BYFAVO 50mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Byfavo 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Fiecare flacon conține besilat de remimazolam, echivalentul a remimazolam 50 mg.

După reconstituire, fiecare ml de concentrat conține remimazolam 5 mg.

Diluarea este necesară pentru a obține concentrația finală de 1-2 mg/ml.

Fiecare flacon conține 198 mg dextran 40 injectabil

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Remimazolamul 50 mg este indicat la adulți pentru inducerea intravenoasă și menținerea anesteziei generale.

Remimazolamul trebuie administrat doar în spitale sau unități de terapie în ambulatoriu dotate în mod adecvat și de către medici cu pregătire în anestezie.

Funcțiile circulatorie și respiratorie trebuie monitorizate constant (de exemplu, prin electrocardiogramă (ECG), pulsoximetrie) și trebuie să fie disponibile imediat și în permanență echipamente de menținere a căilor respiratorii libere, ventilație artificială și alte echipamente de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Doza de Byfavo trebuie stabilită individual în funcție de răspunsul pacientului și de medicația anterioară utilizată.

Agenții analgezici opioizi suplimentari sunt administrați, de obicei, în asociere cu Byfavo.

Viteza de perfuzare a remimazolamului trebuie fixată la 6 mg/minut și măsurată comparativ cu răspunsul pacientului până când semnele clinice indică instalarea anesteziei și, în cazurile în care este necesar, poate fi titrată suplimentar până la un maximum de 12 mg/minut.

Este probabil ca cei mai mulți pacienți adulți să necesite 10-40 mg de Byfavo.

Anestezia este menținută prin administrarea remimazolamului prin perfuzare continuă

Doza recomandată de inițiere pentru menținerea anesteziei este de 1 mg/minut de remimazolam cu un interval de 0,1-2,5 mg/minut pe baza considerentului clinic pentru a menține un nivel satisfăcător de anestezie.

Pentru menținerea anesteziei, în timpul perfuzării, pot fi administrate bolusuri suplimentare de 6 mg pe parcursul unui minut în funcție de cerințele clinice. În interval de 60 de minute pot fi administrate maximum trei (3) bolusuri la interval de cel puțin 5 minute.

Spre sfârșitul operației chirurgicale (de exemplu cu 15 minute înainte de final) doza de remimazolam poate fi titrată descrescător pentru a facilita o revenire mai rapidă după efectele anestezicului.

Vârstnici, pacienți cu statusul fizic conform Societății Americane a Anesteziștilor (ASA-PS) III-IV și pacienți cu greutatea <50 kg

Pacienții vârstnici și pacienții cu ASA-PS III-IV pot fi mai sensibili la efectele anestezicelor. Prin urmare, înainte de administrarea remimazolamului, are o importanță deosebită evaluarea atentă a stării generale a pacienților cu vârsta ≥65 de ani și/sau cu ASA-PS III-IV, în special a celor cu greutate mică (<50 kg), atunci când se ia decizia privind ajustările individualizate ale dozelor pentru acești pacienți (vezi pct. 4.4). Doza de inițiere trebuie considerată într-un interval mai redus.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru insuficiența renală de orice grad [incluzând pacienții cu rată de filtrare glomerulară (GFR) <15 ml/min].

Enzima de metabolizare a remimazolamului [carboxilesteraza-1 (CES-1)] este localizată predominant la nivel hepatic, iar clearance-ul remimazolamului este afectat de stadiile avansate de insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scoruri Child-Pugh 5 și 6) sau moderată (scoruri Child-Pugh 7-9). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (scoruri Child-Pugh 10-15; date disponibile de la doar 3 subiecți din studiile clinice), efectele clinice pot fi mai pronunțate și pot dura mai mult decât la subiecții sănătoși. Nu sunt necesare modificări ale dozelor, dar trebuie acordată atenție deosebită intervalului de administrare a dozei ajustate, iar doza de remimazolam trebuie ajustată cu atenție pentru a avea efect la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea remimazolamului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și ˂18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Alte grupe de pacienți

Siguranța și eficacitatea remimazolamului la pacienții supuși operațiilor chirurgicale intracraniene și la pacienții cu tulburări cognitive pre-existente nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Remimazolamul este destinat administrării intravenoase. Remimazolamul trebuie reconstituit și diluat înainte de utilizare cu 9 mg/ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9 %).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare și privind administrarea împreună cu alte lichide, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă, alte benzodiazpine sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Miastenia gravis instabilă.

Au fost raportate reacții adverse cardiorespiratorii în asociere cu utilizarea remimazolamului, printre care deprimare respiratorie, bradicardie și hipotensiune arterială. Administrarea remimazolamului poate fi asociată cu creșterea tranzitorie a frecvenței cardiace (10-20 bătăi pe minut), începând chiar la 30 de secunde după inițierea dozei. Această creștere a frecvenței cardiace coincide cu scăderea tensiunii arteriale și poate afecta corectarea intervalului QT pentru frecvența cardiacă, acest lucru traducându-se printr-o scurtă prelungire a intervalului QTcF în primele câteva minute după dozare.

Trebuie acordată o atenție specială pacienților vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani), pacienților cu insuficiență a funcției respiratorii și/sau cardiace sau pacienților cu o stare generală de sănătate deficitară (vezi pct. 4.2).

Utilizarea concomitentă a remimazolamului și a opioidelor poate să cauzeze deprimare respiratorie, comă și deces. Se recomandă precauție la pacienții cu istoric de utilizare îndelungată a opioidelor; nu trebuie presupus că aceste efecte se vor atenua (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a alcoolului etilic/medicamentelor cu acțiune deprimantă asupra sistemului nervos central (SNC)

Utilizarea concomitentă a remimazolamului cu alcool etilic și/sau cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC trebuie evitată. Consumul de alcool etilic trebuie evitat cu 24 de ore înainte de administrarea remimazolamului. O astfel de utilizare concomitentă poate mări efectele clinice ale remimazolamului, ducând eventual la deprimare respiratorie (vezi pct. 4.5).

Pacienții cărora li se administrează terapie de lungă durată cu benzodiazepine (de exemplu, pentru insomnie sau tulburări anxioase) pot dezvolta toleranță la efectele sedative/hipnotice ale remimazolamului. Astfel, poate fi necesară o doză cumulativă mai mare de remimazolam pentru a obține nivelul dorit de anestezie. Un efect similar poate fi observat la alte medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC. Se recomandă respectarea regimului de titrare a dozei de la pct. 4.2 și creșterea treptată în funcție de răspunsul pacientului, până când se obține profunzimea dorită a anesteziei. Vezi pct. 4.5.

Remimazolamul trebuie administrat doar de profesioniști din domeniul sănătății instruiți în anestezie, într-un spațiu complet echipat pentru monitorizarea și susținerea funcției respiratorii și a celei cardiovasculare. Personalul care administrează medicamentul trebuie să fie instruit în mod corespunzător în recunoașterea și gestionarea reacțiilor adverse eventuale, inclusiv în resuscitare respiratorie și cardiacă (vezi pct. 4.2). De asemenea, medicul trebuie să cunoască durata tipică de revenire a pacientului de sub efectele remimazolamului și opioidului administrate concomitent în studiile clinice (vezi pct. 5.1), dar și că aceasta poate varia de la un pacient la altul. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție până când cadrul medical consideră că și-au revenit suficient.

Remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă. Dacă se prelungește, amnezia poate pune probleme pacienților din ambulatoriu, care sunt programați a fi externați după intervenție. După administrarea remimazolamului, pacienții trebuie evaluați de medicul lor și externați din spital sau lăsați să plece din cabinetul de consultații doar după ce au primit sprijinul și recomandările adecvate.

Efectele clinice pot fi mai pronunțate și pot dura mai mult la pacienții cu insuficiență hepatică severă, din cauza clearance-ului scăzut (vezi pct. 5.2). Acești pacienți pot fi mai susceptibili la deprimare respiratorie (vezi pct. 4.8).

Trebuie acordată o atenție specială când se administrează remimazolam unui pacient cu miastenia gravis (vezi pct. 4.3).

Remimazolamul are potențial de abuz și de inducere a dependenței. Acest lucru trebuie avut în vedere la prescrierea sau administrarea remimazolamului, în cazul în care există îngrijorări privind un risc crescut de utilizare greșită sau de abuz.

Delir

Delirul post-operator și evenimentele neuropsihiatrice asociate au loc cu o frecvență raportată a incidenței între 4 și 53,5%. în diferite studii publicate la sedative sau agenți anestezici utilizați pentru operații chirurgicale sau sedare profundă în unitățile de terapie intensivă. Factorii de risc includ, dar nu sunt limitați la vârsta înaintată, tulburări cognitive preexistente, durata și profunzimea anesteziei sau sedării, doze mai mari de benzodiazepine cu acțiune prelungită, tulburări metabolice cum ar fi diabetul, tulburările electrolitice, hipoxia, hipercapnia, hipotensiunea și infecțiile. Deși nu este clar dacă remimazolamul poate cauza pe cont propriu sau poate contribui la riscul de delir post-operator, trebuie utilizată cea mai redusă doză eficace. Dacă are loc delirul post-operator, în afara tratamentului adecvat pentru delir ca atare, toți factorii de risc abordabili trebuie tratați în mod adecvat. Pacienții nu trebuie externați înainte de recuperarea completă a stării conștiente din cauza riscului potențial, de exemplu, de accidente.

La administrarea benzodiazepinelor au fost raportate reacții paradoxale cum ar fi agitația, mișcările involuntare (inclusiv convulsiile tonice/clonice și tremurul muscular), hiperactivitate, ostilitate, reacții de furie, agresivitate, excitare paroxistică și atac. Este mai probabil ca aceste reacții să aibă loc la pacienții vârstnici, la doze ridicate și/sau atunci când injecția este administrată rapid.

Efectul prelungit al medicamentului

Efectul prelungit al remimazolamului (sedare, timp până la orientare) a fost observat post-operator la unii pacienți după sfârșitul administrării remimazolamului. Acesta a avut loc mai frecvent la pacienții vârstnici (cu vârsta de peste 65 de ani), la cei cu ASA III-IV și la cei cărora li se administrează doze crescute de remimazolam în timpul ultimei ore de anestezie (vezi pct. 4.8.).

Acest medicament conține 198 mg de dextran 40 injectabil în fiecare flacon de 50 mg.

Dextranii pot cauza reacții anafilactice/anafilactoide la unii pacienți.

Remimazolamul este metabolizat de CES, tipul 1A. Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacțiunile cu alte medicamente. Datele in vitro sunt sintetizate la pct. 5.2.

Administrarea concomitentă a remimazolamului cu opioide și cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC, inclusiv cu alcool etilic, este de natură să cauzeze sedare prelungită și deprimare cardiorespiratorie. Printre exemple se numără derivați opioizi (utilizați ca analgezice, antitusive sau ca tratament de substituție), antipsihotice, alte benzodiazepine (utilizate ca anxiolitice sau hipnotice), barbiturice, propofol, ketamină, etomidat, antidepresive sedative, antihistaminice H1 de generație veche și medicamente antihipertensive cu acțiune centrală.

Utilizarea concomitentă a remimazolamului și a opioidelor poate cauza sedare profundă și deprimare respiratorie. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea deprimării respiratorii și urmărirea profunzimii sedării/anesteziei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Consumul de alcool etilic trebuie evitat cu 24 de ore înainte de administrarea remimazolamului, întrucât poate mări puternic efectul sedativ al remimazolamului (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea remimazolamului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate în cazuri de sarcină).

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Byfavo în timpul sarcinii.

Nu se știe dacă remimazolamul și metabolitul principal al acestuia (CNS7054) se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția remimazolamului și a

CNS7054 în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari; prin urmare, trebuie evitată administrarea remimazolamului la mame care alăptează. Dacă este necesar să se administreze remimazolam, atunci se recomandă întreruperea alăptării timp de 24 de ore după oprirea administrării.

Nu există date privind efectele remimazolamului asupra fertilității la om. În studiile la animale nu a existat niciun efect asupra capacității de împerechere sau asupra fertilității în asociere cu tratamentul cu remimazolam (vezi pct. 5.3).

Remimazolamul are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Înainte de a i se administra remimazolam, pacientul trebuie avertizat să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la recuperarea completă. Medicul trebuie să decidă când i se poate permite pacientului să plece acasă sau să-și reia activitățile normale. Se recomandă ca pacientului să i se ofere sprijin și recomandări adecvate la întoarcerea acasă după externare (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții cărora li se administrează remimazolam intravenos pentru anestezie generală sunt hipotensiune arterială (51 %), greață (22,1 %), vărsături (15,2 %) și bradicardie (12,8 %). Trebuie luate măsuri de siguranță pentru a gestiona apariția hipotensiunii arteriale și bradicardiei în practica clinică (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse asociate cu remimazolamul administrat intravenos observate la anestezia generală în studiile clinice controlate sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos, în conformitate cu clasificarea pe sisteme de organe și frecvență conform MedDRA. În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravității. Categoriile de frecvență sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Cu frecvență necunoscută Reacție anafilactică

Tulburări psihice Frecvente Agitație

Frecvente Cefalee

Amețeli

Foarte frecvente Bradicardie1*

Foarte frecvente Hipotensiune arterială2*

Frecvente Deprimare respiratorie3*

Mai puțin frecvente Sughiț

Foarte frecvente Greață

Foarte frecvente Vărsături

Mai puțin frecvente Glosoptoză

Frecvente Frisoane

Frecvente Prelungirea efectului medicamentului4*

Mai puțin frecvente Hipotermie 1 Bradicardia se referă la următoarele evenimente identificate: bradicardie, bradicardie sinusală și scăderea frecvenței cardiace. 2 Hipotensiunea arterială cuprinde următoarele evenimente identificate: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială procedurală, hipotensiune arterială post-procedurală, scăderea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale medii, hipotensiune în ortostatism și intoleranță a ortostatismului. 3 Deprimarea respiratorie cuprinde următoarele evenimente identificate: hipoxie, scăderea frecvenței respiratorii, dispnee, scăderea saturației de oxigen, hipopnee, deprimare respiratorie și tulburare respiratorie. 4 Efectul prelungit la medicament acoperă următoarele evenimente identificate: revenire întârziată din anestezie, somnolență și efect prelungit al medicamentului.

* Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate

Dintre reacțiile adverse raportate, hipotensiunea arterială, deprimarea respiratorie și bradicardia reprezintă concepte medicale care cuprind un grup de evenimente (vezi notele 1-3 de sub tabelul 1); incidența evenimentelor raportate la cel puțin 1 % din pacienții cărora li s-a administrat remimazolam este prezentată în tabelul 2 de mai jos, în funcție de nivelul de severitate:

Tabelul 2: Reacții adverse selectate

Reacție adversă Ușoară Moderată Severă Termen eveniment raportat

Bradicardie Bradicardie 6,1 % 3,7 % 0,3 % Scăderea frecvenței cardiace 1,2 % 0,6 % 0 %

Hipotensiune arterială Scaderea tensiunii arteriale 18 % 2,1 % 0 % Hipotensiune arterială 14,8 % 9,7 % 0,6 % Hipotensiune arterială medie 3 % 0,1 % 0 % Hipotensiune procedurală 2,5 % 0,6 % 0 %

Depresie respiratorie Saturație în oxigen scăzută 3,7 % 0,7 % 0,3 % Hipoxie 3 % 0,3 % 0 %

Evenimente cardio-respiratorii

În studiile controlate, pacienții cu vârsta ≥65 de ani au avut, la anestezia generală, o frecvență mai mare a evenimentelor cuprinse sub denumirile hipotensiune arterială (64,2 % față de 35,4 %) și deprimare respiratorie (11,6 % față de 5,8 %) și bradicardie (19 % față de 4,5 %) decât pacienții cu vârsta sub 65 de ani. De asemenea, pacienții cu ASA-PS III-IV au prezentat cu frecvență mai mare hipotensiune arterială (70,2 % față de 32,6 %), deprimare respiratorie (15,7 % față de 2,4 %) și bradicardie (18,1 % față de 6,9 %) decât pacienții cu ASA-PS I-II (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sedarea prelungită

În studiile controlate sub anestezie generală, pacienții cu vârsta ≥65 ani au avut o frecvență mai mare de evenimente grupate sub termenul de efect prelungit al medicamentului (11 % față de 2,3 %) decât pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Pacienții cu ASA-PS III-IV au prezentat, de asemenea, frecvențe mai ridicate ale efectului prelungit al medicamentului (12,7 % față de 1,2 %) decât pacienții cu ASA-PS

I-II (vezi pct. 4.4).

A fost raportată deprimare respiratorie (hipoxie/scăderea saturației de oxigen) la 2 din 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată și la 1 din 3 subiecți cu insuficiență hepatică severă înrolați într-un studiu clinic dedicat, care a evaluat remimazolamul în insuficiența hepatică (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V

Este de așteptat ca simptomele supradozajului cu remimazolam să fie o prelungire a acțiunilor farmacologice ale acestuia și se pot prezenta sub forma unuia sau a mai multora dintre următoarele semne: hipotensiune arterială, bradicardie și deprimare respiratorie.

Trebuie monitorizate semnele vitale ale pacientului și trebuie inițiate măsuri de suport în funcție de starea clinică a pacientului, cum ar fi degajarea căilor respiratorii, asigurarea unei ventilații adecvate și stabilirea unui acces intravenos adecvat. În special, pacienții pot necesita tratament simptomatic pentru efectele cardiorespiratorii sau pentru efectele asupra sistemului nervos central.

Flumazenilul, un antagonist specific al receptorului benzodiazepinelor, este indicat pentru neutralizarea totală sau parțială a efectelor sedative ale benzodiazepinelor și poate fi utilizat în situațiile în care este cunoscut sau suspectat supradozajul cu remimazolam.

Flumazenilul este destinat să acționeze ca adjuvant și nu ca înlocuitor al gestionării adecvate a supradozajului cu benzodiazepine. Flumazenilul va neutraliza doar efectele induse de benzodiazepine, dar nu va neutraliza efectele celorlalte medicamente administrate concomitent, de exemplu cele ale opioidelor.

După tratament, pacienții tratați cu flumazenil trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată pentru depistarea resedării, a deprimării respiratorii și a altor efecte reziduale ale benzodiazepinelor. Cu toate acestea, întrucât timpul de înjumătățire prin eliminare al flumazenilului este aproximativ același cu cel al remimazolamului, riscul de resedare după administrarea de flumazenil este mic.

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, hipnotice și sedative, codul ATC: N05CD14.

Remimazolamul este un sedativ/hipnotic benzodiazepinic cu durată ultra scurtă de acțiune. Efectele remimazolamului asupra SNC sunt dependente de doza administrată intravenos și de prezența sau absența altor medicamente. Remimazolamul se leagă cu afinitate mare de situsuri pentru benzodiazepine ale receptorilor acidului gamma-aminobutiric tip A [GABAA], spre deosebire de metabolitul său, acidul carboxilic (CNS7054), care are o afinitate de aproximativ 300 de ori mai mică pentru acești receptori. Remimazolamul nu prezintă o selectivitate clară între subtipurile receptorului

GABAA.

Principalul efect farmacodinamic al remimazolamului sunt sedarea și hipnoza.

S-a observat că sedarea începe la doze de 0,05-0,075 mg/kg administrate în bolus unic la adulți tineri sănătoși, cu debut la 1-2 minute după administrare. Inducerea unei sedări ușoare până la moderate este asociată cu niveluri plasmatice de aproximativ 0,2 µg/ml. Pierderea cunoștinței se observă la doze de 0,1 mg/kg (vârstnici) sau de 0,2 mg/kg (adulți tineri sănătoși) și este asociată cu concentrații plasmatice de aproximativ 0,65 µg/ml. În timpul menținerii anesteziei, concentrațiile plasmatice de remimazolam sunt, în mod normal, în limita a 1 µg/ml când se administrează remifentanil în asociere.

Profunzimea și durata sedării, precum și recuperarea după sedare sunt dependente de doză. Timpul până la recuperarea completă a stării de conștiență a fost de 10 minute pentru doza de 0,075 mg/kg de remimazolam.

După administrare, remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă, care împiedică pacientul să-și amintească evenimentele care au avut loc în timpul procedurii.

Eficacitatea remimazolamului s-a bazat pe două studii pivot, CNS7056-022 și ONO-2745-05, efectuate la pacienți adulți (cu vârste între 20 și 91 de ani) cu ASA-PS I-IV, care au suferit operații chirurgicale elective mixte. Baza de date pentru remimazolam a mai inclus și studii clinice controlate cu propofol în operații chirurgicale cardiace (CNS7056-010 și CNS7056-011).

ONO-2745-05: Acesta a fost un studiu multicentric de fază IIb/III, randomizat, efectuat în Japonia, cu grupuri paralele la remimazolam comparativ cu propofol la pacienții chirurgicali clasificați ca ASA clasa I sau II supuși anesteziei generale. Remimazolamul a fost administrat la o doză de 6 (n=158) sau 12 mg/kg/h (n=156) prin perfuzie intravenoasă continuă până la pierderea stării de conștiență. După pierderea stării de conștiență, a fost inițiată perfuzarea continuă intravenoasă la o doză de 1 mg/kg/h, după care viteza de perfuzare a fost ajustată în mod adecvat (doza maximă permisă, 2 mg/kg/h) pe baza monitorizării condiției generale a subiecților individuali până la sfârșitul operației.

CNS7056-022: Acesta a fost un studiu european de confirmare pentru stabilirea eficacității neinferioare și stabilității hemodinamice superioare a remimazolamului comparativ cu propofolul pentru inducerea și menținerea anesteziei generale în timpul chirurgiei electrice la pacienți clasificați în clasa ASA III sau IV. Pacienții au fost atribuiți în mod aleatoriu în brațul cu remimazolam (n=270) sau propofol (n=95). Remimazolamul a fost administrat într-o doză de 6 mg/minut timp de 3 minute, urmat de 2,5 mg/minut timp de 7 minute și 1,5 mg/minut pentru încă 10 minute suplimentare. Ulterior, anestezia generală a fost menținută la o viteză de perfuzare de 1 mg/minut cu ajustări între 0,7-2,5 mg/minut pe baza monitorizării condiției generale a subiecților individuali până la sfârșitul operației.

Criteriile finale de evaluare primare din studiile clinice pivotale au fost definite drept:

* Procent din timpul de menținere a anesteziei generale cu Narcotrend indic (NCI) ≤60 (CNS7056-022)

* Capacitatea funcțională a anestezicului general astfel cum este evaluat de un compozit cu 3 variabile: 'trezire intraoperatorie sau rechemare”, 'cerința de sedare de urgență cu alte sedative” și 'mișcarea corpului.” (ONO-2745-05).

Criteriul final de evaluare primar a fost atins în ambele studii clinice (vezi tabelul 3). Toate dozele de remimazolam au fost neinferioare propofolului.

Tabelul 3: Criteriile finale de evaluare primare din studiile clinice pivot CNS7056-022 ONO-2745-05 RMZ61 PROP RMZ62 RMZ123 PROP

Capacitatea ca anestezic general - - 100 % 100 % 100 %

Timpul mediu conform 95 % 99 % - - - indicelui Narcotrend ≤60

Doza de inducere 6 mg/minut (1), 6 mg/kg/h (2) sau 12 mg/kg/h (3); RMZ; remimazolam, PROP: propofol

In CNS7056-022, stabilitatea hemodinamică, evaluată ca hipotensiune arterială relativă sau utilizare a vasopresoarelor a fost un criteriu final de evaluare secundar. Acesta a fost utilizat în perioada de dinainte de începutul operației și este rezumat în tabelul 4. Pacienții tratați cu remimazolam au avut mai puține evenimente de tensiune arterială medie (mean arterial pressure, MAP) de 1 minut sub 65 mmHg și mai puține evenimente de dozare a vasopresoarelor.

Tabelul 4: Criteriile finale de evaluare secundare în studiul clinic de fază 3 CNS7056-022

Remimazolam Propofol

Criteiu final de evaluare

N = 270 N = 95

MAP < 65 mmHg

MAP <65 mmHg la începutul IMP până la 15 minute după prima incizie a pielii peste 1 minut, numărul de evenimente

Media ± Abaterea standard 6,62 ± 6,604 8,55 ± 8,944 95 % IÎ (5,83 până la 7,41) (6,5 până la 10,4)

Mediana (minim, maxim) 5 (2, 10) 6 (3, 11)

Diferența celor mai mici medii pătratice între 1,9292 (0,2209 - 3,6375) tratamente (95 % IÎ)

Utilizarea norepinefrinei

Bolusuri de norepinefrină sau perfuzie sau perfuzie continuă pe parcursul a 2 minute, numărul de evenimente

Medie ± Abaterea standard 14,06 ± 13,540 19,86 ± 14,560 95 % IÎ (12,4 până la 15,7) (16,9 până la 22,8)

Mediana (minim, maxim) 12 (0, 63) 21 (0, 66)

Diferența celor mai mici medii pătratice între 5,8009 (2,5610 - 9,0409) tratamente (95 % IÎ)

MAP < 65 mmHg ȘI/SAU utilizarea norepinefrinei

Numărul de evenimente

Media ± Abaterea standard 20,68 ± 16,444 28,41 ± 17,468 95 % ÎI (18,7 până la 22,6) (24,9 până la 31,9)

Mediana (minim, maxim) 21 (0, 68) 30 (0, 75)

Diferența celor mai mici medii pătratice dintre 7,7301 (3,8090 - 11,651) tratamente (95 % IÎ) MIC = medicamente de investigație clinică; MAP = tensiune arterială medie

Profilul de debut și de recuperare al remimazolamului a fost caracterizat prin criteriile secundare de evaluare ale timpului până la eveniment evaluate în studiile clinice pivot. În fiecare studiu, criteriile finale de evaluare primare ale duratei până la revenire au fost puțin mai lungi în grupurile cu remimazolam decât în grupul cu propofol (tabelul 5).

Tabelul 5: Criterii finale de evaluare ale inducerii și revenirii în studiile clinice de fază 3

Timp median CNS 7056-022 ONO-2745-05 RMZ1 PROP4 RMZ62 RMZ123 PROP

Criterii finale de evaluare la inducere

- Timpul până la 2,5 minute 3 minute 100,5 s 87,5 s 80 s pierderea cunoștinței Pacienți (n) 268 95 150 150 75 95 % IÎ 2,5 - 2,8 3,0 - 3,2 NA NA NA Q1; Q3 minute minute NA NA NA Min; Max 2,0; 3,3 minute 2,5; 3,7 minute 24; 165 s 30; 170 s 17; 280 s

NA NA

Criterii finale de evaluare a revenirii

Durata de la oprirea administrării MIC§ până la

- Detubare 12 minute 11 minute 15,5 minute 18 minute 12 minute Pacienți (n) 263 95 150 150 75 95 % IÎ 11 - 13 minute 10 - 12 minute NA NA NA Q1; Q3 8; 18 minute 8; 15 minute NA NA NA Min; Max NA NA 3; 104 2; 58 3; 42 minute minute minute

- Trezire# 15 minute 12 minute 12 minute 12 minute 10 minute Pacienți (n) 257 95 150 150 75 95 % IÎ 13 - 17 minute 10 - 13 minute NA NA NA Q1; Q3 9; 26 minute 8; 16 minute NA NA NA Min; Max NA NA 1; 87 0; 50 0; 24 minute minute minute

- Orientare## 54 minute 30 minute 21 minute 21 minute 14 minute Pacienți (n) 262 95 149 149 75 95 % IÎ 47 - 61 minute 27 - 33 minute NA NA NA Q1; Q3 31; 88 minute 22; 48 minute NA NA NA Min; Max NA NA 3; 106 2; 125 4; 86 minute minute minute

- Scor Aldrete 53 minute 37 minut modificat ≥9 Pacienți (n) 260 94 95 % IÎ 44 - 58 minute 28 - 45 minute NA NA NA Q1; Q3 30; 98 minute 21; 88 minute

Min; Max NA NA

- Externarea din sala 25 minute 25 minute 16 minute de operație Pacienți (n) 150 150 75 95 % IÎ NA NA NA NA NA Q1; Q3 NA NA NA Min; Max 4; 144 5; 125 5; 87 minute minute minute Doze de inducere de remimazolam (1) 6 mg/ minut, (2) 6 mg/kg/h sau (3) 12 mg/kg/h, (4) doză de propofol de putere echivalentă cu cea a remimazolamului # ONO-2745-05: deschiderea ochilor; CNS7056-022: răspuns la o comandă verbală (MOAA/S≥4) ## ONO-2745-05: declararea datei de naștere; CNS7056-022: orientarea în spațiu, timp, situație și personală § Medicament de Investigație Clinică

Siguranță clinică

Incidența reacțiilor adverse cauzate de tratament a fost de 90,7 % în grupurile care au primit remimazolam, 83,7 % în grupurile care au primit remimazolam în doză ridicată de inducere și 92,5 % în grupurile cu propofol. În mod special, incidența evenimentelor adverse hemodinamice a fost mai scăzută pentru grupurile cu dozare de remimazolam comparativ cu grupurile cu propofol (tabelul 6).

Table 6: Numărul de pacienți cu evenimente adverse de instabilitate hemodinamică în studiile clinice controlate cu propofol

Număr total de pacienți remimazolam propofol N=671 N=226

Numărul de pacienți cu evenimente

Hipotensiune n (n/N%) [95%C IÎ] 344 (51,3 %) [47,5-55,0] 150 (66,4 %) [59,0-72,2]

Bradicardie n (n/N%) [95% IÎ] 96 (14,3 %) [11,9-17,2] 50 (22,1 %) [17,2-28,0]

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Byfavo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în starea de anestezie generală (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Remimazolamul se administrează intravenos.

Remimazolamul are un timp înjumătățire mediu prin distribuție (t1/2α) de 0,5 până la 2 minute.

Volumul său de distribuție (Vd) este 0,9 l/kg. Remimazolamul și principalul său metabolit (CNS7054) prezintă un grad moderat de legare (~90 %) de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Remimazolamul este un medicament de tip ester care este transformat rapid într-un metabolit al acidului carboxilic inactiv farmacologic (CNS7054) prin CES-1, situat în principal în ficat.

Principala cale de metabolizare a remimazolamului este prin transformarea în CNS7054, care este apoi metabolizat suplimentar, în mică măsură, prin hidroxilare și glucuronidare. Transformarea în

CNS7054 este mediată de carboxilesterazele hepatice (în special cea de tip 1A), fără nicio contribuție semnificativă a enzimelor citocromului P450.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că remimazolamul sau CNS7054 inhibă izoenzimele CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 și CYP2C8 ale citocromului P450. La om nu există inducție a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A2, 2B6 și 3A4. Studiile in vitro nu au prezentat nicio influență relevantă clinic a inhibitorilor și substraturilor CES asupra metabolizării remimazolamului. Remimazolamul nu a fost un substrat relevant al gamei de transportori umani de medicamente [OATP1B1, OATP1B3, BCRP și MDR1 (=P-glicoproteina)]. Același lucru este valabil și pentru CNS7054, testat pentru MRP2-4. În schimb, s-a constatat că CNS7054 este substrat pentru

MDR1 și BCRP. Nu există sau nu s-a observat în asociere cu remimazolamul sau cu CNS7054 inhibarea transportorilor umani de medicamente OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2,

MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP sau MDR1.

Remimazolamul are un timp mediu de înjumătățire prin eliminare (t1/2ß) de 7-11 minute. Timpul de înjumătățire în context simulat după o perfuzie de 4 h este de 6,6 ± 2,4 minute. Clearance-ul este mare (68 ±12 l/h) și nu are legătură cu greutatea corporală. La subiecții sănătoși, cel puțin 80 % din doza de remimazolam se excretă în urină sub formă de CNS7054, în decurs de 24 de ore. În urină se detectează doar urme (<0,1 %) de remimazolam nemodificat.

Doza de remimazolam față de concentrația plasmatică maximă (Cmax) și de expunerea totală (ASC0-∞) a sugerat o relație proporțională cu doza la voluntarii umani din intervalul de doze 0,01-0,5 mg/kg.

Nu există un efect semnificativ al vârstei asupra farmacocineticii remimazolamului (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica remimazolamului nu s-a modificat la pacienții cu boală renală ușoară până la stadiu terminal care nu necesitau dializă (inclusiv pacienți cu RFG<15 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Insuficiența severă a funcției hepatice a determinat scăderea clearance-ului și, în consecință, recuperarea întârziată din sedare (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze unice sau repetate și genotoxicitatea.

Următoarea reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice, dar a fost observată la animalele perfuzate cu soluția de dozare în concentrații similare cu cele utilizate în practica clinică: leziunile primare cauzate de iritarea mecanică a peretelui vasului de sânge la introducerea acului se pot agrava la concentrații ale remimazolamului de peste 1-2 mg/ml (perfuzie) sau de peste 5 mg/ml în timpul administrării în bolus.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la nivelul dozei maxime tolerate nu au evidențiat nicio influență asupra fertilității masculine sau feminine și asupra parametrilor funcției de reproducere. În studiile de embriotoxicitate la șobolani și la iepuri, chiar și la cele mai mari niveluri ale dozei, care au evidențiat toxicitate maternă, s-au observat doar efecte embriotoxice marginale (greutate fetală mică și ușoară creștere a incidenței resorbțiilor timpurii și totale). Remimazolamul și principalul său metabolit se excretă în laptele matern la șobolan, iepure și oaie. Principalul metabolit inactiv CNS7054 a fost detectat în plasmă la puii de iepure alăptați. La mieii alăptați, administrarea orală de lapte cu remimazolam a dus la biodisponibilitate neglijabilă.

Dextran 40 injectabil

Lactoză monohidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Incompatibilitățile dintre Byfavo și soluțiile administrate concomitent pot duce la precipitare/turbiditate care poate cauza ocluzia locului de acces vascular. Byfavo este incompatibil cu soluția Ringer lactat (cunoscută și ca soluție de lactat de sodiu compus sau soluție Hartmann), soluția

Ringer acetat și soluția Ringer bicarbonatată perfuzabilă precum și cu alte soluții alcaline, deoarece solubilitatea medicamentului este scăzută la pH 4 sau mai mare.

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în același timp, prin aceeași linie de perfuzare cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise 4 ani

Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la 20 °C-25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, condițiile și perioada de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon de sticlă de tip 1 cu dop (cauciuc bromobutilic) și sigiliu (aluminiu) cu capac verde detașabil (tip 'flip-off”) din polipropilenă.

Dimensiunea ambalajului: Cutie cu 10 flacoane

Fiecare flacon este de unică folosință.

Reconstituirea și diluarea produsului trebuie efectuate folosind tehnici aseptice. După deschidere, conținutul flaconului trebuie utilizat imediat (pct. 6.3).

Byfavo trebuie reconstituit prin adăugarea a 10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) și rotit ușor până când pulberea s-a dizolvat complet. Soluția reconstituită de Byfavo va fi limpede și incoloră până la galben deschis. Soluția trebuie aruncată dacă se observă particule în suspensie sau modificarea culorii.

Instrucțiuni pentru diluare

În vederea administrării, soluția reconstituită trebuie diluată ulterior. Volumul adecvat de soluție de remimazolam reconstituit trebuie extras din flacon(flacoane) și adăugat într-o seringă sau pungă de perfuzie care conține clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă pentru a obține o concentrație finală de 1-2 mg/ml de remimazolam (tabelul 7).

Tabelul 7: Instrucțiuni de diluare

Soluție reconstituită Concentrație finală 2 mg/ml Concentrație finală 1 mg/ml 5 mg/ml Diluați 10 ml de soluție Diluați 10 ml de soluție reconstituită cu 15 ml de clorură reconstituită cu 40 ml de clorură (50 mg reconstituit cu 10 ml) de sodiu (0,9 %) soluție injectabilă de sodiu (0.9 %) soluție injectabilă

Pentru instrucțiuni privind administrarea, vezi pct. 4.2.

După reconstituirea Byfavo și diluarea acestuia pentru utilizare în clorură de sodiu (0,9 %) după cum se descrie mai sus, a fost demonstrată compatibilitatea cu:

Glucoză 5 % m/v perfuzie intravenoasă,

Glucoză 20 % m/v soluție perfuzabilă,

Clorură de sodiu 0,45 % m/v și glucoză 5 % m/v soluție perfuzabilă,

Clorură de sodiu 0,9 % m/v perfuzie intravenoasă,

Soluție Ringers (clorură de sodiu 8,6 g/l, clorură de potasiu 0,3 g/l, clorură de calciu dihidrat 0,33 g/l)

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în același timp, prin aceeași linie de perfuzare cu alte medicamente, cu excepția celor menționate în această secțiune.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25 52078 Aachen

Germania

Tel.: +800 4453 4453 e-mail: info@paion.com

EU/1/20/1505/002

Data primei autorizări: 26 martie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.