BRIMICA GENUAIR 340mcg / 12mcg pulbere inhalatorie prospect medicament

Brimica Genuair 340 micrograme/12 micrograme pulbere de inhalat

Fiecare doză administrată (doză eliberată prin piesa bucală) conține bromură de aclidiniu 396 micrograme (echivalent cu aclidiniu 340 micrograme) și fumarat de formoterol dihidrat 11,8 micrograme. Aceasta corespunde la o doză măsurată de bromură de aclidiniu 400 micrograme (echivalent cu aclidiniu 343 micrograme) și o doză măsurată de fumarat de fomoterol dihidrat 12 micrograme.

Fiecare doză administrată conține lactoză aproximativ 11 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere de inhalat.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă, într-un inhalator alb prevăzut cu un indicator de doză integrat și un buton portocaliu pentru dozaj.

Brimica Genuair este utilizat ca tratament bronhodilatator de întreținere pentru ameliorarea simptomelor la adulții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC).

Doza recomandată este o inhalare de două ori pe zi.

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai repede, iar următoarea doză trebuie administrată la ora obișnuită. A nu se administra o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Pentru indicația de BPOC, Brimica Genuair nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani).

Pentru utilizare prin inhalare.

Pacienții trebuie instruiți cu privire la administrarea corectă a medicamentului deoarece inhalatorul

Genuair ar putea funcționa diferit de alte inhalatoare care ar fi putut fi utilizate anterior de pacienți.

Este important ca pacienții să fie instruiți să citească instrucțiunile pentru utilizare din prospect.

Înainte de prima utilizare, se rupe punga sigilată și se scoate inhalatorul. Punga și desicantul trebuie aruncate.

Pentru instrucțiunile de utilizare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu astm bronșic

Brimica Genuair nu trebuie administrat la pacienții cu astm bronșic; nu s-au efectuat studii clinice pentru utilizarea Brimica Genuair la pacienții cu astm bronșic.

Pacienți cu bronhospasm paradoxal

În cadrul studiilor clinice efectuate cu Brimica Genuair la doza terapeutică recomandată, nu s-a observat bronhospasm paradoxal. Cu toate acestea, bronhospasmul paradoxal s-a observat în cazul administrării prin inhalare a altor tratamente. Dacă se întâmplă acest lucru, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie luat în considerare un alt tratament.

Nu este destinat utilizării în caz de episoade acute

Brimica Genuair nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm.

Pacienții care au avut infarct miocardic în ultimele 6 luni, cei cu angină pectorală instabilă, cei nou diagnosticați cu aritmie în ultimele 3 luni, QTc (metoda Bazett) peste 470 msec sau cei care au fost spitalizați în ultimele 12 luni pentru insuficiență cardiacă clasa III sau IV conform 'New York Heart

Association” au fost excluși din studiile clinice, prin urmare Brimica Genuair trebuie utilizat cu atenție la aceste grupe de pacienți.

Agoniștii β2-adrenergici pot produce creșteri ale pulsului și tensiunii arteriale, modificări ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, subdenivelarea segmentului ST și prelungirea intervalului QTc la unii pacienți. În cazul apariției unor asemenea efecte, tratamentul trebuie întrerupt. β2-agoniștii adrenergici cu durată lungă de acțiune trebuie utilizați cu atenție la pacienții cu antecedente de sau prelungire diagnosticată a intervalului QTc sau la cei tratați cu medicamente care modifică intervalul QTc (vezi pct. 4.5).

Brimica Genuair trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare severe, tulburări convulsive, tireotoxicoză și feocromocitom.

Efectele metabolice ale hiperglicemiei și hipokaliemiei pot fi observate în cazul administrării de doze mari de agoniști β2-adrenergici. În studiile clinice de Fază III, frecvența creșterilor notabile ale glicemiei în grupul de tratament cu Brimica Genuair a fost scăzută (0,1%) și similară cu cea observată la grupul la care s-a administrat placebo. De regulă, hipokaliemia este temporară, nu necesită administrarea suplimentară de potasiu. La pacienții cu BPOC severă, hipokaliemia poate fi accentuată de hipoxie și tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5). Hipokaliemia sporește susceptibilitatea la aritmiile cardiace.

Din cauza activității anticolinergice, Brimica Genuair trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu hiperplazie de prostată simptomatică, retenție urinară sau cu glaucom cu unghi îngust (deși contactul direct al medicamentului cu ochii este foarte puțin probabil). Xerostomia, care a fost observată în timpul tratamentului anticolinergic, poate fi asociată pe termen lung cu cariile dentare.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Medicamente indicate pentru BPOC

Administrarea Brimica Genuair în asociere cu alte medicamente care conțin substanțe anticolinergice și/sau agoniști β2-adrenergici cu acțiune îndelungată nu a fost studiată și nu este recomandată.

Cu toate că nu s-au efectuat studii oficiale in vivo privind interacțiunile cu Brimica Genuair, acesta a fost utilizat concomitent cu alte medicamente indicate pentru BPOC, inclusiv agoniști β2-adrenergici bronhodilatatoare cu acțiune de scurtă durată, metilxantine și corticosteroizi cu administrarea orală și inhalatorie, fără dovezi clinice de interacțiuni medicamentoase.

Tratament hipokaliemic

Tratamentul concomitent cu derivați de metilxantine, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiul poate intensifica efectul agoniștilor β2-adrenergici, prin urmare, se recomandă atenție la utilizarea lor concomitentă (vezi pct. 4.4).

Blocante β-adrenergice

Blocantele β-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agoniștilor β2-adrenergici. Dacă este necesară administrarea de blocante β-adrenergice (inclusiv sub forma farmaceutică de picături oftalmice), se preferă blocantele beta-adrenergice cardioselective, deși acestea trebuie administrate cu atenție.

Alte interacțiuni farmacodinamice

Brimica Genuair trebuie administrat cu atenție la pacienții tratați cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc, cum sunt inhibitorii de monoamino oxidază, antidepresivele triciclice, antihistaminicele sau macrolidele, deoarece acțiunea formoterolului, una dintre substanțele active din compoziția Brimica Genuair, asupra sistemului cardiovascular poate fi intensificată de utilizarea concomitentă cu aceste medicamente. Medicamentele cunoscute a prelungi intervalul QTc sunt asociate cu un risc crescut de aritmii ventriculare.

Interacțiuni metabolice

Studiile in vitro au demonstrat că nu se preconizează ca aclidiniul sau metaboliții săi în cazul utilizării dozei terapeutice să determine interacțiuni cu medicamentele care reprezintă substraturi ale glicoproteinei P (P-gp) sau cu medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromului

P450 (CYP450) și esterazelor. Formoterolul nu inhibă enzimele CYP450 la concentrații terapeutice relevante (vezi pct. 5.2).

Nu există date cu privire la utilizarea Brimica Genuair la femeile gravide.

Studiile efectuate la animale au evidențiat toxicitate fetală doar la valori de doze mult mai mari decât cele care determină la om expunerea maximă la aclidiniu; în cadrul studiilor privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu formoterol au apărut reacții adverse la valori de expunere sistemică foarte mari (vezi pct. 5.3).

Brimica Genuair poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potențiale.

Nu se cunoaște dacă aclidiniul (și/sau metaboliții acestuia) sau formoterolul se excretă în laptele uman.

Având în vedere că studiile efectuate la șobolani au evidențiat excreția de cantități mici de aclidiniu (și/sau metaboliții acestuia) și de formoterol în lapte, utilizarea Brimica Genuair de către femeile care alăptează trebuie luată în considerare dacă beneficiile anticipate pentru femeie sunt mai mari decât orice posibil risc al nou-născutului.

Studiile efectuate la șobolani au evidențiat reduceri ușoare ale fertilității, doar la valori de doze mult mai mari decât cele care determină la om expunerea maximă la aclidiniu și formoterol (vezi pct. 5.3).

Este puțin probabil ca Brimica Genuair, administrat în doza recomandată, să influențeze fertilitatea la om.

Brimica Genuair nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Apariția vederii încețoșate sau amețelii ar putea influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Prezentarea profilului de siguranță se bazează pe experiența cu Brimica Genuair și componentele sale individuale.

Experiența siguranței cu Brimica Genuair cuprinde expunerea în studii clinice la doza terapeutică recomandată timp de până la 12 luni și experiența după punerea pe piață.

Reacțiile adverse asociate cu Brimica Genuair au fost similare cu cele ale substanțelor active administrate în monoterapie. Întrucât Brimica Genuair conține aclidiniu și formoterol, tipul și severitatea reacțiilor adverse asociate cu fiecare dintre substanțele active pot fi preconizate și în cazul utilizării Brimica Genuair.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate ca urmare a utilizării Brimica Genuair au fost rinofaringita (7,9%) și cefaleea (6,8%).

Programul de dezvoltare clinică a Brimica Genuair a fost efectuat la pacienții cu BPOC moderată sau severă. În total, 1222 de pacienți au fost tratați cu Brimica Genuair 340 micrograme/12 micrograme.

Frecvența atribuită reacțiilor adverse se bazează pe ratele de incidență observate la Brimica Genuair 340 micrograme/12 micrograme în cadrul analizei cumulate a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, de fază III, cu durata de cel puțin șase luni sau pe experiența cu componentele individuale.

Frecvența reacțiilor adverse este definită cu ajutorul următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme și organe Termen preferat Frecvență

Infecții și infestări Infecții ale tractului urinar

Sinuzită Frecvente

Abces dentar

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Rare imunitar Angioedem Cu frecvență

Reacție anafilactică necunoscută

Tulburări metabolice și de Hipokaliemie Mai puțin frecvente nutriție Hiperglicemie Mai puțin frecvente

Insomnie

Anxietate Frecvente

Agitație Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului Amețeală Frecvente nervos Tremor

Disgeuzie Mai puțin frecvente

Tulburări oculare Vedere încețoșată Mai puțin frecvente

Tulburări cardiace Electrocardiogramă cu QTc prelungit Mai puțin

Palpitații frecvente

Angină pectorală

Tuse Frecvente

Tulburări respiratorii, Disfonie Mai puțin toracice și mediastinale Iritația gâtului frecvente

Bronhospasm, inclusiv bronhospasm paradoxal Rare

Greață Frecvente

Tulburări gastro-intestinale Xerostomie

Stomatită Mai puțin frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată tranzitorie Mai puțin țesutului subcutanat Prurit frecvente

Tulburări musculo-scheletice Mialgie Frecvente și ale țesutului conjunctiv Spasme musculare

Tulburări renale și ale căilor urinare Retenție urinară Mai puțin frecvente

Valori crescute ale concentrațiilor

Investigații diagnostice plasmatice ale creatin-fosfokinazei Frecvente

Tensiune arterială mare Mai puțin frecvente

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există date limitate privind abordarea terapeutică a supradozajului cu Brimica Genuair. Dozele mari de Brimica Genuair pot provoca semne și simptome anticolinergice și/sau β2-adrenergice exagerate; cele mai frecvente dintre acestea includ vederea încețoșată, xerostomia, greața, spasmul muscular, tremorul, cefaleea, palpitațiile și hipertensiunea arterială.

Administrarea de Brimica Genuair trebuie întreruptă în caz de supradozaj. Este indicat tratamentul simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale .

Grupa farmacoterapeutică: medicament pentru boli obstructive ale căilor aeriene, adrenergice în asociere cu anticolinergice, codul ATC: R03AL05

Brimica Genuair conține două substanțe active cu efect bronhodilatator: aclidiniu este un antagonist muscarinic cu acțiune de lungă durată (cunoscut și drept anticolinergic) și formoterol este un agonist β2-adrenergic cu acțiune de lungă durată. Combinația celor două substanțe cu mecanismele diferite de acțiune duce la eficacitate suplimentară în comparație cu cea obținută de la fiecare substanță activă în parte. Ca o consecință a densității diferențiale a receptorilor muscarinici și a β2-adrenoreceptorilor în căile respiratorii centrale și periferice ale plămânilor, antagoniștii muscarinici trebuie să fie mai eficienți pentru relaxarea căilor respiratorii centrale, iar agoniștii β2-adrenergici trebuie să fie mai eficienți în relaxarea căilor respiratorii periferice; relaxarea ambelor căi respiratorii cu tratamentul combinat poate contribui la efectele sale benefice asupra funcției pulmonare. Informații suplimentare privind aceste două substanțe sunt furnizate mai jos.

Aclidiniul este un antagonist al receptorului muscarinic selectiv, competitiv, cu o remanență prelungită la nivelul receptorilor M3, comparativ cu receptorii M2. Receptorii M3 mediază contracția musculaturii netede a căilor respiratorii. Bromura de aclidiniu inhalată acționează local în plămâni pentru a antagoniza receptorii M3 ai musculaturii netede a căilor respiratorii și pentru a induce bronhodilatația.

S-a demonstrat și că aclidiniul aduce beneficii pacienților cu BPOC în ceea ce privește reducerea simptomelor, ameliorarea statusului clinic specific bolii, reducerea ratelor de exacerbare și ameliorări ale toleranței la activitatea fizică. Întrucât bromura de aclidiniu se dizolvă rapid în plasmă, incidența reacțiilor adverse anticolinergice sistemice este redusă.

Formoterolul este un agonist al receptorilor β2-adrenergici puternic, selectiv. Bronhodilatarea este indusă prin determinarea unei relaxări directe a musculaturii netede a căilor respiratoriie, ca urmare a creșterii AMP ciclice prin activarea adenilat-ciclazei. În plus față de îmbunătățirea funcției pulmonare, s-a demonstrat că formoterolul ameliorează simptomele și îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu

BPOC.

Studiile de eficacitate clinică au evidențiat că administrarea de Brimica Genuair a determinat ameliorări semnificative ale funcției pulmonare (măsurată prin volum expirator forțat într-o secundă [VEF1]) timp de 12 ore, după administrare.

Brimica Genuair a demonstrat o instalare rapidă a acțiunii în decurs de 5 minute de la prima inhalare față de placebo (p<0,0001). Instalarea acțiunii Brimica Genuair s-a putut compara cu efectul acțiunii β2-agoniste rapide a formoterolului administrat în doză de 12 micrograme. Efectele bronhodilatatoare maxime (VEF maximă1) față de momentul includerii în studiu au fost evidente din ziua unu (304 ml) și s-au menținut pe toată durata tratamentului de 6 luni (326 ml).

În studiile de Fază III cu durata de 6 până la 12 luni efectuate la aproximativ 4000 de pacienți cu

BPOC, nu s-au observat efecte clinice relevante ale Brimica Genuair asupra parametrilor ECG (inclusiv intervalul QT) în comparație cu administrarea de aclidiniu, formoterol și placebo. Nu s-au observat efecte clinice semnificative ale Brimica Genuair asupra ritmului cardiac în monitorizarea

Holter timp de 24 de ore la 551 de pacienți, dintre care 114 au utilizat Brimica Genuair de două ori pe zi.

Programul de dezvoltare clinică de Fază III a inclus aproximativ 4000 de pacienți cu un diagnostic clinic de BPOC și a cuprins două studii randomizate, controlate cu placebo și substanță activă, cu durata de 6 luni (ACLIFORM-COPD și AUGMENT), un studiu de prelungire AUGMENT, de 6 luni, și un un studiu randomizat, controlat, pentru încă 12 luni. În timpul acestor studii, pacienților li s-a permis să-și continue tratamentul stabil cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie, doze mici de corticosteroizi cu administrare sistemică, terapie cu oxigen (dacă perioada de utilizare este mai mică de 15 ore/zi) sau metilxantine și să utilizeze salbutamol drept medicație de salvare.

Eficacitatea a fost evaluată prin măsurări ale funcției pulmonare, a rezultatelor simptomatice, stării de sănătate specifice bolii, utilizării medicamentelor de salvare și apariției exacerbărilor. În cadrul studiilor de siguranță pe termen lung, Brimica Genuair a fost asociat cu eficacitate susținută atunci când a fost administrat pe o perioadă de tratament de un an, fără probe de tahifilaxie.

Efectele asupra funcției pulmonare

Brimica Genuair 340/12 micrograme administrat de două ori pe zi, consecvent, a furnizat ameliorări clinice semnificative ale funcției pulmonare (conform evaluărilor VEF1, capacității vitale forțate și capacității inspiratorii) în comparație cu administrarea de placebo. În studiile de Fază III, efectele bronhodilatatoare semnificative au fost observate în decurs de 5 minute de la utilizarea primei doze și s-au menținut de-a lungul intervalului de administrare a dozelor. A existat un efect susținut în timp în cadrul studiilor de Fază III cu durata de șase luni și un an.

VEF1 la 1 oră după administrarea dozei și VEF1 înainte de administrarea dozei (în comparație cu terapia cu aclidiniu 400 de micrograme și formoterol 12 micrograme) au fost definite drept criterii finale co-principale în ambele studii pivot de Fază III cu durata de 6 luni pentru a demonstra contribuțiile bronhodilatatoare ale formoterolului și aclidiniului din compoziția Brimica Genuair.

În studiul ACLIFORM-COPD, Brimica Genuair a demonstrat ameliorări ale VEF1 la 1 oră după administrarea dozei comparativ cu placebo și aclidiniu de 299 ml și 125 ml, (ambele p<0,0001) și ameliorări ale VEF1 înainte de administrarea dozei comparativ cu placebo și formoterol de 143 ml și 85 ml, (ambele p<0,0001). În studiul AUGMENT, Brimica Genuair a demonstrat îmbunătățiri ale

VEF1 la 1 oră după administrarea dozei comparativ cu placebo și aclidiniu de 284 ml și 108 ml (ambele p<0,0001) și îmbunătățiri ale VEF1 înainte de administrarea dozei comparativ cu placebo și formoterol de 130 ml (p<0,0001) și 45 ml (p=0,01).

Ameliorarea simptomelor și beneficiile pentru statusul clinic specific bolii

Dispneea și alte rezultate simptomatice:

Brimica Genuair a demonstrat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic asupra dispneei (evaluate cu ajutorul indexului de tranziție a dispneei [TDI]) cu o ameliorare a scorului focal TDI la 6 luni, comparativ cu placebo, de 1,29 unități în studiule ACLIFORM-COPD (p<0,0001) și 1,44 unități în studiul AUGMENT (p<0,0001). Procentul de pacienți cu ameliorări clinice semnificativ ale scorului focal TDI (definit drept o creștere cu cel puțin 1 unitate) a fost mai mare în grupul de tratament cu Brimica Genuair comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo în studiul

ACLIFORM-COPD (64,8% în comparație cu 45,5%; p<0,0001) și AUGMENT (58,1% în comparație cu 36,6%; p<0,0001).

Conform analizei cumulate a acestor două studii, Brimica Genuair a demonstrat ameliorări mai mari, semnificative statistic, în scorul focal al TDI în comparație cu aclidiniu (0,4 unități, p=0,016) sau formoterol (0,5 unități, p=0,009). În plus, un procent mai mare de pacienți tratați cu Brimica Genuair au prezentat o ameliorare clinică semnificativă a punctajului focal TDI în comparație cu aclidiniu sau formoterol (61,9% în comparație cu 55,7% și 57,0%; p=0,056 și p=0,100).

Brimica Genuair a ameliorat simptomele zilnice ale BPOC, cum sunt 'dispnee“, 'simptome pulmonare“, 'tuse și spută“ (evaluate cu punctajul total E-RS), precum și simptomele nocturne generale, simptomele matinale generale și simptomele care limitează activitățile matinale în comparație cu placebo, aclidiniu și formoterol, însă ameliorările nu au fost întotdeauna semnificative statistic. Utilizarea combinației aclidiniu/formoterol nu a redus semnificativ numărul mediu de treziri pe timpul nopții din cauza BPOC, în comparație cu administrarea de placebo sau formoterol.

Calitatea vieții din punctul de vedere al sănătății:

Brimica Genuair a demonstrate o ameliorare semnificativă din punct de vedere clinic a stării de sănătate specifică bolii (evaluată prin Chestionarul Respirator St. George [SGRQ]) în studiul

AUGMENT, cu o ameliorare a punctajului total SGRQ în comparație cu placebo de -4,35 unități (p<0,0001). Procentul de pacienți din cadrul studiului AUGMENT care au înregistrat o ameliorare semnificativă din punct de vedere clinic față de punctajul total SGRQ de la vizita inițială (definit drept o creștere cu cel puțin 4 unități) a fost mai mare în grupul de tratament cu Brimica Genuair comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (58,2% în comparație cu 38,7%, respectiv; p<0,001). În cadrul studiului ACLIFORM-COPD, s-a observat doar o scădere ușoară a punctajului total SGRQ în comparație cu placebo, cauzată de un răspuns neașteptat de puternic la placebo (p=0,598), iar procentul de pacienți care au înregistrat o ameliorare semnificativă din punct de vedere clinic față de vizita inițială a fost de 55,3% în grupul de tratament cu Brimica Genuair și de 53,2% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0.669).

Conform analizei cumulate a acestor două studii, Brimica Genuair a prezentat ameliorări mai mari ale punctajului total SGQR în comparație cu formoterol (-1,7 unități; p=0,018) sau aclidiniu (-0,79 unități, p=0,273). În plus, un procent mai mare de pacienți tratați cu Brimica Genuair au prezentat o ameliorare clinică semnificativă a punctajului focal SGQR în comparație cu monoterapia cu aclidiniu sau formoterol (56,6% în comparație cu 53,9% și 52,2%; p=0,603 și p=0,270).

Reducerile exacerbărilor BPOC

Analiza cumulată a eficacității din cele două studii de Fază III cu durata de 6 luni au demonstrat o reducere semnificativă statistic de 29% a ratei exacerbărilor moderate sau severe (care necesită tratament cu antibiotice sau corticosteroizi sau care duc la spitalizări) în grupul de tratament cu

Brimica Genuair în comparație cu grupul la care s-a administrat placebo (rate per pacient pe an: 0,29 față de 0,42; p=0,036).

În plus, Brimica Genuair a întârziat semnificativ timpul până la prima exacerbare moderată sau severă în comparație cu placebo (rată de risc=0,70; p=0,027).

Utilizarea medicației de salvare

Brimica Genuair a redus utilizarea medicației de salvare pe durata celor 6 luni în comparație cu placebo (cu 0,9 pufuri pe zi [p<0,0001]), aclidiniu (cu 0,4 pufuri/zi [p<0,001]) și formoterol (cu 0,2 pufuri/zi [p=0,062]).

Volumele pulmonare, toleranța la efort și activitatea fizică

Efectul Brimica Genuair asupra volumelor pulmonare, toleranței la efort și activității fizice a fost evaluat într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, cu brațe paralele și durata de 8 săptămâni, la pacienți cu BPOC și hiperinflație pulmonară (capacitate reziduală funcțională [CRF] >120%).

După 4 săptămâni de tratament, Brimica Genuair a determinat rezultate mai bune, comparativ cu placebo, în ceea ce privește modificarea față de momentul inițial a CRF (valoare minimă), înainte de administrarea dozei, reprezentând criteriul principal de evaluare al studiului, dar diferența nu a fost semnificativă statistic (-0,125 l; IÎ 95% = (-0,259, 0,010); p = 0,069*).

Administrarea Brimica Genuair s-a asociat cu îmbunătățirea volumelor pulmonare, comparativ cu placebo, la 2-3 ore după administrarea dozei (CRF = -0,366 l [IÎ 95% = -0,515, -0,216; p<0,0001]; volum rezidual [VR] = -0,465 l [IÎ 95% = -0,648, -0,281; p<0,0001] și capacitate inspiratorie [CI]= 0,293 l [IÎ 95% = 0,208, 0,378; p<0,0001]).

De asemenea, administrarea Brimica Genuair a determinat creșterea toleranței la efort comparativ cu placebo, după 8 săptămâni de tratament (55 de secunde [IÎ 95% = 5,6, 104,8; p=0,0292]; valoare inițială: 456 de secunde).

După 4 săptămâni de tratament, Brimica Genuair a crescut numărul de pași/zi comparativ cu placebo (731 pași/zi; IÎ 95% = 279, 1181; p = 0,0016) și a redus procentul pacienților inactivi (<6000 pași/zi) [40,8% comparativ cu 54,5%; p<0,0001]. La pacienții tratați cu Brimica Genuair, comparativ cu placebo, a fost observată îmbunătățirea scorului total PROactive (p = 0,0002).

Ambelor grupe de studiu li s-a asociat pe o perioadă suplimentară de 4 săptămâni un program de modificare comportamentală. Numărul de pași/zi în grupul cu tratament cu Brimica Genuair a fost menținut, având ca rezultat un efect al tratamentului, comparativ cu placebo, de 510 pași/zi (p = 0,1588) și reducerea versus placebo a procentului pacienților inactivi (<6000 pași/zi) (41,5% comparativ cu 50,4%; p=0,1134).

*Având în vedere că rezultatul pentru criteriul principal de evaluare al studiului nu a atins semnificația statistică, toate valorile p corespunzătoare criteriilor secundare de evaluare ale studiului au fost testate la o valoare nominală de semnificație de 0,05, fără să poată fi afirmată nicio implicație statistică formală.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Brimica Genuair la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru indicația de

BPOC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Atunci când s-a administrat combinația aclidiniu și formoterol pe cale inhalatorie, farmacocinetica fiecărei substanțe active nu a prezentat diferențe relevante față de cele observate în cazul administrării medicamentelor în monoterapie.

După inhalarea unei singure doze de Brimica Genuair 340/12 micrograme, aclidiniul și formoterolul au fost absorbite rapid în plasmă, ajungând la concentrații plasmatice maxime în decurs de 5 minute de la inhalare la subiecții sănătoși și în decurs de 24 de minute de la inhalare la pacienții cu BPOC.

Concentrațiile plasmatice maxime de aclidiniu și formoterol la starea de echilibru observate la pacienții cu BPOC care au utilizat Brimica Genuair de două ori pe zi timp de 5 zile au fost atinse în decurs de 5 minute după inhalare și au fost de 128 pg/ml și 17 pg/ml.

Depunerea completă la nivel pulmonar a aclidiniului prin utilizarea inhalatorului Genuair a fost, în medie, de aproximativ 30% din doza măsurată. Legarea aclidiniului de proteinele plasmatice, determinată in vitro, corespunde cel mai probabil legării metaboliților de proteinele plasmatice, datorată hidrolizei rapide a bromurii de aclidiniu la nivel plasmatic; legarea de proteinele plasmatice a fost de 87% pentru metabolitul acid carboxilic și de 15% pentru metabolitul alcool. Principala proteină din plasmă de care se leagă aclidiniul este albumina.

Formoterolul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 61% până 64% (în principal de albumină, 34%). Nu există saturație a situsurilor de legare în intervalul de concentrații plasmatice atins în cazul administrării de doze terapeutice.

Aclidiniul este hidrolizat rapid și intens la derivații din alcool și acid carboxilic, inactivi din punct de vedere farmacologic. După administrarea inhalatorie, concentrațiile plasmatice ale metabolitului derivat de acid carboxilic sunt de aproximativ 100 de ori mai mari decât cele ale metabolitului derivat de alcool și ale substanței active nemodificate. Hidroliza se realizează atât chimic (non-enzimatic), cât și enzimatic prin esteraze, butirilcolinesteraza fiind principala esterază implicată în hidroliză la om.

Metabolizarea minimă absolută a aclidiniului inhalat (<5%) este determinată de faptul că acesta este supus hidrolizei sistemice și pre-sistemice intensive, indiferent dacă se depozitează în plămâni sau este înghițit. Metabolizarea prin intermediul enzimelor CYP450 are un rol minor în clearance-ul metabolic total al aclidiniului. Studiile efectuate in vitro în cazul utilizării de doze terapeutice au evidențiat că aclidiniul sau metaboliții acestuia nu prezintă efect inhibitor sau inductor asupra enzimelor citocromului P450 (CYP450) și nu inhibă esterazele (carboxilesterază, acetilcolinesterază și butirilcolinesterază). Studiile efectuate in vitro au evidențiat că aclidiniul sau metaboliții aclidiniului nu sunt substraturi sau inhibitori ai glicoproteinei P.

Formoterolul este eliminat în principal prin metabolizare. Calea predominantă implică glucoronoconjugarea directă, cu O-dimetilare, urmată de glucoronoconjugare, care reprezintă o cale metabolică suplimentară. Izoenzimele citocromului P450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 și CYP2A6 sunt implicate în O-dimetilarea formoterolului. Formoterolul nu inhibă enzimele CYP450 la concentrații terapeutice relevante.

După inhalarea Brimica Genuair 340/12 micrograme, utilizându-se probe plasmatice luate până la 24 ore după administrarea dozei, timpul terminal de înjumătățire plasmatică observat pentru bromura de aclidiniu s-a situat în intervalul 11-33 ore iar pentru formoterol între 12-18 ore.

Timpii medii de înjumătățire plasmatică* observați atât pentru aclidinium cât și pentru formoterol (pe baza ratei de acumulare) sunt de aproximativ 10 ore.

*Timp de înjumătățire plasmatică în acord cu acumularea medicamentului, în cazul utilizării unei scheme terapeutice cunoscute.

După administrarea intravenoasă a 400 de micrograme de aclidiniu marcat radioactiv la subiecții sănătoși, aproximativ 1% din doză a fost eliminată sub formă de bromură de aclidiniu nemodificată în urină. Până la 65% din doză a fost eliminată sub formă de metaboliți în urină și până la 33% sub formă de metaboliți în materiile fecale. După administrarea inhalatorie de aclidiniu în doze de 200 de micrograme și 400 de micrograme la subiecți sănătoși sau pacienți cu BPOC, excreția urinară a aclidiniului nemodificat a fost foarte scăzută, de aproximativ 0,1% din doza administrată, indicând faptul că clearance-ul renal joacă un rol minim în clearance-ul total al aclidiniului din plasmă.

Marea majoritate a dozei de formoterol se transformă prin metabolizare hepatică, urmată de eliminare renală. După inhalare, 6% până la 9% din doza de formoterol administrată este excretată în urină sub formă nemodificată sau ca și conjugați direcți ai formoterolului.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice pentru combinația aclidiniu/formoterol la subiecții vârstnici.

Întrucât nu este necesară ajustarea dozei pentru aclidiniu sau formoterol utilizate în monoterapie la pacienții vârstnici, nu este de așteptat necesitatea ajustării dozei combinației aclidiniu/formoterol la pacienții vârstnici.

Pacienți cu insuficiență renală și hepatică

Nu există date privind utilizarea specifică a combinației aclidiniului/formoterolului la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Întrucât nu este necesară ajustarea dozei pentru medicamentele aclidiniu sau formoterol utilizate în monoterapie la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, nu este de așteptat necesitatea ajustării dozei combinației aclidiniu/formoterol la această grupă de pacienți.

După administrarea inhalatorie de doze repetate de Brimica Genuair 340 /12 micrograme, expunerea sistemică la aclidinium și formoterol, măsurată prin ASC, este similară la pacienții japonezi si caucazieni.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om indus de aclidiniu și formoterol pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

În cadrul unor studii non-clinice privind efectele aclidiniului de inducere a toxicității asupra funcției de reproducere (fetotoxicitate) și a efectelor asupra fertilității (scăderi ușoare ale ratei de concepție, numărului de corpuri luteale și pierderi pre și post-implantare), acestea s-au observat doar la expuneri considerate a fi suficient de mari, în raport cu valorile maxime de expunere la om, pentru a fi relevante pentru utilizarea clinică.

Formoterolul a indus reducerea fertilității (pierderi la implantare) la șobolani, precum și supraviețuire postnatală redusă și greutate la naștere scăzută în cazul expunerii sistemice mari la formoterol. La șobolani și șoareci s-a observat o ușoară creștere a incidenței leiomioamelor uterine: un efect considerat a fi efect de clasă la rozătoare după expunerea pe termen lung la doze mari de agoniști ai receptorilor β2-adrenergici.

În cadrul unor studii non-clinice privind cercetarea efectelor combinației aclidiniu/formoterol asupra parametrilor cardiovasculari s-au observat frecvențe cardiace mărite și aritmii la expuneri considerate a fi suficient de mari, în raport cu valorile maxime de expunere la om, pentru a fi relevante pentru utilizarea clinică. Aceste efecte sunt cunoscute drept răspunsuri farmacologice exagerate observate în cazul utilizării de β2-agoniști.

Lactoză monohidrat.

Nu este cazul.

3 ani.

A se utiliza în decurs de 60 de zile de la deschiderea pungii.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură la păstrare.

A se păstra inhalatorul Genuair protejat în punga sigilată până la începerea administrării.

Inhalatorul Genuair este un dispozitiv cu mai multe componente fabricate din plastic (policarbonat, acrilonitril-butadien-stiren, polioximetilenă, poliester-butilenă-tereftalat, polipropilenă, polistiren) și oțel inoxidabil. Este de culoare albă, prevăzut cu un indicator de doze încorporat și un buton portocaliu de dozare. Piesa bucală este acoperită cu un capac protector portocaliu detașabil. Inhalatorul este furnizat sigilat, într-o pungă protectoare de aluminiu laminat care conține un săculeț cu silicagel cu rol desicant, plasată într-o cutie din carton.

Cutie conținând 1 inhalator a 30 de doze.

Cutie conținând 1 inhalator a 60 de doze.

Cutie conținând 3 inhalatoare, fiecare a câte 60 de doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pregătirea:

Citiți aceste instrucțiuni înainte de a începe utilizarea medicamentului.

Familiarizați-vă cu componentele dispozitivului inhalator Genuair.

Fereastră de control

Verd e = inhalatorul este gata Indicator de doze Buton portocaliu de utilizare

Capac protector

Fereastră de control Roșu = confirmă inhalarea corectă

Piesa bucală

Figura A

a) Înainte de prima utilizare, se rupe punga sigilată și se scoate inhalatorul. Se aruncă punga și desicantul.

b) Nu se apasă butonul portocaliu până când este momentul administrării dozei.

c) Se scoate capacul apăsând ușor pe săgețile marcate pe fiecare parte (Figura B).

Se apasă aici pentru a trage

Figura B

PASUL 1: Pregătirea dozei 1.1 Se verifică orificiul piesei bucale și se asigură că nu este blocat de nimic (Figura C).

1.2 Se verifică fereastra de control (trebuie să arate roșu, Figura C).

ROȘU

Se verifică orificiul piesei bucale

Figura C 1.3 Se ține inhalatorul orizontal, cu piesa bucală în fața dumneavoastră și butonul portocaliu în sus (Figura D).

Figura D 1.4 Se apasă complet butonul portocaliu în jos pentru a încărca doza (Figura E).

Atunci când se apasă complet butonul, fereastra de control își schimbă culoarea de la roșu la verde.

Se asigură că butonul portocaliu este în sus. Nu se înclină.

1.5 Se eliberează butonul portocaliu (Figura F).

Se asigură că se eliberează butonul, astfel încât inhalatorul să poată funcționa corect.

Figura E Figura F

Se întrerupe și se verifică:

1.6 Se asigură că fereastra de control are acum culoarea verde (Figura G).

Medicamentul este gata de inhalat.

Se trece la ‘PASUL 2: inhalarea medicamentului’.

VERDE

Figura G

Ce este de făcut dacă fereastra de control arată în continuare culoarea roșie după ce s-a apăsat butonul (Figura H).

Figura H

Doza nu este pregătită. Se merge înapoi la ‘PASUL 1: pregătirea dozei’ și se repetă pașii de la 1.1 la 1.6.

PASUL 2: Inhalarea medicamentului

Se citesc în întregime instrucțiunile de la pașii 2.1 la 2.7 înainte de utilizare. Nu se înclină.

2.1 Se ține inhalatorul la distanță de gură și se efectuează un expir profund. Niciodată să nu se expire în inhalator (Figura I).

Figura I 2.2 Se ține capul drept și se plasează piesa bucală în gură și se strâng bine buzele în jurul piesei bucale (Figura J).

În timpul inhalării, nu se menține apăsat butonul portocaliu.

Figura J 2.3 Se inhalează puternic și adânc prin piesa bucală. Se menține inspirul cât mai mult posibil.

Un sunet “clic” va anunța că inhalați corect. Se continuă inspirul cât se poate de mult după ce se aude sunetul “clic”. Unii pacienți ar putea să nu audă “clic”. Se utilizează fereastra de control pentru a se asigura că s-a inhalat corect.

2.4 Se scoate inhalatorul din gură.

2.5 Se ține respirația cât se poate de mult.

2.6 Se expiră lent în afara inhalatorului.

Unii pacienți pot avea o senzație de granule în gură sau pot simți un gust ușor dulce sau puțin amar.

Nu se utilizează o doză suplimentară dacă nu se simte niciun gust la inhalare.

Se întrerupe și se verifică:

2.7 Se asigură că fereastra de control are acum culoarea roșie (Figura K). Aceasta înseamnă că s-a inhalat corect medicamentul.

ROȘU

Figura K

Ce este de făcut dacă fereastra de control control arată în continuare culoarea verde după ce s-a inhalat (Figura L).

Figura L

Aceasta înseamnă că nu s-a inhalat corect medicamentul. Se merge înapoi la ‘PASUL 2: inhalarea medicamentului’ și se repetă pașii de la 2.1 la 2.7.

Dacă fereastra de control tot nu arată culoarea roșie, probabil că s-a uitat eliberarea butonului portocaliu înainte de inhalare sau nu s-a inhalat corect. În acest caz, se încearcă din nou. Se asigură că s-a eliberat butonul portocaliu și s-a expirat profund. Apoi se inhalează puternic și adânc prin piesa bucală.

Să se adreseze medicului dacă nu s-a reușit să se inhaleze corect după mai multe încercări.

După fiecare utilizare, se pune la loc capacul protector apăsându-l pe piesa bucală (Figura M), pentru a preveni contaminarea inhalatorului cu praf sau alte materiale. Trebuie aruncat inhalatorul dacă se pierde capacul.

Figura M

Informații suplimentare:

Ce este de făcut dacă s-a pregătit o doză în mod accidental?

Se păstrează inhalatorul cu capacul protector până la momentul la care trebuie inhalat medicamentul, apoi se scoate capacul și se începe cu Pasul 1.6

Cum funcționează indicatorul de doze?

* Indicatorul de doze arată numărul total de doze rămase în inhalator (Figura N).

* La prima utilizare, fiecare inhalator conține cel puțin 60 de doze sau cel puțin 30 de doze, în funcție de ambalaj.

* De fiecare dată când se încarcă o doză prin apăsarea butonului portocaliu, indicatorul de doze se mișcă lent către următorul număr (50, 40, 30, 20, 10 sau 0).

Când este necesar să se procure un inhalator nou?

Trebuie să se procure un inhalator nou:

* Dacă inhalatorul pare a fi deteriorat sau dacă s-a pierdut capacul, sau

* Dacă o bandă cu dungi roșii apare în indicatorul de doze, ceea ce înseamnă că se apropie momentul ultimei doze (Figura N), sau

* Dacă inhalatorul este gol (Figura O).

Indicatorul de doze se mișcă lent de la 60 la 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.

Bandă cu

Indicator de doze dungi roșii Figura N

Cum se știe că inhalatorul este gol?

Când s-a ajuns la ultima doză, butonul portocaliu nu va mai reveni la poziția maximă în sus, ci se va bloca la mijloc (Figura O). Chiar dacă butonul portocaliu este blocat, se poate utiliza ultima doză.

După aceea, inhalatorul nu va mai putea fi folosit și va trebui utilizat un nou inhalator.

Blocat Figura O

Cum trebuie curățat inhalatorul?

Nu se utilizează NICIODATĂ apă pentru a curăța inhalatorul, deoarece poate afecta medicamentul.

Dacă se dorește curățarea inhalatorului, se șterge piesa bucală la exterior cu un șervețel uscat sau cu un prosop de hârtie.

Covis Pharma Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 2 1082MA Amsterdam

Ţările de Jos

EU/1/14/963/001

EU/1/14/963/002

EU/1/14/963/003

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.