BYDUREON 2mg retard-injektion in den pen merkblatt medikamente

Bydureon 2 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension in einem

Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 2 mg Exenatid. Nach Herstellung der Suspension gibt jeder Pen eine Dosis von2 mg in 0,65 ml ab.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension.

Pulver: weißes bis cremefarbenes Pulver.

Lösungsmittel: klare, farblose bis leicht gelbliche bzw. leicht bräunliche Lösung.

Bydureon ist indiziert bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 10 Jahren und ältermit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination mit anderenblutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschließlich Basalinsulin, wenn die bestehende Therapie den

Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert.

Studienergebnisse in Bezug auf Kombinationen, die Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle undkardiovaskuläre Ereignisse sowie die untersuchten Populationen siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg Exenatid einmal wöchentlich.

Bei Patienten, die von schnell freigesetztem Exenatid (Byetta) auf Depot-Exenatid (Bydureon oder

Bydureon BCise) wechseln, können vorübergehende Blutzuckererhöhungen auftreten, die sichüblicherweise innerhalb von zwei Wochen nach Therapiebeginn normalisieren. Patienten könnenzwischen den Depot-Exenatid-Arzneimitteln (Bydureon oder Bydureon BCise) wechseln, ohne dassrelevante Auswirkungen auf die Blutzuckerwerte zu erwarten sind.

Wenn Depot-Exenatid zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder einem

Thiazolidindion angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder dem Thiazolidindionunverändert bleiben. Wird es zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff gegeben, sollte eine Verringerungder Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zuverringern (siehe Abschnitt 4.4). Die Kombinationstherapie mit Thiazolidindionen wurde nur beierwachsenen Patienten untersucht.

Depot-Exenatid sollte einmal wöchentlich am gleichen Wochentag gegeben werden. Wenn nötig, kannder Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Dosis mindestens drei Tagezuvor gegeben wurde. Depot-Exenatid kann zu jeder Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeitenangewendet werden.

Falls eine Injektion versäumt wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden, vorausgesetztdie nächste regulär geplante Dosis ist in 3 Tagen oder später fällig. Danach können die Patienten ihrenüblichen einmal wöchentlichen Dosierungsplan wieder aufnehmen.

Falls eine Injektion versäumt wurde und die nächste regulär geplante Dosis in 1 oder 2 Tagen fälligist, sollte sich der Patient die versäumte Dosis nicht verabreichen, sondern stattdessen Depot-Exenatidam nächsten regulären Injektionstag fortsetzen.

Die Anwendung von Depot-Exenatid erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den

Patienten. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des

Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlungmit Depot-Exenatid und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosisschrittweise zu senken.

Wenn nach dem Absetzen von Depot-Exenatid eine andere blutzuckersenkende Therapie begonnenwird, so ist die verlängerte Freisetzung des Arzneimittels zu beachten (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich. Da sich allerdings die

Nierenfunktion mit zunehmendem Alter verschlechtert, muss auf die Nierenfunktion des Patientengeachtet werden (siehe Eingeschränkte Nierenfunktion) (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der

Nierenfunktion erforderlich.

Depot-Exenatid wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren

Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min) nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Jugendlichen und Kindern im Alter von 10 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Kinder unter 10 Jahren liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Depot-Exenatid wird vom Patienten selbst appliziert. Jeder Pen darf nur von einer Person benutztwerden und ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Es wird dringend empfohlen, dass Patienten und Betreuungspersonen vor Beginn der Behandlung mit

Depot-Exenatid von ihrem medizinischen Fachpersonal geschult werden. Die 'Bedienungsanleitungfür den Anwender“, die dem Umkarton beiliegt, muss sorgfältig befolgt werden.

Unmittelbar nachdem das Pulver im Lösungsmittel suspendiert wurde, ist jede Dosis als subkutane

Injektion in Abdomen, Oberschenkel oder die Rückseite des Oberarms zu geben.

Bei Anwendung mit Insulin müssen Depot-Exenatid und Insulin als zwei getrennte Injektionengegeben werden.

Für Anweisungen zum Suspendieren des Arzneimittels vor der Anwendung: siehe Abschnitt 6.6 sowiedie 'Bedienungsanleitung für den Anwender“.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Depot-Exenatid darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder zur Behandlung derdiabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.

Depot-Exenatid ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose beiinsulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulinvor (siehe Abschnitt 4.2).

Depot-Exenatid darf nicht als intravenöse oder intramuskuläre Injektion angewendet werden.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vergrößerten Einzeldosen vonschnell freigesetztem Exenatid Häufigkeit und Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Daher wird Depot-Exenatid bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz oder einer schweren

Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) nicht empfohlen.

Es gibt für Exenatid gelegentliche Ereignisse mit Veränderungen der Nierenfunktion. Diese beinhalteneine Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine

Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das inmanchen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patientenauf, die gleichzeitig andere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazuzählten Übelkeit, Erbrechen, und/oder Diarrhö und/oder die Gabe von Pharmaka, die bekanntermaßendie Nierenfunktion/den Flüssigkeitshaushalt beeinflussen. Die gleichzeitig gegebenen Arzneimittelbeinhalteten ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorenblocker, nichtsteroidale Antiphlogistika und

Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen

Behandlung und nach Absetzen der potenziell das Ereignis auslösenden Arzneimittel, einschließlich

Exenatid, reversibel.

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Depot-Exenatid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, wie Gastroparese,nicht untersucht. Die Behandlung ist häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich

Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden. Deshalb wird die Anwendung von Depot-Exenatid bei

Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen nicht empfohlen.

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde mit dem Risiko für das Auftreten einer akuten

Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien mit Depot-Exenatid trat akute

Pankreatitis bei 0,3 % der Patienten auf. Während der Behandlung mit Depot-Exenatid gab es

Spontanberichte über eine akute Pankreatitis. Ein Abklingen der Pankreatitis bei einersymptomatischen Behandlung wurde beobachtet, in sehr seltenen Fällen wurden jedochnekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitiden und/oder Todesfälle berichtet. Patienten solltenüber die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis (andauernde, starke abdominale

Schmerzen) informiert werden. Besteht Verdacht auf Pankreatitis, muss Depot-Exenatid abgesetztwerden. Wenn eine akute Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung mit Depot-Exenatid nichtwieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsichtgeboten.

Begleitmedikation

Die gleichzeitige Gabe von Depot-Exenatid mit D-Phenylalanin-Derivaten (Glinide),alpha-Glucosidasehemmern, Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren oder anderen

GLP-1-Rezeptoragonisten wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Depot- und schnellfreigesetztem Exenatid wurde nicht untersucht und kann nicht empfohlen werden.

Mangelnde Wirksamkeit aufgrund von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) bei pädiatrischen Patienten

Pädiatrische Patienten sind möglicherweise anfälliger für die Entwicklung hoher ADA-Titer als

Erwachsene (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit höheren Antikörpertitern können eine abgeschwächte

HbA1c-Antwort aufweisen.

Es sind keine kommerziellen Tests von Anti-Drug-Antikörpern verfügbar, aber wenn die angestrebteglykämische Kontrolle trotz bestätigter Patienten-Compliance nicht erreicht wird, sollten Ärzteunabhängig vom Grund für die mangelnde Wirksamkeit eine alternative antidiabetische Therapie in

Betracht ziehen.

Wechselwirkung mit Warfarin

Es gibt Spontanberichte über eine Verlängerung der Thromboplastinzeit (erhöhter INR [International

Normalised Ratio]-Wert), teilweise mit erhöhter Blutungsneigung, die bei gleichzeitiger Anwendungvon Warfarin und Exenatid auftraten (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Depot-Exenatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wurde, war in klinischen

Studien das Risiko einer Hypoglykämie erhöht. In klinischen Studien hatten Patienten mit einerleichten Einschränkung der Nierenfunktion, die in Kombination mit Sulfonylharnstoff behandeltwurden, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine erhöhte Hypoglykämie-Inzidenz.

Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoff verbundene Risiko einer Hypoglykämie zuverringern, muss eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden.

Rascher Gewichtsverlust

Rascher Gewichtsverlust von > 1,5 kg wöchentlich wurde von Patienten berichtet, die mit Exenatidbehandelt wurden. Ein derartig rascher Gewichtsverlust kann schädliche Folgen haben. Patienten mitraschem Gewichtsverlust sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptome einer Cholelithiasisbeobachtet werden.

Nach Ende der Behandlung kann die Wirkung von Depot-Exenatid andauern, da die abnehmenden

Exenatid-Plasmaspiegel 10 Wochen lang nachweisbar sind. Dies muss bei Gabe und Dosierunganderer Arzneimittel berücksichtigt werden, da Nebenwirkungen bestehen bleiben können und die

Wirksamkeit zumindest teilweise andauern kann, bis die Exenatid-Spiegel zurückgegangen sind.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen

Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte

Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe

Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer

Sedierung.

Natriumgehalt: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Da eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen das Risiko von Hypoglykämien erhöht, kann eine

Dosisanpassung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Ergebnisse einer Studie mit Paracetamol als Marker für die Magenentleerung deuten darauf hin,dass der Effekt von Depot-Exenatid, die Magenentleerung zu verzögern, gering ist. Zudem ist nicht zuerwarten, dass sich Rate und Ausmaß der Absorption von oral gegebener Begleitmedikation klinischsignifikant verringern. Daher ist keine Dosisanpassung bei Arzneimitteln erforderlich, die von einerverzögerten Magenentleerung beeinflusst werden.

Wenn nach 14-wöchiger Therapie mit Depot-Exenatid 1000 mg Paracetamol nüchtern oder zusammenmit einer Mahlzeit gegeben wurden, war keine signifikante Änderung der Bioverfügbarkeit (AUC)von Paracetamol im Vergleich zum Kontrollzeitraum zu beobachten. Cmax von Paracetamol war um16 % (nüchtern) bzw. 5 % (nicht nüchtern) verringert; tmax erhöhte sich im Kontrollzeitraum von1 Stunde auf 1,4 Stunde (nüchtern) bzw. 1,3 Stunde (nicht nüchtern).

Die folgenden Wechselwirkungsstudien wurden mit 10 µg schnell freigesetztem Exenatid und nichtmit Depot-Exenatid durchgeführt:

Wenn Warfarin 35 min nach schnell freigesetztem Exenatid gegeben wurde, war einetmax-Verschiebung von etwa 2 h zu beobachten. Es wurde keine klinisch relevante Veränderung von

Cmax oder AUC beobachtet. Es wurden allerdings Spontanfälle von verlängerter Thromboplastinzeit(erhöhter INR-Wert) bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Depot-Exenatid berichtet. Bei

Patienten, die mit Warfarin und/oder Cumarin-Derivaten behandelt werden, sollte daher während des

Beginns einer Therapie mit Depot-Exenatid die Thromboplastinzeit überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer

Wenn schnell freigesetztes Exenatid zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) gegebenwurde, waren im Vergleich zur alleinigen Lovastatin-Gabe AUC und Cmax für Lovastatin um etwa40 % bzw. 28 % verringert und tmax um 4 Stunden verzögert. Während 30-wöchigerplacebokontrollierter klinischer Studien mit schnell freigesetztem Exenatid war die gleichzeitige Gabevon Exenatid und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern nicht mit einheitlichen Veränderungen der

Blutfettwerte verbunden (siehe Abschnitt 5.1). Eine automatische Dosisanpassung ist nichterforderlich, aber die Blutfettwerte sollten in geeigneten Abständen kontrolliert werden.

Digoxin und Lisinopril

In Interaktionsstudien bezüglich des Effekts von schnell freigesetztem Exenatid auf Digoxin und

Lisinopril wurden keine klinisch relevanten Veränderungen von Cmax oder AUC beobachtet, aber einetmax-Verschiebung von etwa 2 h wurde beobachtet.

Ethinylestradiol und Levonorgestrel

Bei Gabe eines oralen Kombinationskontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol plus 150 µg

Levonorgestrel) eine Stunde vor der Anwendung von schnell freigesetztem Exenatid änderte sichweder für Ethinylestradiol noch für Levonorgestrel die Bioverfügbarkeit (AUC), Cmax oder Cmin.

Wurde das orale Kontrazeptivum 35 Minuten nach Exenatid gegeben, änderte sich die

Bioverfügbarkeit nicht, aber Cmax von Ethinylestradiol wurde um 45 %, Cmax von Levonorgestrel um27 - 41 % verringert. Durch die verzögerte Magenentleerung kommt es zu einer Verschiebung von tmaxum 2 - 4 Stunden. Der Rückgang von Cmax hat nur begrenzte klinische Relevanz. Eine Dosisanpassungbei oralen Kontrazeptiva ist nicht erforderlich.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Exenatid wurden nur bei Erwachsenendurchgeführt.

Aufgrund der langen Washout-Phase von Depot-Exenatid sollten Frauen im gebärfähigen Alterwährend der Behandlung mit Depot-Exenatid Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen. Dieses

Arzneimittel sollte mindestens 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Depot-Exenatid während der

Schwangerschaft vor. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Dasmögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Depot-Exenatid sollte während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, hier ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen.

Es ist nicht bekannt, ob Exenatid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Depot-Exenatid sollte vonstillenden Müttern nicht angewendet werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Menschen durchgeführt.

Depot-Exenatid hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Wird Depot-Exenatid in Kombination mit Sulfonylharnstoff angewendet, müssen

Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am

Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen sind überwiegend gastrointestinaler Natur(Übelkeit, die häufigste Nebenwirkung, die zu Behandlungsbeginn auftrat und im Laufe der

Behandlung abnahm, und Durchfall). Außerdem kam es zu Reaktionen an der Injektionsstelle(Juckreiz, Knötchen, Rötung), Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff) und

Kopfschmerzen. Die Nebenwirkungen von Depot-Exenatid waren meist leicht bis mäßig im

Schweregrad.

Die folgende Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung von Nebenwirkungen mit Depot-Exenatid, diein klinischen Studien und Spontanberichten bei Erwachsenen (nicht beobachtet in klinischen Studien,

Häufigkeit nicht bekannt) identifiziert wurden.

In klinischen Studien mit Depot-Exenatid bei Erwachsenen umfasste die begleitende Behandlung Diätund Bewegung, Metformin, einen Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion, eine Kombination oralerblutzuckersenkender Arzneimittel oder ein Basalinsulin.

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend in MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse undabsoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Depot-Exenatid, identifiziert in klinischen Studien und

Spontanberichten bei Erwachsenen

Systemorganklasse/ Häufigkeit des Auftretens

Nebenwirkungsbezeichnungen

Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichthäufig selten bekannt

Arzneimittelinduzierte X4

Cholezystitis X6

Cholelithiasis X6

Anaphylaktische Reaktion X1

Hypoglykämie (mit einem X1

Sulfonylharnstoff)

Hypoglykämie (mit Insulin) X2,3

Verminderter Appetit X1

Dehydratation X1

Kopfschmerzen X1

Schwindel X1

Dysgeusie X1

Schläfrigkeit X1

Intestinale Obstruktion X1

Akute Pankreatitis (siehe X1

Abschnitt 4.4)

Übelkeit X1

Erbrechen X1

Durchfall X1

Dyspepsie X1

Abdominale Beschwerden X1

Gastroösophagealer Reflux X1

Meteorismus X1

Aufstoßen X1

Verstopfung X1

Blähungen X1

Verzögerte Magenentleerung X5

Makulöser oder papulöser X4

Ausschlag

Juckreiz und/oder Urtikaria X1

Angioneurotisches Ödem X4

Abszesse und bakterielle X4

Entzündungen an der

Injektionsstelle

Hyperhidrose X1

Alopezie X1

Veränderte Nierenfunktion, X1einschließlich akutem

Nierenversagen, Verschlechterung

Systemorganklasse/ Häufigkeit des Auftretens

Nebenwirkungsbezeichnungen

Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichthäufig selten bekannteines chronischen

Nierenversagens,

Beeinträchtigung der

Nierenfunktion, erhöhtem

Serumkreatinin (siehe

Abschnitt 4.4).

Juckreiz an der Injektionsstelle X1

Erschöpfung X1

Rötung an der Injektionsstelle X1

Ausschlag an der Injektionsstelle X1

Asthenie X1

Gefühl der inneren Unruhe X1

Untersuchungen

Verlängerte Thromboplastinzeit X4(siehe Abschnitt 4.4).1 Häufigkeitsangabe basierend auf zwölf abgeschlossenen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit von

Depot-Exenatid mit insgesamt n = 2868, (Patienten in Kombinationsbehandlung mit einem Sulfonylharnstoffn = 1002).2 Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen, die 1. zu Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen oder Koma führen,welche nach Anwendung von Glukagon oder Glucose rückläufig sind, ODER die 2. zur Behebung der

Unterstützung Dritter bedürfen aufgrund von Bewusstseins- oder Verhaltensstörungen und einem Glucosewertvon < 54 mg/dl (3 mmol/l), ODER die 3. zu Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie führen mit einemgleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.3 Häufigkeit berichtet in der 28-wöchigen, kontrollierten Behandlungsperiode der Studie mit Depot-Exenatid als

Add-on zu Insulin glargin (N=231).4 Häufigkeitsangabe beruht auf Daten von Spontanberichten mit Depot-Exenatid (unbekannter Nenner).

5 Häufigkeitsangabe beruht auf sechzehn abgeschlossenen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit von

Depot-Exenatid, n = 4086 insgesamt.6 Häufigkeitsangabe beruht auf abgeschlossenen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien mit BYDUREON(n = 3560 insgesamt); umfasst die Studien DURATION 7 und DURATION 8.

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (drug-induced thrombocytopenia, DITP) mit

Exenatid-abhängigen Thrombozytenantikörpern ist bei Erwachsenen nach Markteinführung berichtetworden. DITP ist eine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelabhängige Thrombozyten-reaktive Antikörper verursacht wird. Diese Antikörper bewirken eine Zerstörung der Thrombozyten in

Gegenwart des sensibilisierenden Arzneimittels.

Die Häufigkeit von Hypoglykämien war erhöht, wenn Depot-Exenatid bei Erwachsenen in

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (24,0 % versus 5,4 %) (siehe

Abschnitt 4.4). Um das Risiko des Auftretens einer Hypoglykämie im Zusammenhang mit der

Anwendung eines Sulfonylharnstoffs zu reduzieren, kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffserwogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Patienten, die zusätzlich Metformin erhielten, wurden signifikant weniger Hypoglykämien unter

Depot-Exenatid als unter Basalinsulin beobachtet (3 % gegenüber 19 %). Dies galt ebenso bei

Patienten, die Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten (20 % gegenüber 42 %).

In 12 Studien mit Depot-Exenatid waren die meisten Hypoglykämien leicht (99,9 %, n = 649) undkonnten durch orale Gabe von Kohlenhydraten behandelt werden. Es wurde von einem Patientenberichtet, der eine schwere Hypoglykämie mit einem niedrigen Blutzuckerwert von 2,2 mmol/l zeigte.

Der Patient verlangte Hilfe in Form einer oralen Gabe von Kohlenhydraten, wodurch die

Stoffwechselentgleisung behoben werden konnte.

Bei Anwendung von Depot-Exenatid als Add-on zu Basalinsulin war keine initiale Anpassung der

Insulindosis erforderlich. In Kombination mit Basalinsulin zeigte Depot-Exenatid keine klinischsignifikanten Unterschiede bezüglich der Inzidenz hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu

Insulin. Es traten keine Episoden einer schweren Hypoglykämie in der Gruppe mit Depot-Exenatidmit Insulin auf.

Übelkeit

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Erwachsenen war Übelkeit. Bei Patienten, die

Depot-Exenatid erhielten, berichteten im Allgemeinen 20 % über mindestens ein Auftreten von

Übelkeit verglichen mit 34 % der Patienten, die schnell freigesetztes Exenatid erhielten. Das Auftretenvon Übelkeit war meist leicht bis mäßig. Bei den meisten Patienten, bei denen anfangs Übelkeitauftrat, nahmen Häufigkeit und Schweregrad unter fortgesetzter Behandlung ab.

Die Häufigkeit eines Studienabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen während der 30-wöchigenkontrollierten Studie lag bei 6 % der mit Depot-Exenatid behandelten Patienten und bei 5 % der mitschnell freigesetztem Exenatid behandelten Patienten. Die unerwünschten Ereignisse, die amhäufigsten zu einem Studienabbruch führten, waren in beiden Studienarmen Übelkeit und Erbrechen.

Wegen Übelkeit oder Erbrechen brachen < 1 % der mit Depot-Exenatid behandelten Teilnehmer und1 % der mit schnell freigesetztem Exenatid behandelten Teilnehmer die Studie ab.

Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei Erwachsenen während der 6-monatigen Kontrollphase der

Studien bei Depot-Exenatid-Patienten häufiger auf (16 % im Vergleich zu einem Bereich von 2 - 7 %)als bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden. Diese Reaktionen warenüblicherweise gering ausgeprägt und führten normalerweise nicht zu einem Studienabbruch. Patientenkönnen behandelt werden, um die Symptome zu lindern, während die Behandlung mit Depot-Exenatidfortgesetzt wird. Weitere Injektionen sollten dann jede Woche an anderen Injektionsstellen verabreichtwerden. Erfahrungen nach Markteinführung beinhalten berichtete Fälle von Abszessen undbakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle.

An der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig kleine subkutane Knötchenbeobachtet; dies ist eine bekannte Eigenschaft von Darreichungsformen mit

Poly(glycolsäure-co-milchsäure) Polymermikrosphären. Die meisten Knötchen warenasymptomatisch, hatten keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden nach 4 bis8 Wochen.

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen

Arzneimitteln können Patienten aufgrund der Behandlung mit Depot-Exenatid gegen Exenatidgerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickelten, gingen die

Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück.

Der Nachweis von Antikörpern (hohe oder niedrige Titer) ist beim einzelnen Patienten nicht prädiktivfür die glykämische Stoffwechselkontrolle.

In klinischen Studien mit Depot-Exenatid bei Erwachsenen zeigten etwa 45 % der Patienten bei

Studienende einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Der Prozentsatz von

Antikörper-positiven Patienten war in allen Studien in etwa gleich. Das Ausmaß der glykämischen

Stoffwechselkontrolle (HbA1c) war im Allgemeinen vergleichbar zu dem bei Patienten ohne

Antikörpertiter. Durchschnittlich 12 % der Patienten in den Phase-3-Studien hatten höhere

Antikörpertiter. Bei einem Teil dieser Patienten war eine glykämische Reaktion auf Depot-Exenatidam Ende des kontrollierten Studienzeitraums nicht mehr gegeben. 2,6 % der Patienten mit höherem

Antikörpertiter und 1,6 % der Patienten ohne Antikörpertiter zeigten keine Verbesserung derglykämischen Kontrolle.

Bei Patienten, die gegen Exenatid gerichtete Antikörper entwickelten, traten tendenziell mehr

Reaktionen an der Injektionsstelle auf (z. B. Hautrötung und Jucken). Sonst traten aber unerwünschte

Ereignisse in vergleichbarer Art und Häufigkeit auf wie bei Patienten ohne gegen Exenatid gerichtete

Antikörper.

Bei erwachsenen Patienten, die mit Depot-Exenatid behandelt wurden, betrug die Häufigkeit vonmöglicherweise immunogen-bedingten Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Juckreiz mit oderohne Exanthem) während der 30-wöchigen und zwei 26-wöchigen Studien 9 %. Diese Reaktionenwurden bei Antikörper-negativen Patienten seltener beobachtet (4 %) als bei Antikörper-positiven

Patienten (13 %); die Häufigkeit war bei Patienten mit höheren Antikörpertitern erhöht.

Die Untersuchung antikörperpositiver Proben ergab keine signifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichenendogenen Peptiden (Glukagon oder GLP-1).

Rascher Gewichtsverlust

In einer 30-wöchigen Studie mit Erwachsenen zeigten etwa 3 % (n = 4/148) der Patienten, die mit

Depot-Exenatid behandelt wurden, zumindest eine Periode eines raschen Gewichtsverlusts(dokumentierter Gewichtsverlust zwischen zwei aufeinanderfolgenden Studienvisiten von mehr als1,5 kg wöchentlich).

Erhöhte Herzfrequenz

Eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz (HF) um 2,6 Schläge pro Minute gegenüber dem

Ausgangswert (74/min) wurde in gepoolten klinischen Studien mit Depot-Exenatid bei Erwachsenenbeobachtet. Fünfzehn Prozent der mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wiesen mittlere

Erhöhungen der HF um ≥ 10 Schläge pro Minute auf; ungefähr 5 % bis 10 % der Personen in deranderen Behandlungsgruppe wiesen mittlere Anstiege der HF um ≥ 10 Schläge pro Minute auf.

Das Sicherheitsprofil von Exenatid in einer klinischen Studie mit Jugendlichen und Kindern im Altervon 10 Jahren und älter (siehe Abschnitt 5.1) ähnelte dem Sicherheitsprofil, das in den Studien mit

Erwachsenen beobachtet wurde.

In der pädiatrischen Studie traten keine schwerwiegenden Hypoglykämie-Ereignisse auf.

Während der 24-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase traten bei einem Patienten (1,7 %) in der

Depot-Exenatid-Gruppe und einem Patienten (4,3 %) in der Placebogruppe leichte Hypoglykämienauf (definiert als ein nicht schwerwiegendes Hypoglykämie-Ereignis mit Symptomen, die mit deneneiner Hypoglykämie konsistent sind, und einem Glukosewert von weniger als 3 mmol/l [54 mg/dl] vorder Behandlung der Episode). Beide Patienten erhielten Insulin als begleitende Behandlung.

Andere Hypoglykämie-Ereignisse, d. h. Episoden, die weder die Haupt- noch die Nebenkriterienerfüllten, wurden vom Prüfarzt bei 8 Patienten (13,6 %) bzw. 1 Patienten (4,3 %) in der Depot-

Exenatid- bzw. Placebo-Gruppe berichtet. Von diesen erhielten 6 Patienten in der Depot-Exenatid-

Gruppe und 1 Patient in der Placebogruppe Insulin als begleitende Behandlung.

In der pädiatrischen Studie war der maximale Antikörpertiter, der zu irgendeinem Zeitpunkt währendder Studie erreicht wurde, bei etwa 29,3 % der Patienten niedrig (< 625) und bei etwa 63,8 % der

Patienten hoch (≥ 625). Der prozentuale Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern erreichteetwa in Woche 12 seinen Höhepunkt. Im weiteren Verlauf der Studie bis Woche 52 nahm derprozentuale Anteil der Patienten mit hohen Titern ab (30,4 %) und der prozentuale Anteil der

Patienten mit niedrigen Titern (41,3 %) zu. Patienten mit höheren Antikörpertitern können eineabgeschwächte HbA1c-Antwort aufweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung mit Exenatid (basierend auf klinischen

Studien mit schnell freigesetztem Exenatid) können schwere Übelkeit, schweres Erbrechen undschnell sinkende Blutzuckerwerte gehören. Im Fall einer Überdosierung ist eine entsprechendeunterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patientenorientiert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten,

ATC-Code: A10BJ01.

Exenatid ist ein Glukagon-like-Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist und zeigt verschiedeneantihyperglykämische Wirkungen des Glukagon-like-Peptide-1 (GLP-1). Die Aminosäuresequenz von

Exenatid ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in vitro Untersuchungen wurde für

Exenatid gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1-Rezeptor bindet und ihn aktiviert.

Zyklisches AMP und/oder andere intrazelluläre Signalbahnen vermitteln die Wirkung.

Exenatid erhöht glucoseabhängig die Sekretion von Insulin durch die Betazellen des Pankreas. Da die

Blutzuckerkonzentration sinkt, geht die Insulinsekretion zurück. Wenn Exenatid in Kombination mit

Metformin und/oder Thiazolidindion gegeben wird, wurde im Vergleich zu Metformin und/oder

Thiazolidindion plus Placebo kein Anstieg der Hypoglykämie-Inzidenz beobachtet. Dies kann aufeinen Glucose-abhängigen insulinotropen Mechanismus zurückgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Exenatid unterdrückt die Glukagon-Sekretion, die beim Typ-2-Diabetes bekanntermaßenunangemessen erhöht ist. Geringere Glukagon-Konzentrationen führen zu einer verminderten

Glucoseabgabe der Leber. Exenatid beeinträchtigt jedoch nicht die normale Glukagon-Wirkung unddie Wirkung anderer Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie.

Exenatid verlangsamt die Magenentleerung und reduziert dadurch die Geschwindigkeit, mit der überdie Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt.

Es wurde nachgewiesen, dass die Gabe von Exenatid die Nahrungsaufnahme aufgrund einesverminderten Appetits und erhöhten Sättigungsgefühls reduziert.

Exenatid verbessert bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die glykämische Kontrolle mittels eines

Langzeiteffekts durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzuckers.

Anders als natürliches GLP-1 verfügt Depot-Exenatid beim Menschen über ein pharmakokinetischesund pharmakodynamisches Profil, das eine einmal wöchentliche Gabe ermöglicht.

In einer pharmakodynamischen Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (n = 13) wurde eine

Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion und eine Verbesserung der zweiten Phase der

Insulinsekretion als Antwort auf eine intravenöse Glucosebolusgabe nachgewiesen.

Im Folgenden werden die Ergebnisse von klinischen Langzeitstudien mit Depot-Exenatid beschrieben;in diese Studien waren 1356 mit Depot-Exenatid behandelte erwachsene Personen eingeschlossen,52 % Männer und 48 % Frauen; 230 Personen (17 %) waren ≥ 65 Jahre alt.

Darüber hinaus waren 14 752 erwachsene Personen mit Typ-2-Diabetes und unterschiedlichsten

Graden kardiovaskulärer Risiken in eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zukardiovaskulären Ereignissen (EXSCEL) eingeschlossen bei Anwendung in Ergänzung zurbestehenden, üblichen Behandlung.

In zwei Studien mit Erwachsenen wurde Depot-Exenatid 2 mg einmal wöchentlich verglichen mitschnell freigesetztem Exenatid 5 µg zweimal täglich über 4 Wochen, gefolgt von schnell freigesetztem

Exenatid 10 µg zweimal täglich. Eine Studie dauerte 24 Wochen (n = 252) und die andere 30 Wochen(n = 295), gefolgt von einer offenen Verlängerung, in der alle Patienten Depot-Exenatid 2 mg einmalwöchentlich für weitere 7 Jahre erhielten (n = 258). In beiden Studien waren Reduktionen des HbA1cin beiden Behandlungsgruppen bereits bei der ersten HbA1c-Messung nach Behandlungsbeginnfeststellbar (in Woche 4 oder 6).

Depot-Exenatid führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c verglichen mit Patienten,die schnell freigesetztes Exenatid erhielten (Tabelle 2).

Eine klinisch relevante Wirkung der Behandlung mit Depot-Exenatid und schnell freigesetztem

Exenatid bezüglich des HbA1c wurde unabhängig von der sonstigen antidiabetischen Therapie inbeiden Studien beobachtet.

In den zwei Studien erreichten klinisch und statistisch signifikant mehr mit Depot-Exenatid behandelteals mit schnell freigesetztem Exenatid behandelte Patienten eine Reduktion des HbA1c auf ≤ 7 % oder< 7 % (p < 0,05 bzw. p ≤ 0,0001).

Sowohl mit Depot-Exenatid als auch mit schnell freigesetztem Exenatid behandelte Patienten erzielteneine Reduktion des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert, der Unterschied in den beiden

Behandlungsarmen war nicht signifikant.

In der unkontrollierten Studienverlängerung erreichten auswertbare Patienten, die in Woche 30(n = 121) von schnell freigesetztem auf Depot-Exenatid umgestellt wurden, in Woche 52 die gleiche

Verbesserung des HbA1c-Werts von -2,0 % gegenüber dem Ausgangswert wie Patienten, die mit

Depot-Exenatid behandelt wurden.

Bei allen Patienten, die die unkontrollierte Studienverlängerung von 7 Jahren abgeschlossen haben(n = 122 von 258 Patienten, die in die Verlängerungsphase eingeschlossen wurden), stieg der

HbA1c-Wert mit der Zeit ab Woche 52 nach und nach an, war aber gegenüber dem Ausgangswert nach7 Jahren immer noch reduziert (- 1,5 %). Der Gewichtsverlust blieb bei diesen Patienten über die7 Jahre erhalten.

Tabelle 2. Ergebnisse zweier Studien mit Depot-Exenatid versus schnell freigesetztem Exenatidin Kombination allein mit Diät und Bewegung, Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und

Metformin und/oder Thiazolidindion (Intent-to-treat-Patienten)24-wöchige Studie Depot-Exenatid Schnell2 mg freigesetztes

Exenatid 10 µgzweimal täglich

N 129 123

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert 8,5 8,4

Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) -1,6 (±0,1)** -0,9 (±0,1)

Mittlere Differenz der Änderung gegenüber -0,67 (-0,94; -0,39)**dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen(95 % CI)

Patienten (%), die HbA1c < 7 % erreichten 58 30

Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels -1,4 (± 0,2) -0,3 (±0,2)(mmol/l) (± SE)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 97 94

Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) -2,3 (± 0,4) -1,4 (± 0,4)

Mittlere Differenz der Änderung gegenüber -0,95 (-1,91; 0,01)dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen(95 % CI)30-wöchige Studie

N 148 147

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert 8,3 8,3

Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) -1,9 (±0,1)* -1,5 (±0,1)

Mittlere Differenz der Änderung gegenüber -0,33 (-0,54; -0,12)*dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen(95 % CI)

Patienten (%) die HbA1c ≤ 7 % erreichten 73 57

Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels -2,3 (±0,2) -1,4 (±0,2)(mmol/l) (± SE)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 102 102

Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) -3,7 (±0,5) -3,6 (±0,5)

Mittlere Differenz der Änderung gegenüber -0,08 (-1,29; 1,12)dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen(95 % CI)

SE (standard error) = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p < 0,05, **p < 0,0001

Es wurde eine Studie mit Erwachsenen über die Dauer von 26 Wochen durchgeführt, in der

Depot-Exenatid 2 mg mit Insulin glargin einmal täglich verglichen wurde. Depot-Exenatid zeigte sichim Vergleich zur Behandlung mit Insulin glargin in Bezug auf die Änderung des HbA1c-Wertsüberlegen, reduzierte das mittlere Körpergewicht signifikant und war mit weniger hypoglykämischen

Ereignissen verbunden (Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid versus Insulin glargin in

Kombination mit Metformin allein oder Metformin und Sulfonylharnstoff(Intent-to-treat-Patienten)

Depot-Exenatid 1

Insulin glargin2 mg

N 233 223

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert 8,3 8,3

Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) -1,5 (±0,1)* -1,3 (±0,1)*

Mittlere Differenz der Änderung -0,16 (-0,29; -0,03)*gegenüber dem Ausgangswert zwischenden Behandlungen (95 % CI)

Patienten (%), die HbA1c ≤ 7 % erreichten 62 54

Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels -2,1 (±0,2) -2,8 (±0,2)(mmol/l) (± SE)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 91 91

Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE) -2,6 (±0,2) +1,4 (±0,2)

Mittlere Differenz der Änderung -4,05 (-4,57; -3,52)*gegenüber dem Ausgangswert zwischenden Behandlungen (95 % CI)

SE = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p < 0,051 Insulin glargin wurde entsprechend einer Glucosezielkonzentration von 4,0 bis 5,5 mmol/l (72 bis 100 mg/dl)dosiert. Zu Behandlungsbeginn betrug die mittlere Dosis von Insulin glargin 10,1 IE/Tag und stieg bei mit

Insulin glargin behandelten Patienten auf 31,1 IE/Tag an.

Die 156-Wochen-Ergebnisse standen im Einklang mit jenen, die zuvor im 26-Wochen-Interimsreportberichtet worden waren. Die Behandlung mit Depot-Exenatid verbesserte die glykämische Kontrolleund die Gewichtskontrolle anhaltend signifikant im Vergleich zu der Behandlung mit Insulin glargin.

Die Ergebnisse zur Sicherheit nach 156 Wochen stimmten mit jenen überein, die nach 26 Wochenberichtet worden waren.

In einer 26-wöchigen doppelblinden Studie wurde Depot-Exenatid mit täglichen Höchstdosen von

Sitagliptin und Pioglitazon bei erwachsenen Patienten verglichen, die begleitend Metformineinnahmen. Alle Behandlungsgruppen zeigten eine signifikante Reduktion des HbA1c gegenüber dem

Ausgangswert. Bezüglich der HbA1c-Änderung gegenüber dem Ausgangswert zeigte sich

Depot-Exenatid sowohl gegenüber Sitagliptin als auch gegenüber Pioglitazon überlegen.

Mit Depot-Exenatid wurde das Körpergewicht signifikant stärker reduziert als mit Sitagliptin. Bei mit

Pioglitazon behandelten Patienten nahm das Körpergewicht zu (Tabelle 4).

Tabelle 4. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid versus Sitagliptin undversus Pioglitazon in Kombination mit Metformin (Intent-to-treat-Patienten)

Depot-Exenatid Sitagliptin Pioglitazon2 mg 100 mg 45 mg

N 160 166 165

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert 8,6 8,5 8,5

Änderung gegenüber Ausgangswert -1,6 (±0,1)* -0,9 (±0,1)* -1,2 (±0,1)*(± SE)

Mittlere Differenz der Änderung -0,63 (-0,89; -0,37)**gegenüber dem Ausgangswertzwischen den Behandlungen gegen

Sitagliptin (95 % CI)

Mittlere Differenz der Änderung -0,32 (-0,57; -0,06)*gegenüber dem Ausgangswertzwischen den Behandlungen gegen

Pioglitazon (95 % CI)

Patienten (%) die HbA1c ≤ 7 % 62 36 49erreichten

Änderung des -1,8 (±0,2) -0,9 (±0,2) -1,5 (±0,2)

Nüchternblutzuckerspiegels (mmol/l)(± SE)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 89 87 88

Änderung gegenüber Ausgangswert -2,3 (±0,3) -0,8 (±0,3) +2,8 (±0,3)(± SE)

Mittlere Differenz der Änderung -1,54 (-2,35; -0,72)*gegenüber dem Ausgangswertzwischen den Behandlungen gegen

Sitagliptin (95 % CI)

Mittlere Differenz der Änderung -5,10 (-5,91; -4,28)**gegenüber dem Ausgangswertzwischen den Behandlungen gegen

Pioglitazon (95 % CI)

SE = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall, * p < 0,05, **p < 0,0001

Die Kombination von Depot-Exenatid und Dapagliflozin wurde in einer 28-wöchigen, doppelblinden

Studie mit Erwachsenen mit Depot-Exenatid allein und Dapagliflozin allein bei Patienten verglichen,die auch Metformin einnahmen. Alle Behandlungsgruppen zeigten eine Reduktion des HbA1cgegenüber dem Ausgangswert. Bezüglich der HbA1c-Senkung gegenüber dem Ausgangswert zeigtesich die Depot-Exenatid-und-Dapagliflozin-Gruppe überlegen gegenüber Depot-Exenatid allein und

Dapagliflozin allein.

Die Kombination von Depot-Exenatid und Dapagliflozin zeigte signifikant größere

Gewichtsreduktionen im Vergleich zum jeweiligen Arzneimittel allein (Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid und Dapagliflozin im

Vergleich zu Depot-Exenatid allein und Dapagliflozin allein, in Kombination mit Metformin(Intent-to-treat-Patienten)

Depot-Exenatid 2 mg Depot-Exenatid Dapagliflozin

QW 2 mg QW 10 mg QD+ + +

Dapagliflozin 10 mg Placebo QD Placebo QW

QD

N 228 227 230

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert 9,3 9,3 9,3

Änderung gegenüber dema -2,0 (±0,1) -1,6 (±0,1) -1,4 (±0,1)

Ausgangswert (±SE)

Mittlere Differenz der

Änderung gegenüber dem

- 0,38* -0,59**

Ausgangswert zwischen(-0,63; -0,13) (-0,84; -0,34)

Kombination und einzelnem

Arzneimittel (95 % CI)

Patienten (%) die HbA1c45 27 19< 7 % erreichten

Mittlere Änderung des

Nüchternblutzuckersgegenüber dem -3,7 (±0,2) -2,5 (±0,2) -2,7 (±0,2)

Ausgangswert (mmol/l)(±SE)a

Mittlere Differenz der

Änderung gegenüber dem

- 1,12** -0,92**

Ausgangswert zwischen(-1,55; -0,68) (-1,36; -0,49)

Kombination und einzelnem

Arzneimittel (95 % CI)

Mittlere Änderung despostprandialen Blutzuckersnach 2 Stunden gegenüber -4,9 (±0,2) -3,3 (±0,2) -3,4 (±0,2)dem Ausgangswert(mmol/l) (SE) a

Mittlere Differenz der

Änderung gegenüber dem

- 1,54** -1,49**

Ausgangswert zwischen(-2,10; -0,98) (-2,04; -0,93)

Kombination und einzelnem

Arzneimittel (95 % CI)

Mittleres Körpergewicht(kg)

Ausgangswert 92 89 91

Änderung gegenüber dema -3,6 (±0,3) -1,6 (±0,3) -2,2 (±0,3)

Ausgangswert (±SE)

Mittlere Differenz der

Änderung gegenüber dem

- 2,00** -1,33**

Ausgangswert zwischen(-2,79; -1,20) (-2,12; -0,55)

Kombination und einzelnem

Arzneimittel (95 % CI)

QW=einmal wöchentlich, QD=einmal täglich, SE=Standardfehler, CI=Konfidenzintervall, N=Anzahl an

Patienten.a Adjustierte Least-Squares-Mittelwerte (LS Mean) und Behandlungsgruppendifferenz(en) der Änderunggegenüber den Ausgangswerten in Woche 28 werden dargestellt anhand eines gemischten Modells mitwiederholten Messungen (MMRM) einschließlich Behandlung, Region, HbA1c-Ausgangswert Stratum (< 9,0 %oder ≥ 9,0 %), Woche sowie Behandlung durch wöchentliche Einwirkung als feststehende Faktoren und dem

Ausgangswert als Kovariate.

*p < 0,01, **p < 0,001.

p-Werte sind alle adjustierte p-Werte für Multiplizität.

Analysen schließen Messungen nach rescue-Therapie und nach vorzeitigem Absetzen der Studienmedikationaus.

In einer 28-wöchigen, doppelblinden Studie mit Erwachsenen wurde Depot-Exenatid als Add-on zu

Insulin glargin allein oder mit Metformin verglichen mit Placebo als Add-on zu Insulin glargin alleinoder mit Metformin. Insulin glargin wurde entsprechend einem Nüchternplasmaglucose-Zielwert von4,0 bis 5,5 mmol/l (72 bis 99 mg/dl) dosiert. Depot-Exenatid zeigte eine Überlegenheit gegenüber

Placebo bei der Senkung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis Woche 28 (Tabelle 6).

Depot-Exenatid war Placebo überlegen in Bezug auf die Reduzierung des Körpergewichtes in

Woche 28 (Tabelle 6).

Tabelle 6: Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid versus Placebo in

Kombination mit Insulin glargin allein oder mit Metformin (Intent-to-treat-Patienten)

Depot-Exenatid 2 mg Placebo+ Insulin glargina + Insulin glargina

N 230 228

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert 8,5 8,5

Änderung gegenüber dem Ausgangswert -1,0 (±0,1) -0,2 (±0,1)(± SE)b

Mittlere Differenz der Änderung gegenüber -0,74*dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (-0,94; -0,54)(95 % CI)

Patienten (%), die HbA ≤ 7 %c1c erreichten 33* 7

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 94 94

Änderung gegenüber dem Ausgangswert -1,0 (±0,3) 0,5 (±0,3)(± SE)b

Mittlere Differenz der Änderung gegenüber -1,52*dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (-2,19; -0,85)(95 % CI)

Mittlere Änderung des postprandialen -1,6 (±0,3) -0,1 (±0,3)

Blutzuckers nach 2 Stunden gegenüber dem

Ausgangswert (mmol/l) (± SE)b,d

Mittlere Differenz der Änderung gegenüber -1,54*dem Ausgangswert zwischen den Behandlungen (-2,17; -0,91)(95 % CI)

N=Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, SE=Standardfehler, CI=Konfidenzintervall, *p-Wert<0,001 (adjustiert für Multiplizität).a Die Änderung der Least-Squares-Mittelwerte (LS Means) in Bezug auf die mittlere Insulin-Tagesdosis betrug1,6 Einheiten für die Depot-Exenatid-Gruppe und 3,5 Einheiten für die Placebo-Gruppe.b Adjustierte LS-Mean-Werte und Behandlungsgruppendifferenz(en) in Bezug auf die Änderung gegenüber den

Ausgangswerten in Woche 28 werden dargestellt anhand eines gemischten Modells mit wiederholten

Messungen (MMRM) einschließlich Behandlung, Region, HbA1c-Ausgangswert Stratum (< 9,0 % oder≥ 9,0 %), Stratum Ausgangswert bei Sulfonylharnstoff-Anwendung (ja vs. nein), Woche sowie Behandlungdurch wöchentliche Einwirkung als feststehende Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate. Dieabsolute Änderung des postprandialen Blutzuckers nach 2 Stunden in Woche 28 ist durch ein vergleichbares

Modell unter Verwendung von ANCOVA dargestellt.c Alle Patienten mit fehlenden Endpunktdaten werden den Non-Respondern zugerechnet.d Nach einem Standardmahlzeit-Toleranztest.

Die Analysen schließen Messungen nach einer rescue-Therapie und nach einem vorzeitigen Absetzen der

Studienmedikation aus.

Kardiovaskuläre Auswertung

EXSCEL war eine pragmatische Studie zu kardiovaskulären (CV) Ergebnissen mit erwachsenen

Patienten mit Typ-2-Diabetes und unterschiedlichsten Graden kardiovaskulärer Risiken. Insgesamtwurden 14 752 Patienten 1:1 randomisiert, entweder auf Depot-Exenatid 2 mg einmal wöchentlichoder auf Placebo, in Ergänzung zur bestehenden, üblichen Behandlung, die SGLT-2-Inhibitorenbeinhalten konnte. Die Patienten wurden entsprechend der üblichen klinischen Praxis über einemediane Dauer von 38,7 Monaten begleitet bei einer medianen Behandlungsdauer von 27,8 Monaten.

Der Vitalstatus am Ende der Studie war für 98,9 % der Patienten in der Depot-Exenatidgruppe bzw.

98,8 % der Patienten in der Placebogruppe bekannt. Das mittlere Alter bei Studieneinschluss betrug62 Jahre (darunter 8,5 % Patienten ≥ 75 Jahre). Etwa 62 % der Patienten waren Männer. Der mittlere

BMI betrug 32,7 kg/m2 und die mittlere Diabetesdauer 13,1 Jahre. Der mittlere HbA1c-Wert betrug8,1 %. Etwa 49,3 % der Patienten hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [eGFR] ≥ 60 bis ≤ 89 ml/min/1,73 m2) und 21,6 % hatten eine moderate

Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis ≤ 59 ml/min/1,73 m2). Insgesamt hatten 26,9 % der Patientenkein CV-Ereignis in der Vorgeschichte, 73,1 % hatten mindestens ein vorangegangenes CV-Ereignis.

Der primäre Sicherheitsendpunkt (Nichtunterlegenheit) und Wirksamkeitsendpunkt (Überlegenheit) in

EXSCEL war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines bestätigten schweren, unerwünschtenkardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulär (CV)-bedingter Tod, nicht tödlicher

Myokardinfarkt (MI) oder nicht tödlicher Schlaganfall. Die Gesamtmortalität wurde als initialer,sekundärer Endpunkt bewertet.

Depot-Exenatid führte zu keiner Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus im Vergleich zu Placebo bei Anwendung in Ergänzung zur bestehendenüblichen Behandlung (HR: 0,91; 95 % CI: 0,832; 1,004; P < 0,001 für Nichtunterlegenheit), siehe

Abbildung 1. In einer präspezifizierten Subgruppen-Analyse in EXSCEL betrug die HR für MACE0,86 (95 % CI: 0,77-0,97) bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert ≥ 60 ml/min/1,73 m2 und1,01 (95 % CI: 0,86-1,19) bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert < 60 ml/min/1,73 m2. Die

Ergebnisse der primären zusammengesetzten und sekundären kardiovaskulären Endpunkte sind in

Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten adjudizierten MACE (Intent-to-treat-Patienten)

Exenatid

Placebo

Exenatid vs. Placebo:

HR (95 % CI) 0,91 (0,832; 1,004)

Monate seit Randomisierung

Anzahl der Patienten unter Risiko

Exenatid

Placebo

HR=hazard ratio, CI=Konfidenzintervall

Patienten mit einem Ereignis (%)

Abbildung 2: Forest Plot: Analyse der primären und sekundären Endpunkte (Intent-to-treat-

Patienten)

Hazard Ratio Exenatid Placebon (%) Ereignisrate n (%) Ereignisrate HR (95% CI)1

MACE )

Gesamtmortalität

CV-bedinger Tod

Myokardinfarkt

Schlaganfall

Hospitalisierung aufgrund

ACS

Hospitalisierungaufgrund HF<-Exenatid begünstigt- -Placebo begünstigt ->

ACS=akutes Koronarsyndrom; CI=Konfidenzintervall; CV=kardiovaskulär; HF=Herzinsuffizienz; HR=hazardratio; MACE=schweres, unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis; MI=Myokardinfarkt; n=Anzahl der Patientenmit einem Ereignis; N=Anzahl der Patienten in der Behandlungsgruppe.

1 HR (aktiv/Placebo) und CI basieren auf dem Cox-Regressionsmodell zur proportionalen Gefährdung,stratifiziert nach vorangegangenem CV-Ereignis, mit der Behandlungsgruppe als nur explanatorische Variable.

Der Bedarf an zusätzlichen, antihyperglykämischen Arzneimitteln war in der Depot-Exenatidgruppeum 33 % reduziert (expositionsbereinigte Inzidenz von 10,5 pro 100 Patientenjahre) im Vergleich zur

Placebogruppe (expositionsbereinigte Inzidenz von 15,7 pro 100 Patientenjahre). Während des

Studienverlaufs wurde eine Reduktion des HbA1c-Werts mit einem Gesamtbehandlungsunterschiedvon -0,53 % (Depot-Exenatid vs. Placebo) beobachtet.

In allen Studien mit Depot-Exenatid wurde eine Reduktion des Körpergewichts gegenüber dem

Ausgangswert beobachtet. In den 4 Komparator-kontrollierten Studien wurde diese Verringerung des

Körpergewichts bei mit Depot-Exenatid behandelten Patienten unabhängig vom Auftreten von

Übelkeit beobachtet; allerdings nahmen die Patienten, bei denen Übelkeit auftrat, stärker ab (mittlere

Abnahme von -2,9 kg bis -5,2 kg mit Übelkeit gegenüber -2,2 kg bis -2,9 kg ohne Übelkeit).

In den 4 Komparator-kontrollierten Studien lag der Anteil der Patienten, bei denen sowohl eine

Reduktion des Körpergewichts als auch des HbA1c-Werts auftrat, bei 70 bis 79 % (der Anteil der

Patienten mit einer Reduktion des HbA1c-Werts lag bei 88 bis 96 %).

Plasma-/Serumglucose

Die Behandlung mit Depot-Exenatid führte zu einer signifikanten Abnahme der

Plasma-/Serumglucosekonzentrationen in nüchternem Zustand; diese Reduktionen wurden bereitsnach 4 Wochen beobachtet. In der Placebo-kontrollierten Studie mit Insulin glargin betrug die

Änderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 28 für die Nüchternplasmaglucose -0,7 mmol/l inder Depot-Exenatid-Gruppe und -0,1 mmol/l in der Placebo-Gruppe. Zusätzlich wurde eine Abnahmeder postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserungen der

Nüchternplasmaglucose-Konzentrationen hielten über 52 Wochen an.

Betazellfunktion

Klinische Studien, in denen Messmethoden wie HOMA-B (homeostasis model assessment forbeta-cell function) zum Einsatz kamen, lassen erkennen, dass Depot-Exenatid die Funktion der

Betazellen verbessert. Die Wirkung auf die Betazellfunktion hielt über 52 Wochen an.

In den 4 Komparator-kontrollierten Studien mit Depot-Exenatid wurde eine Reduktion dessystolischen Blutdrucks beobachtet (2,9 mmHg bis 4,7 mmHg). In der 30-wöchigen Studie im

Vergleich zu schnell freigesetztem Exenatid kam es sowohl bei Depot-Exenatid als auch bei schnellfreigesetztem Exenatid zu einer signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zum

Ausgangswert (4,7 ± 1,1 mmHg bzw. 3,4 ± 1,1 mmHg); die Unterschiede zwischen den Behandlungenwaren nicht signifikant. Die Verbesserung des Blutdrucks hielt über 52 Wochen an.

In der Placebo-kontrollierten Studie mit Insulin glargin betrug die Änderung gegenüber dem

Ausgangswert bis Woche 28 beim systolischen Blutdruck -2,6 mmHg für die Depot-Exenatid-Gruppeund -0,7 mmHg für die Placebo-Gruppe.

Die Behandlung mit der Kombination von Depot-Exenatid und Dapagliflozin ergab in Woche 28 einesignifikante mittlere Reduktion des systolischen Blutdrucks von -4,3 ± 0,8 mmHg im Vergleichzu -1,2 ± 0,8 mmHg (p < 0,01) mit Depot-Exenatid allein oder -1,8 ± 0,8 mmHg (p < 0,05) mit

Dapagliflozin allein.

Nüchternblutfette

Depot-Exenatid zeigt keine negativen Wirkungen auf die Blutfettwerte.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Depot-Exenatid 2 mg einmal wöchentlich oder Placebo wurde ineiner randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie bei Jugendlichenund Kindern im Alter von 10 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes untersucht, die mit Diät und

Bewegung allein oder in Kombination mit einer stabilen Dosis oraler Antidiabetika und/oder Insulinbehandelt wurden. Bezüglich der Senkung des HbA1c-Wertes nach 24 Wochen war Depot-Exenatidgegenüber Placebo überlegen (Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse einer 24-wöchigen Studie mit Depot-Exenatid versus Placebo bei

Jugendlichen und Kindern im Alter von 10 Jahren und älter (Intent-to-treat-Patienten)

Depot-Exenatid Placebo QW2 mg QW

Intent-to-treat-Population (N) 58 24

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert 8,11 8,22

Änderung gegenüber dem

Ausgangswert (±SE) -0,36 (0,18) 0,49 (0,27)

Mittlere Differenz der Änderunggegenüber dem Ausgangswert vs.

Placebo (95 % CI)a -0,85 (-1,51; -0,19)*

Mittlerer Nüchternblutzuckerspiegel (mmol/l)

Ausgangswert 9,24 9,08

Änderung gegenüber dem

Ausgangswert (±SE) -0,29 (0,424) 0,91 (0,63)

Mittlere Differenz der Änderunggegenüber dem Ausgangswert vs.

Placebo (95 % CI)b -1,2 (-2,72; 0,32)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert 100,33 96,96

Änderung gegenüber dem

Ausgangswert (±SE) -0,59 (0,67) 0,63 (0,98)

Depot-Exenatid Placebo QW2 mg QW

Mittlere Differenz der Änderunggegenüber dem Ausgangswert vs.

Placebo (95 % CI)b -1,22 (-3,59; 1,15)

Anteil, der HbA1c < 7,0 % erreichte 31,0 % 8,3 %

Anteil, der HbA1c ≤ 6,5 % erreichte 19,0 % 4,2 %

Anteil, der HbA1c < 6,5 % erreichte 19,0 % 4,2 %

*p=0,012a Adjustierte LS-Mean-Werte und Behandlungsgruppendifferenz in Bezug auf die Änderunggegenüber den Ausgangswerten bei jedem Besuch werden dargestellt anhand eines MMRMeinschließlich Behandlungsgruppe, Region, Besuch, Behandlungsgruppe-nach-Besuchsinteraktion,

HbA1c-Ausgangswert und HbA1c-Ausgangswert-nach-Besuchsinteraktion als feststehende Faktorenunter Verwendung einer unstrukturierten Kovarianz-Matrix.b Adjustierte LS-Mean-Werte und Behandlungsgruppendifferenz in Bezug auf die Änderunggegenüber den Ausgangswerten bei jedem Besuch werden dargestellt anhand eines MMRMeinschließlich Behandlungsgruppe, Region, Besuch, Behandlungsgruppe-nach-Besuchsinteraktion,

Ausgangswert, HbA1c-Screening (< 9,0 % oder ≥ 9,0 %) und Ausgangswert-nach-Besuchsinteraktionals feststehende Faktoren unter Verwendung einer unstrukturierten Kovarianz-Matrix.

Die Absorptionscharakteristik von Exenatid spiegelt die Eigenschaften der retardierten Formulierungvon Depot-Exenatid wider. Sobald es im Kreislauf aufgenommen ist, wird Exenatid entsprechendseinen bekannten systemischen pharmakokinetischen Eigenschaften verteilt und ausgeschieden (wie indiesem Abschnitt beschrieben).

Absorption

Nach wöchentlichen Gaben von 2 mg Depot-Exenatid lagen die mittleren Wirkstoffkonzentrationeninnerhalb von 2 Wochen oberhalb der minimal wirksamen Konzentrationen (~ 50 pg/ml) und diedurchschnittlichen Plasmakonzentrationen stiegen über 6 bis 7 Wochen langsam an. Im Folgendenwurden Exenatid-Konzentrationen von etwa 151-265 pg/ml aufrechterhalten, was das Erreichen des

Steady-state anzeigt. Steady-state-Wirkstoffkonzentrationen werden während des einwöchigen

Dosierungsintervalls zwischen den Einzelgaben aufrechterhalten, und es zeigen sich minimale

Abweichungen (Spitzen- und Tiefstwerte) von dieser durchschnittlichen therapeutischen

Konzentration.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Exenatid nach subkutaner Gabe einer Einzeldosisbeträgt 28 l.

Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass Exenatid hauptsächlich durch glomeruläre Filtration mitsich anschließender Proteolyse ausgeschieden wird. Die mittlere scheinbare Clearance von Exenatidbeträgt 9 l/h. Diese pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid sind dosisunabhängig. Etwa10 Wochen nach dem Absetzen von Depot-Exenatid fielen die mittleren Plasmakonzentrationen von

Exenatid unter die Nachweisgrenze.

Eine pharmakokinetische Analyse bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die 2 mg

Depot-Exenatid erhielten, deutet darauf hin, dass es im Vergleich zu Patienten mit normaler

Nierenfunktion (N = 84) bei mäßiger Nierenfunktionsstörung (N = 10) zu einem Anstieg der

Bioverfügbarkeit von etwa 74 % und bei leichter Nierenfunktionsstörung (N = 56) zu einem Anstiegvon bis zu 23 % kommen kann (mediane Prädiktion in jeder Gruppe).

Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Exenatidwird hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden; daher ist nicht zu erwarten, dass eine

Leberfunktionsstörung die Blutkonzentration von Exenatid beeinflusst.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Exenatid.

Daten zu älteren Patienten liegen nur begrenzt vor, sie lassen allerdings auch bei einemfortgeschrittenen Alter bis zu etwa 75 Jahren keine markanten Veränderungen der

Exenatid-Bioverfügbarkeit vermuten.

In einer Pharmakokinetik-Studie mit schnell freigesetztem Exenatid bei Typ-2-Diabetikern führte die

Gabe von 10 g Exenatid bei 15 älteren Personen zwischen 75 und 85 Jahren im Vergleich zu15 Personen zwischen 45 und 65 Jahren zu einem mittleren Anstieg der Bioverfügbarkeit (AUC) um36 %. Dies ist wahrscheinlich auf die reduzierte Nierenfunktion im höheren Alter zurückzuführen(siehe Abschnitt 4.2).

Die populationspharmakokinetische Analyse bei Jugendlichen und Kindern mit niedrigem ADA-Titerim Alter von 10 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes mellitus zeigte, dass die Anwendung von

Depot-Exenatid (2 mg) zu einer ähnlichen Exposition führte wie bei Erwachsenen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die mit schnell freigesetztem Exenatid oder Depot-Exenatid erhobenenpräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Schilddrüsentumore wurden bei Ratten und Mäusen nach Gabe langwirksamer

GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. In einer Karzinogenitätsstudie mit Depot-Exenatid über 2 Jahrewurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von C-Zelladenomen und C-Zellkarzinomen bei Dosenbeobachtet, die dem ≥ 2-fachen der systemischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC,entsprachen. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit unbekannt.

Tierstudien mit Exenatid ergaben keine Hinweise auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die

Fruchtbarkeit. Hohe Dosen von Exenatid hatten Auswirkungen auf das Skelett und verringerten dasfötale und neonatale Wachstum.

Poly(glycolsäure-co-milchsäure) (48:52)

Carmellose-Natrium (Ph.Eur.)

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nach Herstellung der Suspension

Die Suspension muss nach Mischung von Pulver und Lösungsmittel unmittelbar injiziert werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Pens können vor Anbruch bis zu 4 Wochen bei unter 30 °C gelagert werden. Am Ende dieses

Zeitraums müssen die Pens angewendet oder verworfen werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Zubereitung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jeder Zweikammer-Pen enthält Exenatid-Pulver und Lösungsmittel in einer Typ-I-Glas-Kartusche, diean einer Seite mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel und auf der anderen

Seite mit einem Chlorbutyl-Gummikolben verschlossen ist. Die zwei Kammern sind durch einenzweiten Chlorbutyl-Gummikolben getrennt. Es wird eine Nadel pro Pen mitgeliefert. Jeder Umkartonenthält zusätzlich eine Ersatznadel. Benutzen Sie nur die mitgelieferten Nadeln mit dem Pen.

Packungsgröße mit 4 Einzeldosis-Fertigpens und Bündelpackungen mit 12 (3 Packungen zu je 4)

Einzeldosis-Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Fertigpen ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Der Pen muss mindestens 15 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden. Das

Pulver in der einen Kammer muss mit dem Lösungsmittel in der anderen Kammer des Fertigpensgemischt werden. Das Lösungsmittel ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Das Lösungsmittel darf nurverwendet werden, wenn es klar und partikelfrei ist. Nach der Herstellung der Suspension darf die

Mischung nur angewendet werden, wenn sie weiß bis cremefarben und getrübt ist. Bitte beachten Siedie Packungsbeilage und die 'Bedienungsanleitung für den Anwender“ für weitere Informationen zur

Herstellung und Anwendung der Suspension.

Der Pen darf nur mit den mitgelieferten Nadeln verwendet werden.

Depot-Exenatid muss unmittelbar nach Mischung von Pulver und Lösungsmittel subkutan injiziertwerden.

Depot-Exenatid, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.

Der Patient muss angewiesen werden, den Pen nach Gebrauch auf sichere Art zu entsorgen, wobei die

Nadel nach jeder Injektion auf dem Pen verbleibt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/11/696/003-004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Februar 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.