BYDUREON 2mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în pen prospect medicament

Bydureon 2 mg pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în stilou injector (pen) preumplut.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține exenatidă 2 mg. După obținerea suspensiei, fiecare stilou injector (pen) va elibera o doză de 2 mg exenatidă în 0,65 ml suspensie.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere: pulbere albă până la pulbere albă-cenușie.

Solvent: soluție limpede, incoloră, până la galben pal și maro pal.

Bydureon este indicat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă și exercițiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.

Pentru rezultatele studiilor privind combinațiile, efectele asupra controlului glicemic și evenimentele cardiovasculare și populațiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.

Doza recomandată este de 2 mg exenatidă o dată pe săptămână.

Pacienții care trec de la tratamentul cu exenatidă cu eliberare imediată (Byetta) la tratament cu exenatidă cu eliberare prelungită (Bydureon sau Bydureon BCise) pot prezenta creșteri tranzitorii ale concentrației de glucoză în sânge, care în general se îmbunătățesc în primele două săptămâni de la inițierea terapiei. Pacienții pot schimba între ele medicamentele cu exenatidă cu eliberare prelungită (Bydureon sau Bydureon BCise), fără niciun efect relevant așteptat asupra concentrațiilor de glucoză din sânge.

Atunci când exenatidă cu eliberare prelungită se adaugă la terapia existentă cu metformin și/sau tiazolidindione, doza curentă de metformin și/sau tiazolidindione poate fi continuată. Când se adaugă la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4). Terapia în asociere cu tiazolidindione a fost studiată doar la pacienți adulți.

Exenatidă cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe săptămână în aceeași zi a fiecărei săptămâni. Ziua administrării săptămânale poate fi schimbată dacă este necesar, atâta timp cât ultima doză a fost administrată cu cel puțin trei zile înainte. Exenatidă cu eliberare prelungită poate fi administrat în orice moment al zilei indiferent de orarul meselor.

Dacă o doză este omisă, următoarea trebuie să fie administrată cât mai curând posibil, având în vedere ca următoarea doză programată în mod regulat să fie după 3 zile sau mai mult. Ulterior, pacienții pot relua programul obișnuit de administrare o dată pe săptămână.

Dacă este omisă o doză și următoarea administrare programată este cu 1 zi sau 2 zile mai târziu, pacientul nu trebuie să își administreze doza omisă, ci să reia administrarea Bydureon de la următoarea dată în mod regulat.

Utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită nu necesită auto-monitorizări adiționale ale glicemiei.

Auto-monitorizarea este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită și se reduce doza de insulină. Se recomandă o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină.

Dacă după întreruperea tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită se inițiază un tratament cu un medicament ce scade glicemia diferit, trebuie luată în considerare eliberarea prelungită a produsului (vezi pct. 5.2).

Grupe specifice de pacienți

Ajustarea dozelor în funcție de vârstă nu este necesară. Totuși, deoarece funcția renală scade în general cu vârsta, trebuie acordată atenție specială funcției renale a pacientului (vezi Insuficiență renală) (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată nu este necesară.

Exenatidă cu eliberare prelungită nu se recomandă pacienților cu boală renală în stadiul terminal sau cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară [RFG] < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor pentru adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste. Nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 10 ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Exenatidă cu eliberare prelungită se autoadministrează de către pacient. Fiecare stilou injector (pen) ar trebui utilizat de o singură persoană și este pentru o singură utilizare.

Înainte de inițierea tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită, este recomandat cu tărie ca pacienții și îngrijitorii acestora să fie instruiți de către profesioniștii din domeniul sănătății.

'Instrucțiunile pentru utilizator” care se găsesc în cutie trebuie urmate cu strictețe.

Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în abdomen, coapsă sau partea superioară posterioară a brațului, imediat după reconstituirea pulberii în solvent.

Atunci când se utilizează în asociere cu insulina, exenatida cu eliberare prelungită și insulina trebuie administrate ca două injecții separate.

Pentru instrucțiunile de pregătire a medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 și 'Instrucțiuni pentru utilizator”.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Exenatida cu eliberare prelungită nu este un înlocuitor al insulinei. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți (vezi pct. 4.2).

Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie administrat în injecție intravenoasă sau intramusculară.

La pacienții cu boală renală în stadiul terminal care fac dializă, dozele unice de exenatidă cu eliberare imediată au crescut frecvența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale; de aceea exenatidă cu eliberare prelungită nu se recomandă pacienților cu boală renală în stadiul terminal sau insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min).

Mai puțin frecvent, au existat evenimente de alterare a funcție renale cu exenatidă, incluzând creatinină serică crescută, afectare renală, agravarea insuficienței renale cronice și insuficiență renală acută, ce uneori a necesitat dializă. Unele dintre aceste evenimente au apărut la pacienți care prezentau evenimente ce pot afecta hidratarea, incluzând greața, vărsături și/sau diaree și/sau cărora li se administrau medicamente cu efecte cunoscute de alterare a funcției renale/stării de hidratare.

Medicamentele utilizate concomitent au inclus inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniștii angiotensinei II, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene și diuretice. La administrarea tratamentului de susținere și întreruperea medicamentelor de cauzalitate, incluzând exenatida, a fost observată reversibilitatea alterării funcției renale.

Boli gastro-intestinale severe

Exenatidă cu eliberare prelungită nu a fost studiat la pacienți cu boli gastro-intestinale severe, incuzând pareza gastrică. Utilizarea sa se asociază frecvent cu reacții gastro-intestinale, incluzând greața, vărsături și diaree. Prin urmare, utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită nu este recomandată la pacienți cu boli gastro-intestinale severe.

Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. În studiile clinice cu exenatidă cu eliberare prelungită, pancreatita acută a aparut la 0,3% dintre pacienți.

Au existat raportări spontane de pancreatită acută la administrarea de exenatidă cu eliberare prelungită.

Sub tratament de susținere s-a observat remisia pancreatitei, însă au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrozantă sau hemoragică și/sau deces. Pacienții trebuie informați asupra simptomelor caracteristice pentru pancreatită acută: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care se suspectează pancreatita, tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită trebuie întrerupt; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie reluat.

Trebuie acordată atenție sporită pacienților cu antecedente de pancreatită.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente

Utilizarea concomitentă de exenatidă cu eliberare prelungită cu derivați de D-fenilalanină (meglitinide), inhibitori ai alfa-glucozidazei, inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 sau alți agoniști ai receptorilor GLP-1 nu a fost studiată. Utilizarea concomitentă de exenatidă cu eliberare prelungită și cu eliberare imediată nu a fost studiată și nu este recomandată.

Lipsa de eficacitate din cauza anticorpilor anti-medicament (ADA) la copii și adolescenți

Pacienții copii și adolescenți sunt probabil mai predispuși la dezvoltarea titrurilor mari de ADA decât adulții (vezi pct. 4.8). Pacienții cu titru mai mare de anticorpi pot avea un răspuns atenuat de reducere a HbA1c.

Nu este disponibil pe piață niciun test pentru depistarea anticorpilor anti-medicament, dar dacă controlul glicemic vizat nu este atins, în ciuda complianței confirmate de către pacient, indiferent de motivul lipsei de eficacitate, medicii trebuie să ia în considerare alte terapii antidiabetice.

Interacțiunea cu warfarina

În cursul utilizării concomitente de warfarină și exenatidă au fost raportate spontan cazuri de creștere a

INR (Raportul Internațional Normalizat) uneori asociate cu sângerare (vezi pct. 4.5).

În studiile clinice, atunci când exenatidă cu eliberare prelungită a fost utilizată în asociere cu o sulfoniluree, riscul de hipoglicemie a fost crescut. Mai mult, în studiile clinice, pacienții cu insuficiență renală ușoară aflați în tratament asociat cu o sulfoniluree, au avut incidență crescută a hipoglicemiei comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Pentru reducerea riscului de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree.

Scăderi ponderale rapide >1,5 kg pe săptămână au fost raportate la pacienți tratați cu exenatidă.

Scăderea ponderală în acest ritm poate avea consecințe dăunătoare. Pacienții cu scăderi ponderale rapide trebuie monitorizați pentru semne și simptome de colelitiază.

După întreruperea tratamentului, efectul exenatidă cu eliberare prelungită poate să persiste, deoarece concentrația plasmatică de exenatidă scade pe parcursul a 10 săptămâni. Alegerea altor medicamente și ajustarea dozelor trebuie să fie luate în considerare în mod corespunzător, deoarece reacțiile adverse mai pot continua și eficacitatea poate persista, cel puțin parțial, până când valorile de exenatidă scad.

S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă.

Conținutul în sodiu: Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, fiind practic 'fără sodiu”.

Derivați de sulfoniluree

Dozele de sulfoniluree pot necesita ajustări din cauza riscului crescut de hipoglicemie asociat cu tratamentul cu sulfoniluree (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Golirea gastrică

Rezultatul unui studiu care a utilizat paracetamolul ca marker pentru evaluarea efectului golirii gastrice a arătat că efectul exenatidă cu eliberare prelungită asupra încetinirii golirii gastrice este minim și nu este de așteptat să apară reduceri relevante clinic ale ratei și gradului de absorbție a medicamentelor orale administrate concomitent. De aceea nu este necesară ajustarea dozelor de medicamente influențate de golirea gastrică întârziată.

Atunci când s-au administrat comprimate de paracetamol de 1000 mg, indiferent de orarul meselor, după 14 săptămâni de tratament cu exenatidă cu eliberare prelungită, nu s-au observat modificări semnificative ale ASC în comparație cu perioada de control. Cmax a paracetamolului a scăzut cu 16% (în condiții de repaus alimentar) și 5% (postprandial) și tmax a crescut de la aproximativ 1 oră în perioada de control la 1,4 ore (în condiții de repaus alimentar) și 1,3 ore (postprandial).

S-au efectuat urmatoarele studii de interacțiuni medicamentoase în care s-a utilizat exenatidă 10 μg cu eliberare imediată dar nu și exenatidă cu eliberare prelungită:

S-a observat întârzierea tmax cu aproximativ 2 ore atunci când warfarina a fost administrată la 35 de minute după exenatidă cu eliberare imediată. Nu s-au observat efecte relevante clinic asupra Cmax sau

ASC. S-a raportat spontan creșterea INR-ului în cursul utilizării concomitente de warfarină și exenatidă cu eliberare prelungită. INR trebuie monitorizat în cursul inițierii tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită la pacienții sub tratament cu warfarină și/sau derivați de cumarol (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Inhibitorii de hidroxi metil glutaril coenzima A reductază

ASC și Cmax ale lovastatinei au scăzut cu aproximativ 40%, respectiv, 28% iar tmax a fost întârziat cu aproximativ 4 ore când exenatida cu eliberare imediată s-a administrat concomitent cu o doză unică de lovastatină (40 mg), comparativ cu administrarea lovastatinei în monoterapie. În studiile clinice placebo-controlate cu durata de 30 zile, utilizarea concomitentă a exenatidei cu eliberare imediată și a inhibitorilor de HMG CoA reductazei nu s-a asociat cu modificări marcate ale profilelor lipidice (vezi pct. 5.1). Cu toate că nu este necesară o ajustare predeterminată a dozei, totuși, monitorizarea profilelor lipidice trebuie făcută regulat.

Digoxina și lisinoprilul

În studiile de interacțiune ale efectului exenatidei cu eliberare imediată asupra digoxinei și lisinoprilului nu s-au observat efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC, totuși s-a observat o întârziere de 2 ore a tmax.

Etinil estradiolul și levonorgestrelul

Administrarea de contraceptive orale combinate (30 µg de etinil estradiol și 150 µg levonorgestrel) cu o oră înainte de exenatidă cu eliberare imediată nu a modificat ASC, Cmax sau Cmin ale etinil estradiolului sau levonorgestrelului. Administrarea contraceptivului oral la 35 de minute după exenatidă nu a modificat ASC, dar a determinat o scădere cu 45% a Cmax a etinil estradiolului și o scădere cu 27- 41% a Cmax a levonorgestrelului și o întârziere a tmax cu 2-4 ore datorită unei goliri gastrice întârziate. Scăderea Cmax are o relevanță clinic redusă și nu necesită ajustarea dozelor de contraceptive orale.

Studii de interacțiune medicamentoasă cu exenatidă au fost efectuate numai la adulți.

Din cauza perioadei lungi de eliminare a exenatidă cu eliberare prelungită, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție pe perioada tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită. Acest medicament trebuie întrerupt cu cel puțin 3 luni înaintea unei sarcini planificate.

Nu există date adecvate rezultate din utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită la femeile gravide.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, fiind recomandată utilizarea insulinei.

Nu se știe dacă exenatida se excretă în laptele uman. Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat în cursul alăptării.

Nu s-au efectuat studii asupra fertilității la om.

Exenatidă cu eliberare prelungită are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Atunci când exenatidă cu eliberare prelungită se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, pacienților trebuie să li se recomande să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse la adulți au fost în principal legate de funcția gastro-intestinală (greață, care a fost asociată cu inițierea tratamentului și care scade în timp, și diaree). În afară de aceasta au apărut reacții la locul injectării (prurit, noduli, eritem), hipoglicemie (cu o sulfoniluree) și cefalee. Cele mai multe reacții adverse asociate tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită au fost de intensitate ușoară până la moderată.

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Frecvența reacțiilor adverse la exenatidă cu eliberare prelungită din studiile clinice și raportările spontane la adulți (care nu au fost observate în studiile clinice, frecvență necunoscută) sunt rezumate în Tabelul 1 de mai jos.

În studiile clinice cu exenatidă cu eliberare prelungită efectuate la adulți, terapiile de fond au inclus dietă și exerciții fizice, metformin, o sulfoniluree, o tiazolidindionă, o combinație de medicamente orale care scad valorile glicemiei sau insulină bazală.

Reacțiile sunt enumerate folosind termenii preferați de MedDRA, pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvențele absolute. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și  1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și  1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tabelul 1: Frecvența reacțiilor adverse la exenatidă cu eliberare prelungită identificate în studiile clinice și raportările spontane la adulți

Clasificare pe Frecvența apariției aparate, sisteme și organe/reacțiile adverse

Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte Cu frecvență frecvente frecvente rare necunoscută

Trombocitopenie X4 indusă de medicament

Colecistită X6

Colelitiază X6

Reacție anafilactică X1

Tulburări metabolice și de nutriție

Hipoglicemie (cu o X1 sulfoniluree)

Hipoglicemie (cu X2,3 insulină)

Scăderea apetitului X1 alimentar

Deshidratare X1

Clasificare pe Frecvența apariției aparate, sisteme și organe/reacțiile adverse

Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte Cu frecvență frecvente frecvente rare necunoscută

Cefalee X1

Amețeli X1

Disgeuzie X1

Somnolență X1

Obstrucție intestinală X1

Pancreatită acută (vezi X1 pct. 4.4)

Greață X1

Vărsături X1

Diaree X1

Dispepsie X1

Durere abdominală X1

Reflux gastro- X1 esofagian

Distensie abdominală X1

Eructații X1

Constipație X1

Flatulență X1

Golire gastrică X5 întârziată

Erupție maculară și X4 papulară

Prurit și/sau urticarie X1

Angioedem X4

Abcese și celulită la X4 locul de administrare a injecției

Hiperhidroză X1

Alopecie X1

Funcție renală alterată X1 inclusiv insuficiență renală acută, agravarea insuficienței renale cronice, afectare renală, creșterea creatininei serice (vezi pct. 4.4)

Prurit la nivelul locului X1 de administrare a injecției

Fatigabilitate X1

Eritem la nivelul X1 locului de administrare a injecției

Erupție cutanată X1 tranzitorie la nivelul

Clasificare pe Frecvența apariției aparate, sisteme și organe/reacțiile adverse

Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte Cu frecvență frecvente frecvente rare necunoscută locului de administrare a injecției

Astenie X1

Senzație de nervozitate X1

Raportul Internațional X4

Normalizat crescut (vezi pct. 4.4). 1 Categorie bazată pe datele din douăsprezece studii clinice privind eficacitatea pe termen lung și studiile cu privire la siguranță cu exenatidă cu eliberare prelungită. n = 2868 total (pacienți tratați cu sulfoniluree n= 1002). 2 Pe baza evenimentelor hipoglicemice care 1. Au ca rezultat pierderea conștienței, convulsii sau comă, care se remit după administrarea de glucagon sau glucoză SAU 2. Necesită asistență din partea unei alte persoane pentru remitere din cauza pierderii conștienței sau afectării comportamentului, cu un nivel al glicemiei <54 mg/dl (3 mmol/l) SAU 3. Determină simptome de hipoglicemie concomitent cu un nivel al glicemiei <54 mg/dl (3 mmol/l) înainte de tratament. 3 Frecvența raportată în perioada cu tratament controlat cu durată de 28 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită ca tratament de asociere într-un studiu cu insulină glargin (N=231). 4 Categorie bazată pe datele raportate spontan pentru exenatidă cu eliberare prelungită (numitor necunoscut). 5 Categorie bazată pe datele din șaisprezece studii clinice privind eficacitatea pe termen lung și studiile cu privire la siguranță cu exenatidă cu eliberare prelungită. n = 4086 total. 6 Categorie bazată pe studiile clinice finalizate pentru BYDUREON privind siguranța și eficacitatea (n=3560 total); include studiile DURATION 7 și DURATION 8.

Trombocitopenie indusă de medicament

După punerea pe piață, la adulți a fost raportată trombocitopenia indusă de medicament (drug-induced thrombocytopenia, DITP) cu anticorpi anti-trombocitari dependenți de exenatidă. DITP este o reacție mediată imun, care este cauzată de anticorpii reactivi trombocitari dependenți de medicamente. Acești anticorpi provoacă distrugerea trombocitelor în prezența medicamentului sensibilizant.

Incidența hipoglicemiei a fost crescută când exenatidă cu eliberare prelungită a fost utilizat la adulți în asociere cu o sulfoniluree (24,0% față de 5,4%) (vezi pct. 4.4). Pentru reducerea riscului de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Exenatidă cu eliberare prelungită a fost asociat cu o incidență semnificativ scăzută a episoadelor de hipoglicemie față de insulina bazală la pacienții care au primit și tratament cu metformin (3% versus 19%) și la pacienții tratați cu metformin și o sulfoniluree (20% versus 42%).

În cele 12 studii cu exenatidă cu eliberare prelungită, cele mai multe episoade (99,9% n = 649) de hipoglicemie au fost minore și s-au rezolvat prin administrare orală de carbohidrați. La un pacient, a fost raportat un episod sever de hipoglicemie pentru că a avut valori scăzute ale glucozei în sânge (2,2 mmol/l) și a necesitat asistență cu administrare orală de carbohidrați care a rezolvat evenimentul.

Atunci când exenatida cu eliberare prelungită a fost asociată cu insulina bazală, nu a fost necesară o ajustare inițială a dozei de insulină. Exenatida cu eliberare prelungită în asociere cu insulina bazală nu a prezentat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește incidența episoadelor hipoglicemice în comparație cu insulina. Nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie în grupul cu exenatidă cu eliberare prelungită și insulină.

Reacția adversă cea mai frecvent raportată la adulți a fost greața. În general, dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, 20% au raportat cel puțin un episod de greață în comparație cu 34% dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată. Cele mai multe episoade de greață au fost ușoare până la moderate. Odată cu continuarea tratamentului, frecvența a scăzut la majoritatea pacienților care au prezentat inițial greață.

Incidența întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse în decursul unui studiu clinic controlat cu durata de 30 săptămâni a fost de 6% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită și 5% la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată. Evenimentele adverse care au dus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului au fost greața și vărsăturile, în fiecare dintre grupurile de tratament. Întreruperea tratamentului fie din cauza grețurilor, fie a vărsăturilor a avut loc în < 1% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită și 1% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată.

Reacțiile la locul injectării au fost observate mai frecvent la pacienții adulți tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită față de pacienții aflați în tratament cu un comparator (16% față de intervalul 2-7%) în faza de studiu controlat cu durata de 6 luni. Aceste reacții la locul injectării au fost în general ușoare și de obicei nu au determinat întreruperea tratamentului. Pacienții pot fi tratați pentru ameliorarea simptomelor, în timp ce-și continuă tratamentul. Injecția ulterioară trebuie să utilizeze un alt loc de injectare în fiecare săptămână. Din experiențele după punerea pe piață au fost raportate cazuri de abcese și celulită la locul de administrare a injecției.

Noduli subcutanați mici au fost observați foarte frecvent la locul injecției în studiile clinice, în concordanță cu proprietățile microsferelor de poli D,L lactid co-glicolidă. Majoritatea nodulilor individuali au fost asimptomatici, nu au interferat cu participarea la studiu și s-au rezolvat în 4 până la 8 săptămâni.

În concordanță cu proprietățile imunogene potențiale ale medicamentelor proteice și peptidice, pacienții pot dezvolta anticorpi la exenatidă în urma tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită.

La cei mai mulți pacienți care dezvoltă anticorpi, titrurile diminuă cu timpul.

Prezența anticorpilor (titru mare sau mic) nu este un predictor pentru controlul glicemic al fiecărui pacient în parte.

În studiile clince cu exenatidă cu eliberare prelungită efectuate la adulți, aproximativ 45% dintre pacienți au avut titru mic al anticorpilor la exenatidă la finalul studiului. Global, procentul de pacienți pozitivi pentru anticorpi a fost concordant în studiile clinice. Global, nivelul controlului glicemic (HbA1c) a fost comparabil cu cel observat la cei fără titruri de anticorpi. În medie, în studiile clinice de fază 3, 12% dintre pacienți au avut anticorpi cu titru mai mare. Într-o proporție dintre acestea răspunsul glicemic la exenatidă cu eliberare prelungită la fost absent la sfârșitul perioadei controlate a studiilor; 2,6% dintre pacienți nu au avut răspuns glicemic cu titru mai mare de anticorpi în timp ce 1,6% nu au avut răspuns glicemic fără titruri de anticorpi.

Pacienții care au dezvoltat anticorpi la exenatidă tind să prezinte mai multe reacții la locul injecției (de exemplu: roșeața pielii și prurit), dar altfel frecvențele și tipurile de reacții adverse sunt comparabile cu cele ale celor care nu au avut anticorpi anti-exenatidă.

La pacienții adulți tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, incidența potențialului imunogen de reacții la locul de injecție (cel mai frecvent prurit cu sau fără eritem) în timpul studiilor cu durata de 30 săptămâni și a celor două studii cu durata de 26 săptămâni a fost de 9%. Aceste reacții au fost mai puțin frecvente la pacienții fără titruri (4%) în comparație cu pacienții cu titruri pozitive (13%), cu o incidență mai mare la cei cu titruri mai mari de anticorpi anti-exenatidă.

Examinarea probelor anticorpi-pozitive nu a evidențiat reactivitate încrucișată semnificativă cu alte peptide endogene similare (glucagon sau GLP-1).

Reducerea rapidă a greutății corporale

Într-un studiu cu durata de 30 săptămâni efectuat la adulți, aproximativ 3% (n=4/148) dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită au prezentat cel puțin o perioadă de timp scădere ponderală rapidă (scăderea greutății corporale înregistrată între două vizite consecutive a fost mai mare de 1,5 kg pe săptămână).

Frecvența cardiacă crescută

O creștere medie a frecvenței cardiace (frecvența cardiacă - HR) cu 2,6 bătăi pe minut (bpm) față de valorile inițiale (74 bpm) a fost observată în studiile clinice extinse cu exenatidă cu eliberare prelungită efectuate la adulți. Cincisprezece la sută dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită au avut o creștere medie a HR ≥10 bpm; aproximativ 5% până la 10% dintre subiecții din celălalt grup de tratament au avut o creștere medie a HR ≥10 bpm.

Într-un studiu clinic efectuat la adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste (vezi pct. 5.1) profilul de siguranță al exenatidei a fost similar cu cel observat în studiile efectuate la adulți.

În studiul efectuat la copii și adolescenți nu au existat evenimente de hipoglicemie majoră.

În timpul perioadei de tratament cu protocol dublu-orb, cu durata de 24 de săptămâni, un pacient (1,7%) din grupul cu administrare de exenatidă cu eliberare prelungită și un pacient (4,3%) din grupul cu administrare de placebo au prezentat hipoglicemie minoră (definită ca un eveniment de hipoglicemie non-majoră, cu simptome consistente cu hipoglicemia și o valoare a glicemiei mai mică de 3 mmol/l [54 mg/dl] înainte de tratarea episodului). Ambii pacienți aveau tratament de fond cu insulină.

Alte evenimente de hipoglicemie, episoade care nu s-au încadrat nici în criteriile majore, nici în cele minore, au fost raportate de investigator la 8 pacienți (13,6%) și la 1 pacient (4,3%) în grupurile cu administrare de exenatidă cu eliberare prelungită și, respectiv, cu administrare de placebo. Dintre aceștia, 6 pacienți din grupul cu administrare de exenatidă cu eliberare prelungită și 1 pacient din grupul cu administrare de placebo aveau tratament de fond cu insulină.

În studiul efectuat la copii și adolescenți, titrul maxim de anticorpi obținut în orice moment în timpul studiului a fost mic (<625) la aproximativ 29,3% dintre pacienți și mare (≥625) la aproximativ 63,8% dintre pacienți. Procentul de pacienți cu titruri pozitive de anticorpi a atins un nivel maxim aproximativ în Săptămâna 12. Pe măsură ce studiul a continuat până în Săptămâna 52, procentul de pacienți cu titruri mari a scăzut (30,4%), iar procentul pacienților cu titruri mici (41,3%) a crescut.

Pacienții cu titru mare de anticorpi pot avea un răspuns atenuat de reducere a HbA1c (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Efectele supradozajului cu exenatidă (pe baza studiilor clinice cu exenatidă cu eliberare imediată) includ grețuri severe, vărsături severe și scăderi rapide ale glicemiei. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de simptomele și semnele clinice ale pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabet, analogi ai peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ01.

Exenatida este un agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1) care manifestă câteva acțiuni antihiperglicemice ale peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1). Secvența de aminoacizi a exenatidei se suprapune parțial cu cea a GLP-1 uman. S-a arătat că exenatida se leagă de și activează in vitro receptorul uman GLP-1 cunoscut, mecanismul de acțiune fiind mediat de AMP ciclic și/sau de alte căi intracelulare de semnalizare.

Exenatida crește, în mod dependent de glucoză, secreția de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentrațiile sanguine ale glucozei scad, secreția de insulină se reduce. Atunci când exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformin și/sau cu o tiazolidindionă nu s-a observat creșterea incidenței hipoglicemiei față de asocierea placebo cu metformin și/sau cu o tiazolidindionă ceea ce s-ar putea datora acestui mecanism insulinotrop dependent de glucoză (vezi pct. 4.4).

Exenatida suprimă secreția de glucagon, despre care se știe că este inadecvat crescută în diabetul zaharat tip 2. Concentrațiile de glucagon mai mici duc la scăderea producției hepatice de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal și alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie.

Exenatida încetinește golirea stomacului, reducând astfel, rata cu care apare în circulație glucoza derivată din alimentele ingerate.

S-a arătat că administrarea exenatidei reduce aportul alimentar, datorită scăderii apetitului și creșterii senzației de sațietate.

La pacienții cu diabet zaharat tip 2, exenatida îmbunătățește controlul glicemic prin efecte imediate și susținute de reducere a concentrațiilor de glucoză atât postprandial, cât și în condiții de repaus alimentar. Spre deosebire de GLP-1 endogen, exenatidă cu eliberare prelungită are un profil farmacocinetic și farmacodinamic care îl face adecvat administrării o dată pe săptămână la om.

Un studiu farmacodinamic cu exenatidă la pacienți cu diabet zaharat tip 2 (n=13) a demonstrat restaurarea primei faze a secreției de insulină și secreția îmbunătățită a insulinei în faza a doua, ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză.

Rezultatele studiilor clinice pe termen lung cu exenatidă cu eliberare prelungită sunt prezentate mai jos, aceste studii incluzând 1356 de subiecți adulți tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, 52% bărbați și 48% femei, 230 de subiecți (17%) fiind cu vârsta ≥ de 65 de ani.

În plus, un studiu dublu-orb, controlat cu placebo cu obiectiv cardiovascular (EXSCEL) a inclus 14752 de subiecți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și cu orice nivel riscului CV atunci când a fost adăugată la îngrijirea obișnuită curentă.

În două studii efectuate la adulți, tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână a fost comparat cu exenatidă cu eliberare imediată 5 μg administrată de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, urmată de exenatidă cu eliberare imediată 10 μg administrată de două ori pe zi. Unul din studii a avut o durată de 24 de săptămâni (n= 252) iar celălalt o durată de 30 de săptămâni (n=295), urmate de o extensie deschisă în care toți pacienții au fost tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână pentru alți 7 ani (n=258). În ambele studii, scăderi ale HbA1c au fost evidențiate în ambele grupuri de tratament chiar de la prima evaluare post-tratament a HbA1c (Săptămânile 4 sau 6).

Exenatidă cu eliberare prelungită a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, comparativ cu pacienții care au primit exenatidă cu eliberare imediată (Tabelul 2).

Un efect clinic relevant asupra HbA1c, a fost observat atât la subiecții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, cât și la cei tratați cu exenatidă cu eliberare imediată, indiferent de terapia antidiabetică de bază, în ambele studii.

Clinic și semnificativ statistic mai mulți subiecți tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, comparativ cu exenatidă cu eliberare imediată au obținut o reducere a HbA1c de ≤7% sau < 7% în cele două studii (p <0,05 și respectiv p≤0,0001).

Atât pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, cât și cei tratați cu exenatidă cu eliberare imediată au obținut o reducere a greutății corporale față de momentul inițial, deși diferența între cele două grupuri de tratament nu a fost semnificativă.

În perioada de extensie a studiului fără grup de control, pacienții evaluabili care au trecut de la exenatidă cu eliberare imediată la exenatidă cu eliberare prelungită în Săptămâna 30 (n=121) au obținut aceeași îmbunătățire a HbA1c de -2,0% în Săptămâna 52 comparativ cu momentul inițial, ca și pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită.

Pentru toți pacienții care au încheiat extensia necontrolată de 7 ani a studiului (n=122 din 258 pacienți incluși în faza de extensie), HbA1c a crescut treptat în timp de la Săptămâna 52, dar, după 7 ani a fost tot redusă comparativ cu momentul inițial (-1,5%). Scăderea în greutate a fost prelungită pe perioada celor 7 ani la acești pacienți.

Tabelul 2: Rezultatele a două studii cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu exenatidă cu eliberare imediată în combinație cu dietă și exerciții fizice, metformin și/sau sulfoniluree și metformin și/sau tiazolidindione (pacienți în intenție-de-tratament)

Studiu de 24 de săptămâni Exenatidă cu Exenatidă cu eliberare eliberare imediată 10 μg de două ori prelungită pe zi 2 mg

N 129 123

HbA1c medie (%)

Valoarea inițială 8,5 8,4

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -1,6 (±0,1)** -0,9 (±0,1)

Media diferenței modificării față de -0,67 (-0,94, -0,39) ** momentul inițial între cele două grupuri de tratament (95 % IÎ)

Proporția pacienților (%) care au realizat 58 30

HbA1c <7%

Modificarea concentrației plasmatice a -1,4 (±0,2) -0,3 (±0,2) glicemiei bazale (mmol/l) (± ES)

Greutatea medie (kg)

Valoarea inițială 97 94

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -2,3 (±0,4) -1,4 ( ± 0,4)

Media diferenței modificării față de -0,95 (-1,91, 0,01) momentul inițial între cele două grupuri de tratament. (95 % IÎ)

Studiu de 30 de săptămâni

N 148 147

HbA1c medie (%)

Valoarea inițială 8,3 8,3

Modificarea față de valoarea inițială ( ± ES) -1,9 (±0,1)* -15 (±0,1)

Media diferenței modificării față de -0,33 (-0,54, -0,12) * momentul inițial între cele două grupuri de tratament (95 % IÎ)

Proporția pacienților (%) care au realizat 73 57

HbA1c ≤7%

Modificarea concentrației plasmatice a -2,3 (±0,2) -1,4( ±0,2) glicemiei bazale (mmol/l) (± ES)

Greutatea medie (kg)

Valoarea inițială 102 102

Modificarea față de valoarea inițială ( ± ES) -3,7 (±0,5) -3,6 (±0,5)

Media diferenței modificării față de -0,08 (-1,29, 1,12) momentul inițial între cele două grupuri de tratament (95 % IÎ)

ES = eroarea standard , IÎ = intervalul de încredere , * p< 0,05, **p< 0,0001

A fost realizat un studiu cu durata de 26 de săptămâni la adulți, în care exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg a fost comparat cu insulina glargin cu administrare o dată pe zi. Comparativ cu tratamentul cu insulină glargin, exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat o reducere superioară a

HbA1c, o reducere semnificativă a greutății corporale și a fost asociat cu mai puține episoade de hipoglicemie (Tabelul 3).

Tabelul 3: Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu insulină glargin, în combinație cu metformin în monoterapie sau metformin și sulfoniluree (pacienți în intenție-de-tratament) Exenatidă cu Insulină eliberare glargin1 prelungită 2 mg

N 233 223

HbA1c medie (%)

Valoarea inițială 8,3 8,3

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -1,5 (± 0,1)* -1,3 (± 0,1)*

Media diferenței modificării față de momentul -0,16 (-0,29, -0,03)* inițial între cele două grupuri de tratament (95 %

IÎ)

Proporția pacienților (%) care au realizat HbA1c 62 54 ≤7%

Modificarea concentrației plasmatice a glicemiei -2,1 (± 0,2) -2,8 ± 0,2) bazale (mmol/l) (± ES)

Greutatea medie (kg)

Valoarea inițială 91 91

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -2,6 (± 0,2) +1,4 (±0,2)

Media diferenței modificării față de momentul -4,05 (-4,57, -3,52) * inițial între cele două grupuri de tratament (95 %

IÎ)

ES = eroarea standard, IÎ = intervalul de încredere ,* p<0.05 1 Insulina glargin a fost dozată pentru o concentrație țintă a glucozei de 4,0 până la 5,5 mmol/l (72 până la 100 mg/dl). Doza medie de insulină glargin la inițierea tratamentului a fost de 10,1 UI/zi, crescând până l a 31,1 UI/zi pentru pacienții tratați cu insulină.

Rezultatele obținute la 156 săptămâni au fost în concordanță cu cele raportate anterior în raportul interimar la 26 săptămâni. Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită a îmbunătățit persistent și semnificativ controlul glicemic și al greutății, comparativ cu tratamentul cu insulină glargin. Datele de siguranță obținute la 156 săptămâni au fost concordante cu cele raportate la 26 săptămâni.

Într-un studiu dublu-orb de 26 de săptămâni, exenatidă cu eliberare prelungită a fost comparat cu dozele zilnice maxime de sitagliptină și pioglitazonă, efectuat la subiecți adulți care erau deja tratați cu metformin. Toate grupurile de tratament au avut o reducere semnificativă a HbA1c față de momentul inițial. Exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat superioritate față de sitagliptină și pioglitazonă în ceea ce privește reducerea HbA1c față de momentul inițial.

Exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat o reducere semnificativ superioară a greutății comparativ cu sitagliptina. Pacienții tratați cu pioglitazonă au crescut în greutate (Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu sitagliptină și comparativ cu pioglitazonă, în combinație cu metformin (pacienți în intenție-de-tratament) Exenatidă cu Sitagliptină Pioglitazonă eliberare 100 mg 45 mg prelungită 2 mg

N 160 166 165

HbA1c medie (%)

Valoarea inițială 8,6 8,5 8,5

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -1,6 (± 0,1)* -0,9 (± 0,1)* -1,2 (± 0,1)*

Media diferenței modificării față de -0,63 (-0,89, -0,37)** momentul inițial între cele două grupuri de tratament (95 % IÎ), comparativ cu sitagliptina

Media diferenței modificării față de -0,32 (-0,57, -0,06,)* momentul inițial între cele două grupuri de tratament (95 % IÎ), comparativ cu pioglitazona

Proporția pacienților (%) care au realizat 62 36 49

HbA1c ≤7%

Modificarea concentrației plasmatice a -1,8 (± 0,2) -0,9 (± 0,2) -1,5 (± 0,2) glicemiei bazale (mmol/l) (± ES)

Greutatea medie (kg)

Valoarea inițială 89 87 88

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -2,3 (± 0,3) -0,8 (± 0,3) +2,8 (± 0,3)

Media diferenței modificării față de -1,54 (-2,35, -0,72)* momentul inițial între cele două grupuri de tratament (95 % IÎ), comparativ cu sitagliptina

Media diferenței modificării față de -5,10 (-5,91 , -4,28)** momentul inițial între cele două grupuri de tratament(95 % IÎ), comparativ cu pioglitazona

ES = eroarea standard, IÎ = intervalul de încredere, * p< 0,05, **p< 0,0001

Într-un studiu clinic cu protocol dublu-orb efectuat la adulți, cu durata de 28 de săptămâni, asocierea exenatidă cu eliberare prelungită și dapagliflozin a fost comparată cu exenatida cu eliberare prelungită și cu dapagliflozin, la pacienți care foloseau și metformin. Toate grupurile de tratament au prezentat reducerea HbA1c față de momentul inițial. Grupul cu exenatidă cu eliberare prelungită și dapagliflozin a prezentat reduceri mai mari ale HbA1c față de momentul inițial comparativ cu grupurile cu exenatidă cu eliberare prelungită sau dapagliflozin administrate individual (Tabelul 5).

Asocierea dintre exenatida cu eliberare prelungită și dapagliflozin a demonstrat o reducere a greutății corporale semnificativ mai mare decât cu fiecare medicament în parte (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele unui studiu de 28 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită și dapagliflozin comparativ cu exenatidă cu eliberare prelungită sau dapagliflozin administrate individual, în combinație cu metformin (pacienți în intenție-de-tratament) Exenatidă cu Exenatidă cu Dapagliflozin eliberare prelungită eliberare 10 mg QD 2 mg QW prelungită 2 mg + + QW placebo QW dapagliflozin 10 mg +

QD placebo QD

N 228 227 230

HbA1c medie (%)

Valoare inițială 9,3 9,3 9,3

Modificarea față de valoarea a -2,0 (±0.1) -1,6 (±0,1) -1,4 (±0,1) inițială (± ES)

Diferența medie a modificării față de momentul inițial între -0,38* -0,59** grupurile cu tratament combinat (-0,63, -0,13) (-0,84, -0,34) și fiecare medicament (95% IÎ)

Proporția pacienților (%) care 45 27 19 au realizat HbA1c ≤7%

Modificarea concentrației plasmatice a glucozei în

- 3,7 (±0,2) -2,5 (±0,2) -2,7 (±0,2) condiții de repaus alimentar (mmol/l) (± ES)a

Diferența medie a modificării față de momentul inițial între -1,12** -0,92** grupurile cu tratament combinat (-1,55, -0,68) (-1,36, -0,49) și fiecare medicament(95% IÎ)

Modificarea concentrației plasmatice a glucozei la 2 ore -4,9 (±0,2) -3,3 (±0,2) -3,4 (±0,2) post-prandial (mmol/l) (ES) a

Diferența medie a modificării față de momentul inițial între -1,54** -1,49** grupurile cu tratament combinat (-2,10, -0,98) (-2,04, -0,93) și fiecare medicament (95% IÎ)

Greutatea medie (kg)

Valoarea inițială 92 89 91

Modificarea față de valoarea

- 3,6 (±0,3) -1,6 (±0,3) -2,2 (±0,3) inițială ( ± ES)a

Diferența medie a modificării față de momentul inițial între -2,00** -1,33** grupurile cu tratament combinat (-2,79, -1,20) (-2,12, -0,55) și fiecare medicament (95% IÎ)

QW = o dată pe săptămână, QD = o dată pe zi, ES = eroarea standard, IÎ = intervalul de încredere, N = numărul de pacienți. a Media pătratică minimă ajustată (LS Medie) și diferența(ele) între grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea față de valorile inițiale în Săptămâna 28 sunt modelate cu ajutorul unui model mixt cu măsurători repetate (MMRM), care a inclus tratamentul, regiunea, stratificarea în funcție de valorile HbA1c inițiale (< 9,0 % sau ≥ 9,0 %), săptămâna și interacțiunea tratament în funcție de săptămână ca factori ficși și valorile inițiale ca factori covariați.

*p < 0,01, **p < 0,001.

Toate valorile p sunt ajustate pentru multiplicitate.

Analizele au exclus măsurătorile după terapia de salvare și după întreruperea prematură a medicamentului de investigație.

Într-un studiu dublu-orb cu durată de 28 de săptămâni efectuat la adulți, exenatida cu eliberare prelungită asociată la insulină glargin cu sau fără metformin a fost comparată cu placebo adăugat la insulină glargin în monoterapie sau în asociere cu metformin. Doza de insulină glargin a fost stabilită astfel încât ținta glicemică à jeun să aibă valori între 4,0 și 5,5 mmol/l (72 până la 99 mg/dl).

Exenatida cu eliberare prelungită a demonstrat superioritate față de placebo în ceea ce privește reducerea la 28 de săptămâni a HbA1c față de momentul inițial (Tabelul 6).

Exenatida cu eliberare prelungită a avut rezultate superioare față de placebo în ceea ce privește scăderea greutății corporale în Săptămâna 28 (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele unui studiu cu durată de 28 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită versus placebo în asociere cu insulină glargin cu sau fără metformin (pacienți din analiza cu intenție-de-tratament) Exenatidă cu eliberare Placebo prelungită 2 mg + insulină glargina + insulină glargina

N 230 228

HbA1c medie(%)

La momentul inițial 8,5 8,5

Modificarea față de momentul inițial (± ES)b -1,0 (±0,1) -0,2 (±0,1)

Diferența medie a modificării față de momentul -0,74* inițial între tratamente (95% IÎ) (-0,94, -0,54)

Proporția pacienților (%) care au realizat 33* 7

HbA ≤7%c1c

Greutatea medie (kg)

La momentul inițial 94 94

Modificarea față de momentul inițial (± ES)b -1,0 (±0,3) 0,5 (±0,3)

Diferența medie a modificării față de momentul -1,52* inițial între tratamente (95% IÎ) (-2,19, -0,85)

Modificarea față de momentul inițial a -1,6 (±0,3) -0,1 (±0,3) glicemiei postprandiale la 2 ore (mmol/l) (±

ES)b,d

Diferența medie a modificării față de momentul -1,54* inițial între tratamente (95% IÎ) (-2,17, -0,91)

N = numărul de pacienți din fiecare grup de tratament, ES = eroarea standard, IÎ = interval de încredere, *valoarea p<0,001 (ajustată pentru multiplicitate). a.Modificarea medie LS a dozei zilnice medii de insulină a fost de 1,6 unități în grupul cu exenatidă cu eliberare prelungită și 3,5 unități în grupul cu placebo. b.Mediile LS ajustate și diferența(ele) între grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea în

Săptămâna 28 față de valorile inițiale au fost incluse într-un model mixt cu măsuri repetate (MMRM), care a avut ca factori ficși tratamentul, regiunea, categoriile valorilor HbA1 inițiale (<9,0% sau ≥9,0%), categoriile de utilizare a SU la momentul inițial (da versus nu), săptămâna și interacțiunea tratament în funcție de săptămână și valorile inițiale drept covariate. Modificarea absolută a glicemiei postprandiale la 2 ore în Săptămâna 28 a fost inclusă într-un model similar utilizând o metodă

ANCOVA. c.Toți pacienții care nu au avut date asociate cu obiectivul au fost considerați non-respondenți. d.După un test standard de toleranță la glucoză.

Analizele exclud măsurătorile din perioada după administrarea terapiei de salvare și după întreruperea prematură a medicației de studiu.

EXSCEL a fost un studiu experimental cu obiectiv cardiovascular (CV) efectuat la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 și orice nivel al riscului CV. Un total de 14752 pacienți au fost randomizați 1: 1 fie la exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână, fie la placebo, adăugați la tratamentul obișnuit actual care putea include inhibitori SGLT2. Pacienții au fost monitorizaţi ca și în practica clinică de rutină pentru o perioadă mediană de 38,7 luni, cu o durată medie de tratament de 27,8 luni. Starea vitală a fost cunoscută la sfârșitul studiului pentru 98,9% și 98,8% dintre pacienții din grupul cu exenatidă cu eliberare prelungită și, respectiv, din grupul placebo. Vârsta medie la intrarea în studiu a fost de 62 de ani (cu 8,5% dintre pacienți ≥75 ani). Aproximativ 62% dintre pacienți au fost bărbați. Valoarea medie a IMC a fost de 32,7 kg/m2, iar durata medie a diabetului a fost de 13,1 ani.

Media HbA1c a fost de 8,1%. Aproximativ 49,3% au avut insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată [eRFG] ≥60 până la ≤89 ml/min/1,73 m2) și 21,6% au avut insuficiență renală moderată (eRFG ≥30 până la <59 ml/min/1,73 m2). În ansamblu, 26,9% dintre pacienți nu au avut niciun eveniment CV anterior, 73,1% au avut cel puțin un eveniment CV anterior.

Obiectivul primar de siguranță (noninferioritate) și de eficacitatea (superioritate) în EXSCEL a fost momentul până la prima confirmarea a unui eveniment cardiovascular major (MACE): deces cardiovascular (CV), infarct miocardic nonletal (IM) sau accident vascular cerebral nonletal.

Mortalitatea din toate cauzele a fost obiectivul secundar inițial evaluat.

Exenatida cu eliberare prelungită nu a crescut riscul cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, comparativ cu placebo, atunci când a fost adăugată la tratamentul obișnuit (RR: 0,91; 95% IÎ: 0,832, 1,004; P <0,001 pentru non-inferioritate); vezi Figura 1. Într-o analiză pe subgrupuri, pre-specificată în

EXSCEL, RR pentru MACE a fost de 0,86 (IÎ 95%: 0,77-0,97) la pacienții cu eGFR inițial ≥ 60 ml/min/1,73 m2 și 1,01 (IÎ 95%: 0,86-1,19) la pacienții cu eGFR inițial < 60 mL/min/1,73 m2.

Rezultatele obiectivelor primare compozite și secundare cardiovasculare sunt prezentate în Figura 2.

Figura 1: Timpul până la prima evaluare MACE (pacienții în intenție-de-tratament) Exenatidă Placebo

Exenatidă vs Placebo:

RR (95% IÎ) 0,91 (0,832, 1,004) Luni de la Randomizare Număr la risc

Exenatidă

Placebo

RR = rata riscului, IÎ = intervalul de încredere

Pacienți cu un eveniment (%)

Figura 2: Forest Plot: Analiza obiectivelor primare și secundare (pacienții în intenție-de-tratament) Rata riscului Exenatidă Placebo n (%) Rata evenimentului n (%) Rata evenimentului RR (95% IÎ)1

MACE )

Deces de orice cauză

Deces de cauză cardiovasculară Infarct miocardic

Spitalizare pentru SCA

Spitalizare pentru IC <-Exenatidă favorabil -Placebo favorabil->

SCA = sindrom coronarian acut; IÎ = interval de încredere; CV = cardiovascular; IC = insuficiență cardiacă;

HR=RR=rata riscului MACE = evenimente cardiovasculare majore; IM = infarct miocardic; n = numărul de pacienți cu un eveniment; N = numărul pacienților aflați în grupul de tratament. 1 RR (activ/placebo) și IÎ se bazează pe modelul de analiza Cox de regresie proporţională a riscului, stratificat prin eveniment CV precedent, cu grupul tratat doar ca variabilă explicativă.

Nevoia de medicamente antihiperglicemice suplimentare a fost redusă cu 33% în grupul cu exenatidă cu eliberare prelungită (incidență ajustată la expunere de 10,5 la 100 pt-an) comparativ cu grupul placebo (incidență ajustată la expunere de 15,7 la 100 pt-an). O reducere a HbA1c a fost observată pe parcursul studiului, cu o diferență generală de tratament de 0,53% (exenatidă cu eliberare prelungită față de placebo).

O reducere a greutății corporale comparativ cu momentul inițial a fost observată în toate studiile cu exenatidă cu eliberare prelungită. În cele 4 studii controlate cu comparator, această reducere a greutății corporale a fost observată la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, independent de apariția simptomelor de greață, deși reducerea a fost mai mare în grupul care a prezentat greață (reducerea medie de -2,9 kg până la -5,2 kg la pacienții care au prezentat greață, față de -2,2 kg până la

- 2,9 kg la cei fără greață).

În cele 4 studii controlate cu comparator, proporția pacienților care au obținut atât reducerea greutății, cât și a HbA1c s-a situat în intervalul 70 până la 79% (proporția pacienților care au obținut reducerea

HbA1c s-a situat în intervalul 88 până la 96%).

Glucoza plasmatică/serică

Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificative ale concentrației glucozei plasmatice/serice în condiții de repaus alimentar, aceste reduceri fiind observate cel mai devreme după 4 săptămâni. În studiul cu insulină glargin controlat cu placebo, modificarea glicemiei à jeun în Săptămâna 28 față de momentul inițial a fost de -0,7 mmol/l în grupul cu exenatidă cu eliberare prelungită și -0,1 mmol/l în grupul cu placebo. Reduceri suplimentare ale concentrațiilor postprandiale au fost de asemenea observate. Îmbunătățirea concentrațiilor plasmatice ale glucozei în condiții de repaus alimentar s-a menținut pe durata a 52 de săptămâni.

Funcția beta-celulară

Studiile clinice cu exenatidă cu eliberare prelungită au indicat o îmbunățire a funcției beta-celulare, folosind măsuri cum ar fi modelul homeostatic al evaluării funcției celulelor beta (HOMA-B).

Durabilitatea efectului asupra funcției beta-celulare s-a menținut pe parcursul a 52 de săptămâni.

O reducere a tensiunii arteriale sistolice a fost observată în cele 4 studii controlate cu comparator cu exenatidă cu eliberare prelungită (2,9 mmHg până la 4,7 mmHg). În studiul comparativ de 30 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare imediată, atât exenatidă cu eliberare prelungită, cît și exenatidă cu eliberare imediată au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică comparativ cu valoare inițială (4,7 ±1,1 mmHg și respectiv 3,4 ± 1,1 mmHg); diferența între grupurile de tratament nefiind semnificativă.

Reducerea tensiunii sistolice s-a menținut pe parcursul a 52 de săptămâni.

În studiul cu insulină glargin controlat cu placebo, modificarea tensiunii arteriale sistolice în

Săptămâna 28 față de momentul inițial a fost de -2,6 mmHg în grupul cu exenatidă cu eliberare prelungită și -0,7 mmHg în grupul cu placebo.

Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită în combinație cu dapagliflozin a determinat în

Săptămâna 28 o modificare medie semnificativă a tensiunii arteriale sistolice, în sensul reducerii cu

- 4,3±0,8 mmHg comparativ cu o reducere de -1,2±0,8 mmHg cu exenatida cu eliberare prelungită (p<0,01) și cu -1,8±0,8 mmHg cu dapagliflozin (p<0,05).

Exenatidă cu eliberare prelungită nu a prezentat efecte negative asupra parametrilor lipidici.

Eficacitatea și siguranța exenatidei cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână sau placebo au fost evaluate într-un studiu randomizat, cu protocol dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, efectuat la adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2, tratați prin dietă și exerciții fizice în asociere sau nu cu alt medicament antidiabetic oral în doză stabilă și/sau insulină. Exenatida cu eliberare prelungită a avut rezultate superioare față de placebo în ceea ce privește reducerea HbA1c după 24 de săptămâni (Tabelul 7).

Tabelul 7: Rezultatele unui studiu de 24 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită versus placebo la adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste (pacienți în intenție-de-tratament) Exenatidă cu Placebo eliberare prelungită QW 2 mg

QW

Populația în intenție de tratament 58 24 (N)

HbA1c medie (%)

Valoarea inițială 8,11 8,22

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -0,36 (0,18) 0,49 (0,27)

Diferența medie a modificării față de momentul inițial vs. placebo (IÎ 95%)a -0,85 (-1,51, -0,19)*

Valoarea medie a concentrației plasmatice a glicemiei bazale (mmol/l)

Valoarea inițială 9,24 9,08

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -0,29 (0,424) 0,91 (0,63)

Diferența medie a modificării față de momentul inițial vs. placebo (IÎ 95%)b -1,2 (-2,72, 0,32)

Greutatea medie (kg) Exenatidă cu Placebo eliberare prelungită QW 2 mg

QW

Valoarea inițială 100,33 96,96

Modificarea față de valoarea inițială (± ES) -0,59 (0,67) 0,63 (0,98)

Diferența medie a modificării față de momentul inițial vs. placebo (IÎ 95%)b -1,22 (-3,59, 1,15)

Procentul pacienților care au obținut HbA1c <7,0% 31,0% 8,3%

Procentul pacienților care au obținut HbA1c ≤6,5% 19,0% 4,2%

Procentul pacienților care au obținut HbA1c <6,5% 19,0% 4,2%

*p=0,012 a Media LS ajustată și diferența dintre grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea față de valorile inițiale la fiecare vizită sunt modelate cu ajutorul unui MMRM care include grupul de tratament, regiunea geografică, vizita, interacțiunea dintre grupul de tratament și vizită, valoarea

HbA1c inițială și interacțiunea dintre valoarea HbA1c inițială și vizită ca efecte fixe, folosind o matrice de covarianță nestructurată. b Media LS ajustată și diferența dintre grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea față de valorile inițiale la fiecare vizită sunt modelate cu ajutorul unui MMRM care include grupul de tratament, regiunea, vizita, interacțiunea dintre grupul de tratament și vizită, valoarea inițială, valoarea

HbA1c la screening (< 9,0% sau ≥ 9,0%) și interacțiunea dintre valoarea HbA1c inițială și vizită ca efecte fixe, folosind o matrice de covarianță nestructurată.

Proprietățile de absorbție ale exenatidei reflectă proprietățile de eliberare prelungită ale formei farmaceutice de exenatidă cu eliberare prelungită. Odată absorbită în circulație, exenatida este distribuită și eliminată conform proprietăților ei farmacocinetice cunoscute (așa cum sunt descrise în această secțiune).

După administrarea săptămânală a 2 mg de exenatidă cu eliberare prelungită, concentrațiile medii de exenatidă depășesc concentrațiile minime eficace (50 pg/ml) în 2 săptămâni, cu o creștere progresivă în concentrațiile plasmatice medii de exenatidă pe parcursul a 6 până la 7 săptămâni. Ulterior, concentrații de exenatidă de aproximativ 151-265 pg/ml au fost menținute, indicând că s-a obținut starea de echilibru. Concentrațiile de echilibru de exenatidă sunt menținute pe parcursul intervalului de o săptămână dintre doze, cu fluctuații minimale față de această concentrație terapeutică medie.

Volumul mediu aparent de distribuție al exenatidei după administrarea subcutanată a unei doze unice de exenatidă este 28 l.

Studiile nonclinice au arătat că exenatida se elimină predominant prin filtrare glomerulară, cu degradare proteolitică ulterioară. Clearance-ul aparent mediu al exenatidei este 9 l/oră. Aceste caracteristici farmacocinetice ale exenatidei sunt independente de doză. La aproximativ 10 săptămâni după întreruperea terapiei cu exenatidă cu eliberare prelungită, concentrațiile medii plasmatice de exenatidă au scăzut sub concentrațiile minime detectabile.

Analiza farmacocinetică la pacienții cu insuficiență renală care au fost tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg a indicat că poate să apară o creștere a expunerii sistemice de aproximativ 74% și 23% (predicția medie în fiecare grup) la pacienții cu insuficiență renală moderată (N=10) și ușoară (N=56), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (N=84).

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică. Exenatida este eliminată în principal prin rinichi, ca atare nu se anticipează ca insuficiența hepatică să afecteze concentrațiile sanguine ale exenatidei.

Sexul, originea etnică și greutatea corporală

Sexul, originea etnică și greutatea corporală nu au influență relevantă clinic asupra farmacocineticii exenatidei.

La vârstnici, datele obținute din studii controlate, pe termen lung sunt limitate, dar nu sugerează modificări importante ale expunerii la exenatidă odată cu înaintarea în vârstă până la aproximativ 75 ani.

Într-un studiu de farmacocinetică la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, administrarea exenatidei cu eliberare imediată (10 μg) a determinat o creștere medie a ASC pentru exenatidă cu 36% la 15 subiecți cu vârste cuprinse între 75 și 85 de ani comparativ cu ASC obținută în cazul a 15 subiecți cu vârste cuprinse între 45 și 65 de ani, posibil având legătură cu o funcție renală scăzută în grupa de vârstă mai mare (vezi pct. 4.2).

Analiza farmacocinetică populațională la adolescenți și copii cu titru mic ADA, cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2, a demonstrat că administrarea de exenatidă cu eliberare prelungită (2 mg) a condus la o expunere similară cu cea observată la adulți.

Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea efectuate cu exenatidă cu eliberare imediată sau cu exenatidă cu eliberare prelungită.

Au fost observate tumori tiroidiene la șobolani și șoareci cărora li s-au administrat agoniști de receptori GLP-1 cu durată lungă de acțiune. Într-un studiu de carcinogenitate la șobolani, cu durata de 2 ani, cu exenatidă cu eliberare prelungită, a fost observată o creștere a incidenței adenoamelor cu celule C și a carcinoamelor cu celule C la doze ≥2 ori față de expunerea sistemică la om, pe baza ASC.

Relevanța clinică a acestor rezultate nu este cunoscută în prezent.

Studiile la animale cu exenatidă nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce privește fertilitatea; dozele mari de exenatidă au produs efecte scheletice și reducerea creșterii fetale și neonatale.

6. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Pulbere poli (D,L lactid co-glicolidă) zaharoză

Solvent carmeloză sodică clorură de sodiu polisorbat 20 fosfat dihidrogenat de sodiu, monohidrat fosfat disodic, heptahidrat apă pentru preparate injectabile hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

În lipsa studiilor de compatibilitate acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

După obținerea suspensiei

Suspensia trebuie injectată imediat, după reconstiuirea pulberii în solvent.

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).

A nu se congela.

Stiloul injector poate fi păstrat până la 4 săptămâni sub 30ºC înainte de utilizare. La sfârșitul acestei perioade, stilourile injectoare trebuie utilizate sau aruncate.

A se păstra în ambalajul original pentru a se feri de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare stilou injector (pen) cu cameră dublă conține exenatidă sub formă de pulbere și solvent într-un cartuș de sticlă de tip I închis la un capăt cu un dop de cauciuc clorobutilic și un sigiliu de Al, iar la celălalt capăt se găsește un piston de cauciuc clorobutilic. Cele două camere sunt separate de un al doilea piston de cauciuc clorobutilic. Împreună cu fiecare stilou injector (pen) este furnizat un ac.

Fiecare cutie mai conține încă un ac de rezervă. Utilizați numai acele furnizate împreună cu stiloul injector (pen-ul).

Ambalaj cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, cu doză unică și ambalaj multiplu conținând 12 (3 ambalaje de câte 4) stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, cu doză unică.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Stiloul injector (pen-ul) preumplut este pentru o singură utilizare.

Stiloul injector (pen-ul) trebuie scos din frigider cu cel puțin 15 minute înainte de injectare. Pulberea care se găsește în una din camerele stiloului injector (pen-ului) trebuie amestecată cu solventul din cealaltă cameră a stiloului injector (pen-ului) preumplut. Solventul trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Solventul trebuie să fie utilizat numai dacă este limpede și fără particule în suspensie. După obținerea suspensiei, amestecul trebuie administrat numai dacă este alb până la aproape alb și tulbure.

Pentru informații suplimentare privind suspensia și administrarea, vă rugăm să citiți Prospectul și 'Instrucțiunile pentru utilizator”.

Utilizați numai acele distribuite în mod obișnuit cu stiloul injector (pen-ul).

Exenatidă cu eliberare prelungită trebuie administrat injectabil subcutanat imediat după reconstituirea pulberii în solvent.

Exenatidă cu eliberare prelungită care a fost congelat, nu trebuie utilizat.

Pacientul trebuie instruit să arunce stiloul injector (pen-ul) în condiții de siguranță, cu acul atașat, după fiecare injecție.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/11/696/003-004

Data primei autorizări: 17 iunie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 februarie 2016

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu