BYFAVO 20mg pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

Byfavo 20 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține besilat de remimazolam, echivalentul a 20 mg de remimazolam.

După reconstituire, fiecare ml conține remimazolam 2,5 mg.

Fiecare flacon conține 79,13 mg dextran 40 injectabil.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție injectabilă.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Remimazolamul este indicat la adulți pentru sedarea procedurală.

Remimazolamul trebuie administrat doar de profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în sedare. Pacientul trebuie monitorizat pe toată durata sedării de alt cadru medical, care nu este implicat în desfășurarea procedurii și a cărui sarcină unică este monitorizarea pacientului. Personalul trebuie să fie instruit cu privire la depistarea și gestionarea obstrucției căilor respiratorii, a hipoventilației și a apneei, inclusiv în ceea ce privește menținerea permeabilității căilor respiratorii ale pacientului, ventilația pentru susținerea funcției respiratorii și resuscitarea cardiovasculară. Funcția respiratorie și cardiacă a pacientului trebuie monitorizate continuu. Trebuie să fie disponibile imediat medicamente necesare pentru resuscitare și echipamente de restabilire a permeabilității căilor respiratorii și de ventilație cu balon autogonflabil cu valvă și mască adecvate vârstei și mărimii. Trebuie să fie disponibil pentru utilizare imediată un medicament care anulează efectele benzodiazepinelor (flumazenil).

Doza de remimazolam trebuie stabilită individual, până se ajunge la doza eficace care asigură nivelul dorit de sedare și reduce la minimum reacțiile adverse (vezi tabelul 1). Dacă este necesar, se pot administra doze suplimentare pentru a induce sau a menține nivelul dorit de sedare. Trebuie să treacă cel puțin 2 minute înainte de administrarea oricărei doze suplimentare, pentru a se putea evalua complet efectul sedativ. Dacă administrarea a 5 doze de remimazolam în decurs de 15 minute nu generează nivelul dorit de sedare , trebuie luată în considerare adăugarea sau înlocuirea cu alt sedativ.

Remimazolamul este asociat cu un debut rapid și un sfârșit rapid al sedării. În studiile clinice, sedarea maximă s-a obținut la 3-3,5 minute după bolusul inițial, iar pacienții au devenit complet conștienți la 12-14 minute de la ultima doză de remimazolam.

Se știe că administrarea concomitentă de medicamente opioide mărește efectul sedativ al remimazolamului și deprimă răspunsul respirator la stimularea cu dioxid de carbon (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Tabelul 1: Ghid de dozare pentru adulți* Adulți cu vârsta <65 de ani Vârstnici cu vârsta ≥65 de ani și/sau cu ASA-PS# III-IV și/sau greutatea <50 kg

Sedare Inducție Inducție procedurală Se administrează opioidul* Se administrează opioidul* cu un Se așteaptă 1-2 min Se așteaptă 1-2 min opioid** Doză inițială: Doză inițială:

Injecție: 5 mg (2 ml) în decurs de Injecție: 2,5-5 mg (1-2 ml) în decurs de 1 min 1 min Se așteaptă 2 min

Se așteaptă 2 min

Menținere/titrare Menținere/titrare

Injecție: 2,5 mg (1 ml) în decurs de Injecție: 1,25-2,5 mg (0,5-1 ml) în decurs de 15 s 15 s

Doza totală maximă administrată în Doza totală maximă administrată în studiile studiile clinice a fost de 33 mg. clinice a fost de 17,5 mg.

Sedare Inducție Inducție procedurală Injecție: 7 mg (2,8 ml) în decurs de Injecție: 2,5-5 mg (1-2 ml) în decurs de 1 min fără opioide 1 min Se așteaptă 2 min

Se așteaptă 2 min

Menținere/titrare Menținere/titrare

Injecție: 2,5 mg (1 ml) în decurs de Injecție: 1,25-2,5 mg (0,5-1 ml) în decurs de 15 s 15 s

Doza totală maximă administrată în Doza totală maximă administrată în studiile studiile clinice a fost de 33 mg. clinice a fost de 17,5 mg.

* Pentru administrarea la pacienții care iau concomitent opioide, medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC, alcool sau benzodiazepine, vezi pct. 4.4.

** De exemplu, 50 micrograme de fentanil sau o doză redusă în mod corespunzător pentru vârstnici sau pacienți debilitați.

Pentru dozele de fentanil administrate în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

# American Society of Anesthesiologists Physical Status (statusul fizic conform Societății Americane a Anesteziștilor)

Vârstnici, pacienți cu statusul fizic conform Societății Americane a Anesteziștilor (ASA-PS) III-IV și pacienți cu greutatea <50 kg

Pacienții vârstnici și pacienții cu ASA-PS III-IV pot fi mai sensibili la efectele sedativelor. Prin urmare, înainte de administrarea remimazolamului, are o importanță deosebită evaluarea atentă a stării generale a pacienților cu vârsta ≥65 de ani și/sau cu ASA-PS III-IV, în special a celor cu greutate mică (<50 kg), atunci când se ia decizia privind ajustările individualizate ale dozelor pentru acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru insuficiența renală de orice grad [incluzând pacienții cu rată de filtrare glomerulară (GFR) <15 ml/min].

Enzima de metabolizare a remimazolamului [carboxilesteraza-1 (CES-1)] este localizată predominant la nivel hepatic, iar clearance-ul remimazolamului este afectat de stadiile avansate de insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scoruri Child-Pugh 5 și 6) sau moderată (scoruri Child-Pugh 7-9). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (scoruri Child-Pugh 10-15; date disponibile de la doar 3 subiecți din studiile clinice), efectele clinice pot fi mai pronunțate și pot dura mai mult decât la subiecții sănătoși. Nu sunt necesare modificări ale dozelor, dar trebuie acordată atenție deosebită intervalului de administrare a dozei ajustate, iar doza de remimazolam trebuie ajustată cu atenție pentru a avea efect la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea remimazolamului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și ˂18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Remimazolamul este destinat administrării intravenoase. Remimazolamul trebuie reconstituit înainte de utilizare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9 %).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare și privind administrarea împreună cu alte lichide, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Miastenia gravis instabilă.

Au fost raportate reacții adverse cardiorespiratorii în asociere cu utilizarea remimazolamului, printre care deprimare respiratorie, bradicardie și hipotensiune arterială. Administrarea remimazolamului poate fi asociată cu creșterea tranzitorie a frecvenței cardiace (10-20 bătăi pe minut), începând chiar la 30 de secunde după inițierea dozei (corespunzând momentului concentrației maxime de remimazolam), înainte de a dispărea în decurs de aproximativ 30 de minute după oprirea administrării.

Această creștere a frecvenței cardiace coincide cu scăderea tensiunii arteriale și poate afecta corectarea intervalului QT pentru frecvența cardiacă, acest lucru traducându-se printr-o scurtă prelungire a intervalului QTcF în primele câteva minute după dozare.

Trebuie acordată o atenție specială pacienților vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani), pacienților cu insuficiență a funcției respiratorii și/sau cardiace sau pacienților cu o stare generală de sănătate deficitară (vezi pct. 4.2).

Utilizarea concomitentă a remimazolamului și a opioidelor poate să cauzeze sedare profundă, deprimare respiratorie, comă și deces. Se recomandă precauție la pacienții cu istoric de utilizare îndelungată a opioidelor; nu trebuie presupus că aceste efecte se vor atenua (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a remimazolamului cu alcool etilic și/sau cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC trebuie evitată. Consumul de alcool etilic trebuie evitat cu 24 de ore înainte de administrarea remimazolamului. O astfel de utilizare concomitentă poate mări efectele clinice ale remimazolamului, ducând eventual la sedare severă sau la deprimare respiratorie relevantă clinic (vezi pct. 4.5).

Pacienții cărora li se administrează terapie de lungă durată cu benzodiazepine (de exemplu, pentru insomnie sau tulburări anxioase) pot dezvolta toleranță la efectele sedative ale remimazolamului.

Astfel, poate fi necesară o doză cumulativă mai mare de remimazolam pentru a obține nivelul dorit de sedare. Se recomandă respectarea regimului de titrare a dozei de la pct. 4.2 și creșterea treptată în funcție de răspunsul pacientului la sedare, până când se obține profunzimea dorită a sedării (vezi pct. 4.5).

Remimazolamul trebuie administrat doar de profesioniști din domeniul sănătății care au experiență în sedare și care nu sunt implicați în desfășurarea procedurii, într-un spațiu complet echipat pentru monitorizarea și susținerea funcției respiratorii și a celei cardiovasculare. Personalul care administrează medicamentul trebuie să fie instruit în mod corespunzător în recunoașterea și gestionarea reacțiilor adverse eventuale, inclusiv în resuscitare respiratorie și cardiacă (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul procedurii și după aceasta, în vederea depistării semnelor și simptomelor de deprimare respiratorie și de sedare. De asemenea, medicul trebuie să cunoască durata tipică de revenire a pacientului de sub efectele remimazolamului și opioidului administrate concomitent în studiile clinice (vezi pct. 5.1), dar și că aceasta poate varia de la un pacient la altul. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție până când cadrul medical consideră că și-au revenit suficient.

Remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă. Dacă se prelungește, amnezia poate pune probleme pacienților din ambulatoriu, care sunt programați a fi externați după intervenție. După administrarea remimazolamului, pacienții trebuie evaluați de medicul lor și externați din spital sau lăsați să plece din cabinetul de consultații doar după ce au primit sprijinul și recomandările adecvate.

Efectele clinice pot fi mai pronunțate și pot dura mai mult la pacienții cu insuficiență hepatică severă, din cauza clearance-ului scăzut (vezi pct. 5.2). Trebuie acordată o atenție deosebită intervalelor de administrare a dozei ajustate (vezi pct. 4.2). Acești pacienți pot fi mai susceptibili la deprimare respiratorie (vezi pct. 4.8).

Trebuie acordată o atenție specială când se administrează remimazolam unui pacient cu miastenia gravis (vezi pct. 4.3).

Remimazolamul are potențial de abuz și de inducere a dependenței. Acest lucru trebuie avut în vedere la prescrierea sau administrarea remimazolamului, în cazul în care există îngrijorări privind un risc crescut de utilizare greșită sau de abuz.

Acest medicament conține 79,13 mg de dextran 40 injectabil în fiecare flacon. Dextranii pot cauza reacții anafilactice/anafilactoide la unii pacienți.

Remimazolamul este metabolizat de CES, tipul 1A. Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacțiunile cu alte medicamente. Datele in vitro sunt sintetizate la pct. 5.2.

Administrarea concomitentă a remimazolamului cu opioide și cu medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC, inclusiv cu alcool etilic, este de natură să cauzeze sedare prelungită și deprimare cardiorespiratorie. Printre exemple se numără derivați opioizi (utilizați ca analgezice, antitusive sau ca tratament de substituție), antipsihotice, alte benzodiazepine (utilizate ca anxiolitice sau hipnotice), barbiturice, propofol, ketamină, etomidat, antidepresive sedative, antihistaminice H1 de generație veche și medicamente antihipertensive cu acțiune centrală.

Utilizarea concomitentă a remimazolamului și a opioidelor poate cauza sedare profundă și deprimare respiratorie. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea deprimării respiratorii și urmărirea profunzimii sedării (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Consumul de alcool etilic trebuie evitat cu 24 de ore înainte de administrarea remimazolamului, întrucât poate mări puternic efectul sedativ al remimazolamului (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea remimazolamului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate în cazuri de sarcină).

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Byfavo în timpul sarcinii.

Nu se știe dacă remimazolamul și metabolitul principal al acestuia (CNS7054) se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția remimazolamului și a

CNS7054 în lapte (pentru detalii, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari; prin urmare, trebuie evitată administrarea remimazolamului la mame care alăptează. Dacă este necesar să se administreze remimazolam, atunci se recomandă întreruperea alăptării timp de 24 de ore după administrare.

Nu există date privind efectele remimazolamului asupra fertilității la om. În studiile la animale nu a existat niciun efect asupra capacității de împerechere sau asupra fertilității în asociere cu tratamentul cu remimazolam (vezi pct. 5.3).

Remimazolamul are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Înainte de a i se administra remimazolam, pacientul trebuie avertizat să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la recuperarea completă. Medicul trebuie să decidă când i se poate permite pacientului să plece acasă sau să-și reia activitățile normale, utilizând ca bază pentru luarea deciziei datele privind recuperarea obținute din studiile clinice pivot (vezi pct. 5.1). Se recomandă ca pacientului să i se ofere sprijin și recomandări adecvate la întoarcerea acasă după externare (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții cărora li se administrează remimazolam intravenos sunt hipotensiune arterială (37,2 %), deprimare respiratorie (13,1 %) și bradicardie (6,8 %). Trebuie luate măsuri de siguranță pentru a gestiona apariția acestor reacții adverse în practica clinică (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse asociate cu remimazolamul administrat intravenos observate la sedarea procedurală în studiile clinice controlate și după punerea pe piață sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos, în conformitate cu clasificarea pe sisteme de organe și frecvență conform MedDRA. În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravității. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Cu frecvență necunoscută Reacție anafilactică

Frecvente Cefalee

Frecvente Amețeli

Mai puțin frecvente Somnolență

Frecvente Bradicardie1*

Foarte frecvente Hipotensiune arterială2*

Foarte frecvente Deprimare respiratorie3*

Mai puțin frecvente Sughiț

Frecvente Greață

Frecvente Vărsături

Mai puțin frecvente Frisoane

Mai puțin frecvente Senzație de frig 1 Bradicardia se referă la următoarele evenimente identificate: bradicardie, bradicardie sinusală și scăderea frecvenței cardiace. 2 Hipotensiunea arterială cuprinde următoarele evenimente identificate: hipotensiune arterială, hipotensiune arterială diastolică, scăderea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale sistolice și scăderea tensiunii arteriale diastolice. 3 Deprimarea respiratorie cuprinde următoarele evenimente identificate: hipoxie, scăderea frecvenței respiratorii, acidoză respiratorie, bradipnee, dispnee, scăderea saturației de oxigen, zgomote respiratorii anormale, hipopnee, deprimare respiratorie și detresă respiratorie.

* Vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”

Dintre reacțiile adverse raportate, hipotensiunea arterială, deprimarea respiratorie și bradicardia reprezintă concepte medicale care cuprind un grup de evenimente (vezi notele 1-3 de sub tabelul 2); incidența evenimentelor raportate la cel puțin 1 % din pacienții cărora li s-a administrat remimazolam este prezentată în tabelul 3 de mai jos, în funcție de nivelul de severitate:

Tabelul 3: Reacții adverse selectate

Reacție adversă Ușoară Moderată Severă

Eveniment raportat

Bradicardie 6,0 % 0,1 % 0,4 %

Hipotensiune arterială 30,1 % 1,1 % 0,1 %

Hipotensiune arterială 8,7 % 0 0 diastolică

Hipoxie 8,0 % 0,9 % 0,3 %

Scăderea frecvenței 1,5 % 0,4 % 0 respiratorii

În studiile controlate, pacienții cu vârsta ≥65 de ani au avut, la sedarea procedurală, o frecvență mai mare a evenimentelor cuprinse sub denumirile hipotensiune arterială (47,0 % față de 33,3 %) și deprimare respiratorie (22,8 % față de 9,0 %) decât pacienții cu vârsta sub 65 de ani. De asemenea, pacienții cu ASA-PS III-IV au prezentat cu frecvență mai mare hipotensiune arterială (43,6 % față de 35,6 %) și deprimare respiratorie (17,6 % față de 11,8 %) decât pacienții cu ASA-PS I-II. Vârsta înaintată și scorul ASA-PS mai mare nu au fost asociate cu o frecvență mai mare a bradicardiei. Vezi și pct. 4.2 și 4.4.

A fost raportată deprimare respiratorie (hipoxie/scăderea saturației de oxigen) la 2 din 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată și la 1 din 3 subiecți cu insuficiență hepatică severă înrolați într-un studiu dedicat, care a evaluat remimazolamul în insuficiența hepatică. Vezi și pct. 4.2.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Este de așteptat ca simptomele supradozajului cu remimazolam să fie o prelungire a acțiunilor farmacologice ale acestuia și se pot prezenta sub forma unuia sau a mai multora dintre următoarele semne și simptome: amețeli, confuzie, somnolență, vedere încețoșată sau nistagmus, agitație, slăbiciune, hipotensiune arterială, bradicardie, deprimare respiratorie și comă.

Trebuie monitorizate semnele vitale ale pacientului și trebuie inițiate măsuri de suport în funcție de starea clinică a pacientului, cum ar fi degajarea căilor respiratorii, asigurarea unei ventilații adecvate și stabilirea unui acces intravenos adecvat. În special, pacienții pot necesita tratament simptomatic pentru efectele cardiorespiratorii sau pentru efectele asupra sistemului nervos central.

Flumazenilul, un antagonist specific al receptorului benzodiazepinelor, este indicat pentru neutralizarea totală sau parțială a efectelor sedative ale benzodiazepinelor și poate fi utilizat în situațiile în care este cunoscut sau suspectat supradozajul cu remimazolam.

Flumazenilul este destinat să acționeze ca adjuvant și nu ca înlocuitor al gestionării adecvate a supradozajului cu benzodiazepine. Flumazenilul va neutraliza doar efectele induse de benzodiazepine, dar nu va neutraliza efectele celorlalte medicamente administrate concomitent, de exemplu cele ale opioidelor.

După tratament, pacienții tratați cu flumazenil trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată pentru depistarea resedării, a deprimării respiratorii și a altor efecte reziduale ale benzodiazepinelor. Cu toate acestea, întrucât timpul de înjumătățire prin eliminare al flumazenilului este aproximativ același cu cel al remimazolamului, riscul de resedare după administrarea de flumazenil este mic.

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, hipnotice și sedative, codul ATC: N05CD14.

Remimazolamul este un sedativ benzodiazepinic cu durată ultra scurtă de acțiune. Efectele remimazolamului asupra SNC sunt dependente de doza administrată intravenos și de prezența sau absența altor medicamente. Remimazolamul se leagă cu afinitate mare de situsuri pentru benzodiazepine ale receptorilor acidului gamma-aminobutiric tip A [GABAA], spre deosebire de metabolitul său, acidul carboxilic (CNS7054), care are o afinitate de aproximativ 300 de ori mai mică pentru acești receptori. Remimazolamul nu prezintă o selectivitate clară între subtipurile receptorului

GABAA.

Principalul efect farmacodinamic al remimazolamului este sedarea.

S-a observat că sedarea începe la doze de 0,05-0,075 mg/kg administrate în bolus unic la adulți tineri sănătoși, cu debut la 1-2 min după administrare. Inducerea unei sedări ușoare până la moderate este asociată cu niveluri plasmatice de aproximativ 0,2 µg/ml. Pierderea cunoștinței se observă la doze de 0,1 mg/kg (vârstnici) sau de 0,2 mg/kg (adulți tineri sănătoși) și este asociată cu concentrații plasmatice de aproximativ 0,65 µg/ml. Profunzimea și durata sedării, precum și recuperarea după sedare sunt dependente de doză. Timpul până la recuperarea completă a stării de conștiență a fost de 10 min pentru doza de 0,075 mg/kg de remimazolam.

După administrare, remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă, care împiedică pacientul să-și amintească evenimentele care au avut loc în timpul procedurii. Datele din chestionarul Brice provenite de la 743 de pacienți tratați cu remimazolam, evaluați la 10 minute după ce pacientul și-a recuperat complet starea de conștiență și la o zi după procedură, arată că 76 % din pacienți nu au avut nicio amintire despre procedură.

Eficacitatea remimazolamului s-a bazat pe două studii pivot, CNS7056-006 și CNS7056-008, efectuate la pacienți adulți (cu vârste între 18 și 95 de ani) cu ASA-PS I-III, care erau programați pentru colonoscopie sau, respectiv, pentru bronhoscopie. Baza de date privind siguranța pentru remimazolam a mai inclus și studiul CNS7056-015, un studiu dedicat privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu ASA-PS III/IV.

CNS7056-006 și CNS7056-008 sunt două studii clinice de fază 3 randomizate, dublu orb, controlate cu comparator activ și cu placebo, efectuate la pacienți adulți care au fost supuși colonoscopiei și, respectiv, bronhoscopiei. Tuturor pacienților li s-a administrat fentanil pentru analgezie înainte și în timpul procedurii (50 sau 75 µg sau o doză redusă pentru pacienții vârstnici/debilitați și doze suplimentare de 25 µg la intervale de cel puțin 5 min, după caz, dar fără să se depășească 200 µg).

Pacienții au fost randomizați pentru remimazolam, midazolam - doze conform schemei de administrare aprobate local în SUA - sau placebo, în asociere cu terapie de salvare cu midazolam doză în funcție de decizia investigatorului.

Grupurile tratate cu remimazolam și placebo au fost dublu orb, iar grupul tratat cu midazolam a fost deschis, din cauza regimului diferit de dozare a midazolamului. După tratamentul prealabil cu fentanil pentru asigurarea analgeziei, pacienților li s-a administrat o doză inițială de 5,0 mg (2 ml) de remimazolam sau placebo corespunzător, în decurs de 1 minut, sau 1,75 mg de midazolam în decurs de 2 minute (sau 1,0 mg de midazolam în cazul pacienților cu vârsta ≥60 de ani sau debilitați sau cu boli cronice). Pentru grupurile tratate cu remimazolam și placebo au fost permise doze suplimentare de 2,5 mg (1 ml) la intervale de cel puțin 2 min, până când s-a obținut sedarea adecvată și, după caz, pentru menținerea sedării. Pentru grupul tratat cu midazolam au fost permise doze suplimentare de 1,0 mg în decurs de 2 minute, cu câte 2 minute între doze (sau 0,5 mg la pacienții cu vârsta ≥60 de ani sau debilitați sau cu boli cronice), pentru a obține și a menține sedarea adecvată.

Numărul de doze administrate suplimentar și dozele totale administrate de remimazolam, midazolam ca terapie de salvare și fentanil sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Numărul de doze administrate suplimentar și dozele totale de remimazolam, midazolam ca terapie de salvare și fentanil din studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos (set de siguranță) CNS7056-006 CNS7056-008

Parametru Remimazolam Midazolam Placebo Remimazolam Midazolam Placebo (medie ± abatere (N=296) (N=102) (terapie de (N=303) (N=69) (terapie de standard) salvare cu salvare cu midazolam) midazolam) (N=60) (N=59)

Număr de doze 2,2 ± 1,6 3,0 ± 1,1 5,1 ± 0,5 2,6 ± 2,0 2,8 ± 1,6 4,1 ± 0,8 administrate suplimentar din medicamentul studiat

Doze totale din 10,5 ± 4,0 3,9 ± 1,4 0 11,5 ± 5,1 3,2 ± 1,5 0 medicamentul studiat [mg]

Doze totale de 0,3 ± 2,1 3,2 ± 4,0 6,8 ± 4,2 1,3 ± 3,5 2,6 ± 3,0 5,9 ± 3,7 midazolam ca terapie de salvare [mg]

Doze totale de 88,9 106,9 121,3 81,9 107,0 119,9 fentanil [µg] ± 21,7 ± 32,7 ± 34,4 ± 54,3 ± 60,6 ± 80

Setul de siguranță constă în toți pacienții randomizați cărora li se administrează orice cantitate din medicamentul studiat.

Criteriul final principal de evaluare, succesul procedurii, a fost definit ca reprezentând îndeplinirea tuturor aspectelor următoare:

* efectuarea procedurii de colonoscopie/bronhoscopie; ȘI

* fără necesitatea terapiei de salvare cu medicamente sedative; ȘI

* fără necesitatea a mai mult de 5 doze din medicamentul studiat în orice interval de 15 min (pentru midazolam: fără necesitatea a mai mult de 3 doze în orice interval de 12 min).

Pentru diferența dintre remimazolam și placebo (p<0,0001; tabelul 5 și tabelul 6) s-au observat rate de succes mai mari, semnificative statistic. Comparațiile între remimazolam și midazolam sunt descriptive și nu s-a efectuat testarea semnificației. În studiul dedicat CNS7056-015 privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu ASA-PS III/IV s-au observat rezultate similare, rata de succes a procedurii fiind de 27/32 (84,4 %) pentru remimazolam și de 0 % pentru placebo.

Tabelul 5: Rate de succes ale procedurilor în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos, cu durata procedurii <30 de minute (set intenție de tratament)

Studiu CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo (terapie de (terapie de

Grup de tratament salvare cu salvare cu

Remimazolam Midazolam midazolam) Remimazolam Midazolam midazolam) (N=297) (N=100) (N=58) (N=280) (N=69) (N=58)

Succesul procedurii [N (%)] 26 (26,0 %) 232 (82,9 %) 22 2 (3,5 %) 272 (91,6 %) 1 (1,7 %) (31,9 %)

Eșecul procedurii [N (%)] 25 (8,4 %) 74 (74,0 %) 57 (98,3 %) 48 (17,1 %) 47 56 (96,6 %)

Administrarea terapiei de 9 63 55 38 (68,1 %) 53 salvare cu sedativ [N] 37

Prea multe doze în 17 55 42 10 10 intervalul de timp [N] 10 7 2 1 9 3

Procedură nefinalizată 5 [N]

Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați.

Tabelul 6: Ratele de succes ale procedurilor în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos, cu durata procedurii ≥ 30 de minute (set intenție de tratament)

Studiu CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo (terapie de (terapie de

Grup de tratament salvare cu salvare cu

Remimazolam Midazolam midazolam) Remimazolam Midazolam midazolam) (N=1) (N=3) (N=2) (N=30) (N=4) (N=5)

Succesul procedurii [N (%)] 0 0 0 18 (60,0 %) 2 (50,0 %) 1 (20,0 %)

Eșecul procedurii [N (%)] 1 (100 %) 3 (100,0 %) 2 (100 %) 12 (40,0 %) 2 (50,0 %) 4 (80,0 %)

Administrarea terapiei de 1 3 2 1 4 salvare cu sedativ [N]

Prea multe doze în 2 4 0 0 intervalul de timp [N]

Procedură nefinalizată [N] 0 0 0 0 0 0

Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați.

Profilul de debut și de recuperare al remimazolamului a fost caracterizat prin criteriile secundare de evaluare ale timpului până la eveniment evaluate în cele două studii de fază 3, CNS7056-006 și

CNS7056-008. Timpul până la începerea procedurii a fost mai scurt (p<0,01) în grupul tratat cu remimazolam decât în grupul placebo (terapie de salvare cu midazolam) (tabelul 7). Timpul până la recuperare este prezentat in funcție de durata procedurii (tabelele 8 și 9).

Tabelul 7: Timpul până la inițierea procedurii în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos (set intenție de tratament)

Studiu CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo (terapie de (terapie de

Grup de tratament Remimazolam Midazolam Remimazolam Midazolam salvare cu salvare cu midazolam) midazolam)

Număr de pacienți 296 102 60 300 68 60 în analiză

Mediană (IÎ 95 %) 4,0 19,0 19,5 4,1 15,5 17,0 (-, -) (17,0, 20,0) (18,0, 21,0) (4,0, 4,8) (13,8, 16,7) (16,0, 17,5)

Min., max. 0, 26 3, 32 11, 36 1, 41 3, 53 4, 29

Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați.

Tabelul 8: Timpul până la recuperare în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos, cu durata procedurii < 30 de minute (set intenție de tratament)

Studiu CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo

Placebo (terapie de

Remimazola (terapie de Remimazola

Grup de tratament Midazolam Midazolam salvare cu m salvare cu m midazolammidazolam) )

Timpul de la ultima doză până la recuperarea completă a stării de conștiență1 (minute)

Număr de 284 97 57 268 63 54 pacienți în analiză

Mediană (IÎ 13,0 23,0 29,0 10,3 18,0 17,5 95 %) (13,0, 14,0) (21,0, 26,0) (24,0, 33,0) (9,8, 12,0) (11,0, 20,0) (13,0, 23,0)

Min., max. 3, 51 5, 68 9, 8, 92 2, 78 5, 119

Timpul de la ultima doză până când pacientul a putut să plece2 (minute)

Număr de 294 98 58 260 62 53 pacienți în analiză

Mediană (IÎ 51,0 56,5 60,5 62,5 70,0 85,0 95 %) (49,0, 54,0) (52,0, 61,0) (56,0, 67,0) (60,0, 65,0) (68,0, 87,0) (71,0, 107,0)

Min., max. 19, 92 17, 98 33, 122 15, 285 27, 761 40, 178

Timpul de la ultima doză până la revenirea la normal3 (ore)

Număr de 292 95 54 230 56 46 pacienți în analiză

Mediană (IÎ 3,2 5,7 5,3 5,4 7,3 8,8 95 %) (3,0, 3,5) (4,5, 6,9) (3,3, 7,2) (4,6, 6,2) (5,2, 16,4) (6,7, 17,0)

Min., max. 0, 77 1, 34 1, 23 0, 46 1, 35 2, 30

Notă1: Starea completă de conștiență este definită ca fiind prima din trei măsurători consecutive cu valoarea 5 pe scara

MOAA/S după momentul inițierii ultimei doze a medicamentului studiat sau a medicamentului de salvare.

Notă2: Momentul la care pacientul poate pleca a fost determinat printr-un test de mers.

Notă3: Data și ora 'revenirii la normal” în opinia subiectivă a pacientului au fost înregistrate prin contact telefonic de asistentul medical al studiului în Ziua 4 (+3/-1 zile) după procedură.

Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați.

Tabelul 9: Timpul până la recuperare în studiile clinice de fază 3 cu remimazolam administrat intravenos, cu durata procedurii ≥ 30 de minute (set intenție de tratament)

Studiu CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo

Placebo (terapie de

Remimazola (terapie de Remimazola

Grup de tratament Midazolam Midazolam salvare cu m salvare cu m midazolammidazolam) )

Timpul de la ultima doză până la recuperarea completă a stării de conștiență1 (minute)

Număr de pacienți 1 3 2 30 4 5 în analiză

Mediană (IÎ 95 %) 6,0 (N/A) 27,0 22,5 34,8 26,1 48,0 (25,0, (21,0, 24,0) (16,2, 47,4) (16,0, 42,0) (22,0, 28,0) 123,0)

Min., max. 6, 6 25, 28 21, 24 4, 114 16, 42 22, 123

Timpul de la ultima doză până când pacientul a putut să plece2 (minute)

Număr de pacienți 1 3 2 29 4 5 în analiză

Mediană (IÎ 95 %) 58,0 66,0 60,0 83,0 63,5 95,0 (N/A) (58,0, (52,0, 68,0) (72,0, 103,0) (38,0, 98,0) (73,0, 74,0) 157,0)

Min., max. 58, 58 58, 74 52, 68 26, 165 38, 98 73, 157

Timpul de la ultima doză până la revenirea la normal3 (ore)

Număr de pacienți 1 3 2 19 4 3 în analiză

Mediană (IÎ 95 %) 3,3 8,1 5,2 16,7 2,7 9,1 (N/A) (7,0, 14,4) (4,6, 5,8) (4,7, 21,0) (0,9, 5,1) (3,6, 37,0)

Min., max. 3, 3 7, 14 5, 6 3, 38 1, 5 4, 37

Notă1: Starea completă de conștiență este definită ca fiind prima din trei măsurători consecutive cu valoarea 5 pe scara

MOAA/S după momentul inițierii ultimei doze a medicamentului studiat sau a medicamentului de salvare.

Notă2: Momentul la care pacientul poate pleca a fost determinat printr-un test de mers.

Notă3: Data și ora 'revenirii la normal” în opinia subiectivă a pacientului au fost înregistrate prin contact telefonic de asistentul medical al studiului în Ziua 4 (+3/-1 zile) după procedură.

Setul de analiză cu intenție de tratament cuprinde toți pacienții care au fost randomizați.

N/A: nu se aplică

Siguranță clinică

În procedurile cu durata mai mică de 30 de minute, incidența reacțiilor adverse cauzate de tratament a fost de 80,9 %, 90,8 % și 82,3 % în grupurile care au primit remimazolam, midazolam și, respectiv, placebo. În procedurile cu durata de 30 de minute sau mai mult, incidența reacțiilor adverse cauzate de tratament a fost de 87,1 % în grupul tratat cu remimazolam și de 100 % atât în grupul tratat cu midazolam, cât și în grupul placebo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Byfavo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în starea de sedare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Remimazolamul se administrează intravenos.

Remimazolamul are un timp înjumătățire mediu prin distribuție (t1/2α) de 0,5 până la 2 minute.

Volumul său de distribuție (Vz) este 0,9 l/kg. Remimazolamul și principalul său metabolit (CNS7054) prezintă un grad moderat de legare (~90 %) de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Remimazolamul este un medicament ester care este transformat rapid în metabolitul farmacologic inactiv acid carboxilic (CNS7054) de CES-1, localizată în special la nivel hepatic. Principala cale de metabolizare a remimazolamului este prin transformarea în CNS7054, care este apoi metabolizat suplimentar, în mică măsură, prin hidroxilare și glucuronidare. Transformarea în CNS7054 este mediată de carboxilesterazele hepatice (în special cea de tip 1A), fără nicio contribuție semnificativă a enzimelor citocromului P450.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că remimazolamul sau CNS7054 inhibă izoenzimele CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 și CYP2C8 ale citocromului P450. La om nu există inducție a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A2, 2B6 și 3A4. Studiile in vitro nu au prezentat nicio influență relevantă clinic a inhibitorilor și substraturilor CES asupra metabolizării remimazolamului. Remimazolamul nu a fost un substrat relevant al gamei de transportori umani de medicamente [OATP1B1, OATP1B3, BCRP și MDR1 (=P-glicoproteina)]. Același lucru este valabil și pentru CNS7054, testat pentru MRP2-4. În schimb, s-a constatat că CNS7054 este substrat pentru

MDR1 și BCRP. Nu există sau nu s-a observat în asociere cu remimazolamul sau cu CNS7054 inhibarea transportorilor umani de medicamente OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2,

MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP sau MDR1.

Remimazolamul are un timp mediu de înjumătățire prin eliminare (t1/2ß) de 7-11 minute. Clearance-ul este mare (68 ±12 l/h) și nu are legătură cu greutatea corporală. La subiecții sănătoși, cel puțin 80 % din doza de remimazolam se excretă în urină sub formă de CNS7054, în decurs de 24 de ore. În urină se detectează doar urme (<0,1 %) de remimazolam nemodificat.

Doza de remimazolam față de concentrația plasmatică maximă (Cmax) și de expunerea totală (ASC0-∞) a sugerat o relație proporțională cu doza la voluntarii umani din intervalul de doze 0,01-0,5 mg/kg.

Nu există un efect semnificativ al vârstei asupra farmacocineticii remimazolamului administrat pentru sedarea procedurală (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica remimazolamului nu s-a modificat la pacienții cu boală renală ușoară până la stadiu terminal care nu necesitau dializă (inclusiv pacienți cu RFG<15 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Insuficiența severă a funcției hepatice a determinat scăderea clearance-ului și, în consecință, recuperarea întârziată din sedare (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze unice sau repetate și genotoxicitatea.

Următoarea reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice, dar a fost observată la animalele perfuzate cu soluția de dozare în concentrații similare cu cea utilizată în practica clinică:

Leziunile primare cauzate de iritarea mecanică a peretelui vasului de sânge la introducerea acului se pot agrava la concentrații ale remimazolamului de peste 1-2 mg/ml (perfuzie) sau de peste 5 mg/ml în timpul administrării în bolus.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la nivelul dozei maxime tolerate nu au evidențiat nicio influență asupra fertilității masculine sau feminine și asupra parametrilor funcției de reproducere. În studiile de embriotoxicitate la șobolani și la iepuri, chiar și la cele mai mari niveluri ale dozei, care au evidențiat toxicitate maternă, s-au observat doar efecte embriotoxice marginale (greutate fetală mică și ușoară creștere a incidenței resorbțiilor timpurii și totale). Remimazolamul și principalul său metabolit se excretă în laptele matern la șobolani și la iepuri. Principalul metabolit inactiv CNS7054 a fost detectat în plasmă la puii de iepure alăptați, însă nu se știe dacă remimazolamul se transferă prin lapte la puii alăptați.

Dextran 40 injectabil

Lactoză monohidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Incompatibilitățile dintre Byfavo și soluțiile administrate concomitent pot duce la precipitare/turbiditate care poate cauza ocluzia locului de acces vascular. Byfavo este incompatibil cu soluția Ringer lactat (cunoscută și ca soluție de lactat de sodiu compus sau soluție Hartmann), soluția

Ringer acetat și soluția Ringer bicarbonatată perfuzabilă precum și cu alte soluții alcaline, deoarece solubilitatea medicamentului este scăzută la pH 4 sau mai mare.

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat în același timp, prin aceeași linie de perfuzare cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise 4 ani

Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la 20 °C-25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, dacă metoda de deschidere/reconstituire/diluare nu exclude riscul de contaminare microbiană, medicametul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, condițiile și perioada de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon de sticlă de tip 1 cu dop (cauciuc bromobutilic) și sigiliu (aluminiu) cu capac albastru detașabil (tip 'flip-off”) din polipropilenă.

Dimensiunea ambalajului: Cutie cu 10 flacoane

Byfavo trebuie reconstituit în condiții aseptice înainte de administrare.

Byfavo trebuie reconstituit prin adăugarea a 8,2 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Soluția reconstituită este limpede, incoloră până la galben pal, practic fără particule în suspensie și conține 2,5 mg/ml remimazolam. Soluția trebuie aruncată dacă se observă particule în suspensie sau modificarea culorii. Byfavo este destinat unei singure utilizări. În mod normal, conținutul flaconului trebuie utilizat imediat după deschidere (pct. 6.3). Pentru instrucțiuni privind administrarea, vezi pct. 4.2.

După reconstituirea Byfavo în clorură de sodiu (0,9 %), a fost demonstrată compatibilitatea cu:

Glucoză 5 % m/v perfuzie intravenoasă,

Glucoză 20 % m/v soluție perfuzabilă,

Clorură de sodiu 0,45 % m/v și Glucoză 5 % m/v soluție perfuzabilă,

Clorură de sodiu 0,9 % m/v perfuzie intravenoasă,

Soluție Ringers (clorură de sodiu 8,6 g/l, clorură de potasiu 0,3 g/l, clorură de calciu dihidrat 0,33 g/l)

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25 52078 Aachen

Germania

Tel.: +800 4453 4453 e-mail: info@paion.com

EU/1/20/1505/001

Data primei autorizări: 26 martie 2021

LL/AAAA

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.