Packungsbeilage BOEY 1400U Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxanzien, andere peripher wirkende Mittel, ATC-Code:

[noch nicht erteilt]

TrenibotulinumtoxinE entfaltet seine Wirkung durch die Blockade der neuromuskulären Übertragung.

Nach intramuskulärer Injektion bindet das Toxin rasch an spezifische Zelloberflächenrezeptoren anden motorischen Nervenendigungen. Nach der Bindung wird das Toxin durch rezeptorvermittelte

Endozytose durch die Plasmamembran transportiert, und die proteolytische leichte Kette wirdanschließend in das Zytosol freigesetzt, wo sie SNAP-25 spaltet, ein präsynaptisches Protein, das an

Andockung und Fusion von Vesikeln beteiligt ist und für die Freisetzung des Neurotransmitters

Acetylcholin erforderlich ist. Durch die Hemmung von SNAP-25 verhindert das Toxin die Freisetzungvon Acetylcholin aus den Nervenendigungen, was zu einer partiellen chemischen Denervierung undeiner lokal begrenzten Verringerung der Muskelaktivität führt.

Die klinischen Wirkungen von Boey zeigen sich 8 Stunden nach der Injektion, mit einem Maximumetwa 7 Tage nach der Injektion. Die Erholung erfolgt in der Regel innerhalb von 2 bis 3 Wochen, dasich die primären Nervenendigungen wieder regenerieren.

Es wurde eine Phase-I-Doppelblindstudie mit sequenzieller Verabreichung von Boey 700 Einheitenoder Placebo an Tag 1, gefolgt von 20 Allergan-Einheiten Botulinum-Toxin Typ A zur Injektion(Ph. Eur.) (Einheiten sind toxinspezifisch) an Tag 30, mit insgesamt 90 Studienteilnehmenden mitmittelschweren bis schweren Glabellafalten durchgeführt. Die pharmakodynamische Wirkung,beurteilt anhand der Gesichtsfaltenskala (Facial Wrinkle Scale, FWS), war in den Behandlungsarmenvergleichbar, unabhängig davon, ob ursprünglich Boey oder Placebo verabreicht worden war.

In fünf Studien zu Glabellafalten wurden bei 2 104 Studienteilnehmenden, die mit Boey behandeltwurden, Proben auf Antikörperbildung analysiert. Von den mit Boey behandelten

Studienteilnehmenden, die eine einmalige oder wiederholte Behandlung (bis zu drei Behandlungen)erhielten, entwickelte eine Person (< 0,1 %) bindende Antikörper. Diese Person erhielt drei

Behandlungen mit Boey 700 Einheiten in Abständen von 6 Wochen und war negativ fürneutralisierende Antikörper. Sie zeigte keine Kreuzreaktivität gegenüber Botulinum-Toxin Typ A. Inkeiner der Studien entwickelte eine teilnehmende Person (0 %) neutralisierende Antikörper. Insgesamtwurden sehr selten Antikörper gegen den Wirkstoff (anti-drug antibodies, ADAs) nachgewiesen. Esgab keine Hinweise auf einen Einfluss von ADAs auf die Sicherheit oder Wirksamkeit und das Risikoeiner Kreuzreaktivität gegenüber Botulinum-Toxin Typ A ist gering; die Datenlage ist jedoch nochbegrenzt.

Insgesamt wurden 725 Erwachsene mit mittelschweren bis schweren Glabellafalten, die mit der

Aktivität des Musculus corrugator und des Musculus procerus zusammenhängen, und die einepsychische Belastung durch ihre Glabellafalten hatten, in die klinischen Studien aufgenommen(N = 498, Studie M21-500; N = 227, Studie M21-508). Erwachsene Teilnehmende wurden bei

Baseline, Tag 1 (Stunde 0), in die Studie aufgenommen. Die Studienteilnehmenden kamen für eine

Behandlung mit Boey beim Besuch an Tag 43 infrage, wenn die Kriterien für eine erneute Behandlungerfüllt waren, einschließlich mittelschwerer bis schwerer Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln.

In diesen beiden Studien war die Mehrzahl der Teilnehmenden weiblich. Es wurden alle ethnischen

Zugehörigkeiten eingeschlossen (kaukasisch, Schwarz, asiatisch und andere, hispanisch und nichthispanisch). Die Studienteilnehmenden waren zwischen 20 und 81 Jahre alt, das durchschnittliche

Alter war 46 Jahre.

Das primäre Instrument zur Beurteilung der Wirksamkeit und der Schwere der Glabellafalten beimaximalem Stirnrunzeln war die 4-Punkte-Gesichtsfaltenskala (Facial Wrinkle Scale, FWS)(0 = keine, 1 = leicht, 2 = mittelschwer, 3 = schwer), die sowohl vom Prüfarzt als auch vom

Studienteilnehmer verwendet wurde. Die Beurteilungen durch Prüfarzt und Studienteilnehmendenwurden unabhängig voneinander durchgeführt.

Der koprimäre Wirksamkeitsparameter (Behandlungsansprechrate) wurde definiert als der Anteil der

Studienteilnehmenden, die an Tag 7 eine Verbesserung um ≥ 2 Grad gegenüber Baseline bei der

Schwere der Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln erreichten, basierend auf den Beurteilungendurch Prüfarzt und Studienteilnehmenden anhand der FWS.

Beide koprimären Wirksamkeitsparameter zeigten in den Studien M21-500 und M21-508 statistischsignifikante Verbesserungen in der Boey-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe, einschließlichaller randomisierten Studienteilnehmenden mit einem Baseline FLO-11 Total Transformed Score ≤50. Die Ergebnisse sind unten aufgeführt (Tabelle 2).

Tabelle 2. Koprimäre Endpunkte zur Wirksamkeit: Beurteilung der Schwere der

Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln durch Prüfarzt und

Studienteilnehmenden - Responderraten (% der Studienteilnehmenden, die an

Tag 7 eine Verbesserung um ≥ 2 Grad gegenüber Baseline erreichen)

Studie M21-500 Studie M21-508

Boey Boey700 Einheiten Placebo 700 Einheiten Placebon (%) n (%) n (%) n (%)95 % KI 95 % KI 95 % KI 95 % KI

ITT-Population mit

Gesamt-

Transformationsscoreauf dem FLO-11 ≤ 50 (N = 368) (N = 130) (N = 164) (N = 63)

* 121 (73,6 %)* 0 (0 %)

Beurteilung durch 265 (72,1 %) 1 (0,8 %)(66.8 %, (0.0 %,

Prüfarzt (67.5 %, 76.7 %) (0.0 %, 4.2 %)80.4 %) 5.7 %)

* 111 (67,9 %)* 0 (0 %)

Beurteilung durch 224 (61,0 %) 1 (0,8 %)(60.7 %, (0.0 %,

Studienteilnehmende (55.9 %, 66.0 %) (0.0 %, 4.2 %)75.0 %) 5.7 %)

*p < 0,0001 (Boey im Vergleich zu Placebo)

Die Anteile der Studienteilnehmenden, die im Laufe der Zeit eine Verbesserung um ≥ 2 Gradgegenüber Baseline erreichten, sind in Abbildung 2 dargestellt. Die Verbesserung der Glabellafaltenbegann innerhalb von Stunden nach der Injektion. Der maximale Effekt wurde an Tag 7 beobachtetund das Ansprechen hielt 2 bis 3 Wochen nach der Boey-Injektion an.

Abbildung 2. Verbesserung um ≥ 2 Grad gegenüber Baseline auf der FWS gemäß Beurteilungdurch Studienteilnehmende und Prüfarzt in Bezug auf die Schwere der Glabellafalten beimaximalem Stirnrunzeln im Zeitverlauf (doppelblinde Phase) (Studien M21-500 und M21-508)▪▪▪▪▪▪▪ Verbesserung um ≥ 2 Grad - Studienteilnehmende▬ ▬ Verbesserung um ≥ 2 Grad - Prüfarztx Placeboo Boey

Studienzeitpunkt

In den Studien M21-500 und M21-508 waren die meisten Teilnehmenden (724/725) jünger als80 Jahre. Studienteilnehmende in dieser Altersgruppe hatten vom Prüfarzt beurteilte Ansprechratenvon 72,7 % (386/531) für Boey und 0,5 % (1/193) für Placebo.

In den Studien M21-500 und M21-508 beurteilten die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeitpsychische Auswirkungen, ≥ 1 Grad Verbesserung der Schwere der Glabellafalten, allgemeine

Zufriedenheit mit der Behandlung und Zufriedenheit mit dem natürlichen Aussehen. Der 11-Punkte-

Fragebogen zu den Ergebnissen bei Gesichtsfalten (Facial Line Outcomes, FLO-11) bewertet dieerscheinungsbezogenen psychischen Auswirkungen aufgrund von Glabellafalten, darunter wie sehr sieihre Glabellafalten störten, älter aussehen als sie aussehen möchten, sich unattraktiv fühlen, älteraussehen als ihr tatsächliches Alter, weniger attraktiv aussehen, nicht ausgeruht aussehen, die Hautnicht glatt aussieht, müde aussehen, gestresst aussehen, wütend aussehen und sie in Bezug auf das

Aussehen ihres Gesichts ein gutes Gefühl haben.

Anhand des FLO-11-Gesamtscores berichteten 66,6 % der Teilnehmenden der Studie M21-500 und61,9 % in Studie M21-508 an Tag 7 über Verbesserungen der erscheinungsbezogenen psychischen

Auswirkungen unter Boey im Vergleich zu Studienteilnehmenden unter Placebo (8,5 % bzw. 7,9 %),beurteilt anhand einer Veränderung um ≥ 20 Punkte gegenüber Baseline (p < 0,0001 in beiden

Studien).

Anhand des Fragebogens zur Zufriedenheit mit Gesichtsfalten (Facial Lines Satisfaction

Questionnaire, FLSQ), allgemeine Zufriedenheit mit der Wirkung der Behandlung (Punkt 5), gabenmehr Studienteilnehmende in den Studien M21-500 und M21-508 (58,7 % bzw. 68,5 %) nach24 Stunden an, dass sie mit der Boey-Behandlung meistens zufrieden oder sehr zufrieden waren, im

Vergleich zu Studienteilnehmenden unter Placebo (16,2 % bzw. 9,9 %) (p < 0,0001 in beiden

Studien).

Anhand der Zufriedenheit mit dem Erreichen eines natürlichen Aussehens (FLSQ, Punkt 4) gaben inden Studien M21-500 und M21-508 mehr Studienteilnehmende (77,7 % bzw. 86,0 %) an Tag 7 an,dass sie mit der Boey-Behandlung meistens zufrieden oder sehr zufrieden waren, im Vergleich zu

Studienteilnehmenden unter Placebo (7,7 % bzw. 7,9 %) (p < 0,0001 in beiden Studien).

Anteil der Studienteilnehmenden (%)

Tag 1 (Stunde 0)

Tag 2 (Stunde 24)

Tag 7

Tag 14

Tag 21

Tag 28

Tag 35

Tag 43

Boey reduzierte auch die Schwere der Glabellafalten in Ruhe. In den Studien M21-500 und M21-508hatten 53,0 % bzw. 49,4 % bei Baseline mittelschwere bis schwere Glabellafalten in Ruhe, beurteiltdurch Studienteilnehmende und Prüfarzt. Von diesen waren 64,6 % und 63,2 % der, mit Boeybehandelten, Studienteilnehmenden an Tag 7 Responder in Ruhe mit keiner oder geringer Schwere, im

Vergleich zu 8,1 % und 10,0 % der Studienteilnehmenden unter Placebo, beurteilt durch

Studienteilnehmende und Prüfarzt.

Die Ansprechraten für eine Verbesserung der Glabellafalten waren in allen Behandlungszyklenvergleichbar.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten aus Phase 3 mit Boey bei Patienten über 65 Jahren vor. Nur7 % (38/532) der Studienteilnehmenden waren 65 Jahre oder älter, und die Ansprechraten auf die

Behandlung an Tag 7 waren in dieser Population niedriger (58 % nach Beurteilung des Prüfarztes und37 % nach Beurteilung der Teilnehmenden).