CABLIVI 10mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Cablivi 10 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 10 mg Caplacizumab*.

Jede Fertigspritze mit Lösungsmittel enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

* Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie in Escherichia coli hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes, lyophilisiertes Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

Cablivi wird zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und einem

Körpergewicht von mindestens 40 kg, die an einer Episode von erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) leiden, in

Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression angewendet.

Die Behandlung mit Cablivi sollte durch Ärzte, die im Management von Patienten mit thrombotischen

Mikroangiopathien erfahren sind, begonnen und überwacht werden.

Erstdosis

Intravenöse Injektion von 10 mg Caplacizumab vor der Plasmapherese.

Tägliche subkutane Gabe von 10 mg Caplacizumab nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die

Dauer der täglichen Plasmapheresebehandlung, danach tägliche subkutane Injektion von 10 mg

Caplacizumab über 30 Tage nach Beendigung der täglichen Plasmapheresebehandlung.

Wenn am Ende dieses Zeitraums Anzeichen einer noch vorhandenen immunologischen Erkrankungvorliegen, wird empfohlen, das Immunsuppressionsregime zu optimieren und die tägliche subkutane

Gabe von 10 mg Caplacizumab fortzusetzen, bis die Anzeichen der immunologischen

Grunderkrankung abgeklungen sind (z. B. dauerhafte Normalisierung des ADAMTS13-

Aktivitätsniveaus).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde Caplacizumab an bis zu 71 aufeinanderfolgenden Tagentäglich angewendet. Es liegen Daten zu einer Wiederaufnahme der Caplacizumab-Therapie vor (siehe

Abschnitt 5.1).

Die erste Dosis von Caplacizumab sollte vor der ersten Plasmapherese intravenös angewendet werden.

Falls die Anwendung der ersten intravenösen Dosis von Caplacizumab versäumt wurde und die

Plasmapherese bereits erfolgt ist, sollte die erste Dosis von Caplacizumab dennoch intravenös nach

Abschluss der Plasmapherese erfolgen, und die nächste Dosis sollte am nächsten Tag gemäß demüblichen Dosierungsschema subkutan angewendet werden.

Wenn eine Dosis von Cablivi versäumt wurde, kann diese innerhalb von 12 Stunden nachgeholtwerden. Wenn mehr als 12 Stunden seit der Anwendung der letzten Dosis vergangen sind, sollte dieversäumte Dosis NICHT angewendet und die nächste Dosis gemäß dem üblichen Dosierungsschemaangewendet werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich besonderer Erwägungen bei Patienten mit schwerer

Obgleich die Erfahrungen mit der Anwendung von Caplacizumab bei älteren Patienten begrenzt sind,gibt es keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung oder besondere

Vorsichtsmaßnahmen notwendig sind (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caplacizumab bei Kindern und Jugendlichen wurde in klinischen

Studien nicht untersucht. Die Dosierung von Cablivi bei Jugendlichen ab 12 Jahren und einem

Körpergewicht von mindestens 40 kg entspricht der für Erwachsene (siehe Abschnitt 5.2).

Empfehlungen zur Dosierung von Cablivi bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewichtvon unter 40 kg können nicht gegeben werden.

Die erste Dosis Cablivi ist als intravenöse Injektion anzuwenden. Die Folgedosen sind mittelssubkutaner Injektion in das Abdomen zu injizieren.

Injektionen im Bereich um den Nabel herum sind zu vermeiden, und aufeinanderfolgende Injektionensollten nicht in denselben abdominalen Quadranten injiziert werden.

Nach entsprechender Unterweisung in die subkutane Injektionstechnik darf das Arzneimittel von den

Patienten oder einer Pflegekraft injiziert werden.

Hinweise zur Rekonstitution von Cablivi vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Cablivi erhöht das Risiko für Blutungen. Fälle von schweren Blutungen, darunter lebensbedrohliche

Blutungen und solche mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Caplacizumaberhalten haben. Dies war insbesondere bei Patienten der Fall, die gleichzeitig

Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien anwendeten. Caplacizumab soll mit

Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Grunderkrankungen, die mit einem erhöhten

Blutungsrisiko einhergehen können.

Im Falle einer klinisch relevanten Blutung sollte die Behandlung mit Cablivi unterbrochen werden.

Gegebenenfalls kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der

Hämostase erwogen werden. Cablivi sollte nur auf Anraten eines Arztes mit Erfahrung im

Management von thrombotischen Mikroangiopathien erneut angewendet werden. Bei einer erneuten

Anwendung von Cablivi hat eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Blutungen zuerfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern,

Thrombolytika oder Heparin

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Cablivi und Arzneimitteln, welche die Hämostase und

Koagulation beeinflussen, ist das Risiko für Blutungen erhöht. Eine Einleitung oder Fortsetzung einer

Behandlung mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale

Antikoagulanzien [DOAK] wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren), Thrombozyten-aggregationshemmern, Thrombolytika wie Urokinase und gewebespezifischem Plasminogen-

Aktivator (t-PA) (z. B. Alteplase) oder Heparin erfordert eine sorgfältige Abwägung und engmaschigeklinische Überwachung.

Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos muss die Anwendung von Cablivi bei Patientenmit zugrundeliegenden Koagulopathien (z. B. Hämophilie, sonstige Gerinnungsfaktormängel) miteiner engmaschigen klinischen Überwachung einhergehen.

Bei Patienten, die sich einem operativen Eingriff unterziehen

Wenn bei einem Patienten ein elektiver operativer Eingriff, ein invasiver zahnmedizinischer Eingriffoder andere invasive Eingriffe anstehen, muss der Patient darauf hingewiesen werden, den Arzt oder

Zahnarzt darüber zu informieren, dass er Caplacizumab anwendet, und es empfohlen wird, die

Behandlung mindestens 7 Tage vor dem geplanten Eingriff abzubrechen. Der Patient muss zudem den

Arzt, der die Behandlung mit Caplacizumab überwacht, über den geplanten Eingriff informieren.

Sobald das Risiko einer operativen Blutung abgeklungen ist und die Behandlung mit Caplacizumabwiederaufgenommen wurde, soll der Patient engmaschig auf Anzeichen von Blutungen überwachtwerden.

Wenn eine Notoperation erforderlich ist, wird die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-

Konzentrats zur Korrektur der Hämostase empfohlen.

Bei Patienten mit schweren akuten oder chronischen Leberfunktionsstörungen wurde keine formale

Studie zu Caplacizumab durchgeführt, und es sind keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab beidiesen Populationen vorhanden. Die Anwendung von Cablivi bei dieser Population erfordert eine

Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von

Caplacizumab und oralen Antikoagulanzien (z. B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale

Antikoagulanzien [DOAC], wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren),

Thrombozytenaggregationshemmern, Thrombolytika wie Urokinase und tPA (z. B. Alteplase) oder

Heparin durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4, Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, Thrombolytika oder Heparin).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Schwangeren vor. Studien an

Meerschweinchen zeigten keine Wirkung von Caplacizumab auf die Muttertiere oder Feten (siehe

Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cablivi während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Stillenden vor. Es ist nicht bekannt, ob

Caplacizumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossenwerden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die Auswirkungen von Caplacizumab auf die Fertilität beim Menschen sind nicht bekannt. Intoxikologischen tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung von Caplacizumab aufmännliche und weibliche Fertilitätsparameter beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Cablivi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen in den klinischen Studien TITAN und HERCULES waren Epistaxis,

Kopfschmerzen und Zahnfleischblutungen. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war

Epistaxis.

Die aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen gemäß MedDRA und

Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Auflistung der Nebenwirkungen aus den Studien TITAN und HERCULES

MedDRA Sehr häufig Häufig

Systemorganklasse

Erkrankungen des Kopfschmerzen Hirninfarkt

Nervensystems

Augenerkrankungen Augenblutung*

Gefäßerkrankungen Hämatom*

Erkrankungen der Atemwege, Epistaxis* Dyspnoe, Hämoptoe*des Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Zahnfleischbluten* Hämatoemesis*, Hämatochezie*, Meläna*,

Gastrointestinaltrakts Blutung im oberen gastrointestinalen

Bereich*, Hämorrhoidalblutung*,

Rektalblutung*, Bauchdeckenhämatom*

Erkrankungen der Haut und Urtikariades Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Hämaturie*

Harnwege

Erkrankungen der Menorrhagie*, vaginale Blutung*

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Fieber, Blutung an der Injektionsstelle*, Jucken an

Beschwerden am Ermüdung/Fatigue der Injektionsstelle, Erythem an der

Verabreichungsort Injektionsstelle, Reaktion an der

Injektionsstelle

Verletzung, Vergiftung und Subarachnoidalblutung*durch Eingriffe bedingte

Komplikationen

*Blutungsereignisse: siehe unten

In klinischen Studien traten Blutungsereignisse in unterschiedlichen Körpersystemen auf, und zwarunabhängig von der Behandlungsdauer. Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer Blutungen,darunter lebensbedrohliche Blutungen und solche mit tödlichem Ausgang, bei Patienten berichtet, die

Caplacizumab erhalten haben. Dies war insbesondere bei Patienten der Fall, die gleichzeitig

Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien anwendeten. Im Falle einer klinischrelevanten Blutung sind die in den Abschnitten 4.4 und 4.9 beschriebenen Maßnahmen zu erwägen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Caplacizumabdie Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos. Es wird eine engmaschige Überwachung auf

Anzeichen und Symptome einer Blutung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige Antithrombotika, ATC-Code: B01AX07.

Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der aus zwei identischen humanisierten

Bausteinen (PMP12A2hum1) besteht, die gentechnisch durch einen 3-Alanin-Linker verbunden sind.

Es zielt auf die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors ab und hemmt die Wechselwirkung zwischendem von-Willebrand-Faktor und den Thrombozyten. Somit verhindert Caplacizumab die durch denultralangen von-Willebrand-Faktor vermittelte Thrombozytenadhäsion, die für eine erworbene TTPcharakteristisch ist. Es beeinflusst auch die Verfügbarkeit des von-Willebrand-Faktors, was zu einervorübergehenden Reduktion der Antigen-Gesamtspiegel des von-Willebrand-Faktors und zurgleichzeitigen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel während der Behandlung führt.

Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielhemmung wurde anhand von zwei

Biomarkern für die von-Willebrand-Faktor-Aktivität beurteilt, und zwar ristocetininduzierte

Thrombozytenaggregation (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) und Ristocetin-Kofaktor(ristocetin cofactor, RICO). Die vollständige Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktorvermittelten Thrombozytenaggregation durch Caplacizumab zeigt sich dadurch, dass die Spiegel von

RIPA bzw. RICO auf unter 10 % bzw. 20 % absinken. Alle klinischen Studien mit Caplacizumabzeigten rasche Reduktionen der Spiegel von RIPA und/oder RICO nach Behandlungsbeginn, wobeidie Spiegel innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen wieder die Ausgangswerte erreichten. Die subkutane

Dosis von 10 mg bei Patienten mit, erworbener TTP führte zur vollständigen Hemmung der durch denvon-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation, was sich durch RICO-Spiegel von< 20 % während des gesamten Behandlungszeitraums zeigte.

Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-

Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarkergemessen. Bei wiederholter Gabe von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30-50%ige

Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten 1-2 Tagen der

Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den

Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen

Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C-

Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die

Ausgangswerte.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab bei Erwachsenen, die an einer Episode vonerworbener TPP leiden, wurden in drei randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen: die

Phase-III-Studie ALX0681-C301 'HERCULES“, die Phase-III-Studie ALX0681-C302 'Post-

HERCULES“ und die Phase-II-Studie ALX-0681-2.1/10 'TITAN“.

Studie ALX0681-C301 (HERCULES)

In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode vonerworbener TTP im Verhältnis von 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder

Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eineeinzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten

Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg

Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen

Plasmaphereseperiode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode

Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für einunmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der

Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter

Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf open-label-

Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf einefortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die open-label-Behandlung mit Caplacizumabzusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochenverlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat langnachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d. h. nach

Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der

Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäß dem Versorgungsstandardbehandelt werden.

In dieser Studie wurden 145 Patienten, die an einer Episode von erworbener TTP litten, randomisiert(72 zu Caplacizumab und 73 zu Placebo). Die Patienten waren im Alter von18 bis 79 Jahren, wobeider Durchschnitt bei 46 Jahren lag. Die Hälfte der Patienten litt an der ersten Episode einererworbenen TTP. Die Krankheitsmerkmale zur Baseline waren typisch für eine erworbene TTP.

Die mediane Behandlungsdauer mit Caplacizumab in dem doppelblinden Abschnitt betrug 35 Tage.

Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Zeit bis zum

Ansprechen der Thrombozytenzahl (p < 0,01). Patienten, die mit Caplacizumab behandelt wurden,hatten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt eine 1,55-fach höhere Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen der Thrombozytenzahl zu erreichen.

Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer 74%igen Reduktion im zusammengesetzten

Endpunkt des Anteils der Patienten mit aTTP-bedingtem Tod (0/72, Placebo 3/73), aTTP-

Exazerbation (3/72, Placebo 28/73) oder mindestens einem schwerwiegenden thromboembolischen

Ereignis (6/72, Placebo 6/73) (p < 0,0001). Während der Behandlungsphase mit dem Prüfpräparat gabes keine Todesfälle in der Caplacizumab-Gruppe und 3 Todesfälle in der Placebo-Gruppe.

Der Anteil der Patienten mit einem aTTP-Rezidiv (Exazerbation oder Rückfall) im gesamten

Studienzeitraum (einschließlich der 28-tägigen Nachbeobachtung nach Absetzen der Behandlung mitdem Prüfpräparat) war in der Caplacizumab-Gruppe (9/72, Rückfall: 6/72) im Vergleich zur Placebo-

Gruppe (28/73, Rückfall: 0/73) um 67 % geringer (p < 0,001).

Gegenüber drei mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der mit Caplacizumabbehandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplungder Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).

Die Behandlung mit Caplacizumab reduzierte die mittlere Anzahl der Tage mit Plasmapherese, dasangewendete Plasmavolumen, die mittlere Dauer von Aufenthalten auf der Intensivstation und diemittlere Dauer von Krankenhausaufenthalten während des Behandlungszeitraums mit dem

Prüfpräparat.

Tabelle 2. Zusammenfassung der Anzahl der Tage mit Plasmapherese, insgesamt angewendetes

Plasmavolumen, Anzahl der Tage von Krankenhausaufenthalten, Anzahl der Tage auf der

Intensivstation der Intention-to-treat-Population

Placebo Caplacizumab

Anzahl der Tage mit Plasmapherese (Tage) N 73 71

Mittelwert 9,4 (0,81) 5,8 (0,51)(SE)

Insgesamt angewendetes Plasmavolumen N 73 71(Liter) Mittelwert 35,93 (4,17) 21,33 (1,62)(SE)

Dauer von Krankenhausaufenthalten (Tage) N 73 71

Mittelwert 14,4 (1,22) 9,9 (0,70)(SE)

Anzahl der Tage auf der Intensivstation N 27 28

Mittelwert 9,7 (2,12) 3,4 (0,40)(SE)

N: Anzahl der untersuchten Patienten; SE: Standardfehler

Studie ALX0681-C302 (Post-HERCULES)

Die Post-HERCULES-Studie war eine 36-monatige Phase-III-Anschlussstudie der HERCULES

Studie (Hauptstudie) zur Beurteilung der Langzeitergebnisse sowie der Sicherheit und Wirksamkeitder wiederholten Anwendung von Caplacizumab bei Patienten mit Rezidiv einer erworbenen TTP.

Insgesamt gingen 104 von 108 Patienten, die die Hauptstudie abschlossen (darunter 75 Patienten, die

Caplacizumab in HERCULES erhalten hatten, von denen 49 keine aTTP-Rezidive vor der Aufnahmein Post-HERCULES hatten, und 29 Patienten, die nur gemäß dem Versorgungsstandard in

HERCULES behandelt wurden), in die Post-HERCULES-Studie ein, in der die Patienten zweimaljährlich untersucht wurden. Neben dem Versorgungsstandard konnten die Patienten zur Behandlungeiner rezidivierenden erworbenen TTP unverblindet Caplacizumab erhalten.

Bei insgesamt 19 Patienten trat mindestens ein Rezidiv einer erworbenen TTP auf und bei sechs

Patienten kam es zu einem zweiten Rezidiv. Bei Patienten, die wegen eines Rezidivs mit

Caplacizumab behandelt wurden, waren alle erworbenen TTP-Episoden ab dem ersten Rezidivabgeklungen oder klangen am Ende der Studie ab.

Das Gesamtsicherheitsprofil einer wiederholten Behandlung mit Caplacizumab stimmte mit dem inanderen klinischen Studien zur erworbenen TTP beobachteten Profil überein.

In klinischen Studien entwickelten bis zu 11 % der Patienten behandlungsbedingte Anti-Wirkstoff-

Antikörper (antidrug antibody, ADA). Es wurde keine Auswirkung auf die klinische Wirksamkeitbeobachtet und es zeigten sich keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhangmit diesen ADA-Reaktionen.

Siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sowie

Abschnitt 5.2 bezüglich Ergebnissen aus Modellierungs- und Simulationsstudien bei Kindern und

Jugendlichen. Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine klinischen Daten vor.

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde bei gesunden Studienteilnehmern nach einmaligenintravenösen Infusionen sowie nach einmaligen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht.

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit erworbener TTP wurde nach einmaligen intravenösen undwiederholten subkutanen Injektionen untersucht.

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab erweist sich als nicht dosisproportional, was durch diezielvermittelte Verteilung gekennzeichnet ist. Bei gesunden Freiwilligen, die einmal täglich subkutan10 mg Caplacizumab erhielten, wurde die Maximalkonzentration 6-7 Stunden nach Dosisgabebeobachtet und der Steady State wurde bei minimaler Akkumulation nach erstmaliger Gabe erreicht.

Nach subkutaner Gabe wird Caplacizumab schnell und fast vollständig in den systemischen Kreislaufaufgenommen (Schätzung F > 0,901).

Nach Resorption bindet Caplacizumab an das Ziel und verteilt sich auf gut durchblutete Organe. Bei

Patienten mit erworbener TTP wurde das zentrale Verteilungsvolumen auf 6,33 l geschätzt.

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab hängt von der Expression des Ziels, dem von-Willebrand-

Faktor, ab. Höhere Spiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens, wie sie bei Patienten mit erworbener

TTP vorkommen, erhöhen den Anteil des im Kreislauf gespeicherten Arzneimittel-Ziel-Komplexes.

Die t1/2 von Caplacizumab ist daher von der Konzentration und dem Zielspiegel abhängig.

Zielgebundenes Caplacizumab wird vermutlich in der Leber abgebaut, wohingegen ungebundenes

Caplacizumab vermutlich über die Nieren ausgeschieden wird.

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalysebestimmt. Das Körpergewicht beeinflusste die Pharmakokinetik von Caplacizumab (siehe unten,

Kinder und Jugendliche). Es wurden Unterschiede in den unterschiedlichen Subpopulationenuntersucht. Bei den untersuchten Populationen hatten Geschlecht, Alter, Blutgruppe und ethnische

Zugehörigkeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab.

Es wurden keine formalen Studien zur Auswirkung von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen auf die

Pharmakokinetik von Caplacizumab durchgeführt. In dem populationsbasierten PK-/PD-Modell hattedie Nierenfunktion (CRCL) eine statistisch signifikante Auswirkung, deren Ergebnis eine begrenzte

Steigerung der vorhergesagten Exposition (AUCss) bei schweren Nierenfunktionsstörungen war. Inden klinischen Studien an Patienten mit TTP wurde bei jenen mit Nierenfunktionsstörungen keinzusätzliches Risiko für unerwünschte Ereignisse beobachtet.

Auf Grundlage von gepoolten Daten aus klinischen Studien mit Erwachsenen wurde einpharmakokinetisches-pharmakodynamisches (PK/PD) Populationsmodell entwickelt, welches die

Wechselwirkung zwischen Caplacizumab und dem von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF-Ag) inunterschiedlichen Erwachsenenpopulationen nach intravenöser und subkutaner Anwendung von

Caplacizumab bei verschiedenen Dosierungen beschreibt. Bei Kindern im Alter zwischen 2 und unter18 Jahren wurden anhand dieses PK/PD-Modells Simulationen durchgeführt, welche voraussagen,dass eine vergleichbare Exposition und Suppression des vWF-Ag mit denen bei Erwachsenen erwartetwerden kann, wenn die Dosierung 10 mg/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg und5 mg/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht von < 40 kg angewendet wird.

In Übereinstimmung mit dessen Wirkweise haben toxikologische Studien zu Caplacizumab eineerhöhte Blutungsneigung bei Meerschweinchen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den

Injektionsstellen) und Javaneraffen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen,

Nasenbluten, übermäßige Menstruationsblutung, Hämatome an Kontakt- oder Versuchsstellen,anhaltende Blutungen an den Injektionsstellen) gezeigt. Weiterhin wurden pharmakologisch bedingte

Reduktionen des von-Willebrand-Faktor-Antigens und somit von Faktor VIII:C bei Javaneraffen und,in geringerem Ausmaß bezüglich Faktor VIII:C, bei Meerschweinchen festgestellt.

Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde an Meerschweinchen durchgeführt, wobei keine

Anzeichen einer Toxizität berichtet wurden. In einer toxikokinetischen Folgestudie an trächtigen

Meerschweinchen wurde die Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und Fetenbeurteilt. Die Ergebnisse deuteten auf eine Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertierenund, in erheblich geringerem Ausmaß, bei den Feten hin, wobei keine Auswirkungen auf die fetale

Entwicklung berichtet wurden. Die fetale Exposition gegenüber Caplacizumab bei Primaten und

Menschen ist nach wie vor unklar, da Proteine, denen ein Fc-Teil fehlt, vermutlich nicht frei die

Plazentaschranke durchdringen.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials durchgeführt, da solche Tests für

Biologika nicht relevant sind. Auf Grundlage der karzinogenen Risikobewertung wurden dedizierte

Studien als nicht notwendig erachtet.

Dedizierte tierexperimentelle Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Caplacizumab auf diemännliche und weibliche Fertilität wurden nicht durchgeführt. Bei Toxizitätstests mit wiederholter

Dosisgabe bei Javaneraffen wurden keine Auswirkungen von Caplacizumab auf Fertilitätsparameterbei männlichen (Testikelgröße, Spermienfunktion, histopathologische Analyse der Hoden und

Nebenhoden) und weiblichen (histopathologische Analyse der Fortpflanzungsorgane, zyklische

Vaginalzytologie) Tieren beobachtet.

Citronensäure

Natriumcitrat (Ph. Eur.)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Cablivi nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche5 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde über einen Zeitraum von 4 Stundenbei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, dass durchdie Rekonstitutionsmethode eine mikrobiologische Verunreinigung ausgeschlossen werden kann.

Falls nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungenverantwortlich.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Cablivi kann bei einer Temperatur von maximal 25 °C über einen einmaligen Zeitraum von bis zu2 Monaten aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus. Nach Lagerung bei

Raumtemperatur darf Cablivi nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Butylkautschuk), einer Dichtung (Aluminium)und einem Schnappdeckel (Polypropylen), die 10 mg Caplacizumab enthält.

Fertigspritze (mit einem Stopfen aus Brombutylkautschuk verschlossene Patrone aus Typ-I-Glas) mit1 ml Wasser für Injektionszwecke.

* Eine Einzelpackung enthält 1 Durchstechflasche mit Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel,1 Durchstechflaschen-Adapter, 1 Injektionsnadel (30 Gauge) und 2 Alkoholtupfer.

* Bündelpackung mit 7 Einzelpackungen.

* Eine Mehrdosenpackung enthält 7 Durchstechflaschen mit Pulver, 7 Fertigspritzen mit

Lösungsmittel, 7 Durchstechflaschen-Adapter, 7 Injektionsnadeln (30 Gauge) und14 Alkoholtupfer.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Sowohl zur intravenösen als auch zur subkutanen Anwendung muss das in der Durchstechflascheenthaltene Pulver mithilfe des Durchstechflaschen-Adapters mit dem gesamten Lösungsmittel in der

Fertigspritze rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel sollte langsam hinzugegeben und vorsichtigvermischt werden, um eine Schaumbildung der Lösung zu vermeiden. Die Durchstechflasche mit derverbundenen Spritze 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen lassen.

Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos oder leicht gelblich. Sie muss visuell auf Partikel hinüberprüft werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sich darin Partikel befinden.

Das Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung zurück in die Glasspritze überführen und das

Gesamtvolumen in der Spritze sofort injizieren (siehe Abschnitt 6.3).

Cablivi ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Ablynx NV

Technologiepark 219052 Zwijnaarde

Belgien

EU/1/18/1305/001

EU/1/18/1305/002

EU/1/18/1305/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. August 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.