BRINAVESS 20mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

BRINAVESS 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml de concentrat conţine clorhidrat de vernakalant 20 mg, echivalent cu vernakalant 18,1 mg.

Fiecare flacon de 10 ml conţine 200 mg clorhidrat de vernakalant, echivalent cu vernakalant 181 mg.

Fiecare flacon de 25 ml conţine 500 mg clorhidrat de vernakalant, echivalent cu vernakalant 452,5 mg.

După diluare, concentraţia soluţiei este 4 mg/ml clorhidrat de vernakalant.

Fiecare flacon de 200 mg conţine aproximativ 1,4 mmoli (32 mg) sodiu.

Fiecare flacon de 500 mg conţine aproximativ 3,5 mmoli (80 mg) sodiu.

Fiecare ml de soluţie diluată conţine aproximativ 3,5 mg sodiu (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %)), 0,64 mg sodiu (soluţie injectabilă de glucoză 5 %) sau 3,2 mg sodiu (soluţie injectabilă Ringer lactat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie limpede şi incoloră până la galben pal cu pH de aproximativ 5,5.

Osmolalitatea medicamentului este controlată, fiind în intervalul: 270-320 mOsmol/kg.

Brinavess este indicat la adulți pentru conversia rapidă la ritm sinusal a fibrilaţiei atriale cu debut recent

- Pentru pacienţi la care nu s-au efectuat intervenţii chirurgicale: fibrilaţie atrială cu durată ≤ 7 zile

- Pentru pacienţi care s-au efectuat intervenţii chirurgicale cardiace: fibrilaţie atrială cu durată ≤ 3 zile

Vernakalant trebuie administrat în condiţii clinice monitorizate adecvate pentru cardioversie. Doar un profesionist calificat din domeniul sănătăţii trebuie să îl administreze.

Doza de vernakalant se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului, cu o doză maximă calculată pentru o greutate de 113 kg.

Doza iniţială recomandată pentru perfuzie este 3 mg/kg, administrată pe o perioadă de 10 minute, cu o doză iniţială maximă de 339 mg (84,7 ml de soluţie 4 mg/ml). În cazul în care conversia la ritmul sinusal nu are loc în 15 minute după terminarea perfuziei iniţiale, se poate administra o a doua perfuzie de 2 mg/kg timp de 10 minute, (doza maximă pentru a doua perfuzie de 226 mg (56,5 ml de soluţie 4 mg/ml)). Nu trebuie administrate doze cumulative mai mari de 5 mg/kg în decurs de 24 ore.

Perfuzia iniţială se administrează în doză de 3 mg/kg timp de 10 minute. În această perioadă, pacientul trebuie atent monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de scădere bruscă a tensiunii arteriale sau a frecvenţei cardiace. Dacă apar astfel de semne, cu sau fără hipotensiune arterială sau bradicardie simptomatică, perfuzia trebuie oprită imediat.

Dacă nu a avut loc conversia la ritmul sinusal, semnele vitale şi ritmul cardiac al pacientului trebuie monitorizate timp de încă 15 minute.

Dacă nu a avut loc conversia la ritmul sinusal în urma perfuziei iniţiale sau în perioada de monitorizare de 15 minute, trebuie administrată o a doua perfuzie în doză de 2 mg/kg timp de 10 minute.

În cazul în care conversia la ritmul sinusal are loc fie în timpul perfuziei iniţiale, fie în timpul celei de-a doua perfuzii, acea perfuzie trebuie continuată până se termină. Dacă se observă flutter atrial stabil hemodinamic după perfuzia iniţială, se poate administra cea de-a doua perfuzie, deoarece pacienţii pot fi convertiţi la ritm sinusal (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Pacienți cu greutatea corporală >113 kg

Pentru pacienții cu greutatea peste 113 kg, vernakalant are o doză fixă. Doza inițială este de 339 mg (84,7 ml soluție 4 mg/ml). În cazul în care conversia la ritmul sinusal nu are loc în termen de 15 minute de la sfârșitul perfuziei inițiale, se poate administra o a doua perfuzie de 10 minute de 226 mg (56,5 ml soluție de 4 mg/ml). Dozele cumulate de peste 565 mg nu au fost evaluate.

Post intervenţii chirurgicale cardiace

Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu există utilizare relevantă a vernakalant la copii şi adolescenţi cu vârsta <18 ani pentru pentru conversia rapidă în ritm sinusal a fibrilației atriale cu debut recent şi, prin urmare, acesta nu trebuie utilizat la acest grup de pacienţi.

Pentru administrare intravenoasă.

Vernakalant nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

Flacoanele sunt de unică folosinţă şi conținutul acestora trebuie diluat înainte de administrare.

Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Pacienţi cu stenoză aortică severă, pacienţi cu tensiune arterială sistolică < 100 mmHg şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa NYHA III şi NYHA IV.

* Pacienţi cu interval QT prelungit iniţial (necorectat > 440 ms) sau bradicardie severă, disfuncţie de nod sinusal sau bloc cardiac de gradul doi şi gradul trei în absenţa unui stimulator cardiac.

* Utilizarea de medicamente antiaritmice intravenoase pentru controlarea ritmului cardiac (clasa I şi clasa III) în ultimele 4 ore dinainte, precum şi în primele 4 ore după administrarea vernakalant.

* Sindrom coronarian acut (incluzând infarct miocardic) în ultimele 30 zile.

Monitorizarea pacientului

Au fost raportate cazuri grave de hipotensiune arterială în timpul şi imediat după perfuzia cu vernakalant. Pacienţii trebuie să fie atent supravegheaţi pe întreaga durată a perfuziei şi cel puţin 15 minute după terminarea perfuziei cu evaluarea semnelor vitale şi monitorizarea continuă a ritmului cardiac.

Dacă apar oricare dintre următoarele semne sau simptome, administrarea de vernakalant trebuie întreruptă şi aceşti pacienţi trebuie să beneficieze de tratament medical corespunzător:

* O scădere bruscă a tensiunii arteriale sau a frecvenţei cardiace, cu sau fără hipotensiune arterială sau bradicardie simptomatice

* Hipotensiune arterială

* Bradicardie

* Modificări ECG (cum sunt o pauză sinusală semnificativă clinic, bloc cardiac complet, bloc de ramură nou, prelungirea semnificativă a complexului QRS sau a intervalului QT, modificări corespunzătoare ischemiei sau infarctului şi aritmiei ventriculare)

Dacă aceste evenimente apar în timpul primei perfuzii de vernakalant, pacienților nu trebuie să li se administreze cea de-a doua doză.

Pacientul trebuie să fie monitorizat ulterior încă 2 ore după începerea perfuziei şi până la stabilizarea parametrilor clinici şi ECG.

Precauții înainte de perfuzie

Înainte de a încerca cardioversia farmacologică, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi stabili din punct de vedere hemodinamic şi, dacă este necesar, pacienţii trebuie trataţi cu medicamente anticoagulante în conformitate cu ghidurile de tratament. La pacienţii cu hipokaliemie necorectată (potasiu seric mai mic de 3,5 mmoli/l), concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie corectate înainte de utilizarea vernakalant.

O listă de instrucţiuni anterior perfuzării este furnizată împreună cu medicamentul. Înainte de administrare, i se cere medicului să determine eligibilitatea pacientului prin utilizarea listei de instrucţiuni furnizate. Lista de instrucţiuni trebuie aşezată pe flaconul de perfuzie pentru a fi citită de către profesionistul din domeniul sănătăţii care îl va administra .

Hipotensiunea arterială poate apărea la un număr mic de pacienţi (vernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % în timpul primelor 2 ore după adminstrare). În mod obişnuit hipotensiunea arterială apare în stadii incipiente, fie în timpul perfuziei, fie la scurt timp după finalul perfuziei şi poate fi corectată de obicei prin măsuri de susţinere standard. Mai puţin frecvent, au fost observate cazuri de hipotensiune arterială severă. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) au fost identificaţi a fi un grup de pacienţi cu risc crescut de hipotensiune arterială. (vezi pct. 4.8)

Pacientul trebuie să fie monitorizat pentru semne şi simptome de scădere bruscă a tensiunii arteriale sau a frecvenţei cardiace pe durata perfuziei şi cel puţin 15 minute după terminarea perfuziei.

Pacienţii cu ICC au demonstrat o incidenţă globală mai mare a evenimentelor hipotensive, în timpul primelor 2 ore după administrare la pacienţii trataţi cu vernakalant comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (13,4 % comparativ cu, respectiv, 4,7 %). Hipotensiunea arterială raportată ca reacţie adversă gravă sau care duce la întreruperea administrării medicamentului a apărut la pacienţii cu ICC după expunerea la vernakalant la 1,8 % dintre aceşti pacienţi comparativ cu 0,3 % în cazul placebo.

Pacienţii cu antecedente de ICC au demonstrat o incidenţă mai mare a aritmiei ventriculare în primele două ore după administrarea dozei (6,4 % pentru vernakalant, comparativ cu 1,6 % pentru placebo).

Aceste aritmii au fost în mod obişnuit tahicardii ventriculare asimptomatice, monomorfe, nesusţinute (în medie 3-4 bătăi).

Datorită incidenţei mai mari a reacţiilor adverse de hipotensiune arterială şi aritmie ventriculară la pacienţii cu ICC, vernakalantul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii stabili hemodinamic cu clasele funcţionale de ICC NYHA I până la II. Există experienţă limitată privind utilizarea vernakalantului la pacienţii cu FEVS ≤ 35 % documentat anterior. Utilizarea sa la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Utilizarea la pacienţii cu ICC corespunzând la NYHA III sau NYHA IV este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Boală cardiacă valvulară

La pacienţii cu boală cardiacă valvulară, aritmia ventriculară a apărut cu o incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu vernakalant până la 24 de ore de la administrare. În primele 2 ore, aritmia ventriculară a apărut la 6,4% dintre pacienții tratați cu vernakalant, comparativ cu nici unul după administrarea placebo. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent.

Flutter atrial

Nu a fost demonstrată eficacitatea vernakalant în convertirea flutterului atrial tipic primar la ritm sinusal. Pacienţii cărora li s-a administrat vernakalant au o incidenţă mai mare a conversiei la flutter atrial în primele 2 ore după administrarea dozei. Acest risc este mai mare la pacienţii care utilizează antiaritmice clasa I (vezi pct. 4.8). Dacă se observă flutter atrial ca urmare a tratamentului, trebuie luată în considerare continuarea perfuziei (vezi pct. 4.2). În experiența după punerea pe piață cazuri rare de flutter atrial, cu conducere atrioventriculară 1:1 sunt observate.

Alte boli şi afecţiuni nestudiate

Vernakalant a fost administrat la pacienţi cu un interval QT necorectat mai mic de 440 ms fără un risc crescut de apariţie a torsadei vârfurilor.

În plus, acesta nu a fost evaluat la pacienţi cu stenoză valvulară semnificativă clinic, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, cardiomiopatie restrictivă sau pericardită constrictivă şi utilizarea sa nu poate fi recomandată în aceste cazuri. Există experienţă limitată cu vernakalant la pacienţi cu stimulatoare cardiace.

Deoarece experienţa din studiile clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică în stadiu avansat este limitată, vernakalant nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Nu există date clinice cu privire la administrarea de doze repetate după prima și a doua perfuzie.

Cardioconversia electrică

Cardioversia electrică poate fi luată în considerare pentru pacienţii care nu răspund la tratament. Nu există experienţă clinică privind cardioversia electrică în primele 2 ore după administrare.

Utilizarea medicamentelor antiaritmice (MAA) înainte sau după vernakalant

Datorită lipsei datelor, vernakalant nu poate fi recomandat pacienţilor cărora li s-au administrat anterior MAA intravenoase (clasa I şi III) cu 4 - 24 ore înainte de vernakalant. Acesta nu trebuie administrat pacienţilor cărora li s-au administrat MAA intravenoase (clasa I şi III) cu mai puţin de 4 ore înainte de vernakalant (vezi pct. 4.3).

Datorită experienţei limitate, vernakalant trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii aflaţi sub tratament cu MAA orale (clasa I şi III). Riscul de flutter atrial poate fi crescut la pacienţii cărora li se administrează MAA clasa I (vezi mai sus).

Există experienţă limitată privind utilizarea intravenoasă de antiaritmice (clasa I şi clasa III) în primele 4 ore după administrarea vernakalant, prin urmare aceste medicamente nu trebuie utilizate în această perioadă (vezi pct. 4.3).

Iniţierea sau reluarea pe cale orală a tratamentului antiaritmic de întreţinere poate fi luată în considerare după primele 2 ore de la administrarea vernakalantului.

Acest medicament conţine 32 mg sodiu per flacon de 200 mg, echivalentul a 1,6% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest medicament conţine 80 mg sodiu per flacon de 500 mg, echivalent cu 4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu s-au efectuat studii de interacţiune.

Vernakalant nu trebuie administrat pacienţilor care au primit MAA intravenoase (clasa I şi III) cu mai puţin de 4 ore înainte de administrarea vernakalant (vezi pct. 4.3).

În cadrul programului de dezvoltare clinică, tratamentul antiaritmic de întreţinere pe cale orală a fost întrerupt timp de minim 2 ore după administrarea vernakalant. Poate fi luată în considerare reluarea sau iniţierea tratamentului antiaritmic de întreţinere pe cale orală după această perioadă de timp (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deşi vernakalant este un substrat al CYP2D6, analizele farmacocinetice (FC) populaţionale au demonstrat că nu au fost observate diferenţe semnificative între expunerea acută la vernakalant (Cmax şi ASC0-90 min) când au fost administraţi inhibitori slabi sau potenţi ai CYP2D6 în ziua dinaintea perfuziei cu vernakalant comparativ cu pacienţii care nu au urmat un tratament concomitent cu inhibitori ai CYP2D6. În plus, expunerea acută la vernakalant a metabolizatorilor lenţi CYP2D6 diferă foarte puţin când este comparată cu cea a metabolizatorilor rapizi. Nu este necesară ajustarea dozei de vernakalant în funcţie de tipul de metabolizator CYP2D6 sau atunci când vernakalantul se administrează concomitent cu inhibitorii 2D6.

Vernakalantul este un inhibitor moderat, competitiv al CYP2D6. Cu toate acestea, nu este de aşteptat ca administrarea intravenoasă acută de vernakalant să influenţeze marcat FC substraturilor 2D6 administrate cronic, ca o consecinţă a timpului de înjumătăţire plasmatică scurt al vernakalantului şi prin urmare a naturii tranzitorii a inhibării 2D6. Nu este de aşteptat ca vernakalantul administrat în perfuzie să determine interacţiuni medicamentoase semnificative datorită distribuţiei rapide şi expunerii tranzitorii, legării slabe de proteinele plasmatice, lipsei inhibării altor enzime CYP P450 testate (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 sau 2E1) şi lipsei inhibării glicoproteinei-P într-un test de transport al digoxinei.

Nu există date privind utilizarea clorhidratului de vernakalant la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat malformaţii după expunerea orală repetată (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea vernakalant în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă vernakalantul/metaboliţii săi se excretă în laptele uman.

Nu există informaţii cu privire la excreţia vernakalantului/metaboliţilor săi în laptele animalelor.

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari.

Este necesară precauţie în cazul utilizării la femeile care alăptează.

În studiile la animale, vernakalantul nu a evidenţiat afectarea fertilităţi.

Vernakalant are influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. A fost raportată ameţeala în primele 2 ore după administrarea acestuia (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (> 5 %) observate în primele 24 ore după administrarea vernakalant au fost disgeuzie (tulburări de gust) (17,9 %), strănut (12,5 %) şi parestezie (6,9 %).

Aceste reacţii au apărut în preajma momentului perfuziei, au fost tranzitorii şi rareori au dus la întreruperea tratamentului.

Listă reacţiilor adverse sub formă de tabel

Profilul reacțiilor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza studiilor clinice reunite, a unui studiu de siguranță post-auorizare și a raportării spontane. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000).

Tabelul 1: Reacţii adverse a

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente: Disgeuzie nervos

Frecvente: Paraestezie; ameţeală;

Mai puţin frecvente: Hipoestezie; senzaţie de arsură; parosmie; sincopă; somnolenţă

Tulburări oculare Mai puţin frecvente: Hiperlacrimaţie; iritaţie oculară; tulburări vizuale

Tabelul 1: Reacţii adverse a

Tulburări cardiace Frecvente: Bradicardieb; flutter atrialb

Mai puţin frecvente: Stop sinusal; tahicardie ventriculară; palpitaţii; bloc de ramură stângă; extrasistole ventriculare; bloc AV de gradul întâi; bloc AV complet; bloc de ramură dreaptă; bradicardie sinusală; prelungirea complexului QRS pe ECG; şoc cardiogenic; creșterea tensiunii arteriale diastolice

Rare: Flutter atrial cu conducere atrioventriculară 1:1 b, c

Tulburări vasculare Frecvente: Hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente: Hiperemie cutanată tranzitorie; bufeuri; paloare

Tulburări respiratorii, Foarte frecvente: Strănut toracice şi mediastinale

Frecvente: Tuse; disconfort nazal

Mai puţin frecvente: Dispnee; iritaţie faringiană; dureri orofaringiene congestie nazală; senzaţie de sufocare; senzaţie de înecare; rinoree

Tulburări gastro- Frecvente: Greaţă; parestezie orală; vărsături intestinale

Mai puţin frecvente: Xerostomie; diaree; hipoestezie orală; defecaţie imperioasă

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: Prurit; hiperhidroză ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: Prurit generalizat; transpiraţii reci

Tulburări musculo- Mai puţin frecvente: Durere la nivelul extremităţilor scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Frecvente: Durere la locul perfuziei; senzaţie de căldură; parestezii la nivelul locului de locul perfuziei administrare

Mai puţin frecvente: Stare de oboseală, iritaţie la locul perfuziei; hipersensibilitate la locul perfuziei; prurit la locul perfuziei; stare de rău general; a Reacţiile adverse incluse în tabel au apărut în 24 ore de la administrarea vernakalant (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2) cu o incidență > 0,1% din pacienții tratați cu vernakalant și mai mare decât placebo bvezi subsecţiunea flutter atrial, bradicardia de mai jos cidentificat în experiența post-autorizare

Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile clinice au inclus hipotensiune arterială şi aritmie ventriculară. (vezi pct. 4.4).

Bradicardia a fost observată predominant la momentul conversiei la ritm sinusal. Cu o rată de conversie semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu vernakalant, incidenţa evenimentelor de bradicardie a fost mai mare în primele 2 ore la pacienţii trataţi cu vernakalant decât la pacienţii trataţi cu placebo (1,6 % comparativ cu, respectiv, 0 %). La pacienţii care nu au fost convertiţi la ritm sinusal, incidenţa evenimentelor de bradicardie în primele 2 ore după administrarea dozei a fost similară în grupurile de tratament cu placebo şi vernakalant (4,0 % şi, respectiv, 3,8 %). În general, bradicardia a răspuns bine la întreruperea şi/sau administrarea de atropină.

Flutter atrial

Pacienţii cu fibrilaţie atrială cărora li se administrează vernakalant au o incidenţă mai mare de conversie la flutter atrial în primele 2 ore după administrarea dozei (1,2 % comparativ cu 0 % la placebo). În cazul continuării perfuziei, conform recomandărilor de mai sus, majoritatea acestor pacienţi continuă să fie convertiţi la ritm sinusal. La restul pacienţilor poate fi recomandată cardioversia electrică. În studiile clinice recente, pacienţii care au dezvoltat flutter atrial în urma tratamentului cu vernakalant, nu au dezvoltat o conducere atrioventriculară 1:1. Cu toate acestea, în experiența după punerea pe piață cazuri rare de flutter atrial, cu conducere atrioventriculară 1:1 sunt observate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Un pacient căruia i s-au administrat 3 mg/kg vernakalant timp de 5 minute (în loc de durata recomandată de 10 minute) a prezentat tahicardie cu complexe largi stabilă hemodinamic, care s-a remis fără sechele.

Grupa farmacoterapeutică: Terapie cardiacă, alte antiaritmice clasa I şi III; codul ATC: C01BG11.

Vernakalant este un medicament antiaritmic care acţionează preferenţial la nivelul atriilor pentru a prelungi perioada refractară atrială şi a încetini conducerea impulsurilor în funcţie de frecvenţă. Se consideră că aceste acţiuni anti-fibrilatorii asupra perioadei refractare şi conducerii impulsurilor suprimă re-intrarea şi sunt potenţate la nivelul atriilor în timpul fibrilaţiei atriale. Selectivitatea relativă a vernakalantului asupra perioadei refractare atriale faţă de perioada refractară ventriculară este postulată ca fiind rezultatul blocării impulsurilor reglate de canalele ionice la nivel atrial, dar nu şi la nivel ventricular, precum şi al stării electrofiziologice deosebite a atriilor în fibrilaţie. Cu toate acestea, a fost demonstrată blocarea curenţilor cationici, incluzând canalele hERG şi canalele cardiace de sodiu voltaj-dependente, care sunt prezente în ventricule.

În studiile preclinice, vernakalant blochează curenţii din toate fazele potenţialului de acţiune atrial, incluzând curenţii de potasiu care sunt exprimaţi specific la nivelul atriilor (de exemplu efluxul de potasiu ultra-rapid şi efluxul de potasiu dependent de acetilcolină). În timpul fibrilaţiei atriale, blocarea canalelor de sodiu dependente de frecvenţă şi voltaj concentrează şi mai mult acţiunea medicamentului spre ţesutul atrial depolarizat parţial şi activat rapid mai degrabă decât spre ventriculul polarizat normal care bate cu frecvenţe cardiace mai joase. În plus, capacitatea vernakalantului de a bloca ultima componentă a curentului de sodiu limitează efectele asupra repolarizării ventriculare induse de blocada curenţilor de potasiu la nivelul ventriculului. Efectele ţintite asupra ţesutului atrial cuplate cu blocarea influxului tardiv de sodiu sugerează faptul că vernakalantul are un potenţial proaritmic scăzut. În general, combinarea efectelor vernakalantului asupra curenţilor cardiaci de sodiu şi potasiu determină efecte antiaritmice semnificative concentrate în special la nivelul atriilor.

Într-un studiu electrofiziologic efectuat la pacienţi, vernakalant prelungeşte semnificativ perioada refractară efectivă atrială într-un mod dependent de doză, care nu a fost asociat cu o creştere semnificativă a perioadei refractare efective ventriculare. În cadrul grupului de pacienţi din faza 3, pacienţii trataţi cu vernakalant au avut o creştere a intervalului QT corectat în funcţie de frecvenţa cardiacă (utilizând corecţia Fridericia, QTcF) comparativ cu placebo (valori maxime după scăderea placebo-ului de 22,1 ms şi 18,8 ms după prima şi, respectiv, a doua perfuzie). La 90 minute de la debutul perfuziei, această diferenţă a fost redusă la 8,1 ms.

Modelul studiului clinic: efectul clinic al vernakalant în tratamentul pacienţilor cu fibrilaţie atrială a fost evaluat în trei studii clinice randomizate, dublu orb, controlate placebo (ACT I, ACT II şi

ACT III) şi într-un studiu cu comparator activ, amiodaronă administrată intravenos (AVRO). Unii pacienţi cu flutter atrial tipic au fost incluşi în ACT II şi ACT III, dar nu a fost demonstrată eficacitatea vernakalant în convertirea flutterului atrial. În studiile clinice, necesitatea anticoagulării înainte de administrarea vernakalantului a fost evaluată conform practicii clinice a medicilor curanţi.

Pentru fibrilaţia atrială cu durata mai mică de 48 ore, a fost permisă cardioversia imediată. Pentru fibrilaţia atrială cu durata mai mare de 48 ore, a fost necesară anticoagularea conform ghidurilor de tratament.

ACT I şi ACT III au studiat efectul vernakalant în tratamentul pacienţilor cu fibrilaţie atrială susţinută cu durata > 3 ore, dar nu mai mare de 45 zile. ACT II a studiat efectul vernakalant la pacienţii cu aveau fibrilaţie atrială cu durata < 3 zile, care au fost supuşi recent unei intervenţii de by-pass coronarian (CABG) şi/sau intervenţii chirurgicale valvulare (fibrilaţie atrială apărută la mai mult de 1 zi, dar la mai puţin de 7 zile după intervenţia chirurgicală). AVRO a studiat efectul vernakalantului comparativ cu amiodarona administrată intravenos la pacienţii cu fibrilaţie atrială cu debut recent (3 ore până la 48 ore). În toate studiile clinice, pacienţilor li s-a administrat o perfuzie cu 3,0 mg/kg

BRINAVESS (sau placebo corespunzător) timp de 10 minute urmată de o perioadă de monitorizare de 15 minute. Dacă pacientul se afla în fibrilaţie atrială sau flutter atrial la finalul perioadei de monitorizare de 15 minute, s-a administrat o a doua perfuzie cu 2,0 mg/kg BRINAVESS (sau placebo corespunzător) timp de 10 minute. Succesul tratamentului (răspuns) a fost definit drept conversia fibrilaţiei atriale la ritm sinusal în următoarele 90 minute. Pacienţii care nu au răspuns la tratament au fost trataţi de medic cu mijloacele standard de îngrijire.

Eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială susţinută (ACT I şi ACT III)

Criteriul principal final de evaluare al eficacităţii a fost reprezentat de procentul subiecţilor cu fibrilaţie atrială cu durată scurtă (3 ore până la 7 zile) care au prezentat o conversie indusă de tratament a fibrilaţiei atriale la ritm sinusal pentru o durată de minim un minut în următoarele 90 minute după prima expunere la medicamentul studiat. Eficacitatea a fost studiată la un număr total de 390 pacienţi adulţi stabili hemodinamic, cu fibrilaţie atrială cu durată scurtă, incluzând pacienţi cu hipertensiune arterială (40,5 %), boală cardiacă ischemică (12,8 %), boală cardiacă valvulară (9,2 %) şi ICC (10,8 %). În aceste studii tratamentul cu vernakalant a convertit eficace fibrilaţia atrială la ritm sinusal comparativ cu placebo (vezi Tabelul 2). Conversia fibrilaţiei atriale la ritm sinusal a apărut rapid (la cei care au răspuns, durata medie până la conversie a fost de 10 minute de la iniţierea administrării primei perfuzii), iar ritmul sinusal a fost menţinut 24 ore (97%). Doza recomandată pentru vernakalant este o terapie ajustată cu 2 etape de dozare posibile. În studiile clinice efectuate, efectul suplimentar al celei de-a doua doze, dacă există, nu poate fi stabilit individual.

Tabelul 2:Conversia fibrilaţiei atriale la ritm sinusal în ACT I şi ACT III

Durata ACT I ACT III fibrilaţiei BRINAVESS Placebo valoare p† BRINAVESS Placebo valoare p† atriale

Tabelul 2:Conversia fibrilaţiei atriale la ritm sinusal în ACT I şi ACT III > 3 ore până la 74/145 3/75 44/86 3/84 <0,0001 <0,0001 ≤ 7 zile (51,0 %) (4,0 %) (51,2 %) (3,6 %) † test Cochran-Mantel-Haenszel

S-a demonstrat că vernakalant determină ameliorarea simptomelor fibrilaţiei atriale concordant cu conversia la ritmul sinusal.

Nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea în funcţie de vârstă, sex, utilizarea de produse medicamentoase pentru controlul frecvenţei cardiace, utilizarea de produse medicamentoase antiaritmice, utilizarea warfarinei, antecedente de boală cardiacă ischemică, insuficienţă renală sau exprimarea enzimei 2D6 a citocromului P450.

Tratamentul cu vernakalant nu a afectat rata de răspuns la cardioversia electrică (incluzând numărul median de şocuri sau juli necesari pentru cardioversia cu succes) în cazurile când aceasta s-a încercat între 2 şi 24 ore după administrarea produsului medicamentos studiat.

Conversia fibrilaţiei atriale la pacienţii cu fibrilaţie atrială cu durată mai lungă (> 7 zile şi ≤ 45 zile) evaluată ca un criteriu secundar final de evaluare al eficacităţii la un număr total de 185 pacienţi nu a evidenţiat diferenţe semnificative statistic între vernakalant şi placebo.

Eficacitatea la pacienţii care au prezentat fibrilaţie atrială după intervenţia chirurgicală cardiacă (ACT II)

Eficacitatea a fost studiată la pacienţii cu fibrilaţie atrială după intervenţia chirurgicală în ACT II, un studiu clinic de fază 3, dublu orb, controlat placebo, pe grupe paralele (ACT II), la 150 pacienţi cu fibrilaţie atrială susţinută (cu durată de 3 până la 72 ore) survenită între 24 ore şi 7 zile după intervenţia de by-pass coronarian şi/sau intervenţia chirurgicală valvulară. Tratamentul cu vernakalant a convertit eficace fibrilaţia atrială la ritm sinusal (47,0 % vernakalant, 14,0 % placebo; valoare p = 0,0001). Conversia fibrilaţiei atriale la ritm sinusal a apărut rapid (timpul median până la conversie a fost de 12 minute de la iniţierea administrării perfuziei).

Eficacitatea comparativă cu amiodaronă (AVRO)

Vernakalantul a fost studiat la 116 pacienţi cu fibrilaţie atrială (3 până la 48 ore) incluzând pacienţi cu hipertensiune arterială (74,1 %), BCI (19 %), boală cardiacă valvulară (3,4 %) şi ICC (17,2 %). Nu au fost incluşi în studiu pacienţi cu NYHA III/IV. În AVRO, perfuzia cu amiodaronă a fost administrată timp de 2 ore (adică 1 oră cu doza de încărcare de 5 mg/kg, urmată de 1 oră cu perfuzia de întreţinere de 50 mg). Criteriul principal final de evaluare a fost procentul de pacienţi la care s-a obţinut ritmul sinusal (RS) la 90 minute după iniţierea tratamentului, limitând concluziile la efectele observate în acest interval de timp. Tratamentul cu vernakalant a convertit 51,7 % dintre pacienţi la RS la 90 minute, comparativ cu 5,2 % în cazul amiodaronei determinând o rată de conversie mult mai rapidă de la FA la RS în primele 90 minute comparativ cu amiodarona (log-rank valoare p < 0,0001).

Eficiența studiului observațional post punere pe piaţă

În studiul de siguranță post-autorizare SPECTRUM care a inclus 1.778 de pacienți cu 2009 episoade de tratament BRINAVESS, eficacitatea a fost evaluată ca proporție de pacienți care s-au covertit la ritm sinusal timp de cel puțin un minut, în decurs de 90 de minute de la începutul perfuziei , excluzând pacienți care au primit cardioversie electrică sau antiaritmice intravenoase clasa I/III pentru cardioversie în fereastra de 90 de minute. În general, BRINAVESS a fost eficient la 70,2% (1359/1936) dintre acești pacienți. Timpul mediu pentru conversia la RS, așa cum a fost raportat la toți pacienții care, conform judecății investigatorului, s-au convertit la RS a fost de 12 minute și în majoritatea episoadelor de tratament (60,4%) a fost administrată doar o perfuzie. Rata de cardioversie mai mare în SPECTRUM, comparativ cu studiile clinice din faza 3 (70,2% față de 47% până la 51%) este corelată cu o durată mai scurtă a indexului de durată al perioadei de fibrilație atrială (durata mediană de 11,1 ore în SPECTRUM vs 17,7 până la 28,2 ore în studii clinice).

Dacă pacienții care au primit cardioversie electrică, antiaritmice intravenoase sau propafenonă/flecainidă orală în intervalul de 90 de minute de la începutul perfuziei sunt considerați eșecuri ale tratamentului în plus față de pacienții care nu s-au convertit timp de un minut în 90 de minute, rata de conversie a celor 2009 pacienți care au primit BRINAVESS a fost de 67,3% (1352/2009). Nu a existat nicio diferență semnificativă atunci când s-a efectuat stratificarea analizei prin indicație terapeutică (adică pacienți care nu au intervenție chirurgicală, respectiv post intervenție chirurgicală cardiacă).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune a rezultatele studiilor efectuate cu vernakalant la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

La pacienţi, media concentraţiilor plasmatice maxime de vernakalant a fost de 3,9 μg/ml după o singură perfuzie cu 3 mg/kg clorhidrat de vernakalant timp de 10 minute, şi de 4,3 μg/ml după o a doua perfuzie cu 2 mg/kg, cu un interval de 15 minute între doze.

Vernakalantul este distribuit extensiv şi rapid în organism, cu un volum de distribuţie de aproximativ 2 l/kg. Cmax şi ASC au fost proporţionale cu doza între 0,5 mg/kg şi 5 mg/kg. La pacienţi, clearance-ul plasmatic total al vernakalantului a fost estimat a fi 0,41 l/oră/kg. Fracţia liberă de vernakalant în serul uman este de 53-63 % corespunzător intervalului de concentraţii 1-5 μg/ml.

La metabolizatorii rapizi CYP2D6, vernakalantul este eliminat în principal prin O-demetilarea mediată de CYP2D6. Glucuronoconjugarea şi excreţia renală sunt principalele mecanisme de eliminare la metabolizatorii lenţi CYP2D6. Media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a vernakalantului la pacienţi a fost de aproximativ 3 ore la metabolizatorii rapizi CYP2D6 şi de aproximativ 5,5 ore la metabolizatorii lenţi. La 24 ore, concentraţiile plasmatice de vernakalant par să fie nesemnificative.

Farmacocinetica acută a vernakalantului nu este influenţată semnificativ de sex, antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă renală sau administrare concomitentă de beta blocante şi alte produse medicamentoase, incluzând warfarină, metoprolol, furosemid şi digoxină. La pacienţii cu insuficienţă hepatică expunerile au crescut cu 9 până la 25 %. Nu este necesară ajustarea dozei pentru aceste afecţiuni, şi nici în funcţie de vârstă, creatininemie sau tipul de metabolizator CYP2D6.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doză unică şi doze repetate şi genotoxicitatea.

Cu privire la funcţia de reproducere nu au fost observate efecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale după administrarea intravenoasă a vernakalantului la nivele de expunere (ASC) similare sau mai mici decât nivelele de expunere (ASC) la om atinse după o singură doză de vernakalant administrată intravenos. În studiile de dezvoltare embriofetală cu vernakalant administrat oral de două ori pe zi pentru care au rezultat nivele de expunere (ASC) în general mai mari decât cele atinse la om după o singură doză de vernakalant administrat intravenos, malformaţiile (deformare/absenţă/fuziune a oaselor cutiei craniene incluzând fisuri palatine, radius curbat, scapulă deformată/curbată, trahee constrictivă, atiroidie, criptorhidie) au apărut la şobolani şi letalitatea embriofetală crescută, numărul crescut de fetuşi cu sternebre fuzionate şi/sau suplimentare au fost observate la iepuri la cele mai mari doze testate.

Acid citric (E330)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

5 ani.

Concentratul diluat steril este stabil chimic şi fizic timp de 12 ore la sau sub 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi durata de depozitare după preparare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 °C - 8 °C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă (tip 1) de unică folosinţă cu un dop de cauciuc clorobutilic şi un sigiliu de aluminiu. Mărimea de ambalaj de 1 flacon include fie 10 ml, fie 25 ml de concentrat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Citiţi toate etapele înainte de administrare.

Dispozitivul de administrare preferat este o pompă de perfuzie. Cu toate acestea, o seringă injectoare este acceptabilă cu condiţia ca volumul calculat să poată fi administrat precis în timpul de perfuzare specificat.

Prepararea BRINAVESS pentru perfuzie

Etapa 1:

Înainte de administrare, flacoanele de BRINAVESS trebuie inspectate vizual pentru particule şi modificări de culoare. Nu trebuie utilizat niciun flacon care prezintă particule sau modificări de culoare . Notă: BRINAVESS concentrat pentru soluţie perfuzabilă variază de la incolor până la galben pal. Variaţiile de culoare din acest interval nu îi afectează eficacitatea.

Etapa 2: Diluarea concentratului

Pentru a asigura o administrare adecvată, trebuie preparată o cantitate suficientă de BRINAVESS 20 mg/ml la începutul tratamentului, pentru a asigura atât perfuzia iniţială, cât şi cea de-a doua perfuzie, dacă este justificată.

Preparaţi o soluţie cu o concentraţie de 4 mg/ml, urmând instrucţiunile de diluare de mai jos:

Pacienţi ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml se adaugă la 100 ml solvent

Pacienţi > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml se adaugă la 120 ml solvent

Solvenţii recomandaţi sunt soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), soluţie injectabilă

Ringer lactat sau soluţie injectabilă de glucoză 5 %.

Etapa 3: Inspectarea soluţiei

Soluţia sterilă diluată trebuie să fie clară, incoloră până la galben pal. Înainte de administrare, soluţia trebuie reinspectată vizual pentru a detecta orice particule şi modificări de culoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Correvio 15 rue du Bicentenaire 92800 Puteaux

Franța

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

Data primei autorizări: 01 septembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 06 septembrie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.