase. Dozele ulterioare trebuie administrate prin injecție subcutanată în zona abdominală.

Trebuie evitate injecțiile în zona peri-ombilicală, iar injecțiile consecutive nu trebuie administrate în același cadran abdominal.

Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecției subcutanate.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea Cablivi înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Cablivi crește riscul de hemoragie. La pacienții cărora li s-a administrat caplacizumab, au fost raportate cazuri de hemoragie majoră, inclusiv hemoragie letală și care pune viața în pericol, în principal la pacienții care utilizează concomitent medicamente antiplachetare sau anticoagulante.

Caplacizumab trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu afecțiuni subiacente care îi pot predispune la un risc mai mare de sângerare.

Tratamentul cu Cablivi trebuie întrerupt în cazul hemoragiei semnificative clinic. Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand.

Tratamentul cu Cablivi trebuie reinițiat numai la recomandarea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu microangiopatie trombotică. Dacă tratamentul cu Cablivi este reinițiat, monitorizați cu atenție semnele de hemoragie.

În condițiile utilizării concomitente a anticoagulantelor orale, a agenților antiplachetari, a medicamentelor trombolitice sau a heparinei

Riscul de sângerare este crescut la utilizarea concomitentă a Cablivi cu medicamente care afectează hemostaza și coagularea. Iniţierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale (de exemplu antagonişti ai vitaminei K sau anticoagulante orale directe [DOAC], cum ar fi inhibitorii de trombină sau inhibitorii factorului Xa), medicamente antiplachetare, medicamente trombolitice, cum ar fi urokinaza, activator tisular de plasminogen (tPA) (de exemplu, alteplaza) sau heparină necesită o evaluare minuțioasă şi o monitorizare clinică atentă.

Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea Cablivi la pacienții cu coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) trebuie însoțită de monitorizarea clinică atentă.

Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenții chirurgicale elective, unei proceduri stomatologice invazive sau altor intervenții invazive, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează caplacizumab și se recomandă întreruperea tratamentului cu minimum 7 zile înainte de intervenția planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab despre procedura planificată. După ce riscul de sângerare chirurgicală a dispărut și tratamentul cu caplacizumab este reluat, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru semnele de sângerare.

Dacă este necesară efectuarea intervenției chirurgicale în regim de urgență, se recomandă utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza.

La pacienții cu insuficiență hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu caplacizumab și nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienți.

Utilizarea Cablivi la această grupă de pacienți necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă.

Acest medicament conține sodiu <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase, care să evalueze utilizarea concomitentă a caplacizumab cu anticoagulante orale (de exemplu antagoniști ai vitaminei K sau anticoagulante orale cu acțiune directă [ACOD], cum ar fi inhibitorii de trombină sau inhibitorii factorului Xa), medicamente antiplachetare, medicamente trombolitice, cum ar fi urokinaza, tPA (de exemplu, alteplaza) sau heparină (vezi pct. 4.4 În condițiile utilizării concomitente a anticoagulantelor orale, a agenților antiplachetari, a medicamentelor trombolitice sau a heparinei).

Datele provenite din utilizarea caplacizumab la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la cobai nu au indicat efecte ale caplacizumab asupra femelelor sau fetușilor (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Cablivi în timpul sarcinii.

Datele provenite din utilizarea caplacizumab la femeile care alăptează sunt inexistente. Nu se cunoaște dacă caplacizumab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copil.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu se cunosc efectele caplacizumab asupra fertilității la om. În studiile toxicologice efectuate la animale nu s-a observat niciun impact al caplacizumab asupra parametrilor fertilității la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Cablivi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse în cadrul studiilor clinice TITAN și HERCULES au fost epistaxis, cefalee și hemoragie gingivală. Cea mai frecventă reacție adversă gravă a fost epistaxisul.

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și categorii de frecvență. Frecvențele sunt definite, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse din studiile clinice TITAN și HERCULES

Clasificarea MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente aparate, sisteme și organe

Tulburări ale sistemului Cefalee Infarct cerebral nervos

Tulburări oculare Hemoragie oculară*

Tulburări vasculare Hematom

Clasificarea MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente aparate, sisteme și organe

Tulburări respiratorii, toracice Epistaxis Dispnee, hemoptizie și mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Hemoragie gingivală* Hematemeză*, hematochezie*, melenă*, hemoragie gastrointestinală superioară*, hemoragie hemoroidală*, hemoragie rectală*, hematom parietal abdominal*

Afecțiuni cutanate și ale Urticarie țesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice Mialgie și ale țesutului conjunctiv

Tulburări renale și ale căilor Hematurie urinare

Tulburări ale aparatului genital Menoragie*, hemoragie vaginală* și sânului

Tulburări generale și la nivelul Febră cu valori mari, Hemoragie la nivelul locului de locului de administrare fatigabilitate administrare a injecției*, prurit la nivelul locului de administrare a injecției, eritem la nivelul locului de administrare a injecției, reacție la nivelul locului de administrare a injecției

Leziuni, intoxicații și Hemoragie subarahnoidiană* complicații legate de procedurile utilizate

*Evenimente hemoragice: vezi mai jos

În cadrul studiilor clinice, evenimentele hemoragice s-au manifestat la nivelul diferitelor aparate și sisteme ale organismului, independent de durata tratamentului. Ulterior punerii pe piață, la pacienții cărora li s-a administrat caplacizumab, au fost raportate cazuri de hemoragie majoră, inclusiv hemoragie letală și care pune viața în pericol, în principal la pacienții care utilizează concomitent medicamente antiplachetare sau anticoagulante. În cazul hemoragiei semnificative clinic, se vor avea în vedere acțiunile prezentate la pct. 4.4 și 4.9.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, dată fiind acțiunea farmacologică a caplacizumab, există un risc de hemoragie posibil crescut. Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor hemoragiei. (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Alți agenți antitrombotici, codul ATC: B01AX07.

Caplacizumab este un Nanoorganism umanizat bivalent care constă din două structuri constitutive umanizate identice (PMP12A2hum1), legate pe cale genetică de un ligand cu o tripletă de alanină, care vizează domeniul A1 al factorului von Willebrand și inhibă interacțiunea dintre factorul von

Willebrand și trombocite. Astfel, caplacizumab previne adeziunea plachetară mediată de multimerii de dimensiuni foarte mari ai factorului von Willebrand, adeziune care este caracteristică PTTd. De asemenea, influențează dispunerea factorului von Willebrand, ducând la reduceri tranzitorii ale concentrațiilor totale de antigen al factorului von Willebrand și la scăderea concomitentă a concentrațiilor factorului VIII:C pe parcursul tratamentului.

Efectul farmacologic al caplacizumab, de inhibare a țintei farmacologice (receptorului) a fost evaluat utilizând doi biomarkeri pentru activitatea factorului von Willebrand: agregarea plachetară indusă de ristocetină (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) și cofactorul pentru ristocetină (ristocetin cofactor, RICO). Inhibarea completă a agregării plachetare mediate de factorul von Willebrand sub acțiunea caplacizumab este indicată de nivelurile RIPA și RICO, care scad sub 10% și, respectiv, 20%.

Toate studiile clinice cu caplacizumab au demonstrat scăderea rapidă a concentrațiilor RIPA și/sau

RICO după inițierea tratamentului, cu restabilirea concentrațiilor inițiale în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului. Doza de 10 mg administrată subcutanat la pacienții cu PTTd a determinat inhibarea completă a agregării plachetare mediate de factorul von Willebrand, așa cum arată concentrațiile RICO < 20% pe întreaga durată a perioadei de tratament.

Efectul farmacologic al caplacizumab din perspectiva dispunerii sale mediate de ținta farmacologică (receptor) a fost cuantificat utilizând antigenul factorului von Willebrand și activitatea de coagulare a factorului VIII (factor VIII:C) ca biomarkeri. La administrarea repetată de caplacizumab, în studiile clinice s-a observat o scădere cu 30-50% a concentrațiilor de antigen al factorului von Willebrand, atingând o valoare maximă în decurs de 1-2 zile de tratament. Întrucât factorul von Willebrand acționează ca transportor al factorului VIII, concentrațiile scăzute de antigen al factorului von

Willebrand au avut drept consecință o reducere similară a concentrațiilor de factor VIII:C.

Concentrațiile scăzute de antigen al factorului von Willebrand și FVIII:C au fost tranzitorii, acestea revenind la valoarea inițială după încetarea tratamentului.

Eficacitatea și siguranța caplacizumab la adulții care manifestă un episod de PTTd au fost stabilite în cadrul a 3 studii clinice randomizate, controlate: studiul de faza 3 ALX0681-C301 'HERCULES”, studiul de faza 3 ALX0681-C302 'Post-HERCULES”, precum și în studiul de faza II ALX-0681-2.1/10 'TITAN”.

Studiul ALX0681-C301 (HERCULES)

În cadrul acestui studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, pacienții care au manifestat un episod de PTTd au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra caplacizumab sau placebo, în plus față de plasmafereza efectuată zilnic și tratamentul imunosupresor. În cadrul studiului, pacienților li s-a administrat o singură injecție intravenoasă în bolus cu caplacizumab 10 mg sau placebo înainte de prima ședință de plasmafereză din studiu. Aceasta a fost urmată de injecții subcutanate zilnice cu caplacizumab 10 mg sau placebo după încheierea fiecărei ședințe de plasmafereză, pe durata perioadei în care plasmafereza a fost efectuată zilnic și timp de 30 de zile ulterior. Dacă la încheierea acestei perioade de tratament au existat dovezi de activitate persistentă a bolii preexistente (indicând un risc iminent de recidivă), tratamentul a putut fi prelungit săptămânal, timp de maximum 4 săptămâni, simultan cu optimizarea tratamentului imunosupresor. În cazul apariției recidivei pe parcursul tratamentului cu medicamentul de studiu, pacienții au fost transferați la tratamentul cu caplacizumab în regim deschis. Aceștia au fost tratați din nou, pe durata plasmaferezei zilnice și timp de 30 de zile ulterior. Dacă la încheierea acestei perioade de tratament au existat dovezi de activitate continuă a bolii preexistente, tratamentul în regim deschis cu caplacizumab a putut fi prelungit săptămânal, timp de maximum 4 săptămâni, simultan cu optimizarea tratamentului imunosupresor. Pacienții au fost urmăriți timp de 1 lună după întreruperea tratamentului. În cazul recidivei apărute pe durata perioadei de urmărire (adică după oprirea tratamentului cu toate medicamentele administrate în cadrul studiului), nu s-a reinițiat administrarea medicamentului de studiu, recidiva urmând să fie tratată conform standardului de îngrijire.

În cadrul acestui studiu clinic, au fost randomizați 145 de pacienți care au manifestat un episod de

PTTd (72 în grupul cu administrare de caplacizumab și 73 în grupul cu administrare de placebo).

Vârsta pacienților a variat de la 18 la 79 de ani, cu o medie de 46 de ani. Jumătate dintre pacienți manifestaseră primul lor episod de PTTd. Caracteristicile inițiale ale bolii au fost cele tipice PTTd.

Durata mediană a tratamentului cu caplacizumab în perioada administrării dublu-orb a fost de 35 de zile.

Tratamentul cu caplacizumab a determinat o reducere semnificativă statistic a intervalului de timp până la obținerea răspunsului la tratament exprimat ca număr de trombocite (p<0,01). Pacienții tratați cu caplacizumab au prezentat o probabilitate de 1,55 mai mare de a obține răspunsul exprimat ca număr de trombocite în orice moment, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo.

Tratamentul cu caplacizumab a determinat o reducere cu 74% a elementelor criteriului compus de evaluare, procentajul de pacienți al căror deces a fost corelat cu PTTd (0/72; placebo 3/73), exacerbarea PTTd (3/72; placebo 28/73) sau minimum un eveniment tromboembolic major pe parcursul tratamentului cu medicamentul de studiu (6/72; placebo 6/73) (p<0,0001). În grupul cu administrare de caplacizumab nu au existat decese, iar în grupul cu administrare de placebo au existat 3 decese pe parcursul perioadei de tratament cu medicamentul de studiu.

Proporția de pacienți cu o recidivă a PTTd (exacerbare sau recădere) pe parcursul întregii perioade a studiului (inclusiv perioada de urmărire, cu durata de 28 de zile, după oprirea tratamentului cu medicament de studiu) a fost cu 67% mai scăzută în grupul de tratament cu caplacizumab (9/72; recădere 6/72), în comparație cu grupul în care s-a administrat placebo (28/73; recădere 0/73) (p<0,001).

Niciun pacient tratat cu caplacizumab (0/72) nu a fost refractar la tratament (definit drept absența dublării numărului de trombocite după 4 zile de tratament standard și LDH crescută) în comparație cu trei pacienți la care s-a administrat placebo (3/73).

Tratamentul cu caplacizumab a determinat scăderea numărului mediu de zile cu plasmafereză, a volumului de plasmă utilizată, a duratei medii de spitalizare în secția de terapie intensivă, precum și scăderea duratei medii de spitalizare pe parcursul perioadei de tratament cu medicamentul de studiu.

Tabelul 2. Rezumatul numărului de zile cu plasmafereză, volumului total de plasmă utilizată, numărului de zile de spitalizare și duratei de spitalizare în secția de terapie intensivă în populația ITT Placebo Caplacizumab

Durata de administrare a plasmaferezei (zile) N 73 71

Valoarea 9,4 (0,81) 5,8 (0,51) medie (ES)

Volumul total de plasmă utilizată (litri) N 73 71

Valoarea 35,93 (4,17) 21,33 (1,62) medie (ES)

Durata spitalizării (zile) N 73 71

Valoarea 14,4 (1,22) 9 , 9 (0,70) medie (ES)

Durata spitalizării în secția de terapie intensivă, N 27 28 exprimată în zile Valoarea 9,7 (2,12) 3 , 4 ( 0 , 4 0 ) medie (ES)

N: numărul de pacienți evaluați; ES: Eroare standard

Studiul ALX0681-C302 (Post-HERCULES)

Studiul Post-HERCULES a fost un studiu de fază III, studiu de monitorizare de 36 de luni de la

HERCULES (studiu pricipal) pentru a evalua rezultatele pe termen lung, precum și siguranța și eficacitatea utilizării repetate a caplacizumab la pacienții care au prezentat o recidivă a PTTd. În general, 104 din 108 pacienți care au finalizat studiul pricipal (75 pacienți cărora li s-a administrat caplacizumab în HERCULES, dintre care 49 pacienți nu au prezentat recidive a PTTd înainte de înscrierea în Post-HERCULES și 29 pacienți cărora li s-a administrat doar standard de îngrijire (SoC) în HERCULES) au intrat în studiul Post-HERCULES, în care pacienții au participat la vizite de două ori pe an. Pentru tratamentul recidivei de PTTd pacienților li se putea administra în regim deschis (open-label OL) caplacizumab împreună cu standardul de îngrijire.

În total, 19 pacienți au avut cel puțin o recidivă a PTTd și șase pacienți au avut o a doua recidivă.

Pentru pacienții tratați pentru recidivă cu caplacizumab, toate evenimentele de PTTd din primul episod de recidivă au fost rezolvate sau s-au remis la sfârșitul studiului.

Profilul general de siguranță pentru repetarea tratamentului cu caplacizumab a fost în concordanță cu cel observat în alte studii clinice de PTTd.

În studiile clinice, până la 11% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi anti-medicament care apar post-tratament (AAM). Nu s-a observat niciun impact asupra eficacității clinice și niciun eveniment advers grav nu a fost asociat acestor răspunsuri cu AAM.

Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți și pct. 5.2 pentru rezultatele studiilor cu modelare și simulare la copii și adolescenți. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți.

Profilul farmacocinetic al caplacizumab a fost analizat la subiecți sănătoși după administrarea unei singure perfuzii intravenoase și după administrarea injectabilă subcutanată unică și repetată.

Farmacocinetica la pacienții cu PTTd a fost analizată după administrarea unei singure perfuzii intravenoase și după administrarea injectabilă subcutanată unică și repetată.

Profilul farmacocinetic al caplacizumab este, aparent, neproporțional cu doza, așa cum este caracterizat de dispunerea mediată de ținta farmacologică (receptor). La voluntarii sănătoși cărora li s-a administrat caplacizumab 10 mg subcutanat o dată pe zi, concentrația plasmatică maximă a fost observată la 6-7 ore după administrarea dozei, iar starea de echilibru farmacocinetic a fost atinsă după prima administrare, cu o acumulare minimă.

După administrarea subcutanată, caplacizumab este absorbit rapid și aproape complet (F (fracția absorbită) estimată > 0,901) în circulația sistemică.

După absorbție, caplacizumab se atașează de ținta farmacologică (receptor) și se distribuie în organele bogat vascularizate. La pacienții cu PTTd, volumul central de distribuție a fost estimat la 6,33 l.

Profilul farmacocinetic al caplacizumab depinde de expresia țintei farmacologice (receptorului) pentru factorul von Willebrand. Concentrațiile mai mari de antigen al factorului von Willebrand, cum sunt cele observate la pacienții cu PTTd, determină creșterea fracțiunii de complex medicament-țintă farmacologică (receptor) menținut în circulație. Prin urmare, t1/2 a caplacizumab este dependent de concentrația plasmatică și de cantitatea/densitatea țintei farmacologice (receptorului). Se presupune că la nivel hepatic este catabolizat caplacizumab atașat de ținta farmacologică (receptor), în timp ce caplacizumab liber este eliminat pe cale renală.

Profilul farmacocinetic al caplacizumab a fost stabilit utilizând o analiză farmacocinetică populațională. Greutatea corporală a afectat farmacocinetica caplacizumab (vezi mai jos, Copii și adolescenți). S-au investigat diferențele dintre diferitele subgrupe de pacienți. La grupele de pacienți studiate, sexul, vârsta, grupa de sânge și rasa nu au influențat profilul farmacocinetic al caplacizumab într-o măsură semnificativă clinic.

Nu s-au efectuat studii validate privind efectul insuficienței hepatice sau renale asupra farmacocineticii caplacizumab. În modelul FC/FD populațional, funcția renală (Clcr) a avut un efect semnificativ statistic, care a determinat o creștere limitată a expunerii prezise (ASCse) în cazul insuficienței renale severe. În studiile clinice efectuate la pacienți cu PTT, cei cu insuficiență renală nu au demonstrat un risc suplimentar de evenimente adverse.

Pe baza datelor cumulate din studiile clinice efectuate la adulți a fost dezvoltat un model populațional de farmacocinetică și farmacodinamie (FC/FD) care descrie interacțiunea dintre caplacizumab și antigenul factorului von Willebrand (vWF:Ag), în cadrul unor populații diferite de adulți, după administrarea intravenoasă și subcutanată a caplacizumab în doze cu valori diferite. La copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 18 ani, au fost efectuate simulări pe baza acestui model de FC/FD, care prezice că expunerea și supresia vWF:Ag ar trebui să fie similare celor observate în cazul adulților, atunci când doza de 10 mg/zi este utilizată la copii și adolescenți cu o greutate corporală ≥40 kg, iar doza de 5 mg/zi este utilizată la copii și adolescenți cu o greutate corporală <40 kg.

În conformitate cu mecanismul său de acțiune, studiile toxicologice asupra caplacizumab au demonstrat o tendință crescută de hemoragie la cobai (țesut subcutanat hemoragic la locurile de administrare a injecției) și maimuțele cynomolgus (țesut subcutanat hemoragic la locurile de administrare a injecției, sângerare nazală, sângerare menstruală exagerată, hematom la locurile de manipulare a animalului sau ale procedurilor experimentale, sângerare prelungită la locurile de administrare a injecției). Mai mult, la maimuțele cynomolgus s-au observat scăderi ale antigenului factorului von Willebrand corelate cu profilul farmacologic și, în consecință, ale factorului VIII:C; o scădere a factorului VIII:C s-a observat într-o măsură mai mică la cobai.

S-a efectuat un studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la cobai, fără semne de toxicitate raportate.

Un studiu toxicocinetic de urmărire efectuat la femelele de cobai gestante a evaluat expunerea la caplacizumab în rândul femelelor și fetușilor. Rezultatele au indicat expunerea la caplacizumab la femele și, într-o măsură mult mai mică, la fetuși, fără efecte raportate asupra dezvoltării fetale.

Expunerea fetală la caplacizumab în cazul primatelor și la om rămâne incertă, întrucât se consideră că proteinele cărora le lipsește un fragment Fc nu penetrează liber bariera placentară.

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua potențialul mutagen al caplacizumab, întrucât astfel de teste nu sunt relevante pentru medicamentele biologice. Pe baza unei evaluări a riscului de carcinogenitate, s-a considerat că studiile consacrate acestui scop nu sunt necesare.

Nu s-au efectuat studii la animale având ca scop evaluarea efectelor caplacizumab asupra fertilității la masculi și femele. În cadrul testelor de toxicitate după administrarea repetată a unor doze la maimuțele cynomolgus, nu s-a observat un impact al caplacizumab asupra parametrilor fertilității la masculi (dimensiunea testiculelor, funcția spermei, analiza histopatologică a testiculelor și epididimului) și femele (analiza histopatologică a organelor reproducătoare, citologie vaginală periodică).

Acid citric anhidru (E 330)

Citrat trisodic dihidrat (E 331)

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, Cablivi nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon nedeschis 5 ani.

Stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată pentru un interval de până la 4 ore la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană.

Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare pe parcursul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Cablivi poate fi păstrat la o temperatură care să nu depășească 25°C pentru o perioadă unică de până la 2 luni, nu însă și după data de expirare. A nu se pune Cablivi din nou la păstrare în frigider după ce a stat la temperatura camerei.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon (sticlă de tip I) cu dop (cauciuc butilic), capsă (aluminiu) și capac (polipropilenă), conținând caplacizumab 10 mg.

Seringă preumplută (cartuș din sticlă de tip I închis cu un dop din cauciuc bromobutilic) cu 1 ml de apă pentru preparate injectabile.

* Ambalaj unic cu 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon, 1 ac hipodermic (calibrul 30) şi 2 tampoane cu alcool

* Ambalaj multiplu cu 7 ambalaje unice

* Ambalaj multiplu cu 7 flacoane cu pulbere, 7 seringi preumplute cu solvent, 7 adaptoare pentru flacon, 7 ace hipodermice (calibrul 30) și 14 tampoane cu alcool.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pentru administrarea intravenoasă și subcutanată, pulberea conținută în flacon se reconstituie utilizând adaptorul pentru flacon și întreaga cantitate de solvent din seringa preumplută. Solventul trebuie adăugat încet și amestecat ușor pentru a evita formarea de spumă în soluție. Flaconul cu seringa conectată trebuie lăsat să stea pe o suprafață timp de 5 minute, la temperatura camerei.

Soluția reconstituită este limpede, incoloră sau ușor gălbuie. Aceasta trebuie verificată vizual pentru semne de particule în suspensie. A nu se utiliza dacă soluția prezintă particule în suspensie.

Se transferă tot volumul de soluție reconstituită înapoi în seringa de sticlă și se administrează imediat și în întregime volumul de soluție din seringă (vezi pct. 6.3).

Cablivi este destinat exclusiv unei singure utilizări. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ablynx NV

Technologiepark 21 9052 Zwijnaarde

Belgia

EU/1/18/1305/001

EU/1/18/1305/002

EU/1/18/1305/003

Data primei autorizări: 31 august 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 aprilie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.