BRINAVESS 20mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

BRINAVESS 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml Konzentrat enthält 20 mg Vernakalanthydrochlorid entsprechend 18,1 mg Vernakalant.

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 200 mg Vernakalanthydrochlorid entsprechend 181 mg

Vernakalant.

Jede 25-ml-Durchstechflasche enthält 500 mg Vernakalanthydrochlorid entsprechend 452,5 mg

Vernakalant.

Nach Verdünnung beträgt die Konzentration der Lösung 4 mg/ml Vernakalanthydrochlorid.

Jede 200-mg-Durchstechflasche enthält ca. 1,4 mmol (32 mg) Natrium.

Jede 500-mg-Durchstechflasche enthält ca. 3,5 mmol (80 mg) Natrium.

Jeder ml der verdünnten Lösung enthält ca. 3,5 mg Natrium (9mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-

Injektionslösung), 0,64 mg Natrium (5 % Glucose-Injektionslösung) oder 3,2 mg Natrium (Ringer-

Laktat-Injektionslösung).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare und farblose bis hellgelbe Lösung mit einem pH-Wert von ca. 5,5.

Die Osmolalität des Arzneimittels liegt zwischen 270-320 mOsmol/kg.

Brinavess wird bei Erwachsenen angewendet zur raschen Konversion eines kürzlich aufgetretenen

Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus

- Bei nicht-chirurgischen Patienten: Dauer des Vorhofflimmerns ≤ 7 Tage

- Bei Patienten nach einem chirurgischen Eingriff am Herzen: Dauer des Vorhofflimmerns≤ 3 Tage

Die Anwendung von Vernakalant muss in einem kontrollierten klinischen Umfeld erfolgen, das sichfür eine Kardioversion eignet. Ausschließlich entsprechend qualifiziertes medizinisches Fachpersonalsollte dieses Arzneimittel anwenden.

Die Höhe der Vernakalant-Dosis ist vom Körpergewicht des Patienten abhängig, wobei die

Maximaldosis auf der Basis von 113 kg errechnet wird.

Die empfohlene Initialdosis beträgt 3 mg/kg, angewendet als Infusion über einen 10-minütigen

Zeitraum mit einer maximalen Initialdosis von 339 mg (84,7 ml der 4-mg/ml-Lösung). Findetinnerhalb von 15 Minuten nach Ende der ersten Infusion keine Konversion in den Sinusrhythmus statt,kann eine zweite Infusion mit 2 mg/kg über 10 Minuten angewendet werden (maximale Dosis derzweiten Infusion von 226 mg (56,5 ml der 4-mg/ml-Lösung)). Die innerhalb von 24 Stundenangewendete Gesamtdosis darf 5 mg/kg nicht überschreiten.

Die Initialdosis beträgt 3 mg/kg über 10 Minuten. Während dieser Zeit sollte der Patient engmaschigauf jegliche Anzeichen oder Symptome eines raschen Blutdruck- oder Herzfrequenzabfalls überwachtwerden. Bei Auftreten entsprechender Anzeichen, mit symptomatischer oder ohne symptomatische

Hypotonie oder Bradykardie, sollte die Infusion sofort beendet werden.

Wenn der Sinusrhythmus nicht wiederhergestellt wurde, sind Vitalzeichen und Herzrhythmus des

Patienten weitere 15 Minuten zu überwachen.

Wenn der Sinusrhythmus während der ersten Infusion oder des folgenden 15-minütigen

Überwachungszeitraums nicht wiederhergestellt wurde, sollte eine zweite Infusion mit 2 mg/kg über10 Minuten angewendet werden.

Wenn die Konversion in den Sinusrhythmus während der ersten oder der zweiten Infusion erfolgt,sollte die jeweilige Infusion vollständig angewendet werden. Wird nach der ersten Infusionhämodynamisch stabiles Vorhofflattern beobachtet, kann die zweite Infusion angewendet werden, dadie Konversion in den Sinusrhythmus noch erfolgen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten mit einem Körpergewicht > 113 kg

Bei Patienten über 113 kg, wird Vernakalant in einer fixen Dosis angewendet. Die Initialdosis beträgt339 mg (84,7 ml der 4 mg/ml Lösung). Wenn der Sinusrhythmus nicht innerhalb von 15 Minuten nach

Ende der ersten Infusion wiederhergestellt wurde, sollte eine zweite Infusion über 10 Minuten von226 mg (56.5 ml der 4 mg/ml Lösung) angewendet werden. Gesamtdosen über 565 mg wurden nichtuntersucht.

Nach einem chirurgischen Eingriff am Herzen

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Vernakalant für die rasche Konversion eines kürzlichaufgetretenen Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren;daher sollte Vernakalant für diese Altersklasse nicht angewendet werden.

Zur intravenösen Anwendung.

Vernakalant sollte nicht als intravenöse Push- bzw. Bolusinjektion angewendet werden.

Die Durchstechflaschen eignen sich nur zur einmaligen Anwendung und ihr Inhalt muss vor der

Anwendung verdünnt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Patienten mit schwerer Aortenklappenstenose, Patienten mit systolischem Blutdruck< 100 mm Hg und Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Stadium III und NYHA-Stadium IV

* Patienten mit QT Verlängerung (unkorrigiert > 440 ms) zu Behandlungsbeginn oder schwerer

Bradykardie, Sinusknotenerkrankung oder AV-Block zweiten und dritten Grades (ohne

Herzschrittmacher)

* Intravenöse Anwendung von Antiarrhythmika zur Rhythmuskontrolle (Klasse I und Klasse III)innerhalb von 4 Stunden vor sowie innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Anwendung von

Vernakalant

* Akutes Koronarsyndrom (einschließlich Myokardinfarkt) innerhalb der vergangenen 30 Tage

Patientenüberwachung

Es wurden Fälle schwerer Hypotonie sowohl während der Infusion mit Vernakalant als auch kurze

Zeit danach berichtet. Die Patienten sollten im gesamten Verlauf sowie bis mindestens 15 Minutennach Beendigung der Infusion durch Erhebung ihrer Vitalzeichen und kontinuierliches Herzrhythmus-

Monitoring engmaschig überwacht werden.

Bei Auftreten folgender Anzeichen oder Symptome ist die Infusion mit Vernakalant sofort zubeenden, und diese Patienten sind entsprechend medizinisch zu versorgen:

* plötzlicher Blutdruck - oder Herzfrequenzabfall, mit symptomatischer oder ohnesymptomatische Hypotonie oder Bradykardie,

* Hypotonie,

* Bradykardie,

* EKG-Veränderungen (wie z. B. klinisch bedeutsame Sinuspause, kompletter AV-Block,neuer Schenkelblock, signifikante Verlängerung des QRS- oder QT-Intervalls,

Veränderungen, die auf eine Ischämie oder einen Infarkt hindeuten, und ventrikuläre

Arrhythmien).

Treten diese Ereignisse während der ersten Infusion von Vernakalant auf, sollte keine zweite Dosisangewendet werden.

Der Patient sollte nach Beginn der Infusion weiterhin für 2 Stunden, und bis die klinischen Zeichenund EKG-Parameter stabil sind, überwacht werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor Beginn der Infusion

Vor einer medikamentösen Kardioversion sollte der Patient ausreichend mit Flüssigkeit versorgt undhämodynamisch optimal eingestellt und, falls erforderlich, gemäß den Behandlungsrichtlinienantikoaguliert werden. Bei Patienten mit nicht korrigierter Hypokaliämie (Serumkalium-Spiegel unter3,5 mmol/l) sollte der Kaliumspiegel vor der Anwendung von Vernakalant korrigiert werden.

Eine 'Checkliste vor Infusionsbeginn“ ist dem Arzneimittel beigelegt. Vor der Anwendung sollte derverordnende Arzt anhand dieser Checkliste abklären, ob die Therapie für den Patienten geeignet ist.

Diese Checkliste sollte auf dem Infusionsbehälter aufgebracht und von dem medizinischen

Fachpersonal gelesen werden, das dieses Arzneimittel anwendet.

Bei einer geringen Anzahl von Patienten kann eine Hypotonie auftreten (Vernakalant 5,7 % versus

Placebo 5,5 % in den ersten beiden Stunden nach der Anwendung). Diese tritt typischerweise zueinem frühen Zeitpunkt auf, entweder während der Infusion oder kurz nach der Infusion, und lässt sichin der Regel durch Standard-Supportivmaßnahmen behandeln. Gelegentlich wurden auch Fälleschwerer Hypotonie beobachtet. Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) wurden als eine

Population mit einem erhöhten Hypotonie-Risiko identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind im gesamten Verlauf und bis mindestens 15 Minuten nach Beendigung der Infusionengmaschig auf Anzeichen und Symptome eines plötzlichen Blutdruck- oder Herzfrequenzabfalls zuüberwachen.

Chronische Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz war die Gesamtinzidenz hypotensiver Ereignissewährend der ersten beiden Stunden nach der Anwendung von Vernakalant im Vergleich zu den mit

Placebo behandelten Patienten höher (13,4 % versus 4,7 %). Bei 1,8 % der Patienten mit chronischer

Herzinsuffizienz trat nach der Anwendung von Vernakalant im Vergleich zu 0,3 % unter Placebo eine

Hypotonie auf, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde oder zu einem

Abbruch der Therapie mit dem Arzneimittel führte.

Bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz in der Krankengeschichte war die Inzidenzventrikulärer Arrhythmien in den ersten beiden Stunden nach der Anwendung höher als unter Placebo(Vernakalant 6,4 % versus Placebo 1,6 %). In den meisten Fällen traten asymptomatische,monomorphe, nicht anhaltende (im Durchschnitt 3-4 Schläge), ventrikuläre Tachykardien auf.

Aufgrund der höheren Inzidenz der unerwünschten Nebenwirkungen Hypotonie und ventrikuläre

Arrhythmien bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz sollte die Anwendung von

Vernakalant bei hämodynamisch stabilen Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz der

NYHA-Stadien I bis II mit Vorsicht erfolgen. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Vernakalantbei Patienten mit zuvor dokumentierter LVEF (linksventrikulärer Ejektionsfraktion) ≤ 35 % sindbegrenzt; daher wird die Anwendung von Vernakalant für diese Patienten nicht empfohlen. Die

Anwendung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III oder IV) istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Herzklappenerkrankung

Bei Patienten mit einer Herzklappenerkrankung kam es innerhalb der ersten 24 Stunden nach der

Anwendung von Vernakalant häufiger zu ventrikulären Arrhythmien. Bei 6,4 % der mit Vernakalantbehandelten Patienten traten innerhalb der ersten beiden Stunden ventrikuläre Arrhythmien auf, nach

Anwendung von Placebo traten keine auf. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Vorhofflattern

Die Wirksamkeit von Vernakalant zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus bei typischem primären

Vorhofflattern konnte nicht nachgewiesen werden. Bei Patienten, die Vernakalant erhielten, wurdehäufiger eine Konversion zu einem Vorhofflattern in den ersten 2 Stunden nach der Anwendungbeobachtet. Dieses Risiko ist für Patienten unter Antiarrhythmika der Klasse I erhöht (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn das Vorhofflattern jedoch im Zuge der Behandlung auftritt, kann eine

Fortsetzung der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach der Markteinführungwurden seltene Fälle von Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitung beobachtet.

Weitere Krankheiten und nicht untersuchte Krankheitszustände

Vernakalant wurde an Patienten mit einer unkorrigierten QT-Zeit < 440 ms ohne ein erhöhtes Risikofür das Auftreten von Torsade de pointes angewendet.

Weiterhin wurde die Anwendung von Vernakalant bei Patienten mit klinisch bedeutsamer

Herzklappenstenose, hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie, restriktiver Kardiomyopathie oderkonstriktiver Perikarditis nicht untersucht und kann in diesen Fällen nicht empfohlen werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Vernakalant bei Patienten mit

Herzschrittmachern vor.

Da die Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit fortgeschrittener

Leberfunktionseinschränkung begrenzt sind, wird die Anwendung von Vernakalant bei diesen

Patienten nicht empfohlen.

Es liegen keine klinischen Daten über weitere Applikationen nach den ersten beiden Infusionen vor.

Elektrische Kardioversion

Bei Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, kann eine elektrische Kardioversion in Erwägunggezogen werden. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer elektrischen Kardioversion unter2 Stunden nach der Anwendung von Vernakalant vor.

Anwendung von Antiarrhythmika (AADs) vor oder nach Vernakalant

Aufgrund unzureichender Daten kann Vernakalant bei Patienten, bei denen 4-24 Stunden vor

Anwendung von Vernakalant intravenös AADs (Klasse I und III) angewendet wurden, nichtempfohlen werden. Vernakalant darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendungvon Vernakalant intravenös AADs (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Vernakalant soll bei Patienten unter oralen AADs (Klasse I und III) aufgrund begrenzter Erfahrungenmit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten unter Klasse-I-AADs kann das Risiko für

Vorhofflattern erhöht sein (siehe oben).

Die Erfahrungen mit der Anwendung intravenöser AADs (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle inden ersten 4 Stunden nach der Anwendung von Vernakalant sind begrenzt. Daher dürfen diese

Arzneimittel zur Rhythmuskontrolle innerhalb dieser Zeitspanne nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Fortführung oder Einleitung einer oralen Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika kann 2 Stundennach der Infusion von Vernakalant in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 32 mg Natrium pro 200-mg-Durchstechflasche entsprechend 1,6 % dervon der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 80 mg Natrium pro 500-mg-Durchstechflasche, entsprechend 4 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Vernakalant darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung von Vernakalantintravenös AADs (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde die orale Erhaltungstherapie mit

Antiarrhythmika für mindestens 2 Stunden nach der Anwendung von Vernakalant unterbrochen. Eine

Wiederaufnahme oder Einleitung der oralen Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika kann nach dieser

Zeitspanne in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Obwohl Vernakalant ein CYP2D6-Substrat ist, wurden in populationsbezogenen pharmakokinetischen(PK-)Analysen keine wesentlichen Unterschiede in der akuten Exposition mit Vernakalant (Cmax und

AUC0-90 min) beobachtet, wenn einen Tag vor der Vernakalant-Infusion schwache oder potente

CYP2D6-Hemmer gegeben wurden, verglichen mit Patienten, die keine Begleittherapie mit CYP2D6-

Hemmern erhielten. Des Weiteren weist die akute Exposition von Vernakalant bei langsamen

Metabolisierern von CYP2D6 nur minimale Unterschiede im Vergleich zu der von schnellen

Metabolisierern auf. Eine Dosisanpassung von Vernakalant ist auf der Basis des CYP2D6-

Metabolisiererstatus sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Vernakalant mit 2D6-Hemmern nichterforderlich.

Vernakalant ist ein moderater, kompetitiver CYP2D6-Hemmer. Jedoch ist aufgrund der kurzen

Halbwertszeit von Vernakalant und der damit verbundenen, nur vorübergehenden CYP2D6-Hemmungnicht davon auszugehen, dass die akute intravenöse Anwendung von Vernakalant die Pharmakokinetikchronisch angewendeter CYP2D6-Substrate stark beeinflusst. Es wird nicht erwartet, dass eine

Infusion mit Vernakalant zu relevanten Arzneimittelinteraktionen führt, da es sich durch schnelle

Verteilung, vorübergehende Exposition und geringe Proteinbindung auszeichnet, und da es wederandere untersuchte CYP-P450-Enzyme (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 oder 2E1) noch den P-

Glycoprotein vermittelten Digoxintransport hemmte.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Vernakalanthydrochlorid bei schwangeren Frauenvor.

In Tierstudien kam es zu Missbildungen nach wiederholter oraler Exposition (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Vernakalant während der Schwangerschaftvermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Vernakalant oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es liegendiesbezüglich keine tierexperimentellen Daten vor. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nichtausgeschlossen werden.

Vorsicht ist bei einer Anwendung während der Stillzeit geboten.

In Tierstudien hatte Vernakalant keinen Einfluss auf die Fertilität.

Vernakalant hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. In den ersten 2 Stunden nach der Anwendung von Vernakalant wurde

Schwindel berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5 %), die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der

Anwendung von Vernakalant auftraten, waren Dysgeusie (Störung des Geschmacksempfindens)(17,9 %), Niesen (12,5 %) und Parästhesien (6,9 %). Diese Nebenwirkungen traten während oder kurznach der Infusion auf, waren vorübergehend und führten nur selten zu einer Einschränkung der

Das unten dargestellte Nebenwirkungsprofil basiert auf der Analyse gepoolter klinischer Studien,einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung und auf Spontanmeldungen. Definition der Häufigkeiten:

sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000).

Tabelle 1: Nebenwirkungena

Sehr häufig: Dysgeusie

Erkrankungen des Häufig: Parästhesie; Schwindel

Nervensystems

Gelegentlich: Hypoästhesie; Brennen; Parosmie; Synkopen;

Schläfrigkeit

Gelegentlich: Erhöhte Tränensekretion; Augenreizung;

Sehverschlechterung

Häufig: Bradykardieb; Vorhofflatternb

Gelegentlich: Sinusarrest; ventrikuläre Tachykardie; Palpitationen;

Linksschenkelblock; ventrikuläre Extrasystolen; AV-Block I.

Herzerkrankungen Grades; AV-Block komplett; Rechtsschenkelblock;

Sinusbradykardie; verbreiterter QRS-Komplex im EKG;kardiogener Schock; diastolischer Blutdruck erhöht

Selten: Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitungb,c

Häufig: Hypotonie

Gelegentlich: Flush; Hitzewallungen; Blässe

Sehr häufig: Niesen

Erkrankungen der Atemwege, Häufig: Husten; nasale Beschwerdendes Brustraums und

Mediastinums Gelegentlich: Dyspnö; Halsreizung; oropharyngeale Schmerzen;verstopfte Nase; Erstickungsgefühl; Gefühl der Aspiration;

Rhinorrhö

Häufig: Übelkeit; orale Parästhesie; Erbrechen

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Mundtrockenheit; Diarrhö; orale Hypoästhesie;

Stuhldrang

Häufig: Pruritus; Hyperhidrose

Erkrankungen der Haut unddes Unterhautgewebes

Gelegentlich: generalisierter Pruritus; Kaltschweißigkeit

Skelettmuskulatur- und

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten

Bindegewebserkrankungen

Häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle; Hitzegefühl; Parästhesiean der Infusionsstelle

Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Gelegentlich: Müdigkeit; Reizung an der Infusionsstelle;

Verabreichungsort Überempfindlichkeit an der Infusionsstelle; Pruritus an der

Infusionsstelle, Unwohlseina Die Nebenwirkungen dieser Tabelle traten innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung von

Vernakalant auf (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2), mit einer Inzidenz von > 0.1% bei den mit

Vernakalant behandelten Patienten und höher als unter Placebob Siehe Unterüberschriften 'Vorhofflattern“ und 'Bradykardie“ weiter untenc Identifiziert aufgrund von Post-Marketing-Erfahrungen

Zu den in klinischen Studien beobachteten klinisch signifikanten Nebenwirkungen zählten z. B.

Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Bradykardie wurde überwiegend zum Zeitpunkt der Konversion in den Sinusrhythmusbeobachtet. Die mit Vernakalant behandelten Patienten wiesen eine signifikant höhere

Konversionsrate auf, wobei die Inzidenz bradykarder Ereignisse innerhalb der ersten beiden Stundenbei den mit Vernakalant behandelten Patienten höher war als unter Placebo (1,6 % versus 0 %). Beiden Patienten, bei denen keine Konversion in den Sinusrhythmus erfolgte, war die Inzidenzbradykarder Ereignisse in den ersten beiden Stunden nach der Applikation in Placebo- und

Vernakalantgruppe vergleichbar (4,0 % versus 3,8 %). Im Allgemeinen sprach die Bradykardie gut aufdas Absetzen der Therapie und/oder die Anwendung von Atropin an.

Vorhofflattern

Patienten mit Vorhofflimmern, die Vernakalant erhalten, weisen eine höhere Inzidenz von

Vorhofflattern in den ersten beiden Stunden nach Applikation von BRINAVESS auf (1,2 % versus0 %) als Patienten unter Placebo. Wird die Infusion wie oben empfohlen weiter fortgesetzt, findet beider Mehrheit dieser Patienten eine Konversion in den Sinusrhythmus statt. Bei den restlichen

Patienten kann eine Elektrokardioversion empfohlen werden. In klinischen Studien kam es bei

Patienten, die nach der Behandlung mit Vernakalant Vorhofflattern entwickelten, bisher nicht zu einer1:1-AV-Überleitung. Jedoch nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von Vorhofflattern mit1:1 AV-Überleitung beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ein Patient, der eine Infusion mit 3 mg/kg Vernakalant über 5 Minuten erhielt (statt der empfohlenen10 Minuten), entwickelte eine hämodynamisch stabile Breitkomplextachykardie, die ohne Folgenabklang.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, andere Antiarrhythmika, Klasse I und III, ATC-Code:

C01BG11

Vernakalant ist ein Antiarrhythmikum, das in erster Linie am Vorhof wirkt. Es verlängert die atriale

Refraktärzeit und verzögert die Überleitungsgeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Frequenz. Eswird angenommen, dass diese antifibrillatorischen Effekte auf Refraktärzeit und Weiterleitung derelektrischen Impulse den Reentry verhindern, und dass sich diese am Vorhof während des

Vorhofflimmerns potenzieren. Die relative Selektivität von Vernakalant auf die atriale Refraktärzeitim Vergleich zur ventrikulären Refraktärzeit beruht wahrscheinlich auf der Blockade von durch

Ionenkanäle regulierten Strömen, die in den Vorhöfen, jedoch nicht in den Ventrikeln vorkommen,sowie auf den besonderen elektrophysiologischen Bedingungen in den Vorhöfen während des

Flimmerns. Die Blockade kationischer Ströme, einschließlich der hERG-Kanäle und der kardialenspannungsabhängigen Natriumkanäle, die auch in den Ventrikeln vertreten sind, wurde dokumentiert.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Vernakalant elektrische Ströme in allen Phasen des atrialen

Aktionspotenzials blockiert, einschließlich der Kaliumströme, die nur im Vorhof vorkommen (z. B.

den ultra-rapid delayed rectifyer current und den Acetylcholin-abhängigen Kaliumstrom). Währenddes Vorhofflimmerns fokussiert die Wirkung des Arzneimittels durch die frequenz- undspannungsabhängige Blockade der Natriumkanäle auf das schnell aktivierende und teilweisedepolarisierte Vorhofgewebe, und nicht auf den normal polarisierten Ventrikel, der mit einerniedrigeren Herzfrequenz schlägt. Außerdem antagonisiert die Blockade der späten Phase des

Natrium-Stroms durch Vernakalant die Wirkungen auf die ventrikuläre Repolarisation, die durch

Blockade von Kaliumströmen der Ventrikel hervorgerufen werden. Die gezielten Wirkungen auf das

Vorhofgewebe gepaart mit der Blockade der späten Natriumströme lassen vermuten, dass Vernakalantein niedriges proarrhythmisches Potenzial besitzt. Insgesamt führt der Einfluss von Vernakalant aufdie kardialen Natrium- und Kaliumströme zu einer umfangreichen antiarrhythmischen Wirkung, diehauptsächlich im Vorhof stattfindet.

In einer elektrophysiologischen Studie an Patienten führte Vernakalant zu einer signifikanten,dosisabhängigen Verlängerung der effektiven atrialen Refraktärzeit, die nicht mit einer signifikanten

Verlängerung der effektiven ventrikulären Refraktärzeit assoziiert war. Bei den Patienten der Phase-

III-Studien zeigte sich bei den mit Vernakalant behandelten Patienten eine Zunahme derfrequenzkorrigierten QT-Zeit (nach der Fridericia-Formel korrigiert, QTcF) im Gegensatz zur

Placebogruppe (22,1 ms bzw. 18,8 ms placebo-korrigierte Peaks nach der ersten bzw. nach derzweiten Infusion). 90 Minuten nach Beginn der Infusion hatte sich diese Differenz auf 8,1 msreduziert.

Studiendesign: Die klinische Wirksamkeit von Vernakalant zur Behandlung von Patienten mit

Vorhofflimmern wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (ACT I,

ACT II und ACT III) sowie in einer aktiv kontrollierten Studie verglichen mit intravenösem

Amiodaron (AVRO) untersucht. An den Studien ACT II und ACT III nahmen einige Patienten mittypischem Vorhofflattern teil. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Vernakalant bei

Vorhofflattern eine Konversion herbeiführt. Die Notwendigkeit, die Patienten vor der Anwendung von

Vernakalant zu antikoagulieren, wurde in klinischen Studien entsprechend der klinischen Praxis desbehandelnden Arztes untersucht. Bei Vorhofflimmern, das weniger als 48 Stunden anhielt, war eineunmittelbare Kardioversion erlaubt. Bei länger als 48 Stunden anhaltendem Vorhofflimmern war eine

Antikoagulation entsprechend der Behandlungsrichtlinien erforderlich.

In den Studien ACT I und ACT III wurde die Wirksamkeit von Vernakalant zur Behandlung von

Patienten mit Vorhofflimmern, das länger als 3 Stunden, jedoch nicht länger als 45 Tage anhielt,untersucht. Im Rahmen der Studie ACT II wurde die Wirksamkeit von Vernakalant bei Patientenuntersucht, die sich kurz zuvor einem Koronararterienbypass und/oder einer Herzklappenoperationunterzogen und ein nicht länger als 3 Tage bestehendes Vorhofflimmern entwickelt hatten (das

Vorhofflimmern trat mindestens einen Tag, jedoch nicht später als 7 Tage nach der Operation auf). Im

Rahmen der Studie AVRO wurde die Wirksamkeit von Vernakalant im Vergleich zu intravenösem

Amiodaron bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Vorhofflimmern (3 bis 48 Std.) untersucht. Inden genannten Studien erhielten die Patienten eine 10-minütige Infusion mit 3,0 mg/kg BRINAVESS(oder eine entsprechende Placebo-Infusion), worauf eine 15-minütige Überwachungsphase folgte.

Wenn der Patient am Ende der 15-minütigen Überwachungsphase Vorhofflimmern oder

Vorhofflattern aufwies, wurde eine zweite 10-minütige Infusion mit 2,0 mg/kg BRINAVESS (odereine entsprechende Placebo-Infusion) angewendet. Als Behandlungserfolg (Responder) wurde die

Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus innerhalb von 90 Minuten definiert. Patienten,die nicht auf die Behandlung ansprachen, erhielten eine Standardtherapie.

Wirksamkeit bei Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern (ACT I und ACT III)

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit kurz anhaltendem

Vorhofflimmern (3 Std. bis 7 Tage), bei denen eine behandlungsinduzierte Wiederherstellung des

Sinusrhythmus von mindestens einer Minute innerhalb von 90 Minuten nach der ersten Exposition mitdem Studienmedikament auftrat. Die Wirksamkeit wurde an insgesamt 390 hämodynamisch stabilen

Erwachsenen mit kurz anhaltendem Vorhofflimmern, einschließlich Patienten mit Hypertonie(40,5 %), ischämischer Herzerkrankung (12,8 %), Herzklappenerkrankung (9,2 %) und chronischer

Herzinsuffizienz (10,8 %) untersucht. In diesen Studien führte die Anwendung von Vernakalant im

Vergleich zu Placebo wirksam zu einer Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus (siehe

Tabelle 2). Die Konversion erfolgte rasch (die mediane Dauer bis zur Konversion bei Patienten mit

Ansprechen lag bei 10 Minuten ab Beginn der ersten Infusion), und der Sinusrhythmus wurde für24 Stunden aufrechterhalten (97 %). Die Dosierungsempfehlung für Vernakalant ist eine

Titrationstherapie mit 2 möglichen Behandlungsschritten. Anhand der hier durchgeführten klinischen

Studien kann eine additive Wirkung der zweiten Dosis an der Gesamtwirkung, sollte sie überhauptgegeben sein, nicht ermittelt werden.

Tabelle 2: Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus in den Studien ACT I und

ACT III

Dauer des ACT I ACT III

Vorhofflimmerns BRINAVESS Placebo P-Wert† BRINAVESS Placebo P-Wert†> 3 Stunden bis 74/145 3/75 44/86 3/84< 0,0001 < 0,0001 7 Tage (51,0%) (4,0%) (51,2%) (3,6%)†Cochran-Mantel-Haenszel-Test

Vernakalant führte nachweislich zu einer Reduktion der Symptomatik bei Vorhofflimmern, was einer

Konversion in den Sinusrhythmus entspricht.

In Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlichdes Alters, des Geschlechts, der Einnahme von Arzneimitteln zur Kontrolle der Herzfrequenz, der

Einnahme von Antiarrhythmika, der Einnahme von Warfarin, einer ischämischen Herzerkrankung inder Vorgeschichte, einer eingeschränkten Nierenfunktion oder der Expression des Enzyms Cytochrom

P450 2D6 beobachtet.

Die Behandlung mit Vernakalant hatte keine Auswirkung auf die Ansprechrate bei der

Elektrokardioversion (einschließlich der für eine erfolgreiche Kardioversion erforderlichen medianen

Anzahl an Schocks und der Energieabgabe in Joule), sofern diese innerhalb von 2 bis 24 Stunden nach

Anwendung der Studienmedikation erfolgte.

Eine Konversion des Vorhofflimmerns wurde an 185 Patienten mit lang anhaltendem Vorhofflimmern(> 7 Tage und ≤ 45 Tage) als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt untersucht und zeigte keinenstatistisch signifikanten Unterschied zwischen Vernakalant und Placebo.

Wirksamkeit bei Patienten, bei denen es nach einem chirurgischen Eingriff am Herzen zu

Vorhofflimmern kam (ACT II)

Im Rahmen der ACT-II-Studie, einer doppelblinden, placebokontrollierten, Parallelgruppenstudie der

Phase III, wurde die Wirksamkeit an 150 Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern (3 bis72 Stunden Dauer) untersucht, das zwischen 24 Stunden und 7 Tagen nach einem chirurgischen

Eingriff am Herzen (Koronararterienbypass und/oder Herzklappenoperation) auftrat. Die Behandlungmit Vernakalant führte zu einer wirksamen Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus(47,0 % Vernakalant, 14,0 % Placebo; p-Wert = 0,0001). Die Konversion erfolgte rasch (die mediane

Dauer bis zur Konversion lag bei 12 Minuten ab Infusionsbeginn).

Wirksamkeit gegenüber Amiodaron (AVRO)

Vernakalant wurde an 116 Patienten mit Vorhofflimmern (3 bis 48 Stunden Dauer), einschließlich

Patienten mit Hypertonie (74,1 %), ischämischer Herzerkrankung (19 %), Herzklappenerkrankung(3,4 %) und chronischer Herzinsuffizienz (17,2 %) untersucht. In diese Studie wurden keine Patientenmit einer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III/IV) eingeschlossen. In der AVRO-Studie wurde

Amiodaron über 2 Stunden infundiert (d. h. eine Initialdosis von 5 mg/kg über eine Stunde, gefolgtvon einer einstündigen Erhaltungsdosis von 50 mg). Als primärer Endpunkt galt der Anteil der

Patienten, bei denen der Sinusrhythmus (SR) innerhalb von 90 Minuten nach Einleitung der

Behandlung wiederhergestellt werden konnte, was die Schlussfolgerungen auf die Wirkungen indiesem Zeitfenster begrenzt. Die Behandlung mit Vernakalant führte bei 51,7 % der Patienteninnerhalb von 90 Minuten zur Konversion in den Sinusrhythmus im Vergleich zu 5,2 % unter

Amiodaron, wobei es innerhalb der ersten 90 Minuten zu einer signifikant rascheren Konversionsratedes Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus kam (p-Wert [Log-Rank] < 0,0001).

Anwendungsbeobachtung zur Wirksamkeit von BRINAVESS

In der nach der Zulassung durchgeführten Sicherheitsstudie SPECTRUM an 1.778 Patienten mit2.009 BRINAVESS Behandlungsepisoden wurde die Wirksamkeit als Anteil der Patienten bestimmt,bei denen der Sinusrhythmus innerhalb von 90 Minuten nach Beginn der Infusion mindestens eine (1)

Minute lang wiederhergestellt werden konnte. Patienten, die innerhalb des 90-Minuten-Fensters eineelektrische Kardioversion oder intravenöse Antiarrhythmika der Klasse I/III zur Kardioversionerhielten, wurden dabei nicht berücksichtigt. Insgesamt war BRINAVESS bei 70,2 % (1.359/1.936)der Patienten wirksam. Das mediane Zeitintervall bis zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus betrug12 Minuten unter Berücksichtigung aller Patienten, in denen der Sinusrhythmus vom Prüfarzt bestätigtwurde. In den meisten Behandlungsepisoden (60,4 %) wurde nur eine Infusion verabreicht. Die höhere

Kardioversionsrate in SPECTRUM im Vergleich zu klinischen Phase-3-Studien (70,2 % verglichenmit 47 % bis 51 %) korreliert mit einer kürzeren Dauer der Vorhofflimmer-Episoden (mittlere Dauervon 11,1 Stunden in SPECTRUM verglichen mit 17,7 bis 28,2 Stunden in klinischen Studien).

Stuft man Patienten als Therapieversagen ein, die innerhalb von 90 Minuten nach Beginn der Infusioneine elektrische Kardioversion, intravenöse Antiarrhythmika oder orales Propafenon/Flecainiderhielten (zusätzlich zu den Patienten, bei denen der Sinusrhythmus nicht innerhalb von 90 Minuten ab

Beginn der Infusion eine Minute lang wiederhergestellt werden konnte), betrug die Konversionsrate inden 2.009 Patienten, die BRINAVESS erhielten, 67,3 % (1.352/2.009). Wurde nach therapeutischer

Indikation (d. h. nach Patienten ohne Operation bzw. Patienten nach Herzoperation) stratifiziert, ergabsich kein signifikanter Unterschied.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vernakalant eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation kürzlichaufgetretenes Vorhofflimmern freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die durchschnittliche Höchstkonzentration von Vernakalant im Plasma lag bei Patienten nach einer10-minütigen Infusion von 3 mg/kg Vernakalanthydrochlorid bei 3,9 µg/ml und bei 4,3 µg/ml nacheiner zweiten Infusion von 2 mg/kg mit einem 15-minütigen Intervall zwischen den Anwendungen.

Die Verteilung von Vernakalant im Körper erfolgt extensiv und schnell (Verteilungsvolumen ca.

2 l/kg). Cmax und AUC lagen dosisproportional zwischen 0,5 mg/kg und 5 mg/kg. Die typische

Gesamtkörperclearance von Vernakalant wurde bei Patienten auf 0,41 l/h/kg geschätzt. Der freie

Anteil von Vernakalant in Humanserum beträgt 53 - 63 % bei einem Konzentrationsbereichvon1 - 5 µg/ml.

Vernakalant wird hauptsächlich über die CYP2D6-abhängige O-Demethylierung bei schnellen

CYP2D6-Metabolisierern eliminiert. Die Glucuronidierung und die Ausscheidung über die Nierensind die hauptsächlichen Eliminierungsmechanismen bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern. Diemittlere Eliminierungshalbwertszeit von Vernakalant betrug bei schnellen CYP2D6-Metabolisierernca. 3 Stunden und bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ca. 5,5 Stunden. Nach 24 Stunden scheintder Vernakalant-Spiegel unerheblich zu sein.

Die akute Pharmakokinetik von Vernakalant wird nicht signifikant durch das Geschlecht, einechronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, eine eingeschränkte Nierenfunktion oder einegleichzeitige Gabe von Betablockern und anderen Arzneimitteln wie Warfarin, Metoprolol, Furosemidund Digoxin beeinflusst. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition um 9-25 % erhöht. In diesen Fällen ist keine Dosisanpassung erforderlich, auch nicht aufgrund von Alter,

Serumkreatininspiegel oder CYP2D6-Metabolisiererstatus.

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nacheinmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Es wurden keine Wirkungen nach intravenöser Gabe von Vernakalant mit Expositionsspiegeln (AUC)ähnlich oder niedriger als den humantherapeutischen Expositionsspiegeln (AUC) bei Gabe einer

Einzeldosis Vernakalant auf die Fortpflanzung, Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburtoder postnatale Entwicklung beobachtet. In Studien zur embryofetalen Entwicklung kam es unterzweimal täglicher oraler Gabe von Vernakalant und daraus resultierenden Expositionsspiegeln, die im

Allgemeinen höher waren als die humantherapeutischen nach einer intravenösen Einzeldosis

Vernakalant, zu Missbildungen bei Ratten (deformierte/fehlende/verwachsene Schädelknocheneinschließlich Gaumenspalte, verbogene Speiche, verbogenes/deformiertes Schulterblatt, verengte

Luftröhre, fehlende Schilddrüse, Hodenretention). Bei Kaninchen kam es unter den höchstengetesteten Dosen zu einer erhöhten embryofetalen Letalität sowie einer erhöhten Anzahl von Feten mitverwachsenen und/oder zusätzlichen Brustbeinknochen.

Citronensäure (E330)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

5 Jahre.

Das verdünnte, sterile Konzentrat ist chemisch und physikalisch 12 Stunden lang bei Temperaturen bis25 °C stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden. Wird es nichtsofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der

Verantwortung des Anwenders und dürfen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es seidenn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Glasdurchstechflaschen (Typ 1) zur einmaligen Anwendung mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen undeiner Aluminiumkappe.

Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche zu entweder 10 ml oder zu 25 ml Konzentrat.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung sind alle Schritte genau durchzulesen.

Vorzugsweise ist eine Infusionspumpe zu verwenden. Es kann jedoch auch eine Infusionsspritzeverwendet werden, wenn sichergestellt ist, dass die errechnete Menge genau über die vorgegebene

Zeitspanne infundiert werden kann.

Vorbereitung von BRINAVESS für die Infusion

Schritt 1:

Durchstechflaschen mit BRINAVESS sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungenzu überprüfen. Durchstechflaschen, die Partikel oder Verfärbungen aufweisen, dürfen nicht verwendetwerden. Hinweis: BRINAVESS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist farblos bishellgelb. Farbveränderungen innerhalb dieses Bereichs beeinträchtigen die Wirksamkeit des

Arzneimittels nicht.

Schritt 2: Verdünnung des Konzentrats

Zu Beginn der Therapie sollte eine ausreichende Menge BRINAVESS 20 mg/ml vorbereitet werden,um sowohl die erste auch als die zweite Infusion anwenden zu können.

Bereiten Sie eine Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml gemäß folgenden Angaben zu:

Patienten ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml entnehmen und in 100 ml Verdünnungsmittelgeben.

Patienten > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml entnehmen und in 120 ml Verdünnungsmittelgeben.

Als Verdünnungsmittel werden 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-, Ringer-Laktat- oder eine 5 %

Glucose-Injektionslösung empfohlen.

Schritt 3: Visuelle Überprüfung der Lösung

Die verdünnte, sterile Lösung muss klar und farblos bis hellgelb sein. Die Lösung ist vor der

Anwendung noch einmal visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Correvio15 rue du Bicentenaire92800 Puteaux

Frankreich

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. September 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. September 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.