BYETTA 10mcg / doza soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Byetta 5 micrograme soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Byetta 10 micrograme soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare doză conține exenatidă 5 micrograme (μg) în 20 microlitri (μl), (0,25 mg exenatidă per ml).

Fiecare doză conține exenatidă 10 micrograme (μg) în 40 microlitri (μl), (0,25 mg exenatidă per ml).

Byetta 5 μg: Fiecare doză conține metacrezol 44 µg.

Byetta 10 μg: Fiecare doză conține metacrezol 88 µg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție) în stilou injector (pen) preumplut.

Soluție limpede, incoloră.

Byetta este indicat în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu:

- metformin

- derivați de sulfoniluree

- tiazolidindione

- metformin și un derivat de sulfoniluree

- metformin și o tiazolidindionăla adulții care nu au realizat control glicemic adecvat cu dozele maxime tolerate ale acestor tratamente orale.

Byetta este, de asemenea, indicat ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/saupioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.

Tratamentul cu exenatidă cu eliberare imediată (Byetta) trebuie inițiat cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (BID) timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea.

Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic. Dozele mai mari de 10 µg BID nu sunt recomandate.

Exenatidă cu eliberare imediată este disponibilă ca exenatidă 5 µg sau 10 µg per doză, stilou injector (pen) preumplut.

Exenatidă cu eliberare imediată se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). Exenatida cu eliberare imediată nu trebuie administrat după mese.

Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.

Exenatidă cu eliberare imediată este recomandat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 tratați deja cu metformin, o sulfoniluree, pioglitazonă și/sau insulină bazală. Se poate continua utilizarea exenatida cu eliberare imediată atunci când o insulină bazală se adaugă la tratamentul preexistent. Atunci când se adaugă exenatidă cu eliberare imediată la terapia existentă cu metformin și/sau pioglitazonă, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformin și/sau pioglitazonă, dat fiind că nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei sau pioglitazonă în monoterapie. Atunci când exenatidă cu eliberare imediată se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4.). Atunci când exenatidă cu eliberare imediată este utilizat în asociere cu insulina bazală, doza deinsulină bazală trebuie să fie reevaluată. La pacienții cu risc crescut de hipoglicemie trebuie luată în considerare reducerea dozei de insulină bazală (vezi pct. 4.8).

Doza de exenatidă cu eliberare imediată nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia auto-monitorizată. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor sau de insulină mai ales atunci când se începe tratamentul cu Byetta și se reduce doza de insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină.

Exenatidă cu eliberare imediată trebuie utilizată cu prudență iar creșterea dozei de la 5 µg la 10 µg trebuie aplicată conservator la pacienții >70 ani. Experiența clinică la pacienții >75 ani este foarte limitată.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului.

La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creșterea dozei de la 5 µg la 10 µg trebuie aplicată conservator (vezi pct. 5.2).

Exenatida nu este recomandată la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului (vezi pct. 5.2).

Eficacitatea exenatidei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost demonstrată.

Datele curente disponibile sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări în ceea ce privește dozele.

Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului.

Exenatidă cu eliberare imediată și insulina bazală trebuie administrate ca două injecții separate.

Pentru instrucțiuni de utilizare a pen-ului, vezi pct. 6.6 și manualul cu instrucțiuni împreună cu prospectul.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Exenatida nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Exenatida nu este un înlocuitor al insulinei. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți (vezi pct. 4.2).

Exenatidă cu eliberare imediată nu trebuie administrată ca injecție intravenoasă sau intramusculară.

La pacienții cu nefropatii în stadiu terminal care fac dializă, dozele unice de exenatidă cu eliberare imediată 5 μg au crescut frecvența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale. Exenatida nu este recomandat la pacienții cu nefropatii terminale sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min). Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală moderată este foarte limitată (vezi pct. 4.2).

Mai puțin frecvent, au existat evenimente raportate spontan de funcție renală alterată, incluzând creatinină serică crescută, afectare renală, agravarea insuficienței renale cronice și insuficiență renală acută, ce necesită uneori hemodializă. Unele dintre aceste evenimente au apărut la pacienți ce prezentau evenimente ce pot afecta hidratarea, incluzând greață, vărsături și/sau diaree, și/sau cărora li se administrau medicamente cu efecte cunoscute de afectare a funcției renale/stării de hidratare.

Medicamentele utilizate concomitent au inclus inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniștii angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și diuretice. La administrarea tratamentului de susținere și întreruperea medicamentelor cu potențial de cauzalitate, incluzând exenatida, a fost observată reversibilitatea alterării funcției renale.

Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au existat raportări spontane de pancreatită acută la administrarea de exenatidă. Sub tratament de susținere s-a observat remisia pancreatitei, însă au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrozantă sau hemoragică și/sau deces. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute: durerea abdominală severă, persistentă. În cazul în care se suspectează pancreatita, tratamentul cu exenatidă trebuie întrerupt; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu exenatidă nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție sporită pacienților cu antecedente de pancreatită.

Boli gastro-intestinale severe

Exenatida nu a fost studiată la pacienții cu boli gastro-intestinale severe, incluzând pareză gastrică.

Utilizarea sa se asociază frecvent cu reacții adverse gastro-intestinale, incluzând greață, vărsături și diaree. Ca atare, utilizarea exenatidei nu este recomandată la pacienții cu boli gastro-intestinale severe.

Atunci când exenatidă cu eliberare imediată a fost utilizată în asociere cu o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost crescută față de placebo în asociere cu o sulfoniluree. În studiile clinice ale asocierii cu o sulfoniluree, pacienții cu insuficiență renală ușoară au avut incidență crescută a hipoglicemiei în comparație cu pacienții cu funcție renală normală. Pentru reducerea riscului de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree.

La aproximativ 5% dintre pacienții tratați cu exenatidă în studiile clinice efectuate, s-au observat scăderi ponderale mai mari de 1,5 kg pe săptămână. Scăderea ponderală în acest ritm poate avea efecte nocive. Pacienții cu scădere ponderală rapidă trebuie monitorizați pentru semne și simptome de colelitiază.

Efectul exenatidei cu eliberare imediată asupra golirii gastrice lente, poate reduce gradul și rata de absorbție a medicamentelor administrate local. Exenatida cu eliberare imediată trebuie utilizată cu prudență la pacienții care primesc medicație orală ce necesită absorbție rapidă gastro-intestinală și medicamente cu indice terapeutic îngust. La pct. 4.5 sunt furnizate recomandări specifice cu privire la administrarea acestor medicamente în relație cu exenatida cu eliberare imediată.

Utilizarea concomitentă de exenatidă cu eliberare imediată cu derivați de D-fenilalanină (meglitinide), inhibitori ai alfa-glucozidazei, inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 sau alți agoniști ai receptorilor GLP-1 nu a fost studiată și nu poate fi recomandată.

Acest medicament conține metacrezol care poate determina reacții alergice.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu per doză, fiind practic “fără sodiu”.

Efectul exenatidei cu eliberare imediată de încetinire a golirii stomacului poate să reducă gradul și viteza de absorbție a medicamentelor administrate oral. Pacienții tratați cu medicamente cu indice terapeutic îngust sau medicamente care necesită monitorizare clinică atentă trebuie urmăriți îndeaproape. Medicamentele respective trebuie administrate în mod standardizat în relație temporală cu injecția cu exenatidă cu eliberare imediată. Dacă aceste medicamente trebuie administrate împreună cu alimente, pacienților trebuie să li se recomande ca, dacă este posibil, să le ia la o masă la care nu se administrează exenatidă cu eliberare imediată.

Pentru medicamentele a căror eficacitate este deosebit de dependentă de praguri de concentrație, cum ar fi antibioticele, pacienților trebuie să li se recomande să ia acele medicamente cu cel puțin o oră înainte de injecția cu exenatidă cu eliberare imediată.

Formele farmaceutice gastrorezistente care conțin substanțe sensibile la degradarea în stomac, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni, trebuie luate cu cel puțin 1 oră înainte sau la cel puțin 4 ore după injecția cu exenatidă cu eliberare imediată.

S-a observat întârzierea lui tmax cu aproximativ 2 ore atunci când digoxina, lizinoprilul sau warfarina au fost administrate la 30 minute după exenatidă. Nu s-au observat efecte relevante clinic asupra Cmaxsau ASC. Cu toate acestea, după introducerea pe piață, spontan s-a raportat creșterea INR în cursul utilizării concomitente de warfarină și exenatidă. INR trebuie monitorizat îndeaproape în cursul inițierii și creșterii dozelor terapiei cu exenatidă cu eliberare imediată la pacienții sub tratament cu warfarină și/sau derivați de cumarol (vezi pct. 4.8).

Nu se așteaptă ca exenatidă cu eliberare imediată să aibă efecte relevante clinic asupra farmacocineticii metforminului sau sulfonilureelor. Ca atare nu sunt necesare restricții ale momentului administrării acestor medicamente în raport cu injecția de exenatidă cu eliberare imediată.

Paracetamolul a fost folosit ca medicament model în evaluarea efectului exenatidei asupra golirii gastrice. Atunci când s-au administrat 1000 mg paracetamol împreună cu 10 µg exenatidă cu eliberare imediată (0 ore) și la 1 oră, 2 ore și 4 ore după injecția cu exenatidă cu eliberare imediată, ASC-urile paracetamolului au scăzut cu 21%, 23%, 24%, respectiv, 14%; Cmax s-a redus cu 37%, 56%, 54%, respectiv, 41%; tmax a crescut de la 0,6 ore în perioada de control la 0,9 ore, 4,2 ore, 3,3 ore, respectiv, 1,6 ore. ASC, Cmax și tmax ale paracetamolului nu s-au modificat semnificativ atunci când paracetamolul a fost administrat cu 1 oră înaintea injecției cu exenatidă cu eliberare imediată. Pe baza acestor rezultate ale studiului, nu este necesară ajustarea dozei paracetamolului.

ASC și Cmax ale lovastatinei au scăzut cu aproximativ 40%, respectiv, 28% iar tmax a fost întârziat cu aproximativ 4 ore atunci când exenatidă cu eliberare imediată (10 μg BID) s-a administrat concomitent cu o doză unică de lovastatină (40 mg), în comparație cu administrarea lovastatinei în monoterapie. În studiile clinice placebo-controlate cu durata de 30 zile, utilizarea concomitentă a exenatidei cu eliberare imediată și a inhibitorilor HMG CoA reductazei nu s-a asociat cu modificări marcate aleprofilelor lipidice (vezi pct. 5.1). Sunt posibile modificări ale LDL-C sau ale colesterolului total, cu toate că nu este necesară o ajustare predominantă a dozei. Profilurile lipidice trebuie monitorizate regulat.

Administrarea de contraceptive orale combinate (30 μg etinil estradiol și 150 μg levonorgestrel) cu o oră înainte de exenatidă cu eliberare imediată (10 μg BID) nu a modificat ASC, Cmax sau Cmin ale etinil estradiolului sau ale levonorgestrelului. Administrarea contraceptivului oral la 30 minute după exenatidă cu eliberare imediată nu a modificat ASC, dar a determinat o scădere cu 45% a Cmax a etinilestradiolului și cu 27-41% a Cmax a levonorgestrelului, precum și o întârziere a tmax cu 2-4 ore, datorită unei goliri gastrice întârziate. Scăderea Cmax are o relevanță clinică redusă și nu determină necesitatea ajustării dozelor de contraceptive orale.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Dacă pacienta dorește să rămână gravidă sau rămâne gravidă, tratamentul cu exenatidă trebuie întrerupt.

Nu există date adecvate rezultate din utilizarea exenatidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Exenatida nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, fiind recomandată folosirea insulinei.

Nu se știe dacă exenatida se excretă în laptele uman. Exenatida nu trebuie utilizată în cursul alăptării.

Nu au fost efectuate studii asupra fertilității la oameni.

Exenatidă are influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci când exenatida se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pacienților trebuie să li se recomande să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost în principal legate de funcția gastro-intestinală (greață, vărsături și diaree). Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața care a fost asociată cu inițierea tratamentului și a scăzut în decursul timpului. Pacienții pot experimenta hipoglicemie când exenatidă cu eliberare imediată este utilizată cu o sulfoniluree. Cele mai multe reacții adverse asociate tratamentului cu exenatidă cu eliberare imediată au fost de intensitate ușoară până la moderată.

De la punerea pe piață a exenatidei cu eliberare imediată, pancreatita acută a fost raportată cu o frecvență necunoscută iar insuficiența renală acută fost raportată mai puțin frecvent. (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la exenatidă cu eliberare imediată în studiile clinice și rapoartele spontane (nu au fost observate în studiile clinice, frecvența necunoscută).

În studiile clinice, tratamentele de fond au inclus metformin, o sulfoniluree, o tiazolidindionă sau o combinație de medicamente anti-diabetice.

Reacțiile sunt enumerate folosind termenii preferați MedDRA, pe clase de aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvențele absolute. Frecvențele la pacienți sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10,000 și <1/1,000), foarte rare (<1/10,000) și necunoscute (care nu pot fi estimate din datele disponibile), incluzând rapoarte izolate.

Tabelul 1: Reacțiile adverse ale exenatidei cu eliberare imediată identificate din studiile și rapoartele spontane

Aparate, sisteme și Frecvența de aparițieorgane/terminologia reacției adverse

Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte Cu frecvente frecvente rare frecvență necunoscută

Tulburări hematologice și alesistemului limfatic

Trombocitopenie X3indusă medicamentos

Reacție anafilactică X1

Tulburări metabolice și de nutriție

Hipoglicemie (cu X1metformin și o sulfoniluree)2

Hipoglicemie (cu o X1sulfoniluree)

Scăderea apetitului X1alimentar

Deshidratare, X1asociată în general cugreață, vărsături și/sau diaree

Cefalee2 X1

Amețeli X1

Disgeuzie X1

Somnolență X1

Obstrucție intestinală X1

Greață X1

Vărsături X1

Diaree X1

Dispepsie X1

Durere abdominală X1

Boală de reflux X1gastroesofagian

Distensie abdominală X1

Pancreatită acută X3(vezi pct. 4.4)

Eructații X1

Constipație X1

Flatulență X1

Golire gastrică X1întârziată

Hiperhidroză2 X1

Alopecie X1

Erupție cutanată X3maculară sau papulară

Prurit și/sau urticarie X1

Edem angioneurotic X3

Funcție renală X1alterată inclusivinsuficiență renală acută, agravarea insuficienței renale cronice, afectare renală, creșterea creatininei serice

Senzație de X1nervozitate

Astenie2 X1

Reacții la locul X1injectării

Scădere ponderală X1

INR-ul a crescut în X3cazul administrării concomitente cu warfarină, unele rapoarte fiind asociate cu hemoragii1 Categorie bazată pe studiile privind eficacitatea pe termen lung și studiile cu privire la siguranță cu exenatidă cu eliberare imediată n =5763 total (pacienți cu sulfoniluree=2971).2 În studiile controlate cu insulină, comparator, în care metformin și o sulfoniluree au fost medicamente administrate concomitente, incidența acestor reacții adverse a fost similară la pacienții tratați cu insulină și la cei tratați cu exenatidă cu eliberare imediată.3Datele raportate spontan (numitor necunoscut)

Atunci când exenatidă cu eliberare imediată a fost utilizată în asociere cu tratamentul cu insulinăbazală, incidența și tipurile de alte reacții adverse observate au fost similare cu cele observate în studiile clinice controlate efectuate cu exenatida administrată ca monoterapie, în asociere cumetformin și/sau sulfoniluree sau o tiazolidindionă, cu sau fără metformin.

După punerea pe piață a fost raportată trombocitopenia indusă medicamentos (drug-induced thrombocytopenia, DITP) cu anticorpi anti-trombocitari în relație cu administrarea de exenatidă. DITP este o reacție mediată imun, care este cauzată de anticorpii reactivi trombocitari induși de administrarea de medicamente. Acești anticorpi provoacă distrugerea trombocitelor în prezența medicamentului sensibilizant.

În studiile la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată și o sulfoniluree (cu sau fără metformin), incidența hipoglicemiei a fost crescută față de placebo (23,5% și 25,2% față de 12,6% și 3,3%) și a părut să depindă atât de dozele de exenatidă cu eliberare imediată cât și de cele de sulfoniluree.

Nu au existat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește incidența sau severitatea hipoglicemiei în cazul exenatidei în comparație cu placebo, în asociere cu o tiazolidindionă, cu sau fără metformin.

Hipoglicemia a fost raportată la 11%, respectiv 7% dintre pacienții la care s-a administrat exenatidă, respectiv placebo.

Cele mai multe episoade hipoglicemice au fost de intensitate ușoară până la moderată și s-au rezolvat prin administrarea orală de carbohidrați.

Într-un studiu cu durata de 30 săptămâni, atunci când exenatidă cu eliberare imediată sau placebo a fost adăugat la tratamentul preexistent cu insulină bazală (insulină glargin), doza de insulină bazală a fost scăzută cu 20% la pacienții cu o HbA1c≤ 8,0%, pe protocol de proiectare, cu scopul de a reduce la minimum riscul de hipoglicemie. În ambele brațe de tratament dozele au fost stabilite treptat pentru a atinge concentrații plasmatice țintă ale glucozei à jeun (vezi pct. 5.1). Nu au existat diferențesemnificative clinic în ceea ce privește incidența episoadelor hipoglicemice între grupul tratat cuexenatidă cu eliberare imediată, comparativ cu grupul tratat cu placebo (25% și 29% respectiv). Nu au existat episoade de hipoglicemie majoră în brațul tratat cu exenatidă cu eliberare imediată.

Într-un studiu cu durata de 24 săptămâni, în care s-a adăugat fie suspensie de protamină a insulineilispro sau insulină glargin la tratamentul preexistent cu exenatidă cu eliberare imediată și cumetformin, sau metformin plus tiazolidindionă, incidența pacienților cu cel puțin un episodhipoglicemic minor a fost de 18% și 9% respectiv și un pacient a raportat hipoglicemie majoră. Lapacienții la care tratamentul preexistent includea și o sulfoniluree, incidența pacienților cu cel puțin unepisod hipoglicemic minor a fost de 48% și respectiv 54%, iar un pacient a raportat hipoglicemiemajoră.

Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața. Dintre pacienții tratați cu 5 µg sau 10 µgexenatidă cu eliberare imediată, în general 36% au raportat cel puțin un episod de greață. Cele mai multe episoade de greață au fost ușoare până la moderate și au fost dependente de doză. Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea au scăzut la majoritatea pacienților.

Incidența întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost 8% la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată, 3% la cei cărora li s-a administrat placebo, 1% la cei tratați cu insulină în studiile clinice controlate de lungă durată (16 săptămâni sau mai mult). Evenimentele adverse cele mai frecvente care au dus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu BYETTA au fost greața (4% dintre pacienți) și vărsăturile (1%). Dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo sau insulină, <1% s-au retras din cauza grețurilor sau vărsăturilor.

Pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată în studiile deschise de extensie au prezentat, la 82 săptămâni, evenimente adverse similare cu cele observate în studiile clinice controlate.

Reacțiile la locul injectării au fost raportate la aproximativ 5,1% dintre subiecții cărora li s-a administrat exenatidă cu eliberare imediată în studiile clinice controlate de lungă durată (16 săptămâni sau mai mult). De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării exenatidei cu eliberare imediată.

Concordant cu proprietățile imunogene potențiale ale medicamentelor proteinice și peptidice, în urma tratamentului cu exenatidă cu eliberare imediată pacienții pot dezvolta anticorpi. La cei mai mulți pacienți care dezvoltă anticorpi, titrurile anticorpilor diminuă cu timpul și rămân mici până la 82 săptămâni.

Global, procentul de pacienți pozitivi pentru anticorpi a fost concordant în diferitele studii clinice.

Pacienții care dezvoltă anticorpi față de exenatidă sunt mai predispușila reacții la locul injectării (de exemplu eritem cutanat și prurit), dar, altfel, frecvențele și tipurile de evenimente adverse în comparație cu cei fără anticorpi față de exenatidă au fost similare. În cele trei studii clinice controlate cu placebo (n=963), la 30 săptămâni, 38% dintre pacienți au avut anticorpi anti-exenatidă cu titru mic.

În acest grup, nivelul controlului glicemic (HbA1c) a fost, în general, comparabil cu cel observat la cei fără titruri de anticorpi. Suplimentar, alți 6% dintre pacienți au avut anticorpi cu titru mai mare la 30săptămâni. Aproximativ jumătate din cei 6% (3% din totalul pacienților cărora li s-a administrat exenatidă cu eliberare imediată în studiile controlate), nu au avut răspuns glicemic aparent la exenatidă cu eliberare imediată. În cele trei studii clinice controlate cu comparator insulină (n=790), la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată s-au observat eficacitate și evenimente adverse comparabile, indiferent de titrul anticorpilor.

Examinarea probelor anticorp-pozitive dintr-un studiu de lungă durată necontrolat nu a evidențiatreactivitate încrucișată semnificativă cu alte peptide endogene similare (glucagon sau GLP-1).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Semnele și simptomele de supradozaj includ grețuri severe, vărsături severe și scăderi rapide ale glicemiei. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător (posibil administrat parenteral), în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1), codul ATC:

A10BJ01.

Exenatida este un agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1) care manifestă câteva acțiuni antihiperglicemice ale peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1). Secvența de aminoacizi a exenatidei se suprapune parțial cu cea a GLP-1 uman. S-a arătat că exenatida se leagă de și activează in vitro receptorul uman GLP-1 cunoscut, mecanismul de acțiune fiind mediat de AMP ciclic și/sau de alte căi intracelulare de semnalizare.

Exenatida crește, în mod dependent de glucoză, secreția de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentrațiile sanguine ale glucozei scad, secreția de insulină se reduce. Atunci când exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformin, nu s-a observat creșterea incidenței hipoglicemiei față de asocierea placebo cu metformină, ceea ce s-ar putea datora acestui mecanism insulinotrop dependent de glucoză (vezi pct. 4.4).

Exenatida suprimă secreția de glucagon, despre care se știe că este inadecvat crescută în diabetul tip 2.

Concentrațiile de glucagon mai mici duc la scăderea producției hepatice de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal și alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie.

Exenatida încetinește golirea stomacului, reducând, astfel, rata cu care apare în circulație glucoza derivată din alimentele ingerate.

Exenatidă cu eliberare imediată îmbunătățește controlul glicemic prin efecte imediate și susținute dereducere a concentrațiilor de glucoză atât postprandiale, cât și în stare de repaus alimentar, la pacienții cu diabet tip 2.

Studii efectuate cu exenatidă cu eliberare imediată utilizând metformin, o sulfoniluree sau ambele ca tratament de fond.

Studiile clinice au inclus 3945 pacienți (2997 tratați cu exenatidă), 56% bărbați și 44% femei, 319 pacienți (230 tratați cu exenatidă) au avut ≥70 ani iar 34 pacienți (27 tratați cu exenatidă) au avut ≥75 ani.

Exenatidă cu eliberare imediată a redus HbA1c și greutatea corporală la pacienții tratați timp de 30 săptămâni în trei studii controlate cu placebo, atunci când exenatidă cu eliberare imediată a fost adăugată la metformin, la o sulfoniluree sau la o asociere a acestora. Reducerile HbA1c au fost observate, în general, la 12 săptămâni după începerea tratamentului. Vezi Tabelul 2. Reducerea HbA1ca fost susținută, iar scăderea în greutate a continuat cel puțin 82 săptămâni în subgrupul de pacienți cu 10 µg BID care au încheiat atât studiile controlate cu placebo, cât și extensiile necontrolate ale studiilor (n=137).

Tabelul 2: Rezultatele combinate ale studiilor de 30 săptămâni controlate cu placebo (pacienții în intenție de tratament)

Placebo Exenatidă cu Exenatidă cu eliberare imediată eliberare imediată5 µg BID 10 µg BID

N 483 480 483

HbA1c inițială (%) 8,48 8,42 8,45

Modificarea HbA1c (%) 0,08 -0,59 -0,89față de cea inițială

Proporția pacienților 7,9 25,3 33,6(%) care au realizat

HbA1c ≤7%

Proporția pacienților 10,0 29,6 38,5(%) care au realizat

HbA1c ≤7% (pacienți care au încheiat studiile)

Greutatea inițială (kg) 99,26 97,10 98,11

Modificarea greutății -0,65 -1,41 -1,91față de cea inițială (kg)

În studiile cu comparator insulină, exenatidă cu eliberare imediată (5 µg BID timp de 4 săptămâni,urmată de 10 µg BID) în asociere cu metformină și sulfoniluree a ameliorat semnificativ (statistic și clinic) controlul glicemic, măsurat prin scăderea HbA1c. Acest efect terapeutic a fost comparabil cu celal insulinei glargin într-un studiu de 26 săptămâni (doza medie de insulină 24,9 UI pe zi, limite 4-95 UI pe zi, la sfârșitul studiului) și al insulinei aspart bifazice într-un studiu de 52 săptămâni (doza medie de insulină 24,4 UI pe zi, limite 3-78 UI pe zi, la sfârșitul studiului). Exenatidă cu eliberare imediată a redus HbA1c de la 8,21 (n=228) și 8,6% (n=222) cu 1,13 și 1,01%, în timp ce insulina glargin a redus de la 8,24 (n=227) cu 1,10% și insulina aspart bifazică de la 8,67 (n=224) cu 0,86%.

Exenatidă cu eliberare imediată a realizat scăderea în greutate cu 2,3 kg (2,6%) în studiul de 26 săptămâni și reducerea greutății cu 2,5 kg (2,7%) în studiul de 52 săptămâni, în timp ce tratamentul cu insulină s-a asociat cu creștere în greutate. Diferențele terapeutice (exenatidă cu eliberarea imediată minus comparator) au fost -4,1 kg în studiul de 26 săptămâni și -5,4 kg în studiul de 52 săptămâni.

Profilurile glicemice automonitorizate, în 7 puncte (înainte și după mese și la ora 3 dimineața), au demonstrat valori ale glucozei semnificativ reduse în comparație cu insulina în perioadele postprandiale, după injecția cu exenatidă cu eliberare imediată. Concentrațiile glicemice preprandiale au fost, în general, mai mici la pacienții care au utilizat insulină în comparație cu exenatidă cu eliberare imediată. Valorile zilnice medii ale glicemiei au fost similare cu exenatidă cu eliberare imediată și insulină. În aceste studii, incidența hipoglicemiei a fost similară pentru tratamentul cu exenatidă cu eliberare imediată și pentru cel cu insulină.

Studii efectuate cu exenatidă cu eliberare imediată utilizând metformin, o tiazolidindiona sau ambele ca tratament de fond

S-au efectuat două studii controlate placebo: un studiu cu durata de 16 săptămâni și unul cu durata de 26 săptămâni, care au cuprins 121 și respectiv 111 pacienți la care s-a administrat exenatidă cu eliberare imediată și 112 și respectiv 54 de pacienți la care placebo a fost adăugat la tratamentul preexistent cu o tiazolidindionă, cu sau fără metformină. Dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată, 12% erau tratați cu o tiazolidindionă și exenatidă cu eliberare imediată, iar 82% erau tratați cu o tiazolidindionă, cu metformin și exenatidă cu eliberare imediată. În cadrul studiului cu durata de 16 săptămâni, administrarea exenatidei cu eliberare imediată (5 µg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmată de 10 µg de două ori pe zi) a determinat reduceri semnificative statistic față de

HbA1c inițială, în comparație cu utilizarea placebo (-0,7% față de +0,1%), precum și reduceri semnificative ale greutății corporale (-1,5 față de 0 kg). Studiul cu durata de 26 săptămâni a avut rezultate similare, cu reduceri semnificative statistic față de placebo ale HbA1c față de valorile inițiale (-0,8% față de -0,1%). Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament în ceea ce privește modificările greutății corporale de la momentul inițial la momentul final (-1,4 față de -0,8 kg).

Atunci când exenatidă cu eliberare imediată a fost utilizat în asociere cu o tiazolidindionă, incidența hipoglicemiei a fost similară cu cea din tratamentul cu placebo în asociere cu o tiazolidindionă.

Experiența la pacienții >65 ani și la cei cu deficit al funcției renale este limitată. Incidența și tipul celorlate reacții adverse observate au fost similare celor observate în cadrul studiilor clinice controlate, cu durata de 30 de săptămâni efectuate cu sulfoniluree, metformin sau ambele.

Studiile cu exenatidă cu eliberare imediată efectuate în combinație cu insulină bazală

Într-un studiu cu durata de 30 săptămâni, fie exenatidă cu eliberare imediată (5 µg de două ori pe zitimp de 4 săptămâni, urmate de 10 µg de două ori pe zi), fie un placebo a fost adăugat la insulină glargin (cu sau fără metformină, pioglitazonă sau ambele). În timpul studiului, în cadrul ambelor brațe de tratament dozele de insulină glargin au fost stabilite treptat, utilizând un algoritm care reflectăpractica clinică curentă pentru a atinge o glicemiei à jeun țintă de aproximativ 5,6 mmol/l.Vârsta medie a subiecților a fost de 59 de ani, iar durata medie a diabetului zaharat a fost de 12,3 ani.

La sfârșitul studiului, exenatidă cu eliberare imediată (n=137) a demonstrat o reducere semnificativă statistic a HbA1c și greutății corporale, comparativ cu placebo (N=122). Exenatida cu eliberare imediată a redus HbA1c cu 1,7%, față de o valoare inițială de 8,3% în timp ce placebo a redus HbA1ccu 1,0% de la o valoare inițială de 8,5%. Proporția de pacienți care au obținut HbA1c<7%, și HbA1c≤6,5% a fost de 56% și respectiv 42% cu exenatidă cu eliberare imediată și de 29% și respectiv 13% cu placebo. Scădere în greutate de 1,8 kg de la o valoare inițială de 95 de kg a fost observată cu exenatidăcu eliberare imediată în timp ce o creștere în greutate de 1,0 kg de la o valoare inițială de 94 kg a fostobservat cu placebo.

În brațul tratat cu exenatidă cu eliberare imediată doza de insulină a crescut cu 13 unități/zi, comparativ cu 20 unități/zi în cadrul brațului tratat cu placebo. Exenatidă cu eliberare imediată a redus glicemia în condiții de repaus alimentar cu 1,3 mmol/l și placebo cu 0,9 mmol/l. În cadrul brațului tratat cu exenatidă cu eliberare imediată administrarea acesteia a diminuat semnificativ comparativ cu administrarea placebo creșterile glicemiei postprandiale de la masa de dimineata (-2,0 față de -0,2 mmol/l) și masă de seară (-1,6 față de +0,1 mmol/l); nu a existat nicio diferență întretratamente la prânz.

Într-un studiu cu durata de 24 săptămâni, în care fie suspensie de protamină a insulinei lispro fieinsulină glargin a fost adăugată la tratamentul preexistent cu exenatidă cu eliberare imediată șimetformină, metformină și sulfoniluree sau metformină și pioglitazonă, concentrația plasmatică a

HbA1c a fost redusă cu 1,2% (n=170) și respectiv cu 1,4% (n =167), de la o valoare inițială de 8,2%.

La pacienții tratați cu suspensie de protamină a insulinei lispro a fost observată o creșterea în greutatede 0,2 kg și la cei tratați cu insulină glargin de 0,6 kg de la o valoare inițială de 102 kg și respectiv 103kg.

Într-un studiu deschis cu durata de 30 săptămâni, de noninferioritate, controlat cu comparator activ, a fost evaluată siguranța și eficacitatea exenatidei cu eliberare imediată (n=315), comparativ cu insulinalispro titrată de trei ori pe zi (n=312), la tratamentul preexistent cu insulina glargin și metformin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

În urma unei optimizări a insulinei preexistente (OIP), pacienții cu HbA1c7,0% au fost randomizațipentru a adăuga exenatidă cu eliberare imediată sau insulină lispro la schema de tratamentexistentă deinsulină glargin și metformin. În ambele grupuri de tratament, subiecții au continuat să utilizeze treptat dozele lor de insulină glargin, utilizând un algoritm care reflectă practica clinică curentă.

Toți pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată au utilizat inițial 5 μg de două ori de zi timp de patru săptămâni. După patru săptămâni, doza lor a fost crescută la 10 μg de două ori de zi. Doza de insulină glargin a fost redusă cu cel puțin 10% la pacienții din grupul tratat cu exenatidă cu eliberare imediată care aveau o HbA1c8.0% la sfârșitul fazei OIP.

Exenatidă cu eliberare imediată a redus HbA1c cu 1,1%, de la o valoare inițială de 8,3% iar insulinalispro a redus HbA1c cu 1,1%, de la o valoare inițială de 8,2% astfel că noninferioritatea exenatidei cu eliberare imediată la lispro titrat a fost demonstrată. Proporția pacienților care au obținut HbA1c<7% a fost de 47,9% cu exenatidă cu eliberare imediată și 42,8% cu insulina lispro. Pierderea în greutate de2,6 kg de la o valoare inițială de 89,9 kg a fost observată cu exenatidă cu eliberare imediată în timp ceo creștere în greutate de 1,9 kg de la o valoare inițială de 89,3 kg a fost observată cu insulina lispro.

Exenatidă cu eliberare imediată nu a manifestat reacții adverse asupra parametrilor lipidici. În cazurile cu scădere în greutate, s-a observat o tendință de scădere a trigliceridelor.

Studiile clinice ale exenatidei cu eliberare imediată au indicat funcționare îmbunătățită a celulelor beta, folosind măsuri cum ar fi modelul homeostatic al evaluării funcției celulelor beta (HOMA-B) și raportul proinsulină/insulină.

Un studiu farmacodinamic la pacienți cu diabet tip 2 (n=13) a demonstrat restaurarea primei faze a secreției de insulină și secreția îmbunătățită a insulinei în faza a doua, ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză.

La pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată s-a observat scăderea greutății corporale, indiferent de apariția senzației de greață, cu toate că reducerea a fost mai mare în grupul cu senzație de greață (reducere medie 2,4 kg față de 1,7 kg) în studiile controlate de lungă durată, de până la 52săptămâni.

S-a arătat că administrarea exenatidei reduce aportul alimentar, datorită scăderii apetitului alimentar și creșterii senzației de sațietate.

Eficacitatea şi siguranţa exenatidei cu eliberare imediată au fost evaluate într-un studiu cu durata de 28 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 120 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu diabet zaharat de tip 2 care aveau HbA1c 6,5% până la 10,5% şi care fie erau naivi la medicamente antidiabetice, fie au fost trataţi numai cu metformină, o sulfoniluree în monoterapie sau metformină în asociere cu o sulfoniluree. Pacienţii au primit tratament de două ori pe zi cu exenatidă cu eliberare imediată 5 µg, exenatidă cu eliberare imediată 10 µg sau doză echivalentă de placebo timp de 28 săptămâni. Obiectivul final principal de eficacitate a fost modificarea HbA1c de la momentul iniţial la 28 săptămâni de tratament; diferenţa de tratament (doze cumulate) faţă de placebo nu a fost semnificativă statistic [-0,28% (IÎ 95%: -1,01, 0,45)]. Nu au fost identificate noi constatări privind siguranţa în acest studiu la copii şi adolescenţi.

După administrarea subcutanată la pacienții cu diabet tip 2, exenatida atinge valorile mediane ale concentrațiilor plasmatice maxime în 2 ore. Media concentrației plasmatice maxime (Cmax) a exenatidei a fost 211 pg/ml iar valoarea generală medie a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-inf) a fost 1036 pg * oră/ml, după administrarea subcutanată a unei doze de 10 μg exenatidă. Expunerea la exenatidă a crescut proporțional într-un interval al dozelor terapeutice de 5 μg până la 10 μg. Expunerile sunt similare după administrarea subcutanată a exenatidei în abdomen, coapsă sau braț.

Volumul mediu aparent de distribuție al exenatidei după administrarea subcutanată a unei doze unice de exenatidă este 28 l.

Studiile nonclinice au arătat că exenatida se elimină predominant prin filtrare glomerulară, cu degradare proteolitică ulterioară. În studiile clinice, clearance-ul aparent mediu al exenatidei este 9 l/oră iar timpul mediu de înjumătățire prin eliminare este 2,4 ore. Aceste caracteristici farmacocinetice ale exenatidei sunt independente de doză.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min) sau moderată (clearance al creatininei 30 - 50 ml/min), clearance-ul exenatidei a fost ușor redus în comparație cu clearance-ul la persoanele cu funcție renală normală (reducere cu 13% în insuficiența renală ușoară șicu 36% în cea moderată). Clearance-ul a fost semnificativ redus, cu 84%, la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal, care făceau dializă (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică. Exenatida este eliminată în principal prin rinichi, ca atare nu se anticipează ca insuficiența hepatică să afecteze concentrațiile sanguine ale exenatidei.

Sexul și originea etnică

Sexul și originea etnică nu au influență relevantă clinic asupra farmacocineticii exenatidei.

La vârstnici, datele obținute din studii controlate, pe termen lung sunt limitate, dar nu sugerează modificări importante ale expunerii la exenatidă odată cu înaintarea în vârstă până la aproximativ 75 ani.Într-un studiu de farmacocinetică la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, administrarea exenatidei (10 micrograme) a determinat o creștere medie a ASC pentru exenatidă cu 36% la 15 subiecți cu vârste cuprinse între 75 și 85 de ani comparativ cu ASC obținută în cazul a 15 subiecți cu vârste cuprinse între 45 și 65 de ani, posibil având legătură cu o funcție renală scăzută în grupa de vârstă mai mare (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu de farmacocinetică cu doză unică efectuat la 13 pacienți cu diabet zaharat tip 2 cu vârsta între 12 și 16 ani, administrarea exenatidei (5 μg) a determinat scăderea ușoară a mediei ASC (cu 16%) și a Cmax (cu 25%) comparativ cu valorile observate la adulți.

Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționalefarmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea.

La femelele de șobolan cărora li s-a administrat exenatidă timp de 2 ani, s-a observat incidență crescută a adenoamelor tiroidiene benigne cu celule C la doza cea mai mare, 250 µg/kg și zi, doză care a produs expunere plasmatică la exenatidă de 130 de ori mai mare decât expunerea clinică la om.

Această incidență nu a fost semnificativă statistic după ajustarea pentru supraviețuire. Nu a existat răspuns tumorigen la șobolanii masculi și la șoarecii de ambele sexe.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce privește fertilitatea sau sarcina.

Dozele mari de exenatidă administrate în cursul perioadei de mijloc a gestației au produs efecte scheletice și reducerea creșterii fetale la șoarece și au redus creșterea fetală la iepuri. Creșterea neonatală a fost redusă la șoarecii expuși la doze mari în cursul ultimei perioade a gestației și în cursul perioadei de alăptare.

metacrezolmanitolacid acetic glacialacetat de sodiu trihidratapă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Stiloul injector (pen-ul) preumplut în curs de utilizare: 30 zile.

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).

A nu se congela.

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Stiloul injector (pen-ul) preumplut nu trebuie păstrat cu acul atașat.

Puneți la loc capacul stiloului injector (pen-ului) preumplut pentru a-l proteja de lumină.

Cartuș de sticlă tip I cu piston din cauciuc (bromobutilic), disc din cauciuc și capsă din aluminiu.

Fiecare cartuș este asamblat într-un stilou injector (pen) nereutilizabil.

5 μg: Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 60 doze (aproximativ 1,2 ml de soluție).10 μg: Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 60 doze (aproximativ 2,4 ml de soluție).

Ambalaje de 1 și 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acele pentru injecție nu sunt incluse.

Becton, Dickinson and Company sunt ace ce pot fi utilizate cu stiloul injector (pen-ul) Byetta.

Pacientul trebuie instruit să arunce acul după fiecare injectare.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Byetta este destinat utilizării numai de către o singură persoană.

Instrucțiunile de utilizare a stiloului injector (pen-ului), incluse împreună cu prospectul, trebuie respectate cu grijă.

Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie păstrat cu acul atașat.

Byetta nu trebuie utilizat dacă apar particule sau dacă soluția este tulbure și/sau colorată.

Nu se utilizează Byetta dacă a fost congelat.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/06/362/001-4

Data primei autorizări: 20 Noiembrie 2006

Data reînoirii autorizației: 22 Iulie 2016

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu