Prospect BOEY 1400U PULBERE PENTRU SOLUȚIE INJECTABILĂ

Grupa farmacoterapeutică: miorelaxant, alți agenți cu acțiune periferică, codul ATC: nu a fost încă atribuit

TrenibotulinumtoxinE își exercită efectul prin blocarea transmisiei neuromusculare.După injectarea intramusculară, toxina se leagă rapid de receptorii specifici de pe suprafața celulară de la nivelul terminațiilor nervoase motorii. După legare, toxina este transportată prin membrana plasmatică prin endocitoză mediată de receptori, iar lanțul proteolitic ușor este apoi eliberat în citosol, unde acționează prin clivarea SNAP-25, o proteină pre-sinaptică implicată în andocarea și fuziunea veziculară, necesare pentru eliberarea neurotransmițătorului acetilcolină. Prin afectarea funcției SNAP-25, toxina inhibă eliberarea de acetilcolină de la nivelul terminațiilor nervoase, având drept rezultat o denervare chimică parțială și o reducere localizată a activității musculare.

Efectele clinice ale Boey încep să se manifeste la 8 ore post-injectare cu un nivel maxim în jurul zilei 7 după injectare. Recuperarea se produce, în general, în decurs de 2-3 săptămâni, pe măsură ce terminațiile nervoase primare se refac.

A fost efectuat un studiu clinic de fază 1, dublu-orb, cu administrare succesivă de Boey 700 unități sau placebo în Ziua 1, urmat de o toxină botulinică de tip A 20 unități Allergan (unitățile sunt specifice toxinelor) în Ziua 30, la un total de 90 de subiecți cu riduri glabelare moderate până la severe. Efectul farmacodinamic, evaluat folosind Scala ridurilor faciale (Facial Wrinkle Scale, FWS), a fost similar între grupurile de tratament, indiferent dacă subiectul a primit inițial Boey sau placebo.

În cinci studii privind ridurile glabelare, au fost analizate probe din punct de vedere al formării de anticorpi la 2 104 de subiecți tratați cu Boey. Dintre subiecții tratați cu Boey care au primit tratamente unice sau repetate (până la trei tratamente), un subiect (< 0,1%) a dezvoltat anticorpi de legare.

Acestui subiect i s-au administrat trei tratamente cu Boey 700 unități la intervale de 6 săptămâni și a înregistrat un rezultat negativ pentru anticorpi neutralizanți. Acest subiect nu a demonstrat reactivitate încrucișată la toxina botulinică de tip A. În toate studiile, niciun subiect (0%) nu a dezvoltat anticorpi neutralizanți. În ansamblu, anticorpii anti-medicament (ADA) au fost foarte rar detectați. Nu au existat dovezi privind impactul ADA asupra siguranței sau eficacității, iar riscul de reactivitate încrucișată la toxina botulinică de tip A este scăzut; cu toate acestea datele sunt, încă, limitate.

În total, 725 de subiecți adulți cu riduri glabelare moderate până la severe asociate cu activitatea mușchiului corugator și/sau procerus, care au fost afectați psihologic de ridurile lor glabelare, au fost incluși în două studii clinice randomizate, multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu design identic (N = 498, Studiul M21-500; N = 227, Studiul M21-508). Subiecții adulți au fost înrolați la momentul inițial Ziua 1 (Ora 0). Subiecții au fost eligibili pentru tratament cu Boey la vizita din

Ziua 43 dacă îndeplineau criteriile de repetare a tratamentului, inclusiv riduri glabelare moderate până la severe observate în momentul încruntării maxime.

În aceste două studii, majoritatea subiecților au fost femei. Au fost incluse toate rasele (albă, neagră, asiatică și altele) și etniile (hispanică și non-hispanică). Subiecții au avut între 20 și 81 de ani, vârsta medie fiind de 46 de ani.

Instrumentul principal al eficacității pentru evaluarea severității ridurilor glabelare observate în momentul încruntării maxime a fost Scala ridurilor faciale (Facial Wrinkle Scale, FWS) cu 4 puncte (0 = niciuna, 1 = ușoară, 2 = moderată, 3 = severă), folosită atât de investigator, cât și de subiect.

Evaluările investigatorului și ale subiecților au fost realizate independent.

Criteriul co-primar de evaluare a eficacității (rata de răspuns la tratament) a fost definită ca procent al subiecților care au obținut o îmbunătățire ≥ 2 grade față de nivelul inițial al severității ridurilor glabelare observate în momentul încruntării maxime la ziua 7, pe baza evaluărilor separate ale investigatorilor și subiecților, folosind FWS.

Ambele criterii co-primare de evaluare a eficacității au demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic în grupul tratat cu Boey comparativ cu grupul placebo, în ambele studii, M21-500 și M21-508, incluzând toți subiecții randomizați cu un scor total transformat FLO-11 la momentul inițial ≤ 50.

Rezultatele sunt prezentate mai jos (Tabelul 2).

Tabelul 2. Obiective co-primare de eficacitate: Evaluările investigatorilor și subiecților privind severitatea ridurilor glabelare observate la momentul încruntării maxime - rata de răspuns (% de subiecți la care s-a obținut o ameliorare de ≥ 2 grade față de momentul inițial la Ziua 7) Studiul M21-500 Studiul M21-508

Boey 700 Unități Placebo Boey 700 Unități Placebo n (%) n (%) n (%) n (%)

IÎ 95% IÎ 95% IÎ 95% IÎ 95%

Populația ITT cu scor total transformat la momentul inițial

FLO-11 ≤ 50 (N = 368) (N = 130) (N = 164) (N = 63)

Evaluarea 265 (72,1%)* 1 (0,8%) 121 (73,6%)* 0 (0%) investigatorului (67,5%; 76,7%) (0,0%; 4,2%) (66,8%; 80,4%) (0,0%; 5,7%)

Evaluarea 224 (61,0%)* 1 (0,8%) 111 (67,9%)* 0 (0%) subiectului (55,9%; 66,0%) (0,0%; 4,2%) (60,7%; 75,0%) (0,0%; 5,7%)

*p < 0,0001 (Boey vs placebo)

Procentele subiecților care au obținut, în timp, o ameliorare ≥ 2 grade față de momentul inițial sunt prezentate în Figura 2. Ameliorarea ridurilor glabelare a început la câteva ore după injectare. Efectul maxim a fost observat la Ziua 7, iar durata răspunsului a fost de 2 - 3 săptămâni după injecția cu Boey.

Figura 2. Ameliorare ≥ 2 grade față de momentul inițial pe FWS conform evaluărilor subiecților și investigatorului privind severitatea ridurilor glabelare observate în momentul încruntării maxime, în timp (perioadă dublu-orb) (Studiile M21-500 și

M21-508) ▪▪▪▪▪▪▪ Ameliorare ≥ 2 grade - Subiect ▬ ▬ Ameliorare ≥ 2 grade - Investigator x Placebo o Boey Moment de timp în studiu

În studiile M21-500 și M21-508, majoritatea subiecților (724/725) au avut vârsta sub 80 de ani.

Subiecții din această grupă de vârstă au avut rate de răspuns la tratament, conform evaluării efectuate de investigator, de 72,7% (386/531) pentru Boey și 0,5% (1/193) pentru placebo.

În studiile M21-500 și M21-508, criteriile secundare de eficacitate au evaluat impactul psihologic, ameliorarea ≥1 grad a severității ridurilor glabelare, satisfacția generală privind tratamentul și satisfacția privind aspectul natural. Chestionarul cu 11 întrebări pentru evaluarea rezultatelor privind ridurile faciale (FLO-11) a evaluat impactul psihologic legat de aspect cauzat de ridurile glabelare, inclusiv cât de deranjați erau de ridurile lor glabelare, aspectul mai matur decât și-ar fi dorit, sentimentul că nu sunt atractivi, aspectul mai în vârstă decât vârsta reală, aspectul mai puțin atrăgător, aspectul mai puțin odihnit, pielea cu aspect mai puțin neted, aspectul obosit, aspectul stresat, aspectul furios și satisfacția privind aspectul feței.

Folosind scorul total FLO-11, 66,6% dintre subiecții din Studiul M21-500 și 61,9% dintre subiecții din

Studiul M21-508 au raportat îmbunătățiri ale impactului psihologic legat de aspect cu Boey față de subiecții tratați cu placebo (8,5% și, respectiv, 7,9%) la Ziua 7, evaluată printr-o schimbare ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială (p < 0,0001 în ambele studii).

Utilizând chestionarul Satisfacției privind ridurile faciale (FLSQ), satisfacția generală privind efectul tratamentului (itemul 5), mai mulți subiecți din studiile M21-500 și M21-508, 58,7% și, respectiv, 68,5%, au raportat că au fost În mare parte mulțumiți sau Foarte mulțumiți de tratamentul cu Boey față de subiecții tratați cu placebo (16,2% și, respectiv, 9,9%) la Ora 24 (p < 0,0001 în ambele studii).

Utilizând satisfacția privind obținerea unui aspect natural (FSLQ, itemul 4), mai mulți subiecți din studiile M21-500 și M21-508, 77,7% și, respectiv, 86,0%, au raportat că au fost În mare parte

Procentul de subiecți (%)

Ziua 1 (Ora 0)

Ziua 2 (Ora 24)

Ziua 7

Ziua 14

Ziua 21

Ziua 28

Ziua 35

Ziua 43 mulțumiți sau Foarte mulțumiți de tratamentul cu Boey față de subiecții tratați cu placebo (7,7% și, respectiv, 7,9%) la Ziua 7 (p < 0,0001 în ambele studii).

Boey a redus, de asemenea, severitatea ridurilor glabelare în repaus. În studiile M21-500 și M21-508, 53,0% și 49,4% au avut riduri glabelare moderate până la severe în repaus la momentul inițial, conform evaluării efectuate de subiecți și, respectiv, de investigator. Dintre aceștia, 64,6% și 63,2% dintre subiecții tratați cu Boey au fost considerați că au răspuns la tratament cu severitate absentă sau ușoară la ziua 7, față de 8,1% și 10,0% dintre subiecții tratați cu placebo, conform evaluării efectuate de subiecți și, respectiv, de investigator.

Rata de răspuns pentru îmbunătățirea ridurilor glabelare a fost similară în toate ciclurile de tratament.

Există date clinice de fază 3 limitate referitoare la administrarea Boey la pacienții cu vârsta peste 65 de ani. Numai 7% (38/532) dintre subiecți au avut vârsta ≥ 65 de ani, iar ratele de răspuns la tratament la

Ziua 7 au fost mai scăzute la această grupă de populație (58% conform evaluării investigatorului și 37% conform evaluării subiectului).