BYFAVO 20mg pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Byfavo 20 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Remimazolambesilat entsprechend 20 mg Remimazolam.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2,5 mg Remimazolam.

Jede Durchstechflasche enthält 79,13 mg Dextran 40.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis grauweißes Pulver.

Remimazolam wird angewendet bei Erwachsenen zur prozeduralen Sedierung.

Remimazolam darf nur durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung im Bereich der

Sedierung angewendet werden. Der Patient ist während des gesamten Verfahrens von einem separaten

Arzt/medizinischem Fachpersonal zu überwachen, der nicht an der Durchführung des Eingriffsbeteiligt ist und dessen einzige Aufgabe in der Überwachung des Patienten besteht. Dieses Personalmuss in der Erkennung und Behandlung von Atemwegsobstruktionen, Hypoventilation und Apnoegeschult sein, einschließlich in der Erhaltung freier Atemwege, in der unterstützenden Beatmung undin der kardiovaskulären Wiederbelebung. Die Atem- und Herzfunktion des Patienten musskontinuierlich überwacht werden. Arzneimittel zur Wiederbelebung und dem Alter und der Größe des

Patienten angemessene Ausrüstung zur Wiederherstellung freier Atemwege und zur Beatmung mittels

Beatmungsbeutel/Ventil/Maske müssen sofort verfügbar sein. Ein Arzneimittel zur Aufhebung der

Benzodiazepin-Wirkung (Flumazenil) muss sofort zur Anwendung verfügbar sein.

Die Dosis von Remimazolam muss für den jeweiligen Patienten individuell titriert werden, um einewirksame Dosis zu erhalten, mit der die gewünschte Sedierungstiefe erreicht wird und

Nebenwirkungen minimiert werden (siehe Tabelle 1). Bei Bedarf können zusätzliche Dosenangewendet werden, um die gewünschte Sedierungstiefe zu induzieren oder aufrechtzuerhalten. Vorder Anwendung zusätzlicher Dosen sollten mindestens 2 Minuten verstreichen, um die sedierende

Wirkung vollständig beurteilen zu können. Wenn mit 5 Dosen Remimazolam innerhalb von15 Minuten nicht die gewünschte Sedierungstiefe erreicht wird, ist die zusätzliche oder alleinige Gabeeines weiteren Sedativums zu erwägen. Remimazolam ist mit einem schnellen Einsetzen und

Abklingen der Sedierung assoziiert. In klinischen Prüfungen wurde die tiefste Sedierung 3-3,5 Minuten nach dem ersten Bolus erreicht, und die Patienten wurden 12-14 Minuten nach der letzten

Remimazolam-Dosis vollständig wach.

Gleichzeitig angewendete Opioid-Arzneimittel erhöhen bekanntermaßen die sedierende Wirkung von

Remimazolam und dämpfen die Ventilationsantwort auf eine Stimulation mit Kohlendioxid (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 1: Dosierungsleitfaden für Erwachsene*

Erwachsene im Alter von < 65 Jahren Ältere Patienten im Alter von≥ 65 Jahrenund/oder mit ASA-PS# III-IVund/oder Körpergewicht < 50 kg

Prozedurale Induktion Induktion

Sedierung Opioid anwenden* Opioid anwenden*mit 1 bis 2 Min. warten 1 bis 2 Min. warten

Opioid** Anfangsdosis: Anfangsdosis:

Injektion: 5 mg (2 ml) über 1 Min. Injektion: 2,5 mg-5 mg (1 ml-2 ml) über2 Min. warten 1 Min.

2 Min. warten

Erhaltung/Titration Erhaltung/Titration

Injektion: 2,5 mg (1 ml) über 15 Sek. Injektion: 1,25 mg-2,5 mg (0,5 ml-1 ml)über 15 Sek.

Die in den klinischen Prüfungen Die in den klinischen Prüfungenangewendete maximale Gesamtdosis angewendete maximale Gesamtdosisbetrug 33 mg. betrug 17,5 mg.

Prozedurale Induktion Induktion

Sedierung Injektion: 7 mg (2,8 ml) über 1 Min. Injektion: 2,5 mg-5 mg (1 ml-2 ml) überohne 2 Min. warten 1 Min.

Opioid 2 Min. warten

Erhaltung/Titration Erhaltung/Titration

Injektion: 2,5 mg (1 ml) über 15 Sek. Injektion: 1,25 mg-2,5 mg (0,5 ml-1 ml)über 15 Sek.

Die in den klinischen Prüfungen Die in den klinischen Prüfungenangewendete maximale Gesamtdosis angewendete maximale Gesamtdosisbetrug 33 mg. betrug 17,5 mg.

* Für die Anwendung bei Patienten, die gleichzeitig Opioide, ZNS-dämpfende Substanzen, Alkohol oder Benzodiazepineeinnehmen/anwenden, siehe Abschnitt 4.4.

** z. B. 50 Mikrogramm Fentanyl oder eine angemessen reduzierte Dosis für ältere oder geschwächte Patienten. Für die inklinischen Prüfungen angewendeten Fentanyl-Dosen, siehe Abschnitt 5.1.

# Körperlicher Zustand nach der American Society of Anesthesiologists (ASA-PS)

Ältere Patienten, Patienten mit American Society of Anesthesiologists Physical Status (ASA-PS III-IV)und Patienten mit Körpergewicht < 50 kg

Ältere Patienten und Patienten mit ASA-PS III-IV reagieren möglicherweise empfindlicher auf die

Wirkungen von Sedativa. Vor der Anwendung von Remimazolam ist daher eine sorgfältige

Beurteilung des Gesamtzustands von Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und/oder Patienten mit ASA-

PS III-IV, insbesondere Patienten mit niedrigem Körpergewicht (< 50 kg), bei der Entscheidung überindividuelle Dosisanpassungen für diese Patienten besonders relevant (siehe Abschnitt 4.4).

Unabhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung (einschließlich bei Patienten mit einerglomerulären Filtrationsrate [GFR] < 15 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Das metabolisierende Enzym (Carboxylesterase-1 [CES-1]) für Remimazolam befindet sichhauptsächlich in der Leber, und die Clearance von Remimazolam wird durch zunehmende Grade einer

Leberfunktionsstörung beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit leichter (Child-Pugh-

Scores 5 und 6) oder mäßiger (Child-Pugh-Scores 7 bis 9) Leberfunktionsstörung wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores 10bis 15; Daten von nur 3 Patienten in klinischen Prüfungen) können die klinischen Wirkungenausgeprägter sein und länger andauern als bei gesunden Patienten. Es sind keine Dosisanpassungenerforderlich, aber bei diesen Patienten ist bei der Auswahl des Zeitpunkts der Dosistitration sowie beider Titration von Remimazolam zur Erzielung der gewünschten Wirkung Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remimazolam bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis< 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Remimazolam ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Remimazolam muss vor der Anwendungmit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) rekonstituiert werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung sowie zur Anwendung mit anderen

Flüssigkeiten, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Instabile Myasthenia gravis.

Kardiorespiratorische Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Remimazolam wurde über kardiorespiratorische

Nebenwirkungen berichtet, einschließlich Atemdepression, Bradykardie und Hypotonie. Die

Anwendung von Remimazolam kann mit einem vorübergehenden Anstieg der Herzfrequenz (um 10bis 20 Schläge pro Minute) bereits 30 Sekunden nach Beginn der Dosisgabe (entsprechend dem

Zeitpunkt der Remimazolam-Höchstkonzentration) einhergehen, bevor dieser ca. 30 Minuten nach

Ende der Gabe abklingt. Dieser Anstieg der Herzfrequenz fällt mit einem Abfall des Blutdruckszusammen und kann die QT-Korrektur für die Herzfrequenz durcheinanderbringen, was zu einergeringfügigen Verlängerung der nach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) in den ersten Minutennach der Dosisgabe führt.

Besondere Aufmerksamkeit ist bei älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren), bei Patienten miteingeschränkter Atem- und/oder Herzfunktion oder bei Patienten mit einem schlechteren allgemeinen

Gesundheitszustand erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam und Opioiden kann zu starker Sedierung,

Atemdepression, Koma und Tod führen. Bei Patienten, die seit längerer Zeit Opioide anwenden, ist

Vorsicht geboten; es sollte nicht angenommen werden, dass diese Wirkungen bei diesen Patientenschwächer ausfallen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitiger Konsum von Alkohol/gleichzeitige Anwendung von ZNS-dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzenist zu vermeiden. Der Konsum von Alkohol ist vor der Gabe von Remimazolam für 24 Stunden zuvermeiden. Eine derartige gleichzeitige Anwendung kann die klinischen Wirkungen von

Remimazolam potenziell verstärken, was möglicherweise zu einer schweren Sedierung oder einerklinisch relevanten Atemdepression führt (siehe Abschnitt 4.5).

Chronische Anwendung von ZNS-dämpfenden Substanzen

Patienten, die eine chronische Therapie mit Benzodiazepinen (z. B. zur Behandlung von Insomnieoder Angststörungen) erhalten, können eine Toleranz gegenüber den sedierenden Wirkungen von

Remimazolam entwickeln. Daher ist unter Umständen eine höhere kumulative Dosis Remimazolamerforderlich, um die gewünschte Sedierung zu erreichen. Es wird empfohlen, das in Abschnitt 4.2angegebene Titrationsschema zu befolgen und eine Auftitration basierend auf dem Ansprechen des

Patienten auf die Sedierung vorzunehmen, bis die gewünschte Sedierungstiefe erreicht ist (siehe

Abschnitt 4.5).

Remimazolam darf nur durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung im Bereich der

Sedierung angewendet werden, die nicht an der Durchführung des Eingriffs beteiligt sind; die

Anwendung muss in einer Umgebung erfolgen, die vollständig für die Überwachung und

Unterstützung der Atem- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgerüstet ist. Das anwendende Personal mussangemessen in der Erkennung und Behandlung erwarteter Nebenwirkungen geschult sein,einschließlich der respiratorischen und kardialen Wiederbelebung (siehe Abschnitt 4.2). Die Patientensind während und nach dem Eingriff engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepressionund Sedierung zu überwachen. Der Arzt muss außerdem die typische Zeit kennen, die Patientenbenötigen, um sich von den Wirkungen von Remimazolam und den in den klinischen Prüfungengleichzeitig angewendeten Opioiden zu erholen (siehe Abschnitt 5.1), sich aber der Tatsache bewusstsein, dass sich dies von Patient zu Patient unterscheiden kann. Die Patienten sind engmaschig zuüberwachen, bis sie sich nach Ansicht des Arztes ausreichend erholt haben.

Amnesie

Remimazolam kann eine anterograde Amnesie auslösen. Eine längere anhaltende Amnesie kann beiambulanten Patienten, bei denen eine Entlassung nach dem Eingriff geplant ist, ein Problem darstellen.

Nach Erhalt von Remimazolam sind Patienten zu untersuchen und von Ihrem Arzt nur nachangemessener Beratung und mit ausreichender Unterstützung aus dem Krankenhaus oder der Praxis zuentlassen.

Die klinischen Wirkungen können bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund derherabgesetzten Clearance ausgeprägter sein und länger andauern (siehe Abschnitt 5.2). Besondere

Aufmerksamkeit ist bei der Wahl des Zeitpunktes der Dosistitration erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Diese Patienten sind möglicherweise anfälliger für das Auftreten einer Atemdepression (siehe

Abschnitt 4.8,).

Myasthenia gravis

Bei Anwendung von Remimazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis ist besondere Vorsichtgeboten (siehe Abschnitt 4.3).

Drogenmissbrauch und körperliche Abhängigkeit

Bei Remimazolam besteht Potenzial für Missbrauch und die Entwicklung einer Abhängigkeit. Diessollte bei der Verordnung oder der Anwendung von Remimazolam berücksichtigt werden, wenn

Bedenken über ein erhöhtes Zweckentfremdungs- oder Missbrauchsrisiko bestehen.

Dextran

Dieses Arzneimittel enthält in jeder Durchstechflasche 79,13 mg Dextran 40. Dextrane können beimanchen Patienten anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen auslösen.

Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen

Remimazolam wird durch CES, Typ 1A metabolisiert. Es wurden keine In-vivo-Studien zur Erfassungvon Wechselwirkungen durchgeführt. Die In-vitro-Daten sind in Abschnitt 5.2 zusammengefasst.

Pharmakodynamische Arzneimittelwechselwirkungen

Erhöhte Sedierung bei Anwendung zusammen mit ZNS-dämpfenden Substanzen und Opioiden

Die gleichzeitige Anwendung vom Remimazolam mit Opioiden und ZNS-dämpfenden Substanzen,einschließlich Alkohol, führt wahrscheinlich zu einer verstärkten Sedierung und einerkardiorespiratorischen Depression. Beispiele hierfür sind Opiatderivate (die als Analgetika,

Antitussiva oder Substitutionstherapien angewendet werden), Antipsychotika, andere Benzodiazepine(die als Anxiolytika oder Hypnotika angewendet werden), Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat,sedierende Antidepressiva, ältere H1-Antihistaminika und zentral wirkende blutdrucksenkende

Arzneimittel.

Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam und Opioiden kann zu starker Sedierung und

Atemdepression führen. Patienten sind im Hinblick auf eine etwaige Atemdepression und die

Sedierungstiefe zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Der Konsum von Alkohol ist vor der Gabe von Remimazolam für 24 Stunden zu vermeiden, da dieserdie sedierende Wirkung von Remimazolam erheblich verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Remimazolam bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen solleine Anwendung von Byfavo während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Byfavo und sein Metabolit (CNS7054) in die Muttermilch übergehen. Dievorliegenden toxikologischen Daten aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Remimazolam und

CNS7054 in die Muttermilch übergehen (für Details, siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für

Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden; daher ist die Anwendung von

Remimazolam bei stillenden Müttern zu vermeiden. Wenn die Notwendigkeit zur Anwendung von

Remimazolam besteht, wird empfohlen, das Stillen nach der Anwendung 24 Stunden lang zuunterbrechen.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Remimazolam auf die Fertilität beim Menschen vor. Intierexperimentellen Studien wurden im Zusammenhang mit der Remimazolam-Behandlung keine

Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Remimazolam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Vor dem Erhalt von Remimazolam ist der Patient zu warnen, bis zur vollständigen

Erholung kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen. Ein Arzt sollte entscheiden,wann der Patient nach Hause entlassen werden oder seine normalen Aktivitäten wiederaufnehmenkann; für die Entscheidung sind die Daten zur Erholung der Patienten aus zulassungsrelevantenklinischen Prüfungen heranzuziehen (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, dass der Patient bei der

Rückkehr nach Hause nach der Entlassung entsprechende Beratung und Unterstützung erhält (siehe

Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit intravenösem Remimazolam behandelt wurden,sind Hypotonie (37,2 %), Atemdepression (13,1 %) und Bradykardie (6,8 %). Es müssen

Sicherheitsvorkehrungen getroffen werden, um in der klinischen Praxis auf das Auftreten dieser

Nebenwirkungen entsprechend reagieren zu können (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Remimazolam, die inkontrollierten klinischen Studien zur prozeduralen Sedierung sowie nach der Marktzulassungbeobachtet wurden, sind nachstehend in Tabelle 2 aufgeführt, klassifiziert nach MedDRA

Systemorganklasse und Häufigkeit. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion

Häufig Kopfschmerzen

Häufig Schwindelgefühl

Gelegentlich Somnolenz

Häufig Bradykardie1*

Sehr häufig Hypotonie2*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Sehr häufig Atemdepression3*

Gelegentlich Schluckauf

Häufig Übelkeit

Häufig Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der

Anwendungsstelle

Gelegentlich Schüttelfrost

Gelegentlich Kältegefühl1 Bradykardie umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Bradykardie, Sinusbradykardie und Herzfrequenz erniedrigt.2 Hypotonie umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Hypotonie, diastolische Hypotonie, Blutdruck erniedrigt,systolischer Blutdruck erniedrigt und diastolischer Blutdruck erniedrigt.3 Atemdepression umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Hypoxie, Atemfrequenz erniedrigt, respiratorische

Azidose, Bradypnoe, Dyspnoe, Sauerstoffsättigung erniedrigt, Atemgeräusch anomal, Hypopnoe, Atemdepression und

Atemstörung

* Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die gemeldeten Nebenwirkungen Hypotonie, Atemdepression und Bradykardie stellen medizinische

Konzepte da, die eine Gruppe von Ereignissen umfassen (siehe Fußnoten 1-3 unter Tabelle 2); die

Inzidenzen jener Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 % der mit Remimazolam behandelten

Patienten gemeldet wurden, sind nachstehend in Tabelle 3 nach Schweregrad angegeben:

Tabelle 3: Ausgewählte Nebenwirkungen

Nebenwirkung Leicht Mittelschwer Schwer

Begriff für gemeldetes

Ereignis

Bradykardie 6,0 % 0,1 % 0,4 %

Hypotonie 30,1 % 1,1 % 0,1 %

Diastolische Hypotonie 8,7 % 0 0

Hypoxie 8,0 % 0,9 % 0,3 %

Atemfrequenz erniedrigt 1,5 % 0,4 % 0

Ältere Patienten und/oder Patienten mit ASA-PS III-IV

In kontrollierten Studien zur prozedurale Sedierung traten Ereignisse, die unter den Begriffen

Hypotonie (47,0 % vs. 33,3 %) und Atemdepression (22,8 % vs. 9,0 %) gruppiert waren, bei Patientenim Alter von ≥ 65 Jahren häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Außerdem wiesen Patientenmit ASA-PS III-IV höhere Häufigkeiten für Hypotonie (43,6 % vs. 35,6 %) und Atemdepression(17,6 % vs. 11,8 %) auf als Patienten mit ASA-PS I-II. Fortgeschrittenes Alter und ASA-PS warennicht mit einer erhöhten Häufigkeit von Bradykardie assoziiert. Siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4.

Atemdepression (Hypoxie/Sauerstoffsättigung erniedrigt) wurden bei 2 von 8 Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung und bei 1 von 3 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gemeldet, die ineiner dedizierten Studie zur Beurteilung von Remimazolam bei Patienten mit Leberfunktionsstörungaufgenommen waren. Siehe auch Abschnitt 4,2.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wird davon ausgegangen, dass sich eine Überdosierung mit Remimazolam symptomatisch in einer

Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen sowie in einem oder mehreren der folgenden

Anzeichen und Symptome äußern kann: Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Benommenheit,verschwommenes Sehen oder Nystagmus, Agitiertheit, Schwäche, Hypotonie, Bradykardie,

Atemdepression und Koma.

Maßnahmen bei Überdosierung

Die Vitalzeichen des Patienten sind zu überwachen, und unterstützende Maßnahmen sind, wie es derklinische Zustand des Patienten erfordert, einzuleiten, einschließlich der Sicherung freier Atemwege,

Sicherstellung einer ausreichenden Beatmung und Legen eines adäquaten intravenösen Zugangs.

Insbesondere erfordern die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlungkardiorespiratorischer oder das Zentralnervensystem betreffender Wirkungen.

Flumazenil, ein spezifischer Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist, ist für die vollständige oderteilweise Aufhebung der sedierenden Wirkungen von Benzodiazepinen angezeigt und kann in

Situationen angewendet werden, in denen eine Überdosierung mit Remimazolam bekannt ist odervermutet wird.

Flumazenil ist als Ergänzung und nicht als Ersatz für eine korrekte Behandlung einer Benzodiazepin-

Überdosierung vorgesehen. Flumazenil bewirkt lediglich eine Aufhebung der durch Benzodiazepininduzierten Wirkungen, nicht aber der Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, wiez. B. von Opioiden.

Mit Flumazenil behandelte Patienten sind über einen angemessenen Zeitraum nach der Behandlungauf erneute Sedierung, Atemdepression und andere Restwirkungen von Benzodiazepin zu überwachen.

Da jedoch die Eliminationshalbwertszeit von Flumazenil etwa dieselbe ist wie die von Remimazolam,besteht nur ein geringes Risiko für eine erneute Sedierung nach der Gabe von Flumazenil.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Hypnotika und Sedativa, ATC-Code: N05CD14.

Remimazolam ist ein ultra-kurzwirksames Benzodiazepin-Sedativum. Die Wirkungen von

Remimazolam auf das ZNS sind von der intravenös angewendeten Dosis und vom Vorhandenseinoder Nicht-Vorhandensein anderer Arzneimittel anhängig. Remimazolam bindet mit hoher Affinität andie Benzodiazepin-Bindungsstellen von Gamma-Aminobuttersäure Typ A[GABAA]-Rezeptoren,während sein Carboxylsäure-Metabolit (CNS7054) eine etwa 300-mal geringere Affinität für diese

Rezeptoren hat. Remimazolam zeigt keine eindeutige Selektivität zwischen Subtypen des GABAA-

Rezeptors.

Die primäre pharmakodynamische Wirkung von Remimazolam ist die Sedierung.

Ab Einzelbolusdosen von 0,05 mg/kg bis 0,075 mg/kg bei gesunden jungen Erwachsenen wird eine

Sedierung beobachtet, wobei die Sedierung 1 bis 2 Minuten nach der Dosisgabe einsetzt. Die

Induktion einer leichten bis mäßigen Sedierung ist mit Plasmaspiegeln von ca. 0,2 µg/ml assoziiert.

Bewusstseinsverlust wird bei Dosen von 0,1 mg/kg (ältere Patienten) oder 0,2 mg/kg (gesunde junge

Erwachsene) beobachtet und ist mit Plasmakonzentrationen von ca. 0,65 µg/ml assoziiert. Tiefe, Dauerund Erholung von der Sedierung sind dosisabhängig. Die Dauer bis zur vollständigen Wachheit betrugbei einer Dosis von 0,075 mg/kg Remimazolam 10 Minuten.

Remimazolam kann nach der Gabe eine anterograde Amnesie auslösen, wodurch verhindert wird, dasssich Patienten an die während des Eingriffs stattgefundenen Ereignisse erinnern. Daten aus dem Brice-

Fragebogen zu 743 mit Remimazolam behandelten Patienten, die 10 Minuten, nachdem der Patient dievollständige Wachheit wiedererlangt hatte, sowie einen Tag nach dem Eingriff erhoben wurden,zeigen, dass 76 % der Patienten keine Erinnerung an den Eingriff hatten.

Die Wirksamkeit von Remimazolam basierte auf zwei zulassungsrelevanten Studien, CNS7056-006und CNS7056-008 bei erwachsenen Patienten (im Alter von 18 bis 95 Jahren) mit ASA-PS I-III, beidenen eine Kolonoskopie oder Bronchoskopie geplant war. Die Sicherheitsdatenbank zu

Remimazolam umfasste darüber hinaus eine dedizierte Prüfung zur Sicherheit und Wirksamkeit bei

Patienten mit ASA-PS III/IV, CNS7056-015.

CNS7056-006 und CNS7056-008 sind zwei doppelblinde, randomisierte, aktiv- undplacebokontrollierte klinische Phase-III-Prüfungen an erwachsenen Patienten, die sich einer

Kolonoskopie oder Bronchoskopie unterziehen. Alle Patienten erhielten Fentanyl zur Gewährleistungder Schmerzunempfindlichkeit vor und während des Eingriffs (50 µg oder 75 µg oder eine reduzierte

Dosis bei älteren/geschwächten Patienten und bei Bedarf ergänzende Dosen von 25 µg in Abständenvon mindestens 5 Minuten, maximal jedoch 200 µg). Patienten erhielten nach Randomisierungentweder Remimazolam, Midazolam in einer Dosierung gemäß der in den USA lokal zugelassenen

Dosierung oder Placebo mit Midazolam als Rescue-Behandlung in einer nach Ermessen des Prüfarztesfestgelegten Dosierung.

Die Remimazolam- und Placebo-Gruppen waren doppelt verblindet, wohingegen der Midazolam-Armaufgrund des unterschiedlichen Dosierungsschemas für Midazolam unverblindet war. Nach der

Vorbehandlung mit Fentanyl zur Gewährleistung der Schmerzunempfindlichkeit erhielten die

Patienten eine anfängliche Dosis von 5,0 mg (2 ml) Remimazolam oder ein identisches Placebo übereinen Zeitraum von 1 Minute oder 1,75 mg Midazolam über einen Zeitraum von 2 Minuten (oder1,0 mg Midazolam für Patienten, die ≥ 60 Jahre alt, geschwächt oder chronisch krank waren). In den

Remimazolam- und Placebo-Armen waren ergänzende Dosen von 2,5 mg (1 ml) in Abständen vonmindestens 2 Minuten zulässig, bis eine ausreichende Sedierung erreicht war und je nach Bedarf, umdie Sedierung aufrechtzuerhalten. Für Midazolam waren ergänzende Dosen von 1,0 mg über einen

Zeitraum von 2 Minuten in einem Abstand von 2 Minuten zwischen den Dosen (oder 0,5 mg für

Patienten, die ≥ 60 Jahre alt, geschwächt oder chronisch krank waren) zulässig, um eine ausreichende

Sedierung zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

Die Anzahl der gegebenen Auffülldosen und die verabreichten Gesamtdosen von Remimazolam,

Rescue-Midazolam und Fentanyl sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Anzahl der Auffülldosen und Gesamtdosen von Remimazolam, Rescue-Midazolamund Fentanyl in klinischen Phase-III-Prüfungen mit intravenösem Remimazolam(Sicherheitskollektiv)

CNS7056-006 CNS7056-008

Parameter Remimazolam Midazolam Placebo Remimazolam Midazolam Placebo(Mittelwert ± (N = 296) (N = 102) (Rescue- (N = 303) (N = 69) (Rescue-

Standardabweichun Midazolam) Midazolam)g) (N = 60) (N = 59)

Anzahl der 2,2 ± 1,6 3,0 ± 1,1 5,1 ± 0,5 2,6 ± 2,0 2,8 ± 1,6 4,1 ± 0,8

Auffülldosen des

Prüfpräparats

Gesamtdosen des 10,5 ± 4,0 3,9 ± 1,4 0 11,5 ± 5,1 3,2 ± 1,5 0

Prüfpräparats [mg]

Gesamtdosen von 0,3 ± 2,1 3,2 ± 4,0 6,8 ± 4,2 1,3 ± 3,5 2,6 ± 3,0 5,9 ± 3,7

Rescue-Midazolam[mg]

Gesamtdosen von 88,9 106,9 121,3 81,9 107,0 119,9

Fentanyl [µg] ± 21,7 ± 32,7 ± 34,4 ± 54,3 ± 60,6 ± 80

Das Sicherheitskollektiv umfasst alle randomisierten Patienten, die eine beliebige Menge Prüfpräparat erhielten.

Der primäre Endpunkt, Erfolg des Eingriffs, war definiert als das Erfüllen sämtlicher folgender

Kriterien:

* Abschluss des Kolonoskopie-/Bronchoskopie-Eingriffs UND

* keine Notwendigkeit, ein Rescue-Sedativum anzuwenden UND

* keine Notwendigkeit, innerhalb irgendeines 15-Minuten-Zeitfensters mehr als 5 Dosen

Studienarzneimittel anzuwenden (bei Midazolam: keine Notwendigkeit, innerhalb irgendeines12-Minuten-Zeitfensters mehr als 3 Dosen zu verabreichen).

Hinsichtlich des Unterschieds zwischen Remimazolam und Placebo wurden statistisch signifikanthöhere Erfolgsraten beobachtet (p < 0,0001; Tabelle 5 und Tabelle 6). Vergleiche zwischen

Remimazolam und Midazolam sind deskriptiv, und es wurde kein Signifikanztest durchgeführt. In derdedizierten Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfung CNS7056-015 bei Patienten mit ASA-PS III/IVwurden ähnliche Ergebnisse beobachtet; die Eingriffs-Erfolgsrate betrug 27/32 (84,4 %) bei

Remimazolam und 0 % bei Placebo.

Tabelle 5: Eingriffs-Erfolgsraten in klinischen Phase-III-Prüfungen mit intravenösangewendetem Remimazolam für eine Eingriffsdauer von < 30 Minuten (Intent-to-treat-

Kollektiv)

Prüfung CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo(Rescue- (Rescue-

Behandlungsarm

Remimazolam Midazolam Midazolam) Remimazolam Midazolam Midazolam)(N = 297) (N = 100) (N = 58) (N = 280) (N = 69) (N = 58)

Eingriffs-Erfolg [N (%)] 26 (26,0 %) 232 (82,9 %) 22 2 (3,5 %)272 (91,6 %) 1 (1,7 %)(31,9 %)

Eingriffs-Misserfolg [N (%)] 25 (8,4 %) 74 (74,0 %) 57 (98,3 %) 48 (17,1 %) 47 56 (96,6 %)

Rescue-Sedativum 9 63 55 38 (68,1 %) 53angewendet [N] 37

Zu viele Dosen innerhalb 17 55 42 10 10des Zeitraums [N] 10

Eingriff nicht 7 2 1 9 5 3abgeschlossen [N]

Das Intent-to-treat-Analysekollektiv umfasst alle Patienten, die randomisiert wurden.

Tabelle 6: Eingriffs-Erfolgsraten in klinischen Phase-III-Prüfungen mit intravenösangewendetem Remimazolam für eine Eingriffsdauer von ≥ 30 Minuten (Intent-to-treat-

Kollektiv)

Prüfung CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo(Rescue- (Rescue-

Behandlungsarm

Remimazolam Midazolam Midazolam) Remimazolam Midazolam Midazolam)(N = 1) (N = 3) (N = 2) (N = 30) (N = 4) (N = 5)

Eingriffs-Erfolg [N (%)] 0 0 0 18 (60,0 %) 2 (50,0 %) 1 (20,0 %)

Eingriffs-Misserfolg [N (%)] 1 (100 %) 3 2 (100 %) 12 (40,0 %) 2 (50,0 %) 4 (80,0 %)

Rescue-Sedativum 1 (100,0 %) 2 11 2 4angewendet [N] 3

Zu viele Dosen innerhalb 1 1 2 4 0 0des Zeitraums [N]

Eingriff nicht 0 0 0 0 0 0abgeschlossen [N]

Das Intent-to-treat-Analysekollektiv umfasst alle Patienten, die randomisiert wurden.

Wirkungseinsetzen und Erholungsprofil von Remimazolam wurden durch sekundäre Endpunktebeschrieben, die die Zeit bis zu einem Ereignis darstellten und in den zwei Phase-III-Prüfungen

CNS7056-006 und CNS7056-008 beurteilt wurden. Die Zeit bis zum Beginn des Eingriffs war in der

Remimazolam-Gruppe kürzer (p < 0,01) als in der mit Placebo (Rescue-Midazolam) behandelten

Gruppe (Tabelle 7). Die Zeit bis zur Erholung ist nach Dauer des Eingriffs aufgeführt (Tabellen 8 und9).

Tabelle 7: Zeit bis zum Beginn des Eingriffs in klinischen Phase-III-Prüfungen mit intravenösangewendetem Remimazolam (Intent-to-treat-Kollektiv)

Prüfung CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo

Behandlungsarm Remimazolam Midazolam (Rescue- Remimazolam Midazolam (Rescue-

Midazolam) Midazolam)

Anzahl der 296 102 60 300 68 60

Patienten in der

Auswertung

Median (95-%-KI) 4,0 19,0 19,5 4,1 15,5 17,0(-, -) (17,0, 20,0) (18,0, 21,0) (4,0, 4,8) (13,8, 16,7) (16,0, 17,5)

Min, Max 0, 26 3, 32 11, 36 1, 41 3, 53 4, 29

Das Intent-to-treat-Analysekollektiv umfasst alle Patienten, die randomisiert wurden.

Tabelle 8: Zeit bis zur Erholung in klinischen Phase-III-Prüfungen mit intravenösangewendetem Remimazolam für eine Eingriffsdauer von < 30 Minuten (Intent-to-treat-

Kollektiv)

Prüfung CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo

Remimazola (Rescue- Remimazola (Rescue-

Behandlungsarm Midazolam Midazolamm Midazolam m Midazolam) )

Zeit bis zur vollständigen Wachheit1 ab der letzten Dosis (Minuten)

Anzahl der 284 97 57 268 63 54

Patienten in der

Auswertung

Median (95-%- 13,0 23,0 29,0 10,3 18,0 17,5

KI) (13,0, 14,0) (21,0, 26,0) (24,0, 33,0) (9,8, 12,0) (11,0, 20,0) (13,0, 23,0)

Min, Max 3, 51 5, 68 9, 81 1, 92 2, 78 5, 119

Zeit bis zur Bereitschaft für die Entlassung2 ab der letzten Dosis (Minuten)

Anzahl der 294 98 58 260 62 53

Patienten in der

Auswertung

Median (95-%- 51,0 56,5 60,5 62,5 70,0 85,0

KI) (49,0, 54,0) (52,0, 61,0) (56,0, 67,0) (60,0, 65,0) (68,0, 87,0) (71,0,107,0)

Min, Max 19, 92 17, 98 33, 122 15, 285 27, 761 40, 178

Zeit bis zur Wiederherstellung des Normalzustands3 ab der letzten Dosis (Stunden)

Anzahl der 292 95 54 230 56 46

Patienten in der

Auswertung

Median (95-%- 3,2 5,7 5,3 5,4 7,3 8,8

KI) (3,0, 3,5) (4,5, 6,9) (3,3, 7,2) (4,6, 6,2) (5,2, 16,4) (6,7, 17,0)

Min, Max 0, 77 1, 34 1, 23 0, 46 1, 35 2, 30

Hinweis1: 'Vollständige Wachheit“ ist definiert als die erste von drei aufeinanderfolgenden Messungen auf der MOAA/S-

Skala (insgesamt 5 Messungen) ab dem Startzeitpunkt der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Rescue-

Arzneimittels.

Hinweis2: Die 'Zeit bis zur Bereitschaft für die Entlassung“ wurde durch einen Gehtest ermittelt.

Hinweis3: Datum und Uhrzeit der 'Wiederherstellung des Normalzustands“ nach der subjektiven Auffassung des Patientenwurden telefonisch durch das Studienpersonal an Tag 4 (+3/-1 Tage) nach dem Eingriff erfasst.

Das Intent-to-treat-Analysekollektiv umfasst alle Patienten, die randomisiert wurden.

Tabelle 9: Zeit bis zur Erholung in klinischen Phase-III-Prüfungen mit intravenösangewendetem Remimazolam für eine Eingriffsdauer von ≥ 30 Minuten (Intent-to-treat-

Kollektiv)

Prüfung CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo

Placebo

Remimazola Remimazola (Rescue-

Behandlungsarm Midazolam (Rescue- Midazolamm m Midazolam

Midazolam))

Zeit bis zur vollständigen Wachheit1 ab der letzten Dosis (Minuten)

Anzahl der 1 3 2 30 4 5

Patienten in der

Auswertung

Median (95-%- 6,0 (n. z.) 27,0 22,5 34,8 26,1 48,0

KI) (25,0, (21,0, 24,0) (16,2, 47,4) (16,0, 42,0) (22,0,28,0) 123,0)

Min, Max 6, 6 25, 28 21, 24 4, 114 16, 42 22, 123

Zeit bis zur Bereitschaft für die Entlassung2 ab der letzten Dosis (Minuten)

Anzahl der 1 3 2 29 4 5

Patienten in der

Auswertung

Median (95-%- 58,0 66,0 60,0 83,0 63,5 95,0

KI) (n. z.) (58,0, (52,0, 68,0) (72,0, 103,0) (38,0, 98,0) (73,0,74,0) 157,0)

Min, Max 58, 58 58, 74 52, 68 26, 165 38, 98 73, 157

Zeit bis zur Wiederherstellung des Normalzustands3 ab der letzten Dosis (Stunden)

Anzahl der 1 3 2 19 4 3

Patienten in der

Auswertung

Median (95-%- 3,3 8,1 5,2 16,7 2,7 9,1

KI) (n. z.) (7,0, 14,4) (4,6, 5,8) (4,7, 21,0) (0,9, 5,1) (3,6, 37,0)

Min, Max 3, 3 7, 14 5, 6 3, 38 1, 5 4, 37

Hinweis1: 'Vollständige Wachheit“ ist definiert als die erste von drei aufeinanderfolgenden Messungen auf der

MOAA/S-Skala (insgesamt 5 Messungen) ab dem Startzeitpunkt der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Rescue-

Arzneimittels.

Hinweis2: Die 'Zeit bis zur Bereitschaft für die Entlassung“ wurde durch einen Gehtest ermittelt.

Hinweis3: Datum und Uhrzeit der 'Wiederherstellung des Normalzustands“ nach der subjektiven Auffassung des

Patienten wurden telefonisch durch das Studienpersonal an Tag 4 (+3/-1 Tage) nach dem Eingriff erfasst.

Das Intent-to-treat-Analysekollektiv umfasst alle Patienten, die randomisiert wurden.

n. z.: nicht zutreffend

Klinische Sicherheit

Bei Eingriffen mit einer Dauer von weniger als 30 Minuten betrug die Inzidenz therapieassoziierterunerwünschter Ereignisse in der Remimazolam, in der Midazolam- und in der Placebo-Gruppe80,9 %, 90,8 % und 82,3 %. Bei Eingriffen mit einer Dauer von 30 Minuten oder mehr betrug die

Inzidenz therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse 87,1 % in der Remimazolam-Gruppe und100 % sowohl in der Midazolam als auch in der Placebo-Gruppe.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Byfavo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen im

Anwendungsbereich Sedierung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Remimazolam wird intravenös angewendet.

Remimazolam hat eine mittlere Verteilungshalbwertszeit (t1/2α) von 0,5 bis 2 Minuten. Sein

Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 0,9 l/kg. Remimazolam und sein Hauptmetabolit (CNS7054) zeigeneine mäßige (~90 %) Bindung an Plasmaproteine, und zwar hauptsächlich an Albumin.

Remimazolam ist ein Arzneimittel vom Ester-Typ das schnell vom Enzym CES-1, das sichhauptsächlich in der Leber befindet, in den pharmakologisch inaktiven Carboxylsäure-Metaboliten(CNS7054) umgewandelt wird.

Der Haupt-Stoffwechselweg von Remimazolam ist die Umwandlung in CNS7054, das anschließend ingeringem Maße mittels Hydroxylierung und Glucuronidierung weiter metabolisiert wird. Die

Umwandlung in CNS7054 wird durch Carboxylesterasen (hauptsächlich Typ 1A) in der Lebervermittelt, ohne wesentliche Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen.

In-vitro-Studien haben keine Hinweise dafür geliefert, dass Remimazolam oder CNS7054 die

Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 und

CYP2C8 hemmen. Beim Menschen findet keine Induktion der hauptsächlichen induzierbaren P450-

Isoenzyme 1A2, 2B6 und 3A4 statt. In-vitro-Studien haben keinen klinisch relevanten Einfluss von

CES-Inhibitoren und -Substraten auf den Metabolismus von Remimazolam gezeigt. Remimazolamwar kein relevantes Substrat eines Panels an humanen Arzneimitteltransportern (OATP1B1,

OATP1B3, BCRP und MDR1 [= P-Glykoprotein]). Dasselbe trifft bei einem Test von CNS7054 im

Hinblick auf MRP2-4 zu. Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass CNS7054 ein Substrat von

MDR1 und BCRP ist. Im Zusammenhang mit Remimazolam oder CNS7054 wurde keine relevante

Hemmung der humanen Arzneimitteltransporter OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2,

MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP oder MDR1 beobachtet.

Remimazolam hat eine mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2ß) von 7 bis 11 Minuten. Die Clearanceist hoch (68±12 l/h) und nicht vom Körpergewicht abhängig. Bei gesunden Probanden werdenmindestens 80 % der Remimazolam-Dosis innerhalb von 24 Stunden als CNS7054 mit dem Urinausgeschieden. Im Urin werden lediglich Spuren (< 0,1 %) von unverändertem Remimazolamnachgewiesen.

Die Remimazolam-Dosis im Vergleich zur maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und zur

Gesamtexposition (AUC0-∞) von Remimazolam wiesen bei menschlichen Freiwilligen im Dosisbereichvon 0,01 mg/kg bis 0,5 mg/kg auf eine dosisproportionale Beziehung hin.

Besondere Patientengruppe

Das Alter hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remimazolam, wenndieses zur prozeduralen Sedierung angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Remimazolam war bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit leichter bisterminaler Niereninsuffizienz (einschließlich Patienten mit einer GFR < 15 ml/min) nicht verändert(siehe Abschnitt 4.2).

Eine schwere Leberfunktionsstörung führte zu einer verminderten Clearance und folglich zu einerlängeren Zeit bis zur Erholung von der Sedierung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaligerund wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.

Die folgende Nebenwirkung wurde nicht in klinischen Studien, sondern bei Tieren beobachtet, dieeine Infusion der Lösung in Konzentrationen erhalten haben, die der in der klinischen Praxisangewendeten Konzentration ähnlich waren:

Primäre Läsionen aufgrund einer mechanischen Reizung der Gefäßwand beim Einstechen könnendurch Remimazolam-Konzentrationen über 1 mg/ml bis 2 mg/ml (Infusion) oder über 5 mg/ml bei der

Bolusverabreichung verschlimmert werden.

Reproduktion und Entwicklung

Mit der maximal verträglichen Dosis durchgeführte Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keinen

Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und auf für die Reproduktionsfunktion relevante

Parameter. In Studien zur Embryotoxizität an Ratten und Kaninchen waren selbst bei den höchsten

Dosierungen, bei denen Anzeichen für eine Toxizität beim Muttertier zu erkennen waren, nurmarginale embryotoxische Wirkungen zu beobachten (reduziertes Fötusgewicht und leicht erhöhte

Inzidenz von Frühresorptionen und Resorptionen insgesamt). Remimazolam und sein Hauptmetabolitgehen bei Ratten und Kaninchen in die Milch des Muttertiers über. Die inaktive Hauptmetabolit

CNS7054 wurde im Plasma säugender Kaninchenjungen nachgewiesen, allerdings ist nicht bekannt,ob Remimazolam über die Milch auf säugende Nachkommen übergeht.

Dextran 40

Lactose-Monohydrat

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Inkompatibilitäten von Byfavo mit gleichzeitig verabreichten Lösungen können eine

Präzipitation/Trübung verursachen, die zum Verschluss des vaskulären Zugangs führen kann. Byfavoist mit Ringer-Lactat-Infusionslösung (auch als Ringer-Lactat nach Hartmann oder zusammengesetzte

Natriumlactat-Lösung bekannt), Ringer-Acetat-Infusionslösung und Ringer-Bikarbonat-

Infusionslösung sowie mit anderen alkalischen Lösungen inkompatibel, da das Arzneimittel ab einempH-Wert von 4 und höher eine geringe Löslichkeit hat.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder über die gleiche Infusionsleitung verabreicht werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen4 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stundenbei 20 °C bis 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es seidenn die Öffnungs-/Rekonstitutions-/Verdünnungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen

Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der

Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Glas Typ 1 mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einem Siegel(Aluminium) mit blauer Schutzkappe aus Polypropylen.

Packungsgröße: Packung mit 10 Durchstechflaschen

Byfavo muss vor der Anwendung unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert werden.

Byfavo ist zu rekonstituieren, indem 8,2 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %)hinzugegeben werden. Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos bis blassgelb, praktisch frei vonsichtbaren Partikeln und enthält 2,5 mg/ml Remimazolam. Die Lösung ist zu verwerfen, wennsichtbare Partikel oder eine Verfärbung festgestellt werden. Byfavo ist nur zur einmaligen Anwendungbestimmt. Nach Anbruch ist der Inhalt der Durchstechflasche in der Regel unverzüglich anzuwenden(Abschnitt 6.3). Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

Anwendung zusammen mit anderen Flüssigkeiten

Wenn Byfavo mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) rekonstituiert wird, wurde die

Kompatibilität mit den folgenden Lösungen nachgewiesen:

Glucose 5 % w/v Infusionslösung,

Glucose 20 % w/v Infusionslösung,

Natriumchlorid 0,45 % w/v und Glucose 5 % w/v Infusionslösung,

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 % w/v) Infusionslösung,

Ringerlösung (Natriumchlorid 8,6 g/l, Kaliumchlorid 0,3 g/l, Calciumchlorid-Dihydrat 0,33 g/l)

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 2552078 Aachen

Deutschland

Tel.: +800 4453 4453

E-Mail: info@paion.com

EU/1/20/1505/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. März 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.