BYFAVO 50mg konzentrat pulver zur herstellung einer injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Byfavo 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Remimazolambesilat entsprechend 50 mg Remimazolam.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat 5 mg Remimazolam.

Das Konzentrat muss verdünnt werden, um eine Endkonzentration von 1-2 mg/ml zu erreichen.

Jede Durchstechflasche enthält 198 mg Dextran 40.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung (Pulver zur Herstellungeines Konzentrats).

Weißes bis grauweißes Pulver.

Remimazolam 50 mg wird angewendet bei Erwachsenen zur intravenösen Einleitung und

Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie.

Remimazolam darf nur in Krankenhäusern oder angemessen ausgestatteten Tageskliniken von in

Anästhesie ausgebildeten Ärzten verabreicht werden.

Kreislauf- und Atemfunktionen sollten ständig überwacht werden (z. B. Elektrokardiographie (EKG),

Pulsoximetrie), und Einrichtungen zur Erhaltung freier Atemwege, künstliche Beatmung und andere

Wiederbelebungseinrichtungen sollten jederzeit sofort zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosis von Byfavo sollte auf der Grundlage der Reaktion des Patienten und der verwendeten

Prämedikation individuell angepasst werden.

In der Regel werden zusätzliche Opioidanalgetika in Kombination mit Byfavo verabreicht.

Einleitung der Anästhesie

Die Infusionsgeschwindigkeit von Remimazolam sollte auf 6 mg/min eingestellt und an der Reaktiondes Patienten gemessen werden, bis klinische Anzeichen das Einsetzen der Anästhesie anzeigen, undkann bei Bedarf auf maximal 12 mg/min erhöht werden.

Die meisten erwachsenen Patienten benötigen vermutlich 10-40 mg Byfavo.

Aufrechterhaltung der Anästhesie

Die Anästhesie wird durch die Verabreichung von Remimazolam als Dauerinfusion aufrechterhalten.

Die empfohlene Anfangsdosis für die Aufrechterhaltung der Anästhesie beträgt 1 mg/min

Remimazolam mit einer Spanne von 0,1 bis 2,5 mg/min, basierend auf der klinischen Beurteilung, umeine ausreichende Anästhesie aufrechtzuerhalten.

Zur Aufrechterhaltung der Anästhesie können während der laufenden Infusion je nach klinischen

Erfordernissen zusätzliche Boli von 6 mg über eine Minute gegeben werden. Innerhalb von60 Minuten können maximal drei (3) Boli im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.

Gegen Ende der Operation (z. B. 15 Minuten vor dem Ende) kann die Dosis von Remimazolamheruntertitriert werden, um eine schnelleres Erwachen aus der Anästhesie zu ermöglichen.

Ältere Patienten, Patienten mit American Society of Anesthesiologists Physical Status (ASA-PS) III-IVund Patienten mit Körpergewicht < 50 kg

Ältere Patienten und Patienten mit ASA-PS III-IV reagieren möglicherweise empfindlicher auf die

Wirkungen von Anästhetika. Vor der Anwendung von Remimazolam ist daher eine sorgfältige

Beurteilung des Gesamtzustands von Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und/oder Patienten mit ASA-

PS III-IV, insbesondere Patienten mit niedrigem Körpergewicht (< 50 kg), bei der Entscheidung überindividuelle Dosisanpassungen für diese Patienten besonders relevant (siehe Abschnitt 4.4) Die

Anfangsdosis sollte im unteren Bereich angesetzt werden.

Unabhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung (einschließlich bei Patienten mit einerglomerulären Filtrationsrate [GFR] < 15 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Das metabolisierende Enzym (Carboxylesterase-1 [CES-1]) für Remimazolam befindet sichhauptsächlich in der Leber, und die Clearance von Remimazolam wird durch zunehmende Grade einer

Leberfunktionsstörung beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit leichter (Child-Pugh-

Scores 5 und 6) oder mäßiger (Child-Pugh-Scores 7 bis 9) Leberfunktionsstörung wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores 10bis 15; Daten von nur 3 Patienten in klinischen Prüfungen) können die klinischen Wirkungenausgeprägter sein und länger andauern als bei gesunden Patienten. Es sind keine Dosisanpassungenerforderlich, aber bei diesen Patienten ist bei der Auswahl des Zeitpunkts der Dosistitration sowie beider Titration von Remimazolam zur Erzielung der gewünschten Wirkung Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remimazolam bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis< 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Sonstige Patientengruppen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remimazolam die sich einer intrakraniellen Operationunterziehen, und bei Patienten mit vorbestehenden kognitiven Störungen ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Remimazolam ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Remimazolam muss vor der Anwendungmit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) rekonstituiert und verdünnt werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung sowie zur

Anwendung mit anderen Flüssigkeiten, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Instabile Myasthenia gravis.

Kardiorespiratorische Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Remimazolam wurde über kardiorespiratorische

Nebenwirkungen berichtet, einschließlich Atemdepression, Bradykardie und Hypotonie. Die

Anwendung von Remimazolam kann mit einem vorübergehenden Anstieg der Herzfrequenz (um 10bis 20 Schläge pro Minute) bereits 30 Sekunden nach Beginn der Dosisgabe einhergehen. Dieser

Anstieg der Herzfrequenz fällt mit einem Abfall des Blutdrucks zusammen und kann die QT-

Korrektur für die Herzfrequenz durcheinanderbringen, was zu einer geringfügigen Verlängerung dernach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) in den ersten Minuten nach der Dosisgabe führt.

Besondere Aufmerksamkeit ist bei älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren), bei Patienten miteingeschränkter Atem- und/oder Herzfunktion oder bei Patienten mit einem schlechteren allgemeinen

Gesundheitszustand erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam und Opioiden kann zu Atemdepression, Koma und

Tod führen. Bei Patienten, die seit längerer Zeit Opioide anwenden, ist Vorsicht geboten; es solltenicht angenommen werden, dass diese Wirkungen bei diesen Patienten schwächer ausfallen (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitiger Konsum von Alkohol/gleichzeitige Anwendung von zentralnervös (ZNS) dämpfenden

Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzenist zu vermeiden. Der Konsum von Alkohol ist vor der Gabe von Remimazolam für 24 Stunden zuvermeiden. Eine derartige gleichzeitige Anwendung kann die klinischen Wirkungen von

Remimazolam potenziell verstärken, was möglicherweise zu einer Atemdepression führt (siehe

Abschnitt 4.5).

Chronische Anwendung von ZNS-dämpfenden Substanzen

Patienten, die eine chronische Therapie mit Benzodiazepinen (z. B. zur Behandlung von Insomnieoder Angststörungen) erhalten, können eine Toleranz gegenüber den sedierenden/hypnotischen

Wirkungen von Remimazolam entwickeln. Daher ist unter Umständen eine höhere kumulative Dosis

Remimazolam erforderlich, um die gewünschte Anästhesie zu erreichen. Eine ähnliche Wirkung kannauch bei anderen ZNS-dämpfenden Substanzen beobachtet werden. Es wird empfohlen, das in

Abschnitt 4.2 angegebene Titrationsschema zu befolgen und eine Auftitration basierend auf dem

Ansprechen des Patienten vorzunehmen, bis die gewünschte Anästhesietiefe erreicht ist (siehe

Abschnitt 4.5).

Remimazolam darf nur durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal mit Ausbildung im Bereich der

Anästhesie angewendet werden; die Anwendung muss in einer Umgebung erfolgen, die vollständig fürdie Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgerüstet ist. Dasanwendende Personal muss angemessen in der Erkennung und Behandlung erwarteter

Nebenwirkungen geschult sein, einschließlich der respiratorischen und kardialen Wiederbelebung(siehe Abschnitt 4.2). Der Arzt muss außerdem die typische Zeit kennen, die Patienten benötigen, umsich von den Wirkungen von Remimazolam und den in den klinischen Prüfungen gleichzeitigangewendeten Opioiden zu erholen (siehe Abschnitt 5.1), sich aber der Tatsache bewusst sein, dasssich dies von Patient zu Patient unterscheiden kann. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen,bis sie sich nach Ansicht des Arztes ausreichend erholt haben.

Amnesie

Remimazolam kann eine anterograde Amnesie auslösen. Eine längere anhaltende Amnesie kann beiambulanten Patienten, bei denen eine Entlassung nach dem Eingriff geplant ist, ein Problem darstellen.

Nach Erhalt von Remimazolam sind Patienten zu untersuchen und von Ihrem Arzt nur nachangemessener Beratung und mit ausreichender Unterstützung aus dem Krankenhaus oder der Praxis zuentlassen.

Die klinischen Wirkungen können bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund derherabgesetzten Clearance ausgeprägter sein und länger andauern (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patientensind möglicherweise anfälliger für das Auftreten einer Atemdepression (siehe Abschnitt 4.8).

Myasthenia gravis

Bei Anwendung von Remimazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis ist besondere Vorsichtgeboten (siehe Abschnitt 4.3).

Drogenmissbrauch und körperliche Abhängigkeit

Bei Remimazolam besteht Potenzial für Missbrauch und die Entwicklung einer Abhängigkeit. Diessollte bei der Verordnung oder der Anwendung von Remimazolam berücksichtigt werden, wenn

Bedenken über ein erhöhtes Zweckentfremdungs- oder Missbrauchsrisiko bestehen.

Delirium

In verschiedenen publizierten Studien mit Sedativa oder Anästhetika, die bei Operationen oder tiefer

Sedierung auf der Intensivstation verwendet werden, treten postoperative Delirien und damitzusammenhängende neuropsychiatrische Ereignisse mit einer Inzidenzrate von 4 bis 53,3 % auf. Zuden Risikofaktoren gehören unter anderem hohes Alter, vorbestehende kognitive Störungen, Dauerund Tiefe der Anästhesie oder Sedierung, höhere Dosen von länger wirkenden Benzodiazepinen,

Stoffwechselstörungen wie Diabetes, Elektrolytstörungen, Hypoxie, Hyperkapnie, Hypotonie und

Infektionen. Obwohl unklar ist, ob Remimazolam selbst das Risiko eines postoperativen Delirsverursachen oder dazu beitragen kann, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden. Wennein postoperatives Delirium auftritt, sollten neben einer angemessenen Behandlung des Delirs selbstauch alle in Frage kommenden Risikofaktoren entsprechend behandelt werden. Die Patienten solltennicht entlassen werden, bevor sie ihre kognitiven Fähigkeiten vollständig wiedererlangt haben, da einpotenzielles Risiko z. B. für Unfälle besteht.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonisch-klonischer

Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wutreaktionen, Aggressivität,paroxysmaler Erregung und Übergriffe wurden unter Benzodiazepinen berichtet. Diese Reaktionentreten eher bei älteren Patienten, bei hohen Dosen und/oder bei schneller Verabreichung der Injektionauf.

Verlängerte Wirkung des Arzneimittels

Bei einigen Patienten wurde postoperativ nach Beendigung der Remimazolam-Verabreichung eineverlängerte Wirkung von Remimazolam (Sedierung, Zeit bis zur Orientierung) beobachtet. Dies trathäufiger bei älteren Patienten (> 65 Jahre alt), bei Patienten mit ASA III-IV und bei Patienten auf, diewährend der letzten Stunde der Anästhesie eine höhere Remimazolam-Dosis erhielten (siehe

Abschnitt 4.8.).

Dieses Arzneimittel enthält in jeder 50-mg-Durchstechflasche 198 mg Dextran 40. Dextrane könnenbei manchen Patienten anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen auslösen.

Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen

Remimazolam wird durch CES, Typ 1A metabolisiert. Es wurden keine In-vivo-Studien zur Erfassungvon Wechselwirkungen durchgeführt. Die In-vitro-Daten sind in Abschnitt 5.2 zusammengefasst.

Pharmakodynamische Arzneimittelwechselwirkungen

Erhöhte Sedierung bei Anwendung zusammen mit ZNS-dämpfenden Substanzen und Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung vom Remimazolam mit Opioiden und ZNS-dämpfenden Substanzen,einschließlich Alkohol, führt wahrscheinlich zu einer verstärkten Sedierung und einerkardiorespiratorischen Depression. Beispiele hierfür sind Opiatderivate (die als Analgetika,

Antitussiva oder Substitutionstherapien angewendet werden), Antipsychotika, andere Benzodiazepine(die als Anxiolytika oder Hypnotika angewendet werden), Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat,sedierende Antidepressiva, ältere H1-Antihistaminika und zentral wirkende blutdrucksenkende

Arzneimittel.

Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam und Opioiden kann zu starker Sedierung und

Atemdepression führen. Patienten sind im Hinblick auf eine etwaige Atemdepression und die

Sedierungs-/Anästhesietiefe zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Der Konsum von Alkohol ist vor der Gabe von Remimazolam für 24 Stunden zu vermeiden, da dieserdie sedierende Wirkung von Remimazolam erheblich verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Remimazolam bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen solleine Anwendung von Byfavo während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Byfavo und sein Metabolit (CNS7054) in die Muttermilch übergehen. Dievorliegenden toxikologischen Daten aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Remimazolam und

CNS7054 in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglingekann nicht ausgeschlossen werden; daher ist die Anwendung von Remimazolam bei stillenden Mütternzu vermeiden. Wenn die Notwendigkeit zur Anwendung von Remimazolam besteht, wird empfohlen,das Stillen nach Beendigung der Anwendung 24 Stunden lang zu unterbrechen.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Remimazolam auf die Fertilität beim Menschen vor. Intierexperimentellen Studien wurden im Zusammenhang mit der Remimazolam-Behandlung keine

Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Remimazolam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Vor dem Erhalt von Remimazolam ist der Patient zu warnen, bis zur vollständigen

Erholung kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen. Ein Arzt sollte entscheiden,wann der Patient nach Hause entlassen werden oder seine normalen Aktivitäten wiederaufnehmenkann. Es wird empfohlen, dass der Patient bei der Rückkehr nach Hause nach der Entlassungentsprechende Beratung und Unterstützung erhält (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die intravenöses Remimazolam zur

Allgemeinanästhesie erhielten, sind Hypotonie (51 %), Übelkeit (22,1 %), Erbrechen (15,2 %) und

Bradykardie (12,8 %). Es müssen Sicherheitsvorkehrungen getroffen werden, um in der klinischen

Praxis auf das Auftreten von Hypotonie und Bradykardie entsprechend reagieren zu können (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Remimazolam, die inkontrollierten klinischen Studien zur Allgemeinanästhesie beobachtet wurden, sind nachstehend in

Tabelle 1 aufgeführt, klassifiziert nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion

Häufig Agitiertheit

Häufig Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Sehr häufig Bradykardie1*

Sehr häufig Hypotonie2*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Häufig Atemdepression3*

Gelegentlich Schluckauf

Sehr häufig Übelkeit

Sehr häufig Erbrechen

Gelegentlich Glossoptosis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

Häufig Schüttelfrost

Häufig Arzneimittelwirkung verlängert4*

Gelegentlich Hypothermie1 Bradykardie umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Bradykardie, Sinusbradykardie und Herzfrequenz erniedrigt.2 Hypotonie umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Hypotonie, Hypotonie im Rahmen eines Eingriffs, Hypotonienach einem Eingriff, Blutdruck erniedrigt, mittlerer arterieller Blutdruck erniedrigt, Orthostasesyndrom und orthostatische

Intoleranz.3 Atemdepression umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Hypoxie, Atemfrequenz erniedrigt, Dyspnoe,

Sauerstoffsättigung erniedrigt, Hypopnoe, Atemdepression und Atemstörung4 Verlängerte Arzneimittelwirkung umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: verzögertes Erwachen aus der

Anästhesie, Somnolenz und Wirkung eines therapeutischen Produkts verlängert.

* Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die gemeldeten Nebenwirkungen Hypotonie, Atemdepression und Bradykardie stellen medizinische

Konzepte da, die eine Gruppe von Ereignissen umfassen (siehe Fußnoten 1-3 unter Tabelle 1); die

Inzidenzen jener Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 % der mit Remimazolam behandelten

Patienten gemeldet wurden, sind nachstehend in Tabelle 2 nach Schweregrad angegeben:

Tabelle 2: Ausgewählte Nebenwirkungen

Nebenwirkung Leicht Mittelschwer Schwer

Begriff für gemeldetes

Ereignis

Bradykardie 6,1 % 3,7 % 0,3 %

Herzfrequenz erniedrigt 1,2 % 0,6 % 0 %

Blutdruck erniedrigt 18 % 2,1 % 0 %

Hypotonie 14,8 % 9,7 % 0,6 %

Mittlerer arterieller Druck 3 % 0,1 % 0 %erniedrigt

Hypotonie im Rahmen eines 2,5 % 0,6 % 0 %

Eingriffs

Sauerstoffsättigung erniedrigt 3,7 % 0,7 % 0,3 %

Hypoxie 3 % 0,3 % 0 %

Ältere Patienten und/oder Patienten mit ASA-PS III-IV

Kardiorespiratorische Nebenwirkungen

In kontrollierten Studien zur Allgemeinanästhesie traten Ereignisse, die unter den Begriffen Hypotonie(62,4 % vs. 35,4 %), Atemdepression (11,6 % vs. 5,8 %) und Bradykardie (19 % vs. 4,5 %) gruppiertwaren, bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren.

Außerdem wiesen Patienten mit ASA-PS III-IV höhere Häufigkeiten für Hypotonie (70,2 % vs.

32,6 %), Atemdepression (15,7 % vs. 2,4 %) und Bradykardie (18,1 % vs. 6,9 %) auf als Patienten mit

ASA-PS I-II (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Verlängerte Sedierung

In kontrollierten Studien zur Allgemeinanästhesie traten Ereignisse, die unter dem Begriff'Arzneimittelwirkung verlängert“ (11 % vs. 2,3 %) gruppiert waren, bei Patienten im Altervon ≥ 65 Jahren häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Bei Patienten mit ASA-PS III-IV wardie Häufigkeit der verlängerten Arzneimittelwirkung ebenfalls höher (12,7 % vs. 1,2 %) als bei

Patienten mit ASA-PS I-II (siehe Abschnitt 4.4).

Atemdepression (Hypoxie/Sauerstoffsättigung erniedrigt) wurden bei 2 von 8 Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung und bei 1 von 3 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gemeldet, die ineiner dedizierten klinischen Studie zur Beurteilung von Remimazolam bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung aufgenommen waren (siehe Abschnitt 4.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wird davon ausgegangen, dass sich eine Überdosierung mit Remimazolam symptomatisch in einer

Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen sowie in einem oder mehreren der folgenden

Symptome äußern kann: Hypotonie, Bradykardie und Atemdepression.

Maßnahmen bei Überdosierung

Die Vitalzeichen des Patienten sind zu überwachen, und unterstützende Maßnahmen sind, wie es derklinische Zustand des Patienten erfordert, einzuleiten, einschließlich der Sicherung freier Atemwege,

Sicherstellung einer ausreichenden Beatmung und Legen eines adäquaten intravenösen Zugangs.

Insbesondere erfordern die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlungkardiorespiratorischer oder das Zentralnervensystem betreffender Wirkungen.

Flumazenil, ein spezifischer Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist, ist für die vollständige oderteilweise Aufhebung der sedierenden Wirkungen von Benzodiazepinen angezeigt und kann in

Situationen angewendet werden, in denen eine Überdosierung mit Remimazolam bekannt ist odervermutet wird.

Flumazenil ist als Ergänzung und nicht als Ersatz für eine korrekte Behandlung einer Benzodiazepin-

Überdosierung vorgesehen. Flumazenil bewirkt lediglich eine Aufhebung der durch Benzodiazepininduzierten Wirkungen, nicht aber der Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, wiez. B. von Opioiden.

Mit Flumazenil behandelte Patienten sind über einen angemessenen Zeitraum nach der Behandlungauf erneute Sedierung, Atemdepression und andere Restwirkungen von Benzodiazepin zu überwachen.

Da jedoch die Eliminationshalbwertszeit von Flumazenil etwa dieselbe ist wie die von Remimazolam,besteht nur ein geringes Risiko für eine erneute Sedierung nach der Gabe von Flumazenil.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Hypnotika und Sedativa, ATC-Code: N05CD14.

Remimazolam ist ein ultra-kurzwirksames Benzodiazepin-Sedativum/Hypnotikum. Die Wirkungenvon Remimazolam auf das ZNS sind von der intravenös angewendeten Dosis und vom Vorhandenseinoder Nicht-Vorhandensein anderer Arzneimittel anhängig. Remimazolam bindet mit hoher Affinität andie Benzodiazepin-Bindungsstellen von Gamma-Aminobuttersäure Typ A[GABAA]-Rezeptoren,während sein Carboxylsäure-Metabolit (CNS7054) eine etwa 300-mal geringere Affinität für diese

Rezeptoren hat. Remimazolam zeigt keine eindeutige Selektivität zwischen Subtypen des GABAA-

Rezeptors.

Die primäre pharmakodynamische Wirkung von Remimazolam ist die Sedierung und Hypnose.

Ab Einzelbolusdosen von 0,05 mg/kg bis 0,075 mg/kg bei gesunden jungen Erwachsenen wird eine

Sedierung beobachtet, wobei die Sedierung 1 bis 2 Minuten nach der Dosisgabe einsetzt. Die

Induktion einer leichten bis mäßigen Sedierung ist mit Plasmaspiegeln von ca. 0,2 µg/ml assoziiert.

Bewusstseinsverlust wird bei Dosen von 0,1 mg/kg (ältere Patienten) oder 0,2 mg/kg (gesunde junge

Erwachsene) beobachtet und ist mit Plasmakonzentrationen von ca. 0,65 µg/ml assoziiert. Währendder Aufrechterhaltung der Anästhesie liegen die Plasmakonzentrationen von Remimazolamnormalerweise im Bereich von 1 µg/ml, wenn Remifentanil gleichzeitig verabreicht wurde. Die Dauerbis zur vollständigen Wachheit betrug bei einer Dosis von 0,075 mg/kg Remimazolam 10 Minuten.

Remimazolam kann nach der Gabe eine anterograde Amnesie auslösen, wodurch verhindert wird, dasssich Patienten an die während des Eingriffs stattgefundenen Ereignisse erinnern.

Die Wirksamkeit von Remimazolam basierte auf zwei zulassungsrelevanten Studien, CNS7056-022und ONO-2745-05 bei erwachsenen Patienten (im Alter von 20 bis 91 Jahren) mit ASA-PS I-IV, diesich gemischten elektiven Operationen unterzogen. Die Datenbank zu Remimazolam umfasste darüberhinaus eine weitere Propofol-kontrollierte klinische Studien bei Herzoperationen (CNS7056-010 und

CNS7056-011).

ONO-2745-05: Es handelte sich um eine multizentrische, randomisierte Parallelgruppenstudie der

Phase IIb/III zu Remimazolam im Vergleich zu Propofol bei chirurgischen Patienten der ASA-

Klasse I oder II, die sich einer Allgemeinanästhesie unterziehen mussten, durchgeführt in Japan.

Remimazolam wurde in einer Dosis von 6 (n = 158) oder 12 mg/kg/h (n = 156) durch intravenöse

Dauerinfusion bis zum Verlust des Bewusstseins verabreicht. Nach dem Verlust des Bewusstseinswurde eine intravenöse Dauerinfusion mit einer Dosis von 1 mg/kg/h begonnen. Anschließend wurdedie Infusionsrate je nach Bedarf angepasst (maximal zulässige Dosis 2 mg/kg/h), wobei der

Allgemeinzustand der einzelnen Teilnehmer bis zum Ende des Eingriffs überwacht wurde.

CNS7056-022: Dies war eine europäische Bestätigungsstudie zum Nachweis einer nichtunterlegenen

Wirksamkeit und einer überlegenen hämodynamischen Stabilität von Remimazolam im Vergleich zu

Propofol bei der Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie während einer elektiven

Operation bei Patienten der ASA-Klasse III oder IV. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzipdem Remimazolam-Arm (n = 270) oder dem Propofol-Arm (n = 95) zugeteilt. Remimazolam wurde ineiner Dosis von 6 mg/min für 3 Minuten verabreicht, gefolgt von 2,5 mg/min für 7 Minuten und1,5 mg/min für weitere 10 Minuten. Danach wurde die Allgemeinanästhesie mit einer Infusionsratevon 1 mg/min mit Anpassungen von 0,7-2,5 mg/min auf der Basis der Überwachung des

Allgemeinzustands der einzelnen Teilnehmer bis zum Ende der Operation aufrechterhalten.

Die primären Endpunkte in den zulassungsrelevanten klinischen Prüfungen waren definiert als:

* Anteil der Aufrechterhaltungszeit der Allgemeinanästhesie mit einem Narcotrend-Index(NCI) ≤ 60 (CNS7056-022)

* Funktionelle Eignung als Narkotikum, beurteilt anhand dreier zusammengesetzter Variablen:

'intraoperatives Aufwachen oder Erinnern“, 'Erfordernis einer Rescue-Sedierung mit anderen

Sedativa“ und 'Körperbewegung“. (ONO-2745-05).

Der primäre Endpunkt wurde in beiden klinischen Studien erreicht (siehe Tabelle 3). Alle Dosen von

Remimazolam waren Propofol nicht unterlegen.

Tabelle 3: Primäre Endpunkte aus zulassungsrelevanten klinischen Prüfungen

CNS7056-022 ONO-2745-05

RMZ61 PROP RMZ62 RMZ123 PROP

Eignung als Narkotikum - - 100 % 100 % 100 %

Mittlere Zeit Narcotrend-Index 95 % 99 % - - -≤ 60

Induktionsdosis 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) oder 12 mg/kg/h (3); RMZ; Remimazolam, PROP: Propofol

Bei CNS7056-022 war die hämodynamische Stabilität, bewertet als absolute oder relative Hypotonieund Vasopressor-Einsatz, ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Dies wurde in der Zeit vor Beginn der

Operation bewertet und ist in Tabelle 4 zusammengefasst. Bei den mit Remimazolam behandelten

Patienten traten weniger Ereignisse auf, bei denen der mittlere arterielle Druck (MAP) 1 Minute langunter 65 mmHg lag, und weniger Ereignisse, bei denen ein Vasopressor verabreicht wurde.

Tabelle 4: Sekundäre Endpunkte in der klinischen Phase-III-Studie CNS7056-022

Remimazolam Propofol

Endpunkt

N = 270 N = 95

MAP < 65 mmHg

MAP < 65 mmHg zu Beginn des Prüfpräparats bis15 Minuten nach der Inzision über 1 Minute, Anzahlder Ereignisse

Mittelwert ± Standardabweichung 6,62 ± 6,604 8,55 ± 8,944

KI 95 % (5,83 bis 7,41) (6,75 bis 10,4)

Median (Minimum, Maximum) 5 (2; 10) 6 (3; 11)

Least-Square-Mean-Differenz zwischen den1,9292 (0,2209-3,6375)

Behandlungen (95%-KI)

Norepinephrin-Anwendung

Norepinephrin-Boli oder -Infusion oder -

Dauerinfusion über 2 Minuten, Anzahl der

Ereignisse

Mittelwert ± Standardabweichung 14,06 ± 13,540 19,86 ± 14,560

KI 95 % (12,4 bis 15,7) (16,9 bis 22,8)

Median (Minimum, Maximum) 12 (0; 63) 21 (0; 66)

Least-Square-Mean-Differenz zwischen den5,8009 (2,5610-9,0409)

Behandlungen (95%-KI)

MAP < 65 mmHg UND/ODER Norepinephrin-

Anzahl der Ereignisse

Mittelwert ± Standardabweichung 20,68 ± 16,444 28,41 ± 17,468

KI 95 % (18,7 bis 22,6) (24,9 bis 31,9)

Median (Minimum, Maximum) 21 (0; 68) 30 (0; 75)

Least-Square-Mean-Differenz zwischen den7,7301 (3,8090-11,651)

Behandlungen (95%-KI)

IMP = Prüfpräparat; MAP = mittlerer arterieller Druck

Wirkungseinsetzen und Erholungsprofil von Remimazolam wurden durch sekundäre Endpunktebeschrieben, die die Zeit bis zu einem Ereignis darstellten und in den zulassungsrelevanten klinischen

Prüfungen beurteilt wurden. In jeder Prüfung war die Zeit bis zur Erreichung der Aufwachendpunktein den Remimazolam-Gruppen etwas länger als in der Propofol-Gruppe (Tabelle 5).

Tabelle 5: Induktions- und Aufwachendpunkte in klinischen Studien der Phase III

Mediane Zeit CNS 7056-022 ONO-2745-05

RMZ1 PROP4 RMZ62 RMZ123 PROP

Induktionsendpunkte- Zeit bis Verlust des 2,5 min 3 min 100,5 s 87,5 s 80 s

Bewusstseins

Patienten (n) 268 95 150 150 7595 % KI 2,5-2,8 min 3,0-3,2 min N.z. N.z. N.z.

Q1; Q3 2,0; 3,3 min 2,5; 3,7 min N.z. N.z. N.z.

Min; Max N.z. N.z. 24; 165 s 30; 170 s 17; 280 s

Mediane Zeit CNS 7056-022 ONO-2745-05

RMZ1 PROP4 RMZ62 RMZ123 PROP

Aufwachendpunkte

Zeit von Ende der

Prüfpräparat§-

Verabreichung bis- Extubation 12 min 11 min 15,5 min 18 min 12 min

Patienten (n) 263 95 150 150 7595 % KI 11-13 min 10-12 min N.z. N.z. N.z.

Q1; Q3 8; 18 min 8; 15 min N.z. N.z. N.z.

Min; Max N.z. N.z. 3; 104 min 2; 58 min 3; 42 min- Erwachen# 15 min 12 min 12 min 12 min 10 min

Patienten (n) 257 95 150 150 7595 % KI 13-17 min 10-13 min N.z. N.z. N.z.

Q1; Q3 9; 26 min 8; 16 min N.z. N.z. N.z.

Min; Max N.z. N.z. 1; 87 min 0; 50 min 0; 24 min- Orientierung## 54 min 30 min 21 min 21 min 14 min

Patienten (n) 262 95 149 149 7595 % KI 47-61 min 27-33 min N.z. N.z. N.z.

Q1; Q3 31; 88 min 22; 48 min N.z. N.z. N.z.

Min; Max N.z. N.z. 3; 106 min 2; 125 min 4; 86 min- modifizierter 53 min 37 min

Aldrete-Score ≥ 9

Patienten (n) 260 9495 % KI 44-58 min 28-45 min N.z. N.z. N.z.

Q1; Q3 30; 98 min 21; 88 min

Min; Max N.z. N.z.

- Entlassung aus 25 min 25 min 16 mindem Operationssaal

Patienten (n) 150 150 7595 % KI N.z. N.z. N.z. N.z. N.z.

Q1; Q3 N.z. N.z. N.z.

Min; Max 4; 144 min 5; 125 min 5; 87 min

Induktionsdosen Remimazolam (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h oder (3) 12 mg/kg/h, (4) Propofoldosis gleichwirksam wie Remimazolam# ONO-2745-05: Öffnen der Augen; CNS7056-022: Reaktion auf verbale Aufforderung ((MOAA/S ≥ 4)## ONO-2745-05: Angabe des Geburtsdatums; CNS7056-022: vierfach orientiert (Ort, Zeit, Situation und

Person)§ Prüfpräparat

Klinische Sicherheit

Die Inzidenz therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse in den Propofol-kontrollierten Studienbetrug 90,7 % in den Remimazolam-Gruppen mit niedriger Induktionsdosis, 83,7 % in den

Remimazolam-Gruppen mit hoher Induktionsdosis und 92,5 % in den Propofol-Gruppen.

Insbesondere die Inzidenz hämodynamischer unerwünschter Ereignisse war in den Remimazolam-

Dosisgruppen geringer als in den Propofol-Gruppen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Anzahl der Patienten mit der Nebenwirkung hämodynamische Instabilität in

Propofol-kontrollierten klinischen Studien

Gesamtzahl der Patienten Remimazolam Propofol

N = 671 N = 226

Anzahl der Patienten mit

Nebenwirkungen

Hypotonie n (n/N %) [95%-KI] 344 (51,3 %) [47,5-55,0] 150 (66,4 %) [59,0-72,2]

Bradykardie n (n/N %) [95%-KI] 96 (14,3 %) [11,9-17,2] 50 (22,1 %) [17,2-28,0]

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Byfavo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen im

Anwendungsbereich Allgemeinanästhesie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Remimazolam wird intravenös angewendet.

Remimazolam hat eine mittlere Verteilungshalbwertszeit (t1/2α) von 0,5 bis 2 Minuten. Sein

Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 0,9 l/kg. Remimazolam und sein Hauptmetabolit (CNS7054) zeigeneine mäßige (~90 %) Bindung an Plasmaproteine, und zwar hauptsächlich an Albumin.

Remimazolam ist ein Arzneimittel vom Ester-Typ das schnell vom Enzym CES-1, das sichhauptsächlich in der Leber befindet, in einen pharmakologisch inaktiven Carboxylsäure-Metaboliten(CNS7054) umgewandelt wird.

Der Haupt-Stoffwechselweg von Remimazolam ist die Umwandlung in CNS7054, das anschließend ingeringem Maße mittels Hydroxylierung und Glucuronidierung weiter metabolisiert wird. Die

Umwandlung in CNS7054 wird durch Carboxylesterasen (hauptsächlich Typ 1A) in der Lebervermittelt, ohne wesentliche Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen.

In-vitro-Studien haben keine Hinweise dafür geliefert, dass Remimazolam oder CNS7054 die

Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 und

CYP2C8 hemmen. Beim Menschen findet keine Induktion der hauptsächlichen induzierbaren P450-

Isoenzyme 1A2, 2B6 und 3A4 statt. In-vitro-Studien haben keinen klinisch relevanten Einfluss von

CES-Inhibitoren und -Substraten auf den Metabolismus von Remimazolam gezeigt. Remimazolamwar kein relevantes Substrat eines Panels an humanen Arzneimitteltransportern (OATP1B1,

OATP1B3, BCRP und MDR1 [= P-Glykoprotein]). Dasselbe trifft bei einem Test von CNS7054 im

Hinblick auf MRP2-4 zu. Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass CNS7054 ein Substrat von

MDR1 und BCRP ist. Im Zusammenhang mit Remimazolam oder CNS7054 wurde keine relevante

Hemmung der humanen Arzneimitteltransporter OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2,

MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP oder MDR1 beobachtet.

Remimazolam hat eine mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2ß) von 7 bis 11 Minuten. Die simuliertekontextsensitive Halbwertszeit nach einer Infusion von 4 Stunden beträgt 6,6 ± 2,4 Minuten. Die

Clearance ist hoch (68±12 l/h) und nicht vom Körpergewicht abhängig. Bei gesunden Probandenwerden mindestens 80 % der Remimazolam-Dosis innerhalb von 24 Stunden als CNS7054 mit dem

Urin ausgeschieden. Im Urin werden lediglich Spuren (< 0,1 %) von unverändertem Remimazolamnachgewiesen.

Die Remimazolam-Dosis im Vergleich zur maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und zur

Gesamtexposition (AUC0-∞) von Remimazolam wiesen bei menschlichen Freiwilligen im Dosisbereichvon 0,01 mg/kg bis 0,5 mg/kg auf eine dosisproportionale Beziehung hin.

Besondere Patientengruppe

Das Alter hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remimazolam (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Remimazolam war bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit leichter bisterminaler Niereninsuffizienz (einschließlich Patienten mit einer GFR < 15 ml/min) nicht verändert(siehe Abschnitt 4.2).

Eine schwere Leberfunktionsstörung führte zu einer verminderten Clearance und folglich zu einerlängeren Zeit bis zur Erholung von der Sedierung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaligerund wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.

Die folgende Nebenwirkung wurde nicht in klinischen Studien, sondern bei Tieren beobachtet, dieeine Infusion der Lösung in Konzentrationen erhalten haben, die den in der klinischen Praxisangewendeten Konzentrationen ähnlich waren:

Primäre Läsionen aufgrund einer mechanischen Reizung der Gefäßwand beim Einstechen könnendurch Remimazolam-Konzentrationen über 1 mg/ml bis 2 mg/ml (Infusion) oder über 5 mg/ml bei der

Bolusverabreichung verschlimmert werden.

Reproduktion und Entwicklung

Mit der maximal verträglichen Dosis durchgeführte Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keinen

Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und auf für die Reproduktionsfunktion relevante

Parameter. In Studien zur Embryotoxizität an Ratten und Kaninchen waren selbst bei den höchsten

Dosierungen, bei denen Anzeichen für eine Toxizität beim Muttertier zu erkennen waren, nurmarginale embryotoxische Wirkungen zu beobachten (reduziertes Fötusgewicht und leicht erhöhte

Inzidenz von Frühresorptionen und Resorptionen insgesamt). Remimazolam und sein Hauptmetabolitgehen bei Ratten, Kaninchen und Schafen in die Milch des Muttertiers über. Die inaktive

Hauptmetabolit CNS7054 wurde im Plasma säugender Kaninchenjungen nachgewiesen. Beisäugenden Lämmern führte die orale Verabreichung von mit Remimazolam versetzter Milch zu einervernachlässigbaren Bioverfügbarkeit.

Dextran 40

Lactose-Monohydrat

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Inkompatibilitäten von Byfavo mit gleichzeitig verabreichten Lösungen können eine

Präzipitation/Trübung verursachen, die zum Verschluss des vaskulären Zugangs führen kann. Byfavoist mit Ringer-Lactat-Infusionslösung (auch als Ringer-Lactat nach Hartmann oder zusammengesetzte

Natriumlactat-Lösung bekannt), Ringer-Acetat-Infusionslösung und Ringer-Bikarbonat-

Infusionslösung sowie mit anderen alkalischen Lösungen inkompatibel, da das Arzneimittel ab einempH-Wert von 4 und höher eine geringe Löslichkeit hat.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder über die gleiche Infusionsleitung verabreicht werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen4 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stundenbei 20 °C bis 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es seidenn die Öffnungs-/Rekonstitutions-/Verdünnungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen

Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der

Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Glas Typ 1 mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einem Siegel(Aluminium) mit grüner Schutzkappe aus Polypropylen.

Packungsgröße: Packung mit 10 Durchstechflaschen

Jede Durchstechflasche ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.

Die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Nach Anbruch ist der Inhalt der Durchstechflasche unverzüglich anzuwenden (Abschnitt 6.3).

Anweisungen zur Rekonstitution

Byfavo ist zu rekonstituieren, indem 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %)hinzugegeben werden und das Pulver durch vorsichtiges Schwenken vollständig gelöst wird.

Rekonstituiertes Byfavo ist klar, farblos bis blassgelb. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn sichtbare

Partikel oder eine Verfärbung festgestellt werden.

Vor der Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung weiter verdünnt werden. Das entsprechende

Volumen der rekonstituierten Remimazolam-Lösung muss aus der/den Durchstechflasche(n)entnommen und in eine Spritze oder einen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Injektionslösung9 mg/ml (0,9 %) gegeben werden, um eine Endkonzentration von 1-2 mg/ml Remimazolam zuerreichen (Tabelle 7).

Tabelle 7 Verdünnungsanweisungen

Rekonstituierte Lösung Endkonzentration 2 mg/ml Endkonzentration 1 mg/ml5 mg/ml 10 ml der rekonstituierten Lösung 10 ml der rekonstituierten Lösungmit 15 ml Natriumchlorid 0,9 % mit 40 ml Natriumchlorid 0,9 %(50 mg rekonstituiert mit 10 ml) Injektionslösung verdünnen Injektionslösung verdünnen

Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

Anwendung zusammen mit anderen Flüssigkeiten

Wenn Byfavo mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) rekonstituiert und verdünnt wird,wie oben beschrieben, wurde die Kompatibilität mit den folgenden Lösungen nachgewiesen:

Glucose 5 % w/v Infusionslösung,

Glucose 20 % w/v Infusionslösung,

Natriumchlorid 0,45 % w/v und Glucose 5 % w/v Infusionslösung,

Natriumchlorid 0,9 % w/v Infusionslösung,

Ringerlösung (Natriumchlorid 8,6 g/l, Kaliumchlorid 0,3 g/l, Calciumchlorid-Dihydrat 0,33 g/l)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder über die gleiche Infusionsleitung verabreicht werden, als in diesem

Abschnitt beschrieben wurden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 2552078 Aachen

Deutschland

Tel.: +800 4453 4453

E-Mail: info@paion.com

EU/1/20/1505/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. März 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.