BLEOMYCIN MEDAC 15000UI pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

Bleomycin medac pulbere pentru soluţie injectabilă

Un flacon a 10 ml conţine sulfat de bleomicină 15000 UI.

Un flacon a 20 ml conţine sulfat de bleomicină 30000 UI. 1 mg de pulbere uscată este echivalent cu cel puţin 1500 UI (Ph. Eur.).

1 U (USP) este echivalentă cu 1000 UI (Ph. Eur.)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă

Masă de pulbere albă până la alb-gălbuie în flacoane sigilate.

Administrarea bleomicinei se realizează aproape întotdeauna în asociere cu alte medicamente citostatice şi/sau cu radioterapia.

Bleomicina este utilizată pentru tratamentul:

- carcinomului spinocelular (CSC) al capului şi gâtului, organelor genitale externe şi colului uterin.

- limfomului Hodgkin.

- limfomului non-Hodgkin cu grad de malignitate intermediar şi înalt, la adulţi.

- carcinomului testicular (seminomatos şi non-seminomatos).

- intrapleural al revărsatului pleural malign.

Atenţionare

Dozele pentru toate indicaţiile terapeutice sunt exprimate în UI şi nu în mg. În unele protocoale spitaliceşti este posibil să se utilizeze “mg” în loc de Unităţi (U sau UI). Această valoare în mg se referă la activitatea pe miligram şi nu la cantitatea de masă uscată exprimată în mg, dat fiind că aceste două unităţi de măsură reflectă valori diferite.

Se recomandă a lăsa deoparte această exprimare în mg şi de a utiliza dozarea în Unităţi Internaţionale (UI), aşa cum este descrisă în acest RCP pentru indicaţiile terapeutice relevante.

A se reţine că 1 mg de substanţă uscată este echivalent cu cel puţin 1500 UI (vezi şi pct. 2). Totuşi, se recomandă cu insistenţă să nu se utilizeze această conversie, deoarece aceasta poate avea drept consecinţă supradozajul, din cauza diferenţelor dintre activitatea pe miligram şi cantitatea de masă uscată exprimată în mg. Ca urmare, acest medicament trebuie prescris numai în unităţi internaţionale (UI).

Bleomicina trebuie utilizată numai sub stricta supraveghere a unui medic specializat în folosirea medicamentelor citotoxice, de preferinţă într-un spital cu experienţă în administrarea unor astfel de tratamente.

Bleomicina poate fi administrată intravenos, intramuscular, intrapleural, intraperitoneal, intraarterial sau subcutanat. Ocazional pot fi indicate injecţii locale direct în tumoră.

Doza şi intervalul dintre injecţii depind de indicaţie, modul de administrare, vârsta şi starea de sănătate a pacientului. Se recomandă ajustarea dozei în funcţie de suprafaţa corporală a pacientului.

Carcinom spinocelular

- Se administrează 10 - 15 x 10³ UI/m² în injecţie intramusculară sau intravenoasă, o dată sau de două ori pe săptămână. Tratamentul poate fi continuat în săptămânile următoare sau, aşa cum se întâmplă cel mai frecvent, la interval de 3 - 4 săptămâni, până la o doză cumulativă de 400 x 10³ UI.

- Se administrează în perfuzie intravenoasă 10 - 15 x 10³ UI/m² pe zi, timp de 6 - 24 ore în 4 până la 7 zile consecutive, la interval de 3 - 4 săptămâni. Apariţia stomatitei este modul cel mai clar de stabilire a toleranţei individuale cu privire la doza maximă.

Carcinom testicular

- Se administrează în injecţie intramusculară sau intravenoasă 10 - 15 x 10³ UI/m² o dată sau de două ori pe săptămână. Tratamentul poate fi continuat în săptămânile următoare sau, aşa cum se întâmplă cel mai frecvent, la interval de 3 - 4 săptămâni, până la o doză cumulativă de 400 x 10³ UI.

- Se administrează în perfuzie intravenoasă 10 - 15 x 10³ UI/m² pe zi, timp de 6 - 24 ore în 5 până la 6 zile consecutive, la interval de 3 - 4 săptămâni. Apariţia stomatitei este modul cel mai clar de stabilire a toleranţei individuale cu privire la doza maximă.

Limfoame maligne (Hodgkin, non-Hodgkin)

- Atunci când medicamentul este utilizat în monoterapie, doza recomandată este de 5 - 15 x 10³ UI o dată sau de două ori pe săptămână, până la o doză totală de 225 x 10³ UI.

Din cauza riscului crescut de reacţii anafilactice la pacienţii cu limfom, tratamentul trebuie început cu doze mai mici (de exemplu 2 x 10³ UI).

Dacă nu apar reacţii acute în primele 4 ore, timp în care pacientul este ţinut sub observaţie, se poate urma schema uzuală de administrare.

Tratamentul intrapleural al revărsatului pleural malign

Bleomicina se utilizează în monoterapie în doză unică de până 60 x 10³ UI administrată intrapleural.

Mai multe detalii se găsesc în literatura de specialitate actuală.

După drenarea cavităţii pleurale, 60 x 10³ UI de bleomicină, dizolvată în 100 ml de soluţie salină izotonă, se administrează în perfuzie prin acul sau canula de drenare. După administrare, acul sau canula de drenare se îndepărtează. Administrarea se poate repeta dacă este cazul.

Aproximativ 45% din doza de bleomicină administrată se absoarbe, ceea ce trebuie luat în considerare pentru doza totală (aria suprafeţei corporale, funcţia renală, funcţia pulmonară).

Terapia asociată

Detalii privind schemele terapeutice pentru diverse indicaţii se găsesc în literatura de specialitate actuală.

Este posibil să fie necesară ajustarea dozei atunci când bleomicina se utilizează în cadrul terapiei asociate.

Atunci când bleomicina se utilizează în asociere cu radioterapia, creşte riscul de leziuni ale mucoaselor. Din acest motiv, poate fi necesară reducerea dozei de bleomicină.

Bleomicina este adesea utilizată ca parte a unei scheme terapeutice care include mai multe citostatice (de exemplu pentru tratamentul carcinomului spinocelular, carcinomului testicular şi limfoamelor).

Toxicitatea bleomicinei la nivelul mucoaselor trebuie luată în considerare la alegerea şi stabilirea dozei medicamentelor cu toxicitate similară, atunci când acestea sunt utilizate în scheme terapeutice asociate.

Doza totală de bleomicină la pacienţii vârstnici trebuie redusă după cum urmează:

Vârsta (în ani) Doza totală (UI) Doza săptămânală (UI) ≥ 80 100 x 10³ UI 15 x 10³ UI 70 - 79 150 - 200 x 10³ UI 30 x 10³ UI 60 - 69 200 - 300 x 10³ UI 30 - 60 x 10³ UI < 60 400 x 10³ UI 30 - 60 x 10³ UI

Până când vor fi disponibile mai multe informaţii, administrarea bleomicinei la copii şi adolescenţi trebuie realizată numai în cazuri excepţionale şi în centre speciale. Doza trebuie stabilită pe baza dozei recomandate la adulţi şi trebuie ajustată în funcţie de suprafaţa şi greutatea corporală.

În caz de insuficienţă renală, în special atunci când clearance-ul creatininei este < 35 ml/min, eliminarea bleomicinei se face cu întârziere. Cu toate acestea, nu există recomandări specifice privind ajustarea dozei la aceşti pacienţi, însă se sugerează următoarele:

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG de la 10 până la 50 ml/minut) trebuie să se administreze 75% din doza uzuală, la intervale corespunzătoare, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG mai mică de 10 ml/minut) trebuie să se administreze 50% din doza uzuală, la intervale corespunzătoare. La pacienţii cu RFG mai mare de 50 ml/minut nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea în injecţie intramusculară sau subcutanată

Se dizolvă doza necesară în maximum 5 ml de solvent adecvat, cum este clorura de sodiu 0,9%. Dacă la locul de administrare a injecţiei apare durere, la solvent se poate adăuga un anestezic local (soluţie de lidocaină 1%).

Se dizolvă doza necesară în 5 - 1000 ml de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi se injectează încet sau se adaugă la o perfuzie în curs.

Administrare intraarterială

Se administrează în soluţie salină izotonă în perfuzie lentă.

Injecţie intrapleurală

Se dizolvă 60 x 10³ UI în 100 ml de soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

Injecţii locale/intratumorale

Bleomicina se dizolvă în soluţie de clorură de sodiu 0,9% la concentraţii de 1 - 3 x 10³ UI/ml.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Infecţie pulmonară acută sau funcţie pulmonară sever redusă.

- Toxicitate pulmonară legată de bleomicină sau funcţie pulmonară redusă care poate indica toxicitate legată de bleomicină.

- Ataxie-telangiectazie.

- Alăptare.

La pacienţii trataţi cu bleomicină trebuie evaluată periodic funcţia pulmonară şi efectuată o radiografie toracică. Acestea trebuie realizate timp de până la 8 săptămâni după încheierea tratamentului.

Atunci când se administrează concomitent radioterapie, examenul toracelui sau radiografia toracică trebuie efectuate, pe cât posibil, mai frecvent. Evaluarea funcţiei pulmonare, în special testul de difuziune a monoxidului de carbon şi măsurarea capacităţii vitale, face adesea posibilă o diagnosticare precoce a toxicităţii pulmonare.

Dacă apar tuse inexplicabilă, dispnee, crepitaţii bazale sau o imagine reticulară difuză radiografia toracică, administrarea bleomicinei trebuie întreruptă imediat, până la eliminarea bleomicinei drept cauză posibilă a toxicităţii. Se recomandă administrarea de antibiotic şi, dacă este cazul, de corticosteroizi (de exemplu 100 mg de hidrocortizon intramuscular sub formă de succinat de sodiu, zilnic, timp de 5 zile, urmat de 10 mg de prednison de 2 ori pe zi).

În cazul afectării pulmonare secundară tratamentului cu bleomicină, bleomicina nu mai trebuie administrată (vezi pct. 4.3).

Deşi toxicitatea pulmonară produsă de bleomicină creşte în mod clar la o doză cumulativă de 400 U, aceasta poate apărea şi la o doză considerabil mai mică, în special la pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu afecţiuni pulmonare preexistente, iradiere anterioară a plămânilor şi la pacienţii la care se administrează oxigen. În aceste cazuri există un factor de risc pentru toxicitatea pulmonară.

Testele funcţionale pulmonare cu 100% oxigen nu trebuie realizate la pacienţii care au fost trataţi cu bleomicină. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale pulmonare cu 21% oxigen.

Din cauza efectelor bleomicinei la nivelul ţesutului pulmonar, pacienţii la care s-a administrat medicamentul prezintă un risc crescut de dezvoltare a toxicităţii pulmonare atunci când se administrează oxigen în timpul intervenţei chirurgicale. Expunerea de lungă durată la concentraţii foarte mari de oxigen reprezintă o cauză cunoscută de afectare pulmonară, însă după administrarea de bleomicină, afectarea pulmonară poate apărea la concentraţii de oxigen mai mici decât cele considerate în mod uzual ca prezentând siguranţă. Tratamentul intraoperator optim presupune aşadar administrarea celei mai mici fracţiuni de oxigen inspirat (FIO2) compatibilă cu oxigenarea adecvată (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Bleomicina trebuie utilizată cu deosebită precauţie la pacienţii cu neoplasm pulmonar, deoarece aceştia prezintă o incidenţă crescută a toxicităţii pulmonare.

Sensibilitatea la bleomicină este mai mare la persoanele vârstnice.

Având în vedere faptul că 2/3 din doza de bleomicină administrată se elimină sub formă nemodificată în urină; viteza de eliminare este afectată într-o mare măsură de funcţia renală.

Concentraţiile plasmatice sunt mult crescute atunci când se administrează dozele uzuale la pacienţi cu disfuncţie renală.

Acest medicament nu trebuie administrat la gravide sau femeilor care alăptează. Studiile la animale au arătat că bleomicina, similar majorităţii medicamentelor citostatice, poate avea proprietăţi teratogene şi mutagene. Ca urmare, atât bărbaţii cât şi femeile trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate timp de până la trei luni după încetarea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Toxicitatea pulmonară a bleomicinei pare a fi legată de doză, prezentând o creştere accentuată atunci când doza totală depăşeşte 400 x 10³ UI. Dozele totale de peste 400 x 10³ UI trebuie administrate cu mare precauţie.

Au fost raportate cazuri de reducere a efectului digoxinei ca urmare a scăderii biodisponibilităţii orale atunci când este administrată în asociere cu bleomicină.

Fenitoină şi fosfofenitoină

Au fost raportate cazuri de valori reduse ale concentraţiei plasmatice de fenitoină atunci când aceasta se administrează în asociere cu bleomicină. Există risc de exacerbare a convulsiilor ca urmare a reducerii absorbţiei digestive a fenitoinei de către medicamentului citostatic sau risc de creştere a toxicităţii sau de pierdere a eficacităţii medicamentului citostatic din cauza metabolizării hepatice crescute de către fenitoină. Nu se recomandă utilizarea concomitentă.

Alcaloizi de vinca

La pacienţii cu carcinom testicular care sunt trataţi cu o asociere de bleomicină şi alcaloizi de vinca a fost descris un sindrom asemănător fenomenului Raynaud: ischemie a extremităţilor, care poate evolua spre necroză (a degetelor de la mâni, de la picioare, a nasului).

Vaccinarea cu vaccinuri vii cum este vaccinul împotriva febrei galbene a determinat infecţii severe şi letale atunci când aceste vaccinuri au fost utilizate în asociere cu tratamente citostatice care produc imunosupresie. Riscul este crescut la subiecţii care sunt deja imunodeprimaţi ca urmare a unei afecţiuni subiacente. În astfel de situaţii (poliomielită) se va utiliza un vaccin inactivat.

Această asociere nu trebuie utilizată.

Substanţe nefrotoxice, de exemplu cisplatină

Afectarea renală indusă de cisplatină poate duce la un clearance redus al bleomicinei. La pacienţii la care s-a administrat bleomicină în asociere cu cisplatină s-a raportat toxicitate pulmonară crescută, în unele cazuri letală.

Oxigen

Administrarea de oxigen în timpul anesteziei poate cauza fibroză pulmonară.

Pacienţii care au fost trataţi cu bleomicină prezintă un risc mai mare de toxicitate pulmonară atunci când li se administrează oxigen pur în timpul unei intervenţii chirurgicale. Se recomandă reducerea concentraţiei de oxigen în timpul intervenţiei chirurgicale şi postoperator (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Radioterapia concomitentă poate creşte riscul de apariţie a toxicităţii pulmonare şi dermatologice.

Radioterapia curentă sau anterioară a toracelui reprezintă un factor important care poate creşte incidenţa şi severitatea toxicităţii pulmonare.

A fost semnalat un risc crescut de toxicitate pulmonară la administrarea concomitentă a altor medicamente care determină toxicitate pulmonară, de exemplu carmustină, mitomicină-C, ciclofosfamidă şi metotrexat.

Ciclosporina, tacrolimus

Există riscul de limfoproliferare în urma imunosupresiei excesive.

Datele provenite din utilizarea bleomicinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Rezultatele studiilor la animale şi eficacitatea farmacologică a medicamentului evidenţiază existenţa unui risc potenţial de anomalii embrionare şi fetale.

Ca urmare, Bleomycin medac nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu bleomicină.

Dacă sarcina survine în timpul tratamentului, pacienta trebuie informată cu privire la riscurile pentru făt şi trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie luată în considerare acordarea de consiliere genetică.

Consilierea genetică trebuie luată în considerare şi în cazul pacienţilor care doresc să aibă copii după tratament.

Metode contraceptive la bărbaţi şi femei

Atât bărbaţii, cât şi femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace până la trei luni după întreruperea tratamentului.

Nu se cunoaşte dacă bleomicina/ metaboliţii se excretă în laptele uman. Din cauza posibilelor efecte foarte dăunătoare asupra nou-născutului, Bleomycin medac este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Trebuie să se solicitate consiliere cu privire la conservarea spermei, deoarece există posibilitatea infertilității ireversibile în urma tratamentului cu bleomicină.

Unele reacţii adverse, precum greaţă, vărsături şi fatigabilitate, pot avea efect indirect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi/sau de a folosi utilaje.

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Similar majorităţii medicamentelor citostatice, bleomicina poate determina toxicitate acută sau întârziată.

Simptome acute: anorexie, fatigabilitate, greaţă şi febră.

Toxicitate medulară,trombopenie

Sindrom hemolitic uremic

Hipersensibilitate, reacţie idiosincrazică, reacţie anafilactică

Parestezie, hiperestezie

Infarct miocardic, boală coronariană.

Leziune vasculară, tulburări ale circulaţiei sanguine cerebrale, vasculită cerebrală

Hipotensiune, ocluzie venoasă, fenomenul Raynaud

Pneumonie interstiţială, fibroză pulmonară

Greaţă, vărsături, inflamarea mucoaselor, stomatită, ulceraţia mucoaselor, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală

Dermatită flagelată, hipertrofie cutanată, hiperkeratoză, eritem, umflături localizate (în vârful degetelor şi în locuri susceptibile de presiune), înroşire, vergeturi, vezicule, modificări unghiale, căderea părului

Sclerodermie

Cu frecvenţă necunoscute

Mialgie, dureri la nivelul extremităţilor

Anomalii ale spermatozoizilor

După administrare intracavitară: hipotensiune arterială, hiperpirexie

Durere la locul de administrare a injecţiei, tromboflebită la locul perfuziei

Bleomicina produce o supresie medulară uşoară. Poate să apară trombopenie uşoară, care dispare rapid după încheierea tratamentului. Aceasta apare ca urmare a utilizării mai intense a trombocitelor şi nu poate fi atribuită formării reduse a acestora.

La aproximativ 1% dintre pacienţi, în special la pacienţii cu limfom, au fost observate hipersensibilitate severă/reacţii idiosincratice, asemănătoare cu anafilaxia clinică.

Reacţiile anafilactice pot fi imediate sau întârziate, putând apărea după câteva ore, şi apar, de regulă, după prima sau a doua doză. Acestea includ hipotensiune arterială, confuzie mentală, febră, frisoane, wheezing şi pot fi letale. Tratamentul este simptomatic şi include expansiune volemică, medicamente vasoconstrictoare, antihistamine şi corticosteroizi.

La pacienţi cu boală Hodgkin trataţi cu doze iniţiale mari, au fost descrise episoade de hipotensiune arterială. Pot apărea hipotensiune arterială şi ocluzie venoasă.

Afectarea vaselor de sânge (de exemplu infarct miocardic, boală coronariană, tulburări ale circulaţiei sanguine cerebrale, aşa-numitul sindrom hemolitic uremic, fenomenul Raynaud).

Cea mai severă reacţie adversă este pneumonia interstiţială, care poate apărea în timpul sau, în cazuri rare, după încheierea tratamentului cu bleomicină. Pneumonia interstiţială apare la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu bleomicină. Pneumonia cauzată de bleomicină poate determina în cazuri rare fibroză pulmonară şi a provocat decesul a aproximativ 1% dintre pacienţii trataţi cu bleomicină.

Riscul de toxicitate pulmonară creşte odată cu cumularea dozelor. Toxicitatea pulmonară poate apărea chiar la doze cumulative foarte mici la pacienţii vârstnici, la pacienţii care au fost supuşi iradierii toracelui sau la pacienţii cărora li se administrează oxigen.

S-a sugerat că pacienţii la care s-a administrat bleomicină preoperator, au prezentat un risc mai mare de a dezvolta toxicitate pulmonară. Atunci când se foloseşte o concentraţie de oxigen mai mare de 21% (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) se recomandă reducerea concentraţiei oxigenului administrat în timpul şi după intervenţia chirurgicală.

În plămân survin modificări vasculare, care afectează parţial elasticitatea pereţilor vasculari.

Dacă apar tuse inexplicabilă, dispnee, crepitaţii bazale sau o imagine reticulară difuză pe radiografia toracică, oricare dintre aceste simptome constituie un motiv suficient pentru a întrerupe administrarea bleomicinei până la eliminarea toxicităţii induse de bleomicină ca fiind cauza lor. Nu există tratament specific pentru toxicitatea pulmonară cauzată de bleomicină. În unele cazuri a fost descris un efect favorabil după administrarea de corticosteroizi.

La majoritatea pacienţilor (până la 50% dintre pacienţi) la care s-a administrat un tratament complet cu bleomicină a apărut afectarea mucoaselor sau a pielii (vezi subpunctul 'Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat” de la pct. 4.8). Ulceraţia mucoaselor poate fi accentuată atunci când bleomicina este asociată cu radioterapia sau cu alte medicamente care sunt toxice pentru mucoase.

Pot apărea reacţii adverse gastro-intestinale, cum sunt greaţă, vărsături, pierderea apetitului alimentar, scădere ponderală şi inflamaţie a mucoaselor, mai ales în cazul dozelor mari. Medicamentele antiemetice pot fi utile. Stomatita este rareori severă şi dispare, de regulă, după încheierea tratamentului.

Afecţiuni cutanate şi ale sistemului subcutanat

La majoritatea pacienţilor (până la 50% dintre pacienţi) la care s-a administrat un tratament complet cu bleomicină a apărut afectarea pielii sau a mucoaselor (vezi subpunctul 'Tulburări gastro-intestinale” de la pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar, de regulă, în a doua sau a treia săptămână de tratament şi sunt, de regulă, dar nu întotdeauna, reversibile.

Pigmentarea flagelată este o formă de hiperpigmentare cutanată localizată care apare la 8 până la 38% dintre pacienţii trataţi cu bleomicină. Leziunile sunt legate de doză şi se prezintă ca hiperpigmentaţie lineară asociată cu prurit. Îngroşarea, hiperkeratoza, înroşirea, sensibilitatea şi tumefierea vârfului degetelor, eritemul şi exantemul în principal la nivelul mâinilor şi picioarelor, vergeturile, veziculele, modificările unghiale, umflături în locuri susceptibile la presiune cum sunt coatele, precum şi căderea părului sunt rareori severe şi dispar, de regulă, după încheierea tratamentului.

La pacienţii trataţi cu bleomicină s-a raportat, de asemenea, sclerodermie.

În timpul chimioterapiei cu bleomicină şi imediat după aceasta poate apărea aneuploidie spermatică.

Febra poate apărea la 2 până la 6 ore după prima injecţie (vezi subpunctul 'Tulburări ale sistemului imunitar” de la pct. 4.8). În cazul în care febra continuă, poate fi necesară administrarea de medicamente pentru scăderea febrei. Incidenţa febrei scade la injecţiile următoare.

După administrarea intravenoasă poate apărea tromboflebită la locul perfuziei, iar după administrarea intravenoasă sau intracavitară poate apărea durere la locul de administrare a injecţiei sau în zona tumorii.

Dacă bleomicina este utilizată în cadrul unei scheme terapeutice care include mai multe citostatice, trebuie avută în vedere toxicitatea bleomicinei atunci când se aleg şi se stabilesc dozele pentru alte medicamente citostatice cu toxicitate similară.

Pot fi necesare schimbări ale medicamentelor administrate sau ajustări ale dozei atunci când se administrează concomitent alte medicamente citostatice.

Au fost raportate reacţii acute cu hiperpirexie şi colaps cardiorespirator după injecţii intravenoase cu doze mai mari decât cele recomandate.

După administrarea intracavitară a bleomicinei s-au raportat rareori hipotensiune arterială, hiperpirexie şi cazuri de deces legate de medicament.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată (vezi detaliile mai jos).

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există antidot specific. Reacţiile acute după supradozaj includ hipotensiune arterială, febră, creşterea pulsului şi simptome generale de şoc. Tratamentul este simptomatic, cu monitorizarea atentă a funcţiei pulmonare şi a parametrilor hematologici.

În caz de complicaţii respiratorii, pacientul trebuie tratat cu corticosteroizi şi antibiotice cu spectru larg. De regulă, reacţiile pulmonare secundare unui supradozaj (fibroză) nu sunt reversibile, decât dacă sunt diagnosticate într-o fază precoce. Bleomicina nu se elimină prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: alte antibiotice citostatice, codul ATC: L01DC01.

Bleomicina aparţine antibioticelor citostatice: este un amestec de antibiotice asemănătoare structural, alcaline, hidrosolubile, de tip glicopeptid, cu efect citostatic. Efectul bleomicinei constă din intercalarea între catenele simple şi duble ale ADN, având ca rezultat rupturi ale catenelor simple şi duble, ceea ce inhibă diviziunea celulară, creşterea şi sinteza ADN.

Într-o măsură mai mică bleomicina afectează şi ARN-ul şi sinteza proteinelor. Cel mai important factor în selectivitatea tisulară a bleomicinei îl constituie diferenţa de inactivitate celulară. Celulele aflate în fazele G2 şi M ale ciclului celular sunt cele mai susceptibile. Cu toate acestea, în ultimul deceniu s-au acumulat tot mai multe dovezi referitoare la ARN ca o altă posibilă ţintă moleculară.

Celulele scamoase, cu nivelul lor scăzut de hidroliză a bleomicinei, sunt foarte susceptibile la bleomicină. În ţesuturile susceptibile, precum şi în ţesuturile tumorale normale, se produc frecvent anomalii cromozomiale cum sunt fragmentări, rupturi de cromatide şi translocaţii.

Tumorile mai puternic diferenţiate reacţionează, de regulă, mai bine decât cele anaplazice.

Degradarea enzimatică a bleomicinei se produce, în principal, în plasmă, ficat şi alte organe şi într-o măsură mai mică în piele şi plămâni.

Bleomicina se administrează parenteral. După administrarea intrapleurală sau intraperitoneală, bleomicina se absoarbe sistemic. După administrarea intrapleurală, aproximativ 45% se absoarbe în circulaţie.

Administrarea în injecţie intramusculară a 15 x 10³ UI la om a determinat concentraţii plasmatice maxime de 1 UI/ml la 30 minute după administrare. Administrarea în injecţie intramusculară a 15 x 10³ UI/m² la om a determinat concentraţii plasmatice maxime de 1-10 UI/ml.

Perfuzia continuă a 30 x 10³ UI de bleomicină pe zi timp de 4 - 5 zile a determinat concentraţii plasmatice medii la starea de echilibru de 1 până la 3 UI/ml.

După administrarea parenterală, bleomicina se distribuie în principal la nivel cutanat, pulmonar, renal, peritoneal şi limfatic. În măduva hematogenă sunt prezente numai concentraţiile scăzute. În prezenţa unui meninge intact, bleomicina nu poate traversa bariera sânge-creier. Volumul de distribuţie este de aproximativ 17,5 l/m². Bleomicina traversează placenta.

În plasmă, bleomicina este legată în proporţie foarte mică de proteinele plasmatice.

Metabolizarea nu este complet cunoscută.

Inactivarea bleomicinei se produce prin degradare enzimatică prin intermediul hidrolizei, în principal în plasmă, ficat şi alte organe, şi în mai mică măsură în piele şi plămâni.

După administrarea intravenoasă a unei injecţii în bolus, eliminarea este rapidă şi se produce în două faze de eliminare. O scurtă fază iniţială (t1/2α; 24 min.) este urmată de o fază terminală mai lungă (t1/2β; 2 - 4 ore). După o injecţie intravenoasă în bolus de 15 x 10³ UI/m², concentraţia plasmatică maximă este de 1 până la 10 μg/ml. După administrarea în perfuzie intravenoasă continuă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate creşte până la aproximativ 9 ore.

Aproximativ 2/3 din doza de bleomicină administrată se elimină sub formă nemodificată în urină.

Viteza de excreţie este puternic influenţată de funcţia renală.

Concentraţiile plasmatice sunt foarte mari atunci când pacienţilor cu tulburări ale funcţiei renale li se administrează doze uzuale.

Bleomicina nu se elimină bine prin dializă.

Din cauza proprietăţilor sale farmacologice, bleomicina are efecte mutagene, carcinogene şi teratogene, care au putut fi demonstrate în cadrul experimentelor specifice.

Se aşteaptă ca efectele mutagene la om să apară la niveluri de expunere relevante din punct de vedere clinic.

În ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, au fost observate diferite efecte la şoareci şi şobolani. La iepuri nu s-a observat teratogenitate. La şoarece, celulele germinative ale femelelor au fost mai susceptibile la efectele mutagene şi citotoxice ale bleomicinei comparativ cu celulele masculilor.

Au fost observate anomalii cromozomiale în celulele măduvei hematogene la om. Semnificaţia acestor modificări asupra dezvoltării embrionare/fetale la om este necunoscută.

Nici unul.

Soluţiile de bleomicină nu trebuie amestecate cu soluţii care conţin aminoacizi esenţiali, riboflavină, acid ascorbic, dexametazonă, aminofilină, furosemid, carindacilin, cefalotină sodică, terbutalină, hidrocortizon, carbenicilină, nafcilină, benzilpenicilină, cefazolină, metotrexat şi mitomicină, din cauza incompatibilităţilor chimico-farmaceutice sau fizice.

Substanţele de tip sulfhidril (de exemplu glutation) elimină efectele bleomicinei.

Deoarece bleomicina formează agenţi chelatori cu cationii bi şi trivalenţi, aceasta nu trebuie amestecată cu soluţii care conţin astfel de ioni (în special cupru).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani.

După reconstituirea în flacon, stabilitatea fizică și chimică a fost demonstrată pentru 24 ore, la temperaturi de 2°C - 8°C şi pentru 72 ore la temperatura de 25°C.

După diluare, stabilitatea fizică și chimică a fost demonstrată pentru 72 ore la temperatura de 25°C în flacoane din sticlă şi seringi din polipropilenă.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2°C - 8°C, dacă reconstituirea/diluarea nu a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate.

A se păstra la frigider (la 2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 10 ml, închis cu un dop din cauciuc butilic acoperit cu capsă din aluminiu (la interior) şi din polipropilenă de culoare verde (la exterior).

Flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 20 ml, închis cu un dop din cauciuc butilic acoperit cu capsă din aluminiu (la interior) şi din polipropilenă de culoare albastră (la exterior).

Mărimi de ambalaj: cutie cu 1 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Numai pentru o singură utilizare. A se distruge orice cantitate de medicament neutilizată.

Injecţie intravenoasă

A se dizolva conţinutul flaconului în 5 - 10 ml de soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

Perfuzie intravenoasă

A se dizolva conţinutul flaconului în 200 - 1000 ml de soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

Injecţie intramusculară şi subcutanată

A se dizolva conţinutul flaconului de bleomicină 15000 UI în 1 - 5 ml (bleomicină 30000 UI în 2-10 ml) de soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Dacă apare durere la nivelul locului de administrare a injecţiei, se poate adăuga un anestezic local în soluţia injectabilă.

Administrare intraarterială

Se administrează în perfuzie lentă cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

Administrarea intrapleurală 60 x 10³ UI de bleomicină se dizolvă în 100 ml de soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

Injecţii locale/intratumorale

Bleomicina se dizolvă în soluţie de clorură de sodiu 0,9% la concentraţii de 1 - 3 x 10³ UI/ml.

Manipularea în siguranţă

Este necesar să se ia măsurile uzuale de precauţie privind prepararea şi administrarea medicamentelor citostatice. Pentru informaţii privind siguranţa şi procedurile de eliminare, trebuie urmate instrucţiunile referitoare la manipularea în siguranţă a medicamentelor antineoplazice.

Prepararea soluţiei trebuie realizată de către personal cu pregătire specială. Gravidele trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice. Prepararea trebuie realizată în condiţii de asepsie.

Aceasta trebuie să aibă loc într-o zonă special desemnată. În această zonă sunt interzise fumatul, consumul de alimente sau băuturi. Măsurile de protecţie includ utilizarea de mănuşi, mască, ochelari şi îmbrăcăminte de protecţie. Se recomandă utilizarea unei hote cu flux laminar (FL). În timpul administrării trebuie să se poarte mănuşi. Procedeele de prelucrare a deşeurilor trebuie să ţină cont de natura citotoxică a acestei substanţe. Trebuie evitat contactul direct cu tegumentele, ochii şi mucoasele. În caz de contact direct, zona afectată se va spăla imediat cu apă din abundenţă. Pentru curăţarea tegumentelor se poate folosi săpun. Materiile excretate şi vărsăturile trebuie manipulate cu precauţie.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6, 22880 Wedel,

Germania

9179/2016/01-02-03-04

Data primei autorizări - 22 septembrie 2010

Reînnoirea autorizaţiei - Iulie 2016

Iulie 2016