BIMZELX 320mg 320mg / 2ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Bimzelx 160 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Bimzelx 160 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Bimzelx 160 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține 160 mg bimekizumab în 1 ml.

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține 320 mg bimekizumab în 2 ml.

Bimzelx 160 mg soluție injectabilă în stilou preumplut

Fiecare stilou preumplut conține 160 mg bimekizumab în 1 ml.

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în stilou preumplut

Fiecare stilou preumplut conține 320 mg bimekizumab în 2 ml.

Bimekizumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat, produs într-o linie de celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu tehnologie de ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluția este limpede până la ușor opalescentă și incoloră până la galben-maroniu deschis.

Bimzelx este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulții care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Bimzelx, în monoterapie sau în asociere cu metotrexat, este indicat în tratamentul artritei psoriazice active la adulții care au avut un răspuns inadecvat sau care au prezentat intoleranță la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (MARMB).

Spondiloartrita axială non-radiografică (nr-axSpa)

Bimzelx este indicat pentru tratamentul adulților cu spondiloartrită axială non-radiografică cu semne obiective de inflamație, așa cum indică proteina C reactivă (PCR) și/sau imagistica prin rezonanță magnetică (IRM), care au răspuns în mod necorespunzător sau care nu tolerează medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Spondilita anchilozantă (SA, spondiloartrita axială radiografică)

Bimzelx este indicat pentru tratamentul adulților cu spondilită anchilozantă activă care au răspuns în mod necorespunzător sau care nu tolerează tratamentul convențional.

Bimzelx este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative active, moderată până la severă (acnee inversă) la adulți fără răspuns adecvat la terapia sistemică convențională pentru HS (vezi pct. 5.1).

Bimzelx este destinat administrării sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecțiunilor pentru care Bimzelx este indicat.

Doza recomandată pentru pacienții adulți cu psoriazis în plăci este de 320 mg (care se administrează sub forma a 2 injecții subcutanate a câte 160 mg fiecare sau 1 injecție subcutanată de 320 mg) în săptămâna 0, 4, 8, 12, 16 și la interval de 8 săptămâni ulterior.

Doza recomandată pentru pacienții adulți cu artrită psoriazică activă este de 160 mg (care se administrează sub forma a 1 injecție subcutanată de 160 mg) la interval de 4 săptămâni.

Pentru pacienții cu artrită psoriazică cu psoriazis în plăci coexistent moderat până la sever, doza recomandată este aceeași ca și pentru psoriazisul în plăci [320 mg (care se administrează sub forma a 2 injecții subcutanate a câte 160 mg fiecare sau 1 injecție subcutanată de 320 mg) în săptămâna 0, 4, 8, 12, 16 și la interval de 8 săptămâni ulterior]. După 16 săptămâni, se recomandă evaluarea cu regularitate a eficacității și, dacă poate fi menținut un răspuns clinic suficient la nivelul articulațiilor, poate fi luată în considerare trecerea la 160 mg la interval de 4 săptămâni.

Spondiloartrita axială (nr-axSpA și SA)

Doza recomandată pentru pacienții adulți cu spondiloartrită axială este de 160 mg (administrată sub formă de 1 injecție subcutanată de 160 mg) la fiecare 4 săptămâni.

Doza recomandată pentru pacienții adulți cu hidradenită supurativă este de 320 mg (administrată sub forma a 2 injecții subcutanate a câte 160 mg fiecare sau 1 injecție subcutanată de 320 mg) o dată la 2 săptămâni până în săptămâna 16 și, ulterior, o dată la 4 săptămâni.

Pentru indicațiile de mai sus, la pacienții care nu prezintă nicio îmbunătățire după 16 săptămâni de tratament, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pacienți supraponderali cu psoriazis în plăci

Pentru unii pacienți cu psoriazis în plăci (inclusiv artrită psoriazică cu psoriazis moderat până la sever concomitent) și greutatea corporală ≥120 kg care nu au obținut o vindecare completă a pielii în săptămâna 16, administrarea dozei de 320 mg la interval de 4 săptămâni poate îmbunătăți suplimentar răspunsul la tratament după săptămâna 16 (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Bimekizumab nu a fost studiat la aceste populații de pacienți. Ajustările dozei nu sunt considerate necesare pe baza farmacocineticii (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea bimekizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Acest medicament se administrează prin injecție subcutanată. O doză de 320 mg poate fi administrată sub forma a 2 injecții subcutanate a câte 160 mg fiecare sau 1 injecție subcutanată de 320 mg.

Zonele potrivite pentru injecție includ coapsa, abdomenul și partea superioară a brațului. Zonele de injectare trebuie alternate și injecțiile nu trebuie administrate în plăcile de psoriazis sau la nivelul zonelor în care pielea este sensibilă, cu echimoze, eritematoasă sau indurată. Administrarea în partea superioară a brațului poate fi efectuată numai de către un profesionist din domeniul sănătății sau un aparținător.

Stiloul injector preumplut sau seringa preumplută nu trebuie agitat(ă).

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare subcutanată, pacienții pot să-și autoadministreze Bimzelx cu o seringă preumplută sau un stilou injector preumplut, dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat și dacă se asigură supravegherea medicală în funcție de necesități. Pacienții trebuie instruiți să injecteze întreaga cantitate de Bimzelx conform instrucțiunilor de utilizare furnizate în prospect.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați la pct. 6.1.

Infecții active importante din punct de vedere clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Bimekizumab poate crește riscul de infecții, cum sunt infecțiile tractului respirator superior și candidoza orală (vezi pct. 4.8).

Trebuie să se procedeze cu atenție atunci când se ia în considerare utilizarea bimekizumab la pacienții cu infecție cronică sau antecedente de infecție recurentă. Tratamentul cu bimekizumab nu trebuie inițiat la pacienții cu infecție activă importantă din punct de vedere clinic, până când infecția nu dispare sau nu este tratată adecvat (vezi pct. 4.3).

Pacienții tratați cu bimekizumab trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome care sugerează apariția unei infecții. Dacă un pacient dezvoltă o infecție, pacientul trebuie monitorizat cu atenție. Dacă infecția devine gravă sau nu răspunde la terapia standard, tratamentul trebuie întrerupt până la remiterea infecției.

Evaluarea pentru prezența tuberculozei (TB) înainte de tratament

Înainte de a iniția tratamentul cu bimekizumab, pacienții trebuie evaluați pentru prezența tuberculozei.

Bimekizumab nu trebuie administrat la pacienții cu TBC activă (vezi pct. 4.3). Pacienții cărora li se administrează bimekizumab trebuie monitorizați pentru prezența semnelor și simptomelor de TBC activă. În cazul pacienților cu TBC activă sau latentă în antecedente, la care nu se poate confirma urmarea unui regim adecvat de tratament, trebuie să fie luat în considerare tratamentul împotriva tuberculozei, înainte de inițierea tratamentului cu bimekizumab.

Boală inflamatorie intestinală

Au fost raportate cazuri noi sau exacerbări ale bolii inflamatorii intestinale în cazul utilizării bimekizumab (vezi pct. 4.8). Bimekizumab nu este recomandat la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome ale bolii inflamatorii intestinale sau prezintă o exacerbare a bolii inflamatorii intestinale preexistente, administrarea de bimekizumab trebuie întreruptă și trebuie instituite proceduri medicale adecvate.

Au fost observate reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv reacții anafilactice, în legătură cu inhibitorii IL-17. Dacă apare o reacție gravă de hipersensibilitate, administrarea de bimekizumab trebuie întreruptă imediat și inițiat tratamentul adecvat.

Înainte de a se iniția tratamentul cu bimekizumab, trebuie finalizate toate imunizările corespunzătoare vârstei, în conformitate cu recomandările actuale privind imunizarea.

Vaccinurile cu microorganisme vii nu trebuie administrate pacienților tratați cu bimekizumab.

Pacienților tratați cu bimekizumab li se pot administra vaccinuri cu microorganisme inactivate sau non-vii. Persoanele sănătoase la care s-a administrat o doză unică de 320 mg de bimekizumab cu două săptămâni înainte de vaccinarea cu un vaccin cu un virus gripal sezonier inactivat au avut titruri similare ale anticorpilor, comparativ cu persoanele cărora nu li s-a administrat bimekizumab înainte de vaccinare.

Acest medicament conține polisorbat 80 0,4 mg per fiecare 1 ml de soluție. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Nu există dovezi directe pentru rolul IL-17A sau IL-17F în acțiunea enzimelor CYP450. Formarea unor enzime CYP450 este suprimată de concentrațiile crescute de citokine în timpul inflamației cronice. Astfel, tratamentele antiinflamatorii, precum tratamentul cu inhibitorul IL-17A și IL-17F bimekizumab, pot duce la normalizarea nivelurilor CYP450, însoțită de expunerea mai scăzută la medicamentele metabolizate prin intermediul CYP450. Prin urmare, nu poate fi exclus un efect relevant clinic asupra substraturilor CYP450 cu un indice terapeutic îngust, pentru care doza trebuie ajustată individual (de exemplu, warfarină). La inițierea tratamentului cu bimekizumab la pacienții tratați cu aceste tipuri de medicamente, trebuie luată în considerare monitorizarea terapeutică.

Analizele de farmacocinetică populațională (FC) au indicat că administrarea concomitentă de medicamente antireumatice modificatoare de boală convenționale (MARMBc), inclusiv metotrexat sau expunerea anterioară la medicamente biologice nu au afectat clearance-ul bimekizumab.

Vaccinurile cu microorganisme vii nu trebuie administrate concomitent cu bimekizumab (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție pe durata tratamentului și timp de cel puțin 17 săptămâni după tratament.

Datele provenite din utilizarea bimekizumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionului/fătului, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Bimzelx în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă bimekizumab este excretat în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născut/sugar. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Bimzelx, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Efectul bimekizumab asupra fertilității la om nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Bimzelx nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost infecții ale tractului respirator superior (14,5%, 14,6%, 16,3%, 8,8% în psoriazisul în plăci, artrita psoriazică, spondiloartrita axială (axSpA) și respectiv hidradenita supurativă) și candidoză orală (7,3%, 2,3%, 3,7%, 5,6% în PSO, PsA, axSpA și, respectiv, HS).

Reacțiile adverse din studiile clinice și din rapoartele ulterioare punerii pe piață (Tabelul 1) sunt prezentate conform Clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1,000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și la < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În total, 5 862 de pacienți au fost tratați cu bimekizumab în studii clinice în regim orb și regim deschis pentru psoriazis în plăci (PSO), artrită psoriazică (PsA), spondiloartrită axială (nr-axSpA și AS) și hidradenită supurativă (HS) reprezentând o expunere de 11 468,6 pacient-ani. Dintre aceștia, peste 4 660 de pacienți au fost expuși la bimekizumab timp de cel puțin un an. În general, profilul de siguranță al bimekizumab este consecvent pentru toate indicațiile.

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse

Clasificare pe aparate, Frecvența Reacția adversă sisteme și organe

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecții ale căilor respiratorii superioare

Frecvente Candidoză orală,

Infecții fungice,

Infecții ale urechii,

Infecții cu herpes simplex,

Candidoză orofaringiană,

Gastroenterită,

Foliculită,

Infecție micotică vulvovaginală (inclusiv candidoză vulvovaginală)

Mai puțin Candidoză la nivelul mucoaselor și frecvente candidoză cutanată (inclusiv candidoza esofagiană),

Tulburări hematologice și Mai puțin Neutropenie limfatice frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Tulburări gastro-intestinale Mai puțin Boală intestinală inflamatorie frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Erupție, dermatită și eczemă, țesutului subcutanat Acnee

Tulburări generale și la nivelul Frecvente Reacții la locul injectăriia), locului de administrare Oboseală a)Includ: eritem, reacție, edem, durere, tumefiere, hematom la locul de injectare.

În perioada controlată cu placebo a studiilor clinice de fază III pentru indicația de psoriazis în plăci, s-au raportat infecții la 36,0% dintre pacienții tratați cu bimekizumab timp de până la 16 săptămâni, comparativ cu 22,5% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut la 0,3% dintre pacienții tratați cu bimekizumab și la 0% dintre cei la care s-a administrat placebo.

Majoritatea infecțiilor constau în infecții ale tractului respirator superior non-grave, ușoare până la moderate, precum rinofaringita. Au existat rate mai mari de candidoză orală și orofaringiană la pacienții tratați cu bimekizumab, în concordanță cu mecanismul de acțiune (7,3% și, respectiv, 1,2% ,comparativ cu 0% pentru pacienții la care s-a administrat placebo). Peste 98% din cazuri au fost non-grave, ușoare sau moderate și nu au necesitat întreruperea tratamentului. O incidență ușor mai mare a candidozei orale a fost raportată la pacienții cu greutatea <70 kg (8,5%, față de 7,0% la pacienții ≥70 kg).

În toată perioada de tratament a studiilor de fază III pentru indicația de psoriazis în plăci s-au raportat infecții la 63,2% dintre pacienții tratați cu bimekizumab (120,4 per 100 pacienți-ani). S-au raportat infecții grave la 1,5% dintre pacienții tratați cu bimekizumab (1,6 per 100 de pacienți-ani) (vezi pct. 4.4).

Ratele de infecție observate în studiile clinice de fază III privind PsA și axSpA (nr-axSpA și AS) au fost similare cu cele observate în psoriazisul în plăci, cu excepția ratelor de candidoză orală și orofaringiană la pacienții tratați cu bimekizumab, care au fost mai scăzute, de 2,3% și, respectiv, 0% în PsA și 3,7% și, respectiv, 0,3% în axSpA, comparativ cu 0% în cazul administrării de placebo.

Ratele de infecție observate în studiile clinice de fază III pentru HS au fost similare cu cele observate în alte indicații. În perioada controlată cu placebo, incidențele de candidoză orală și orofaringiană la pacienții tratați cu bimekizumab au fost de 7,1% și respectiv 0%, în comparație cu 0% cu placebo.

S-a observat neutropenie în cursul utilizării de bimekizumab în studiile clinice de fază III pentru indicația de psoriazis în plăci. Pe întreaga perioadă de tratament a studiilor de fază III, s-a observat neutropenie de gradul 3/4 la 1% dintre pacienții tratați cu bimekizumab.

Frecvența neutropeniei în studiile clinice privind PsA, axSpA (nr-axSpA și AS) și HS a fost similară cu cea observată în studiile privind psoriazisul în plăci.

Majoritatea cazurilor au fost trecătoare și nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nicio infecție gravă nu a fost asociată cu neutropenie.

Au fost observate reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv reacții anafilactice, în legătură cu inhibitorii IL-17.

Aproximativ 45% dintre pacienții cu psoriazis în plăci tratați cu bimekizumab până la 56 de săptămâni cu schema de administrare recomandată (320 mg la interval de 4 săptămâni până în săptămâna 16 și 320 mg la interval 8 săptămâni ulterior) au dezvoltat anticorpi antimedicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi antimedicament, aproximativ 34% (16% dintre toți pacienții tratați cu bimekizumab) au avut anticorpi care au fost clasificați ca neutralizanți.

Aproximativ 31% dintre pacienții cu artrită psoriazică tratați cu bimekizumab la schema de dozare recomandată (160 mg la interval de 4 săptămâni) timp de până la 16 săptămâni au dezvoltat anticorpi antimedicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi antimedicament, aproximativ 33% (10% dintre toți pacienții tratați cu bimekizumab) au avut anticorpi care au fost clasificați ca neutralizanți.

Până în săptămâna 52, aproximativ 47% dintre pacienții cu artrită psoriazică netratați anterior cu medicament antireumatic biologic modificator de boală (MARMBb) din studiul BE OPTIMAL tratați cu bimekizumab la schema de dozare recomandată (160 mg la interval de 4 săptămâni) au dezvoltat anticorpi antimedicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi antimedicament, aproximativ 38% (18% din totalul pacienții din studiul BE OPTIMAL tratați cu bimekizumab) au dezvoltat anticorpi care au fost clasificați ca neutralizanți.

Spondiloartrita axială (nr-axSpA și SA)

Aproximativ 57% dintre pacienții cu nr-axSpA tratați cu bimekizumab până la 52 de săptămâni în regimul de dozare recomandat (160 mg la 4 săptămâni) au dezvoltat anticorpi antimedicament. Dintre pacienții cu anticorpi antimedicament, aproximativ 44% (25% dintre toți pacienții cu bimekizumab) au dezvoltat anticorpi care au fost clasificați ca neutralizanți.

Aproximativ 44% dintre pacienții cu SA tratați cu bimekizumab până la 52 de săptămâni în regimul de dozare recomandat (160 mg la 4 săptămâni) au dezvoltat anticorpi antimedicament. Dintre pacienții cu anticorpi antimedicament, aproximativ 44% (20% dintre toți pacienții tratați cu bimekizumab) au dezvoltat anticorpi care au fost clasificați ca neutralizanți.

La aproximativ 59% dintre pacienții cu HS tratați cu bimekizumab până la 48 de săptămâni, cu schema recomandată de administrare a dozelor (320 mg o dată la 2 săptămâni până în săptămâna 16 și, ulterior, 320 mg o dată la 4 săptămâni) au apărut anticorpi antimedicament. Dintre pacienții la care au apărut anticorpi antimedicament, aproximativ 63% (37% dintre toți pacienții tratați cu bimekizumab) aveau anticorpi care au fost clasificați drept neutralizanți.

În toate indicațiile, niciun impact semnificativ clinic asupra răspunsului clinic nu a fost asociat dezvoltării anticorpilor anti-bimekizumab și nu s-a stabilit clar o asociere între imunogenitate și evenimentele adverse după tratament.

Pacienți vârstnici (≥65 ani)

La pacienții vârstnici expunerea este limitată.

În cazul pacienților vârstnici, există o probabilitate mare de apariție a anumitor reacții adverse, precum candidoza orală, dermatita și eczema în timpul administrării bimekizumab.

În perioada controlată cu placebo a studiilor clinice de fază III pentru indicația de psoriazis în plăci, candidoza orală a fost observată la 18,2% dintre pacienții cu vârsta ≥65 ani, față de 6,3% dintre pacienții cu vârsta <65 ani, dermatita și eczema la 7,3% dintre pacienții cu vârsta ≥65 ani, față de 2,8% dintre pacienții cu vârsta <65 ani.

În perioada controlată cu placebo a studiilor clinice de fază III pentru indicația de artrită psoriazică, candidoza orală a fost observată la 7,0% dintre pacienții cu vârsta ≥65 ani, față de 1,6% dintre pacienții cu vârsta <65 ani, dermatita și eczema la 1,2% dintre pacienții cu vârsta ≥65 ani, față de 2,0% dintre pacienții cu vârsta <65 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice au fost administrate doze unice de 640 mg intravenos sau de 640 mg subcutanat, urmate de doza de 320 mg administrată subcutanat la interval de două săptămâni, în total fiind utilizate cinci doze, fără toxicitate de limitare a dozei. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea apariției oricăror semne și simptome de reacții adverse și inițierea imediată a tratamentului simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukine, codul ATC: L04AC21

Bimekizumab este un anticorp monoclonal umanizat IgG1/k care se leagă selectiv cu afinitate crescută de citokinele IL-17A, IL-17F și IL-17AF, blocând interacțiunea cu complexul receptorului IL-17RA/IL-17RC. Concentrațiile mari de IL-17A și IL-17F au fost implicate în patogeneza mai multor boli inflamatorii imune, inclusiv psoriazis în plăci, artrită psoriazică, spondiloartrită axială și hidradenită supurativă. IL-17A și IL-17F cooperează și/sau fac sinergie cu alte citokine inflamatorii pentru a induce inflamația. IL17-F este produsă în cantitate semnificativă de celulele imune înnăscute.

Această producție poate fi independentă de IL-23. Bimekizumab inhibă citokinele proinflamatorii, ceea ce duce la normalizarea inflamației pielii și scăderea semnificativă a inflamației locale și sistemice și, ca urmare, la ameliorarea semnelor și simptomelor clinice asociate cu psoriazisul, artrita psoriazică, spondiloartrita axială și hidradenita supurativă. La modelele in vitro, s-a demonstrat că bimekizumab inhibă expresia genetică asociată psoriazisului, producerea de citokine, migrarea celulelor inflamatorii și osteogeneza patologică într-o măsură mai mare decât inhibarea IL-17A în monoterapie.

Siguranța și eficacitatea bimekizumab a fost evaluată la 1480 de pacienți cu psoriazis în plăci moderat până la sever în trei studii de fază 3, multicentrice, randomizate, controlate cu placebo și/sau comparator activ. Pacienții au avut vârsta de cel puțin 18 ani, un scor al Indicelui zonei și severității psoriazisului (PASI) ≥12 și Aria suprafeței corporale (BSA) afectată de psoriazis (PSO) ≥10%, un scor de evaluare globală a investigatorilor (IGA) ≥3 pe o scală cu 5 puncte și au fost candidați pentru terapia sistemică a psoriazisului și/sau fototerapie. Eficacitatea și siguranța bimekizumab au fost evaluate comparativ cu placebo și ustekinumab (BE VIVID - PS0009), comparativ cu placebo (BE

READY - PS0013) și față de adalimumab (BE SURE- PS0008).

Studiul BE VIVID a evaluat 567 pacienți timp de 52 de săptămâni în care pacienții au fost randomizați pentru a li se administra bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni, ustekinumab (45 mg sau 90 mg, în funcție de greutatea pacientului, la vizita inițială și săptămâna 4, apoi la interval de 12 săptămâni) sau placebo în primele 16 săptămâni, urmat de bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni.

Studiul BE READY a evaluat 435 de pacienți timp de 56 de săptămâni. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni sau placebo. În săptămâna 16, pacienții care au obținut un răspuns PASI 90 au intrat în perioada de retragere randomizată de 40 de săptămâni. Pacienții randomizați inițial în grupul de tratament cu bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni au fost randomizați din nou, fie în grupul cu administrare de bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni, fie în grupul cu administrare de bimekizumab 320 mg la interval de la 8 săptămâni sau în grupul cu administrare de placebo (adică retragerea bimekizumab). La pacienții randomizați inițial în grupul cu utilizare de placebo s-a continuat administrarea de placebo, cu condiția ca aceștia să fi obținut un răspuns PASI 90. Pacienții care nu au obținut un răspuns PASI 90 în săptămâna 16 au fost incluși într-un braț de salvare în regim deschis și li s-a administrat bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni, timp de 12 săptămâni.

Pacienții care au recidivat (nu au obținut răspuns PASI 75) în timpul perioadei de retragere randomizată au fost incluși, de asemenea, în brațul de salvare cu durata de 12 săptămâni.

Studiul BE SURE a evaluat 478 de pacienți timp de 56 de săptămâni. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni până în săptămâna 56, bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni până în săptămâna 16, urmat de bimekizumab 320 mg la interval de 8 săptămâni până la săptămâna 56 sau adalimumab, conform recomandării specificate până în săptămâna 24, urmat de bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni până în săptămâna 56.

Caracteristicile inițiale au fost consecvente în toate cele 3 studii: pacienții au fost predominant bărbați (70,7%) și de rasă albă (84,1%), cu o vârstă medie de 45,2 ani (între 18 și 83 ani) și 8,9% aveau vârsta ≥65 ani. Aria mediană a suprafeței corporale inițiale a fost de 20%, scorul median PASI inițial a fost de 18, iar scorul IGA inițial a fost sever la 33% dintre pacienți. Scorurile mediane inițiale pentru indicatorii durere, prurit și descuamare din Patient Symptoms Diary/Jurnalul simptomelor pacientului (PSD) au variat între 6 și 7 pe scala de 0-10 puncte și scorul inițial median al Indicelui de calitate a vieții din punct de vedere dermatologic (DLQI) la nivelul inițial a fost 9.

În toate cele 3 studii, 38% dintre pacienți utilizaseră anterior o terapie biologică; 23% utilizaseră cel puțin un agent anti-IL17 (au fost excluși cei cu eșec primar la terapia cu un agent anti-IL17) și 13% utilizaseră cel puțin un antagonist al TNF. Douăzeci și doi la sută nu au utilizat anterior nicio terapie sistemică (inclusiv medicamente non-biologice și biologice), iar 39% dintre pacienți au fost tratați anterior cu fototerapie sau fotochimioterapie.

Eficacitatea bimekizumab a fost evaluată cu privire la impactul asupra bolii cutanate în general, asupra unor zone specifice ale corpului (scalp, unghii, palme și tălpi), ținând cont de simptomele raportate de pacient și de impactul asupra calității vieții.Cele două criterii finale de evaluare co-principale din toate cele 3 studii au fost reprezentate de procentele pacienților care au obținut 1) un răspuns PASI 90 și 2) un răspuns IGA 'vindecat sau aproape vindecat” (IGA 0/1 cu cel puțin două puncte îmbunătățire față de vizita inițială) în săptămâna 16. Un răspuns PASI 100, IGA 0 în săptămâna 16 și un răspuns

PASI 75 în săptămâna 4 au fost criterii finale de evaluare secundare în toate cele 3 studii.

Boala cutanată în general

Tratamentul cu bimekizumab a avut ca rezultat o îmbunătățire semnificativă a criteriilor finale de evaluare privind eficacitatea, comparativ cu placebo, ustekinumab sau adalimumab în săptămâna 16.

Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezumatul răspunsurilor clinice în BE VIVID, BE READY și BE SURE BE VIVID BE READY BE SURE Placebo Bimekizumab 3 Ustekinum Placebo Bimekizumab Bimekizumab Adalimumab 20 mg Q4W ab 320 mg Q4W 320 mg Q4W (N= 83) (N= 321) (N= 86) (N= 349) (N= 319) (N= 159) (N=163) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

PASI 100

Săptămâna 16 0 (0,0) 188 (58,6)a 34 (20,9) 1 (1,2) 238 (68,2)a 194 (60,8)a 38 (23,9)

PASI 90

Săptămâna 16 4 (4,8) 273 (85,0)a, b 81 (49,7) 1 (1,2) 317 (90,8)a 275 (86,2)a 75 (47,2)

PASI 75

Săptămâna 4 2 (2,4) 247 (76,9)a, b 25 (15,3) 1 (1,2) 265 (75,9)a 244 (76,5)a 50 (31,4)

Săptămâna 16 6 (7,2) 296 (92,2) 119 (73,0) 2 (2,3) 333 (95,4) 295 (92,5) 110 (69,2)

IGA 0

Săptămâna 16 0 (0,0) 188 (58,6)a 36 (22,1) 1 (1,2) 243 (69,6)a 197 (61,8) 39 (24,5)

IGA 0/1

Săptămâna 16 4 (4,8) 270 (84,1)a, b 87 (53,4) 1 (1,2) 323 (92,6)a 272 (85,3)a 91 (57,2)

PASI absolut ≤2

Săptămâna 16 3 (3,6) 273 (85,0) 84 (51,5) 1 (1,2) 315 (90,3) 280 (87,8) 86 (54,1)

Îmbunătățire (N=48) (N=190) (N=90) (N=49) (N=209) (N=222) (N=92) ≥4 la Durere

PSD (N) 5 (10,4) 140 (73,7) 54 (60,0) 0 (0,0) 148 (70,8) 143 (64,4) 43 (46,7)

Săptămâna 16

Îmbunătățire (N=53) (N=222) (N=104) (N=60) (N=244) (N=248) (N=107) ≥4 la

Mâncărime 6 (11,3) 151 (68,0) 57 (54,8) 0 (0,0) 161 (66,0) 153 (61,7) 42 (39,3)

PSD (N)

Săptămâna 16

Îmbunătățire (N=56) (N=225) (N=104) (N=65) (N=262) (N=251) (N= 109) ≥4 la

Descuamare 6 (10,7) 171 (76,0) 59 (56,7) 1 (1,5) 198 (75,6) 170 (67,7) 42 (38,5)

PSD (N)

Săptămâna 16

Bimekizumab 320 mg Q4W= bimekizumab la interval de 4 săptămâni. Se utilizează imputarea non-respondenților (NRI).

Răspunsul IGA 0/1 a fost definit ca Vindecat (0) sau Aproape vindecat (1) cu cel puțin o îmbunătățire de 2 categorii de la

Intrarea în studiu la săptămâna 16. Răspunsul IGA 0 a fost definit ca Vindecat (0) cu cel puțin o îmbunătățire de 2 categorii de la Intrarea în studiu la săptămâna 16.

PSD este un Jurnal al simptomelor pacientului, denumit și Scala de evaluare a simptomelor și impactului psoriazisului (P-

SIM), care măsoară severitatea simptomelor de psoriazis pe o scală de la 0 (fără simptome) la 10 (simptome foarte severe).

Răspunsul este definit ca o scădere ≥4 de la intrarea în studiu până în săptămâna 16 pentru durere, prurit și descuamare, pe o scală de la 0 la 10. a) p<0,001 comparativ cu placebo (BE VIVID și BE READY), comparativ cu adalimumab (BE SURE), ajustat pentru multiplicitate. b) p<0,001 comparativ cu ustekinumab (BE VIVID), ajustat pentru multiplicitate.

Bimekizumab a fost asociat cu un debut rapid al eficacității. În studiul BE VIVID, în săptămâna 2 și săptămâna 4, ratele de răspuns PASI 90 au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu bimekizumab (12,1% și, respectiv, 43,6%) comparativ cu placebo (1,2% și, respectiv, 2,4%) și ustekinumab (1,2% și, respectiv, 3,1%).

În studiul BE VIVID, în săptămâna 52, pacienții tratați cu bimekizumab (la interval de 4 săptămâni) au obținut rate de răspuns semnificativ mai mari decât pacienții tratați cu ustekinumab cu privire la criteriile finale de evaluare ale PASI 90 (81,9% bimekizumab, comparativ cu 55,8% ustekinumab, p<0,001), IGA 0/1 (78,2% bimekizumab, comparativ cu 60,7% ustekinumab, p<0,001) și

PASI 100 (64,5% bimekizumab, comparativ cu 38,0% ustekinumab).

Figura 1: Ratele de răspuns PASI 90 în timp, BE VIVID

Săptămâna

Placebo (N=83) BKZ 320 mg Q4W (N=321) Uste (N=163)

BKZ 320 mg Q4W=bimekizumab o dată la 4 săptămâni; Uste=ustekinumab. S-a utilizat NRI.

În studiul BE SURE în săptămâna 24, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu bimekizumab (brațele combinate cu administrare de doze Q4W/Q4W și Q4W/Q8W) a atins răspunsuri

PASI 90 și IGA 0/1, în comparație cu adalimumab (85,6% și, respectiv, 86,5%, față de 51,6% și, respectiv, 57,9%, p<0,001). În săptămâna 56, 70,2% dintre pacienții tratați cu bimekizumab Q8W au obținut un răspuns PASI 100. Dintre cei 65 de subiecți fără răspuns la adalimumab în săptămâna 24 (<PASI 90), 7,5% au obținut un răspuns PASI 90 după 16 săptămâni de tratament cu bimekizumab. Profilul de siguranță observat la pacienții care au trecut de la administrarea de adalimumab la terapia cu bimekizumab, fără o perioadă de eliminare, a fost similar celui observat la pacienții la care s-a inițiat tratamentul cu bimekizumab după eliminarea terapiilor sistemice anterioare.

Procent pacienți (%)

Figura 2: Ratele de răspuns PASI 90 în timp în BE SURE

Săptămâna

BKZ 320 mg Q4W (N=158) BKZ 320 mg Q4W/Q8W (N=161)

ADA (n=159) ADA-HH>BKZ 320 mg Q4W (n=159)

BKZ 320 mg Q4W = bimekizumab la interval de 4 săptămâni; BKZ 320 mg Q8W = bimekizumab la interval de 8 săptămâni;

ADA= adalimumab.

Pacienții din grupul BKZ Q4W/Q8W au trecut de la schema terapeutică cu administrare la Q4W la cea cu utilizare la Q8W în săptămâna 16. Pacienții din grupul ADA/BKZ 320 mg Q4W au trecut de la ADA la BKZ Q4W în săptămâna 24. S-a utilizat

NRI.

Eficacitatea bimekizumab a fost demonstrată indiferent de vârstă, sex, rasă, durata bolii, greutatea corporală, severitatea inițială PASI și tratamentul anterior cu un medicament biologic. Bimekizumab a fost eficace în cazul pacienților expuși anterior la medicamentul biologic, inclusiv anti TNF/anti -

IL17 și la pacienții netratați anterior cu tratament sistemic. Eficacitatea la pacienții cu eșec primar la anti-IL17 nu a fost investigată.

Pe baza analizei FC/FD populaționale și pe baza datelor clinice, pacienții cu greutatea corporală mai mare (≥120 kg) care nu au obținut o vindecare completă a pielii în săptămâna 16 au beneficiat de continuarea tratamentului cu bimekizumab 320 mg la interval de patru săptămâni (Q4W) după primele 16 săptămâni de tratament. În studiul BE SURE, pacienților li s-a administrat bimekizumab 320 mg Q4W până în săptămâna 16, urmat de schema terapeutică cu administrare fie la

Q4W, fie la interval de opt săptămâni (Q8W) până la săptămâna 56, indiferent de statusul respondentului în săptămâna 16. Pacienții din grupul ≥120 kg (N=37) la care s-a utilizat schema de tratament de întreținere Q4W au prezentat o îmbunătățire mai crescută a PASI 100 între săptămâna 16 (23,5%) și săptămâna 56 (70,6%), comparativ cu cei din grupul cu schema de întreținere

Q8W (săptămâna 16: 45,0%, față de săptămâna 56: 60,0%).

S-au observat îmbunătățiri în cazul psoriazisului care implică scalpul, unghiile, palmele și tălpile la pacienții tratați cu bimekizumab în săptămâna 16 (a se vedea Tabelul 3).

Tabelul 3: Răspunsurile la nivelul scalpului, palmoplantar și al unghiilor în BE VIVID, BE

READY și BE SURE în săptămâna 16 BE VIVID BE READY BE SURE Placebo Bimekizumab Ustekinumab Placebo Bimekizumab Bimekizumab Adalimumab 320 mg Q4W 320 mg Q4W 320 mg Q4W

IGA scalp (N)a (72) (285) (146) (74) (310) (296) (138)

IGA scalp 11 (15,3) 240 (84,2)b 103 (70,5) 5 (6,8) 286 (92,3)b 256 (86,5) 93 (67,4) 0/1, n (%) pp-IGA (N)a (29) (105) (47) (31) (97) (90) (34)

Rată de răspuns (%) pp-

IGA 0/1, n 7 (24,1) 85 (81,0) 39 (83,0) 10 (32,3) 91 (93,8) 75 (83,3) 24 (70,6) (%) mNAPSI 100 (N)a (51) (194) (109) (50) (210) (181) (95) mNAPSI 100, n (%) 4 (7,8) 57 (29,4) 15 (13,8) 3 (6,0) 73 (34,8) 54 (29,8) 21 (22,1)

Bimekizumab 320 mg Q4W = bimekizumab la interval de 4 săptămâni. Se utilizează imputarea non-respondenților (NRI).

Răspunsurile IGA 0/1 și pp-IGA 0/1 la nivelul scalpului au fost definite ca Vindecat (0) sau Aproape vindecat (1) cu o îmbunătățire cu ≥2 categorii față de Intrarea în studiu. a) Include numai pacienții cu o Evaluare globală a investigatorului (IGA) de 2 sau mai mare, un IGA palmoplantar de 2 sau mai mare și un Indice modificat al psoriazisului la nivelul unghiilor și al severității (mNAPSI) >0 la intrarea în studiu. b) p<0,001 comparativ cu placebo, ajustat pentru multiplicitate

Răspunsurile IGA pentru scalp și IGA palmoplantar la pacienții tratați cu bimekizumab au fost menținute până în săptămâna 52/56. Psoriazisul la nivelul unghiei a continuat să se amelioreze după săptămâna 16. În studiul BE VIVID, în săptămâna 52, 60,3% dintre pacienții tratați cu bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni au obținut vindecarea completă a unghiilor (mNAPSI 100). În BE

READY, în săptămâna 56, 67,7% și 69,8% dintre respondenții PASI 90 în săptămâna 16 au atins o vindecare completă a unghiilor cu bimekizumab 320 mg la interval de 8 săptămâni și, respectiv, bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni.

Menținerea răspunsului

Tabelul 4: Menținerea răspunsurilor cu bimekizumab în săptămâna 52 la PASI 100, PASI 90,

IGA 0/1 și la pacienții cu răspuns PASI ≤2 absolut în săptămâna 16*

PASI 100 PASI 90 IGA 0/1 PASI absolut ≤2 320 mg 320 mg 320 mg 320 mg 320 mg 320 mg 320 mg 320mg

Q4W Q8W Q4W Q8W Q4W Q8W Q4W Q8W (N=355) (N=182) (N=516) (N=237) (N=511) (N=234) (N=511) (N= 238) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 295 (83,1) 161 (88,5) 464 (89,9) 214 (90,3) 447 (87,5) 214 (91,5) 460 (90,0) 215 (90,3)

* Analiza integrată a BE VIVID, BE READY și BE SURE. S-a utilizat NRI.

BKZ 320 mg Q4W: bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni, urmat de bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni, de la săptămâna 16.

BKZ 320 mg Q8W: bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni, urmat de bimekizumab 320 mg la interval de 8 săptămâni, de la săptămâna 16.

Durabilitatea răspunsului (după întreruperea bimekizumab)

Figura 3: Ratele de răspuns PASI 90 în timp pentru pacienții cu răspuns PASI 90 în săptămâna 16 - Perioada de retragere randomizată în BE READY

Săptămâna

BKZ 320 mg Q4W/Placebo BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q8W BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q4W

S-a utilizat NRI.

În săptămâna 16, 105 de participanți la studiu au început perioada de retragere randomizată în grupul cu bimekizumab 320 mg Q4W/placebo, 100 în grupul cu bimekizumab 320 mg Q4W/Q8W și 106 în grupul cu bimekizumab 320 mg Q4W/Q4W.

În BE READY, pentru pacienții cu răspuns PASI 90 în săptămâna 16 care au fost randomizați din nou la administrarea de placebo și retragerea bimekizumab, perioada mediană până la recidivă, definită ca pierdere a PASI 75, a fost de aproximativ 28 de săptămâni (32 de săptămâni după ultima doză de bimekizumab). În rândul acestor pacienți, 88,1% au reobținut un răspuns PASI 90 în decurs de 12 săptămâni de la reluarea tratamentului cu bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni.

Calitatea vieții legată de starea de sănătate /Rezultate raportate de pacienți

În toate cele 3 studii, un procent mai mare de pacienți tratați cu bimekizumab nu a prezentat niciun impact al psoriazisului asupra calității vieții, așa cum este măsurat de Indicele calității vieții din punct de vedere dermatologic (Dermatology Life Quality Index, DLQI), comparativ cu placebo și pacienți tratați cu comparator activ, în săptămâna 16 (Tabelul 5).

Tabelul 5: Calitatea vieții în studiul BE VIVID, BE READY și BE SURE BE VIVID BE READY BE SURE Placebo Bimekizumab Ustekinumab Placebo Bimekizum Bimekizumab Adalimumab 320 mg Q4W ab 320 mg 320 mg Q4W (N= 83) (N= 321) (N= 163) (N= 86) Q4W (N= 319) (N= 159) n (%) n (%) n (%) n (%) (N= 349) n (%) n (%) n (%)

DLQI 0/1a la 3 (3,6) 16 (5,0) 5 (3,1) 4 (4,7) 11 (3,2) 10 (3,1) 13 (8,2)

Intrarea în studiu

DLQI 0/1a

Săptămâna 16 10 (12,0) 216 (67,3) 69 (42,3) 5 (5,8) 264 (75,6) 201 (63,0) 74 (46,5) a) Scorul DLQI absolut de 0 sau 1 indică absența impactului bolii asupra calității vieții aferentă sănătății. S-a utilizat NRI.

Procent de pacienți (%)

Răspunsurile DLQI 0/1 au continuat să crească după săptămâna 16 și apoi au fost menținute până în săptămâna 52/56. În BE VIVID, rata de răspuns DLQI 0/1 în săptămâna 52 a fost de 74,8% la pacienții tratați cu bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni. În BE SURE, în săptămâna 56, 78,9% dintre pacienți din grupul de tratament cu bimekizumab 320 mg la interval de 8 săptămâni aveau DLQI 0/1, respectiv 74,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu bimekizumab 320 mg la interval de 4 săptămâni aveau DLQI 0/1.

Studiu de extensie, în regim deschis, de fază 3

Pacienții care au finalizat unul dintre cele 3 studii pivot de fază 3 ('studiile părinte”) au avut posibilitatea de a intra într-un studiu de extensie în regim deschis cu durata de 144 de săptămâni (PS0014) pentru evaluarea siguranței și eficacității pe termen lung ale bimekizumab.

Celor 344 de pacienți care au fost tratați cu bimekizumab 320 mg o dată la 8 săptămâni (BKZ 320 mg

Q8W) sau o dată la 4 săptămâni (BKZ 320 mg Q4W) în studiul părinte și care au obținut un răspuns

PASI 90 la sfârșitul studiului părinte, li s-a administrat bimekizumab 320 mg Q8W pe tot parcursul studiului PS0014. Dintre aceștia, 293 de pacienți (85,2%) au finalizat 144 săptămâni de tratament cu bimekizumab 320 mg Q8W. 48 de pacienți (14,0%) au oprit participarea la studiu în timpul perioadei de tratament, din care 21 (6,1%) au oprit participarea din cauza unui eveniment advers, iar 4 (1,2%) au oprit participarea din cauza lipsei eficacității.

În rândul pacienților care au rămas în studiu, îmbunătățirile obținute cu bimekizumab în ceea ce privește criteriile finale de evaluare a eficacității PASI 90 și IGA 0/1 în studiile părinte s-au menținut pentru o perioadă suplimentară de 144 de săptămâni de tratament în regim deschis.

Studiu direct de comparație de fază 3b comparativ cu secukinumab

Eficacitatea și siguranța bimekizumab au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu în regim dublu-orb comparativ cu secukinumab, un inhibitor al IL-17A, (BE RADIANT - PS0015). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra bimekizumab (N=373, 320 mg în săptămânile 0, 4, 8, 12 și 16 (Q4W) urmat de 320 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W/Q4W) sau 320 mg la interval de 8 săptămâni (Q4W/Q8W)) sau secukinumab (N=370, 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4 urmat de 300 mg la interval de 4 săptămâni). Caracteristicile inițiale au fost consecvente la o populație de pacienți cu psoriazis în plăci moderat până la sever, cu BSA mediu de 19% și scor PASI mediu de 18.

Pacienții tratați cu bimekizumab au obținut rate de răspuns semnificativ mai mari comparativ cu secukinumab pentru criteriul final de evaluare primar al PASI 100 (vindecarea completă a pielii) în săptămâna 16. Rate de răspuns semnificativ mai mari au fost obținute cu bimekizumab și pentru al doilea criteriu final de evaluare al PASI 100 în săptămâna 48 (pentru ambele scheme terapeutice

Q4W/Q4W și Q4W/Q8W). Ratele de răspuns comparativ PASI sunt prezentate în Tabelul 6.

Diferențele între ratele de răspuns ale pacienților tratați cu bimekizumab și secukinumab au fost observate încă din săptămâna 1 pentru PASI 75 (7,2% și, respectiv, 1,4%) și încă din săptămâna 2 pentru PASI 90 (7,5% și, respectiv, 2,4%).

Tabelul 6: Ratele de răspuns PASI din BE RADIANT - bimekizumab comparativ cu secukinumab Săptămâna 4 Săptămâna 16 Săptămâna 48a) Bimekizumab Secukinumab Bimekizumab Secukinumab Bimekizumab Bimekizumab Secukinumab 320 mg Q4W 320 mg Q4W 320 mg 320 mg

Q4W/Q4W Q4W/Q8W (N=373) (N=370) (N=373) (N=370) (N=147) (N=215) (N=354) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

PASI 100 52 (13,9) 23 (6,2) 230 (61,7)* 181 (48,9) 108 (73,5)* 142 (66,0)* 171 (48,3)

PASI 90 134 (35,9) 65 (17,6) 319 (85,5) 275 (74,3) 126 (85,7) 186 (86,5) 261 (73,7)

PASI 75 265 (71,0)* 175 (47,3) 348 (93,3) 337 (91,1) 134 (91,2) 196 (91,2) 301 (85,0)

PASI 151 (40,5) 75 (20,3) 318 (85,3) 283 (76,5) 127 (86,4) 186 (86,5) 269 (76,0) absolut <2 a) Datele provin din Grupul de Întreținere care include pacienți la care s-a administrat cel puțin o doză din medicamentul din studiu în săptămâna 16 sau mai târziu

*p<0,001 comparativ cu secukinumab, ajustat pentru multiplicitate. A fost folosit NRI.

Ratele de răspuns la bimekizumab și secukinumab PASI 100 până în săptămâna 48 sunt prezentate în

Figura 4.

Figura 4: Ratele de răspuns la PASI 100 în timp în BE RADIANT

Săptămâna

BKZ 320 mg Q4W/Q8W (N=215) BKZ 320 mg Q4W/Q4W (N=147) Secu 300 mg Q4W(N=354)

S-a utilizat NRI. Grup de întreținere care include pacienți la care s-a administrat cel puțin o doză din medicamentul din studiu în săptămâna 16 sau mai târziu

Eficacitatea bimekizumab în BE RADIANT a coincis cu cea din BE VIVID, BE READY și BE

SURE.

Perioada de extensie în regim deschis de fază 3b

În săptămâna 48, pacienților li s-a permis să intre într-o perioadă de extensie în regim deschis (ERD) cu durata de 96 de săptămâni și au început sau au continuat cu bimekizumab 320 mg Q4W sau 320 mg

Q8W, în funcție de starea răspunsului PASI 90 în săptămâna 48. Participanții la studiu cărora li se administrase inițial bimekizumab 320 mg Q4W în timpul ERD au trecut la bimekizumab 320 mg

Q8W în săptămâna 72 sau mai târziu.

231 de pacienți care au fost tratați cu bimekizumab 320 mg Q8W sau bimekizumab 320 mg Q4W și care au obținut PASI 90 în săptămâna 48 au urmat tratament cu bimekizumab 320 mg Q8W pe tot parcursul ERD. Dintre acești pacienți, 31 (13,4%) au întrerupt studiul în timpul ERD, dintre care 10 (4,3%) au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers și 1 (0,4%) a întrerupt din cauza lipsei de eficacitate.

116 pacienți care au fost tratați cu secukinumab și au atins PASI 90 în săptămâna 48 au urmat tratament cu bimekizumab 320 mg Q8W pe tot parcursul ERD. Dintre acești pacienți, 16 (13,8%) au întrerupt studiul în timpul ERD, dintre care 6 (5,2%) au întrerupt din cauza unui eveniment advers și 1 (0,9%) a întrerupt din cauza lipsei de eficacitate.

Rata de răspuns (%)

La pacienții care au rămas în studiu, îmbunătățirile obținute cu bimekizumab sau secukinumab pentru criteriile finale de evaluare a eficacității PASI 100, PASI 90, PASI 75 și PASI ≤2 cu răspuns în săptămâna 48 s-au menținut în timpul tratamentului cu bimekizumab 320 mg Q8W pe parcursul a încă 96 de săptămâni de tratament în regim deschis.

Profilul de siguranță al bimekizumab până în săptămâna 144 a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat până la 48 de săptămâni.

Artrită psoriazică (PsA)

Siguranța și eficacitatea bimekizumab au fost evaluate la 12 pacienți adulți (cu vârsta de cel puțin 18 ani) cu artrită psoriazică (PsA) activă în cadrul a două studii multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (PA0010 - BE OPTIMAL și PA0011-BE COMPLETE). Studiul BE

OPTIMAL a inclus un grup de tratament de referință activ (adalimumab) (N=140).

Pentru ambele studii, pacienții au avut un diagnostic de artrită psoriazică activă timp de cel puțin 6 luni pe baza criteriilor de clasificare pentru artrita psoriazică (CASPAR, Classification Criteria for

Psoriatic Arthritis) și au avut boală activă cu număr de articulații sensibile (NAS) ≥3 și număr de articulații umflate (NAU) ≥3. Pacienții au avut un diagnostic de PsA pentru o perioadă medie de 3,6 ani în BE OPTIMAL și 6,8 ani în BE COMPLETE. În aceste studii, au fost înrolați pacienții cu fiecare subtip de PsA, inclusiv artrită simetrică poliarticulară, artrită asimetrică oligoarticulară, articulație interfalangiană distală predominantă, spondilită predominantă și artrită mutilantă. La momentul inițial, 55,9% dintre pacienți aveau ≥3% din suprafață corporală (BSA) cu psoriazis în plăci activ, 10,4% dintre pacienți au avut psoriazis în plăci moderat până la sever, iar 31,9% și 12,3% având entezită și, respectiv, dactilită la momentul inițial. Criteriul final primar de evaluare a eficacității în ambele studii a fost răspunsul Colegiului American de Reumatologie (ACR) 50 în săptămâna 16.

Studiul BE OPTIMAL a evaluat 852 de pacienți care nu fuseseră expuși anterior la vreun medicament antireumatic biologic modificator de boală (MARMBb) pentru tratamentul artritei psoriazice sau psoriazisului. Pacienții au fost randomizați (3:2:1) pentru a li se administra bimekizumab 160 mg la interval de 4 săptămâni până în săptămâna 52 sau placebo până în săptămâna 16, urmat de bimekizumab 160 mg la interval de 4 săptămâni până în săptămâna 52, sau un braț de tratament de referință activ (adalimumab 40 mg la interval de 2 săptămâni) până în săptămâna 52. În acest studiu, 78,3% dintre pacienți primiseră anterior tratament cu ≥1 MARMBc și 21,7% dintre pacienți nu primiseră niciun tratament anterior cu MARMBc. La momentul inițial, la 58,2% dintre pacienți s-a administrat concomitent metotrexat (MTX), la 11,3% s-a administrat concomitent MARMBc, altul decât MTX și la 30,5% nu s-a administrat niciun MARMBc.

Studiul BE COMPLETE a evaluat 400 de pacienți cu un răspuns inadecvat (lipsa eficacității) sau intoleranță la tratamentul cu 1 sau 2 inhibitori alfa ai factorului de necroză tumorală (anti-TNFα - IR) fie pentru artrita psoriazică, fie pentru psoriazis. Pacienții au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra bimekizumab 160 mg la interval de 4 săptămâni sau placebo până în săptămâna 16. La momentul inițial, la 42,5% dintre pacienți s-a administrat concomitent MTX, la 8,0% s-a administrat concomitent MARMBc, altul decât MTX, și la 49,5% nu s-a administrat niciun MARMBc. În acest studiu, 76,5% dintre participanți au avut un răspuns inadecvat la 1 inhibitor de TNFα, 11,3% au avut un răspuns inadecvat la 2 inhibitori de TNFα și 12,3% au prezentat intoleranță la inhibitorii de TNFα.

La pacienții care nu fuseseră expuși anterior la MARMBb (BE OPTIMAL) și la pacienții cu anti-TNFα IR (BE COMPLETE), tratamentul cu bimekizumab a dus la o îmbunătățire semnificativă a semnelor și simptomelor și a valorilor care măsurau activitatea bolii, comparativ cu placebo, în săptămâna 16, cu rate de răspuns similare observate la ambele categorii de pacienți (vezi Tabelul 7).

Răspunsurile clinice au fost susținute până în săptămâna 52 în BE OPTIMAL, după cum au fost evaluat prin ACR 20, ACR 50, ACR 70, MDA, PASI 90, PASI 100 și ACR 50/PASI 100.

Tabelul 7: Răspunsul clinic în studiul BE OPTIMAL și BE COMPLETE BE OPTIMAL (neexpuși la MARMBb) BE COMPLETE (anti-TNFα-IR)

Placebo BKZ 160 mg Diferență Braț de Placebo BKZ Diferență față de (N=281) Q4W față de referință(e) (N=133) 160 mg placebo n (%) (N=431) placebo (Adalimumab) n (%) Q4W (IÎ 95%)(d) n (%) (IÎ 95%)(d) (N=140) (N=267) n (%) n (%)

ACR 20

Săptămâna 16 67 (23,8) 268 (62,2) 38,3 (31,4, 96 (68,6) 279 (67,0) 51,2 (42,1, 60,4)

Săptămâna 24 - 282 (65,4) 45,3) 99 (70,7) (15,8)

Săptămâna 52 307 (71,2) 102 (72,9)

ACR 50

Săptămâna 16 28 (10,0) 189 (43,9)* 33,9 (27,4, 64 (45,7) 9 (6,8) 116 36,7 (27,7, 45,7)

Săptămâna 24 - 196 (45,5) 40,4) 66 (47,1) (43,4)*

Săptămâna 52 235 (54,5) 70 (50,0)

ACR 70

Săptămâna 16 12 (4,3) 105 (24,4) 20,1 (14,7, 39 (27,9) 1 (0,8) 71 (26,6) 25,8 (18,2, 33,5)

Săptămâna 24 - 126 (29,2) 25,5) 42 (30,0)

Săptămâna 52 169 (39,2) 53 (37,9)

MDA(a)

Săptămâna 16 37 (13,2) 194 (45,0)* 31,8 (25,2, 63 (45,0) 8 (6,0) 118 38,2 (29,2, 47,2)

Săptămâna 24 - 209 (48,5) 38,5) 67 (47,9) (44,2)*

Săptămâna 52 237 (55,0) 74 (52,9)

Pacienți cu ≥3%

BSA (N=140) (N=217) (N=68) (N=88) (N=176)

PASI 90

Săptămâna 16 4 (2,9) 133 (61,3)* 58,4 (49,9, 28 (41,2) 6 (6,8) 121 61,9 (51,5, 72,4)

Săptămâna 24 - 158 (72,8) 66,9) 32 (47,1) (68,8)*

Săptămâna 52 155 (71,4) 41 (60,3)

PASI 100

Săptămâna 16 3 (2,1) 103 (47,5) 45,3 (36,7, 14 (20,6) 4 (4,5) 103 (58,5) 54,0 (43,1, 64,8)

Săptămâna 24 - 122 (56,2) 54,0) 26 (38,2)

Săptămâna 52 132 (60,8) 33 (48,5)

ACR50/

PASI 100

Săptămâna 16 0 60 (27,6) NC (NC, NC) 11 (16,2) 1 (1,1) 59 (33,5) 32,4 (22,3, 42,5)

Săptămâna 24 - 68 (31,3) 17 (25,0)

Săptămâna 52 102 (47,0) 24 (35,3)

Pacienți cu

LDI>0 (b) (N=47) (N=90)

Fără dactilită (b)

Săptămâna 16 24 (51,1) 68 (75,6)*** 24,5 (8,4, 40,6)

Pacienți cu

LEI>0 (c) (N=106) (N=249)

Fără entezită (c)

Săptămâna 16 37 (34,9) 124 (49,8)** 14,9 (3,7, 26,1)

ACR50/PASI 100= răspuns compozit ACR50 și PASI 100. BKZ 160 mg Q4W= bimekizumab 160 mg la interval de 4 săptămâni. IÎ= interval de încredere. NC= Nu se poate calcula (a) Un pacient a fost clasificat ca având o activitate minimă a bolii (AMB) atunci când a îndeplinit 5 dintre următoarele 7 criterii: număr de articulații sensibile ⩽1; număr de articulații umflate ⩽1; Indicele de activitate și severitate a psoriazisului ⩽1 sau suprafața corporală ⩽3; Scala analogă vizuală a durerii pacientului (VAS) ⩽15; activitatea globală a bolii pacientului

VAS ⩽20; Chestionarul de evaluare a sănătății - Indicele de dizabilitate ⩽0,5; puncte sensibile afectate de entezită ⩽1 (b) Pe baza datelor cumulate din studiile BE OPTIMAL și BE COMPLETE pentru pacienții cu indice de dactilită Leeds (LDI) >0 la momentul inițial. Starea fără dactilită înseamnă LDI = 0 (c) Pe baza datelor cumulate din studiile BE OPTIMAL și BE COMPLETE pentru pacienții cu indice de entezită Leeds (LEI) >0 la momentul inițial. Starea fără entezită înseamnă LEI = 0 (d) Sunt afișate diferențele neajustate (e) Nu a fost efectuată nicio comparație statistică cu bimekizumab sau placebo

* Valoarea p<0,001 față de placebo ajustată pentru multiplicitate. ** Valoarea p=0,008 față de placebo ajustată pentru multiplicitate. *** Valoarea p=0,002 față de placebo ajustată pentru multiplicitate. Se folosește NRI. Alte criterii finale de evaluare în săptămâna 16 și toate criteriile finale de evaluare în săptămâna 24 și săptămâna 52 nu au făcut parte din ierarhia de testare secvențială și toate comparațiile sunt nominale.

În cazul administrării de bimekizumab, îmbunătățirile față de momentul inițial au fost demonstrate în toate componentele individuale ACR în săptămâna 16 și au fost susținute până în săptămâna 52 în cadrul BE OPTIMAL.

Răspunsurile la tratamentul cu bimekizumab au fost semnificativ mai mari decât cele observate în cazul administrării de placebo încă din săptămâna 2 pentru ACR 20 (BE OPTIMAL, 27,1% față de 7,8%, p nominal <0,001) și săptămâna 4 pentru ACR 50 (BE OPTIMAL, 17,6% față de 3,2%, p nominal <0,001 și BE COMPLETE, 16,1% față de 1,5%, p nominal <0,001).

Figura 5: Răspunsul ACR 50 în timp până în săptămâna 52 în cadrul BE OPTIMAL (NRI)

Săptămâna

Pacienții cărora li s-a administrat placebo au trecut la bimekizumab 160 mg Q4W în săptămâna 16.

Figura 6: Răspunsul ACR 50 în timp până în săptămâna 16 în cadrul BE COMPLETE (NRI)

Săptămâna

Dintre pacienții tratați cu bimekizumab care au obținut un răspuns ACR 50 în săptămâna 16 în cadrul

BE OPTIMAL, 87,2% au menținut acest răspuns în săptămâna 52.

Eficacitatea și siguranța bimekizumab au fost demonstrate indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală inițială, implicarea inițială a psoriazisului, CRP inițială, durata bolii și utilizarea anterioară de MARMBc. În ambele studii, s-au observat răspunsuri similare în cazul administrării de

Rata de răspuns ACR50 (%) Rata de răspuns ACR50 (%) bimekizumab, indiferent dacă pacienții au fost tratați concomitent cu MARMBc, inclusiv MTX, sau nu.

Criteriile de răspuns în artrita psoriazică (PsARC) modificate constituie un indice compozit specific de răspuns care cuprinde numărul de articulații sensibile, numărul de articulații umflate, evaluarea globală a pacientului și a medicului. Proporția de pacienți care au obținut PsARC modificat în săptămâna 16 a fost mai mare la pacienții tratați cu bimekizumab, comparativ cu placebo (80,3% față de 40,2% în BE OPTIMAL și, respectiv, 85,4% față de 30,8% în BE COMPLETE). Răspunsul

PsARC a fost susținut până în săptămâna 52 în cadrul BE OPTIMAL.

În cadrul BE OPTIMAL, inhibarea progresiei leziunilor structurale a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare față de valoarea inițială a Scorului Sharp total modificat de Van der Heijde (vdHmTSS) și componentele sale, scorul eroziunii (ES) și scorul îngustării spațiului articular (JSN) în săptămâna 16 (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Modificarea scorului vdHmTSS în BE OPTIMAL în săptămâna 16 Placebo BKZ 160 mg Q4W Diferența față de placebo (IÎ 95%)a)

Populația cu valoarea hs-CRP crescută și/sau cel puțin 1 eroziune osoasă la (N=227) (N=361) momentul inițial

Modificarea medie față de momentul inițial 0,36 (0,10) 0,04 (0,05)* -0,32 (-0,35, -0,30) (ES)

Populația generală (N=269) (N=420)

Modificarea medie față de momentul inițial 0,32 (0,09) 0,04 (0,04)* -0,26 (-0,29, -0,23) (ES)

*p = 0,001 față de placebo. Valorile p se bazează pe imputarea bazată pe referință folosind diferența între mediile calculate prin metoda celor mai mici pătrate și un model ANCOVA care are tratamentul, eroziunea osoasă la momentul inițial și regiunea drept efecte fixe și scorul de referință drept covariabilă.

Datele rezumate din săptămâna 16 se bazează pe primul set de valori măsurate pentru analiza primară. a) Sunt prezentate diferențele neajustate

Bimekizumab a inhibat semnificativ progresia leziunilor articulare în săptămâna 16 atât la populația cu

CRP-hs crescută și/sau cel puțin 1 eroziune osoasă la momentul inițial, cât și la populația globală, comparativ cu placebo. Deși s-a specificat imputarea bazată pe referință drept metodă de gestionare a datelor lipsă din procedura de testare statistică de comparare a bimekizumab cu placebo, modificările față de momentul inițial au fost calculate, de asemenea, și prin folosirea imputării multiple atât la populația cu hs-CRP crescut și/sau cel puțin 1 eroziune osoasă la momentul inițial, cât și la populația totală în săptămâna 16 în brațul cu bimekizumab (modificarea medie de la momentul inițial de 0,01 și, respectiv, 0,01) și brațul cu adalimumab (modificarea medie de la momentul inițial

- 0,05 și, respectiv, -0,03). Inhibarea progresiei leziunilor articulare a fost susținută la populația de pacienți cu hs-CRP crescut și/sau cel puțin 1 leziune osoasă la momentul inițial și la populația totală în săptămâna 52 atât în brațul cu bimekizumab (modificarea medie față de momentul inițial 0,10 și, respectiv, 0,10), cât și în brațul cu adalimumab (modificarea medie față de momentul inițial de la -0,17 și, respectiv, -0,12).

Procentul observat de pacienți fără progresie radiografică a leziunii articulare (definită ca o modificare față de valoarea inițială a mTSS de ≤0,5) de la randomizare până la săptămâna 52 a fost de 87,9% (N=276/314) pentru bimekizumab și 84,8% (N=168/198) pentru participanții la studiu cu placebo care au trecut la bimekizumab și 94,1% (N=96/102) pentru adalimumab în populația cu hs-CRP crescut și/sau la cel puțin 1 eroziune osoasă. Rate similare au fost observate la populația totală (89,3% (N=326/365) pentru bimekizumab și 87,3 (N=207/237) pentru participanții la studiu cu placebo care au trecut la bimekizumab și 94,1% (N=111/118) pentru adalimumab).

Funcționarea fizică și alte rezultate legate de sănătate

Atât pacienții cărora nu li s-a administrat MARMBb (BE OPTIMAL) cât și pacienții anti-TNFα-IR (BE COMPLETE) cărora li s-a administrat bimekizumab au prezentat o îmbunătățire semnificativă față de momentul inițial a funcționării fizice, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 16 (p<0,001), așa cum a fost evaluată prin HAQ-DI (modificarea mediei calculate prin metoda celor mai mici pătrate față de momentul inițial: -0,3 față de -0,1 în BE OPTIMAL și respectiv -0,3 față de 0 în BE COMPLETE). În ambele studii, o proporție mai mare de pacienți a obținut o reducere semnificativă clinic de cel puțin 0,35 a scorului HAQ-DI față de momentul inițial în grupul tratat cu bimekizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 16.

Pacienții tratați cu bimekizumab au raportat o îmbunătățire semnificativă față de momentul inițial a scorului la Chestionarul de sănătate cu 36 itemi în formă prescurtată - Rezumatul componentei fizice (SF-36 PCS), comparativ cu placebo, în săptămâna 16 (modificarea mediei calculate prin metoda celor mai mici pătrate față de momentul inițial: 6,3 față de 1,9, p<0,001 în BE OPTIMAL și 6,2 față de 0,1, p<0,001 în BE COMPLETE).

În ambele studii, pacienții tratați cu bimekizumab au raportat o reducere semnificativă față de momentul inițial a oboselii, măsurată prin Evaluarea funcțională a tratamentului în bolile cronice (FACIT) - Scorul de oboseală în săptămâna 16, comparativ cu placebo. S-a observat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă față de momentul inițial a scorului Impactul bolii în artrita psoriazică - chestionarul cu 12 itemi (PsAID-12) în grupul tratat cu bimekizumab, comparativ cu grupul tratat cu placebo, în săptămâna 16.

Pacienții, aproximativ 74% dintre pacienți, cu implicare axială la momentul inițial (definită ca un scor

BASDAI ≥4) au prezentat o îmbunătățire mai mare față de momentul inițial a scorului BASDAI, comparativ cu placebo, în săptămâna 16.

Îmbunătățirile obținute în săptămâna 16 în ceea ce privește toate măsurătorile funcționării fizice și alte rezultate legate de sănătate menționate mai sus (scorurile HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-Oboseală,

PsAID-12 și BASDAI) au fost susținute până în săptămâna 52 în cadrul BE OPTIMAL.

În cadrul BE OPTIMAL, în săptămâna 52, 65,5% dintre pacienții tratați cu bimekizumab au obținut clearance-ul complet al unghiilor (rezolvarea mNAPSI la pacienții cu mNAPSI mai mare de 0 la momentul inițial).

Spondiloartrita axială (nr-axSpA și SA)

Eficacitatea și siguranța bimekizumab au fost evaluate la 586 de pacienți adulți (cu vârsta de cel puțin 18 ani) cu spondiloartrită axială activă (axSpA) în cadrul a două studii clinice multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, unul pentru spondiloartrita axială non-radiografică (nr-axSpA) și unul pentru spondilita anchilozantă (SA), cunoscută și sub denumirea de axSpA radiografică. Criteriul final de evaluare primar în ambele studii a fost reprezentat de procentul de pacienți care obțineau la o Evaluare a Societății internaționale pentru spondiloartrită (ASAS) un răspuns de 40 în săptămâna 16. Rezultatele consecvente au fost observate în rândul ambelor populații de pacienți.

Studiul BE MOBILE 1 (AS0010) a evaluat 254 de pacienți cu nr-axSpA activă. Pacienții aveau axSpA (vârsta debutului simptomelor <45 de ani) și întruneau criteriile de clasificare ASAS și aveau boala activă așa cum este definită de un Indice de activitate a bolii spondilită anchilozantă (BASDAI) ≥4 și durere vertebrală ≥4 pe o scală de evaluare numerică de la 0 la 10 (NRS) (de la Itemul 2 BASDAI) și fără dovezi de modificări radiografice la nivelul articulațiilor sacroiliace care ar întruni criteriile New

York modificate pentru SA. De asemenea, pacienții prezentau semne obiective de inflamație, așa cum indica nivelul crescut al proteinei C reactive (CRP) și/sau dovezi ale sacroileitei la examenul imagistic prin rezonanță magnetică (IRM), precum și antecedente ale unui răspuns inadecvat la 2 medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau intoleranță sau contraindicații la AINS. Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra bimekizumab 160 mg la 4 săptămâni până în săptămâna 52 sau placebo până în săptămâna 16, urmat de bimekizumab 160 mg la 4 săptămâni până în săptămâna 52. La intrarea în studiu, pacienții prezentau simptome de nr-axSpA pentru o medie de 9 ani (mediana de 5,5 ani). 10,6% dintre pacienți fuseseră tratați anterior cu un agent anti-TNFα.

Studiul BE MOBILE 2 (AS0011) a evaluat 332 de pacienți cu SA activă determinată de dovezi radiologice înregistrate (radiografie) care întruneau criteriile New York modificate. Pacienții aveau boală activă așa cum a fost definite de un scor BASDAI ≥4 și o durere vertebrală ≥4 pe o scală de evaluare numerică de la 0 la 10. Pacienții trebuiau să fi avut anterior un răspuns inadecvat la 2 AINS diferite sau intoleranță sau contraindicații la AINS. Pacienții au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra bimekizumab 160 mg la 4 săptămâni până în săptămâna 52 sau placebo până în săptămâna 16, urmat de bimekizumab 160 mg la 4 săptămâni până în săptămâna 52. La intrarea în studiu, pacienții prezentau simptome de SA pentru o medie de 13,5 ani (mediana de 11 ani). 16,3% dintre pacienți fuseseră tratați anterior cu un agent anti-TNFα.

Tratamentul cu bimekizumab a dus la o ameliorare semnificativă a semnelor și simptomelor și a măsurătorilor activității bolii în comparație cu placebo în săptămâna 16 în cadrul ambelor populații, de pacienți, nr-axSpA și SA, (vezi Tabelul 9). Răspunsurile clinice au fost susținute până în săptămâna 52 în ambele populații de pacienți așa cum au fost evaluate de toate criteriile finale de evaluare prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Răspunsurile clinic din BE MOBILE 1 și BE MOBILE 2 BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (SA)

Placebo BKZ 160 mg Q4W Diferența față de Placebo BKZ 160 mg Q4W Diferența față de placebo (IÎ 95%)a) placebo (IÎ 95%)a) (N=126) (N=128) (N=111) (N=221) n (%) n (%) n (%) n (%)

ASAS 40

Săptămâna 16 27 (21,4) 61 (47,7)* 26,2 (14,9, 37,5) 25 (22,5) 99 (44,8)* 22,3 (11,5, 33,0)

Săptămâna 52 78 (60,9) 129 (58,4)

ASAS 40 la pacienții neexpuși la anti-TNFα (N=109) (N= 118) (N=94) (N=184)

Săptămâna 16 25 (22,9) 55 (46,6) 24,8 (12,4, 37,1) 22 (23,4) 84 (45,7)* 22,3 (10,5, 34,0)

Săptămâna 52 73 (61,9) 108 (58,7)

ASAS 20

Săptămâna 16 48 (38,1) 88 (68,8)* 30,7 (19,0, 42,3) 48 (43,2) 146 (66,1)* 22,8 (11,8, 33,8)

Săptămâna 52 94 (73,4) 158 (71,5)

ASAS-remisiune parțială

Săptămâna 16 9 (7,1) 33 (25,8)* 18,6 (9,7, 27,6) 8 (7,2) 53 (24,0)* 16,8 (8,1, 25,5)

Săptămâna 52 38 (29,7) 66 (29,9)

ASDAS-ameliorare majoră

Săptămâna 16 9 (7,1) 35 (27,3)* 20.2 (11,2, 29,3) 6 (5,4) 57 (25,8)* 20,4 (11,7, 29,1)

Săptămâna 52 47 (36,7) 71 (32,1)

BASDAI-50 27 (21,4)

Săptămâna 16 60 (46,9) 25,3 (14,0, 36,6) 29 (26,1) 103 (46,6) 20,5 (9,6, 31,4)

Săptămâna 52 69 (53,9) 119 (53,8)

BKZ 160 mg Q4W = bimekizumab 160 mg la 4 săptămâni. ASDAS = Scorul activității bolii, spondilită anchilozantă.

S-a folosit NRI. a) Sunt prezentate diferențele neajustate.

*p<0,001 versus placebo, ajustate pentru multiplicitate.

Proporția de pacienți din studiul BE MOBILE 1 care atingeau ASDAS <2,1 (ASDAS pentru boală inactivă (BI) combinat cu ASDAS pentru boală mai puțin activă (BMA)) în săptămâna 16 a fost de 46,1% în grupul cu bimekizumab față de 21,1% în grupul cu placebo (calcul multiplu). În săptămâna 52, 61,6% dintre pacienții din grupul cu bimekizumab atinseseră un ASDAS <2,1, inclusiv 25,2% în proporția de boală inactivă (ASDAS <1,3).

Proporția de pacienți din studiul BE MOBILE 2 care atingeau ASDAS <2,1 (ASDAS BI combinat cu

ASDAS BMA) în săptămâna 16 a fost de 44,8% în grupul cu bimekizumab față de 17,4% în grupul cu placebo (calcul multiplu). În săptămâna 52, 57,1% dintre pacienții din grupul cu bimekizumab atinseseră un ASDAS <2,1, inclusiv 23,4% în proporția de boală inactivă (ASDAS <1,3).

Toate cele patru componente ale ASDAS 40 (durere vertebrală totală, rigiditate matinală, Indicele funcțional Bath pentru spondilita anchilozantă [BASFI] și Evaluarea globală a pacientului a activității bolii [PGADA]) s-au ameliorat la tratamentul cu bimekizumab și au contribuit la răspunsul ASDAS 40 total în săptămâna 16, iar aceste îmbunătățiri au fost susținute până în săptămâna 52 în ambele populații de pacienți.

Îmbunătățirile și celelalte măsuri ale eficacității sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Alte măsuri ale eficacității în BE MOBILE 1 și BE MOBILE 2 BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (SA) Placebo BKZ 160 mg Q4W Placebo BKZ 160 mg Q4W (N= 126) (N= 128) (N= 111) (N=221)

Durere vertebrală nocturnă

Intrarea în studiu 6,7 6,9 6,8 6,6

Modificarea medie față de intrarea în -1,7 -3,6* -1,9 -3,3* studiu în Săptămâna 16 -4,3 -4,1

Modificarea medie față de intrarea în studiu în Săptămâna 52

BASDAI

Intrarea în studiu 6,7 6,9 6,5 6,5

Modificarea medie față de intrarea în -1,5 -3,1* -1,9 -2,9* studiu în Săptămâna 16 -3,9 -3,6

Modificarea medie față de intrarea în studiu în Săptămâna 52

BASMI

Intrarea în studiu 3,0 2,9 3,8 3,9

Modificarea medie față de intrarea în -0,1 -0,4 -0,2 -0,5** studiu în Săptămâna 16 -0,6 -0,7

Modificarea medie față de intrarea în studiu în Săptămâna 52 hs-CRP (mg/l)

Intrarea în studiu (media geometrică) 5,0 4,6 6,7 6,5

Proporția față de intrarea în studio în 0,8 0,4 0,9 0,4

Săptămâna 16 0,4 0,3

Proporția față de intrarea în studio în

Săptămâna 52

BASMI = Indicele de metrologie Bath pentru spondilita anchilozantă. Hs-CRP = proteina C reactivă de înaltă sensibilitate.

S-a utilizat IM.

*p<0,001 calcul de referință versus placebo, ajustat pentru multiplicitate. **p<0,01 calcul de referință versus placebo, ajustat pentru multiplicitate.

Bimekizumab a fost asociat cu o instalare rapidă a eficacități în ambele populații, nr-axSpA și SA.

Răspunsurile la tratament al pacienților tratați cu bikmekizumab pentru ASAS 40 au fost mai mari decât cele la placebo în săptămâna 1 în BE MOBILE 1 (16,4% vs. 1,6%, nominal p<0,001) și săptămâna 2 în BE MOBILE 2 (16,7% vs. 7,2%, nominal p=0,019).

Bimekizumab a fost asociat și cu o reducere rapidă a inflamației sistemice așa cum a fost măsurată de nivelurile de hs-CRP chiar din săptămâna 2 în ambele populații, nr-axSpA și SA, cu valori nominale p <0,001 în ambele studii.

Figura 7: Răspunsul ASAS 40 în timp până în săptămâna 52 în BE MOBILE 1 (NRI)

Timp (săptămâna)

Pacienții care luau placebo au trecut la bimekizumab 160 mg Q4W în săptămâna 16

Figura 8: Răspunsul ASAS 40 în timp până în săptămâna 52 în BE MOBILE 2 (NRI)

Timp (săptămâna)

Pacienții care luau placebo au trecut la Bimekizumab 160 mg Q4W în săptămâna 16

În cadrul unei analize integrate a BE MOBILE 1 și BE MOBILE 2 a pacienților tratați cu bimekizumab care au atins un răspuns ASAS 40 în săptămâna 16, 82,1% au menținut acest răspuns în săptămâna 52.

Rata de răspuns ASAS40 Rata de răspuns ASAS40

Eficacitatea bimekizumab a fost demonstrată indiferent de vârstă, sex, rasă, durata bolii, starea inflamatorie la intrarea în studiu, ASDAS la intrarea în studiu și DMARD concomitente.

Un răspuns similar al ASAS 40 a fost observat la pacienți indiferent de expunerea anterioară la anti-

TNFα.

În săptămâna 16, printre pacienții cu entezită la intrarea în studiu, proporția de pacienți (NRI) cu remisiunea entezitei evaluată cu ajutorul indicelui Maastricht pentru entezită în spondilita anchilozantă (MASES) a fost mai mare cu bimekizumab față de placebo (BE MOBILE 1: 51,1% versus 23,9% și

Be MOBILE 2: 51,5% versus 32,8%). Remisiunea entezitei cu bimekizumab a fost susținută până în săptămâna 52 în ambele studii (BE MOBILE 1: 54,3% și BE MOBILE 2: 50,8%).

Reducerea inflamației

Bimekizumab a redus inflamația, așa cum a fost măsurată de hs-CRP (vezi Tabelul 10) și așa cum a fost evaluată cu IRM în cadrul unui substudiu imagistic. Semnele inflamației au fost evaluate cu ajutorul IRM la intrarea în studiu și în săptămâna 16 și au fost transpuse ca modificare față de intrarea în studiu în cadrul scorului Consorțiului de cercetare a spondilitei anchilozante din Canada (SPARCC) pentru articulațiile sacroiliace și activitatea spondilitei anchilozante cu imagistică prin rezonanță magnetică la nivelul coloanei vertebrale (scorul ASspiMRI-a în modificarea Berlin) pentru coloana vertebrală. Reducerea semnelor inflamatorii la nivelul articulațiilor sacroiliace și al coloanei vertebrale a fost observată la pacienții tratați cu bimekizumab în comparație cu placebo (vezi Tabelul 11).

Reducerea inflamației așa cum a fost măsurată cu hs-CRP și așa cum a fost evaluată prin IRM a fost susținută până în săptămâna 52.

Tabelul 11: Reducerea inflamației așa cum a fost evaluată cu IRM în BE MOBILE 1 și BE

MOBILE 2 BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (SA) Placebo BKZ 160 mg Q4W Placebo BKZ 160 mg Q4W

Scor SPARCC

Modificarea medie față de intrarea în studiu a) -1,56 -6,15 0,59 -4,51 în săptămâna 16 (N=62) (N=78) (N=46) (N=81) -7,57 -4,67

Modificarea medie față de intrarea în studiu a) (N=67) (N=78) în săptămâna 52

Scorul ASspiMRI-a (modificări Berlin)

Modificarea medie față de intrarea în studiu a) 0,03 -0,36 -0,34 -2,23 în săptămâna 16 (N=60) (N=74) (N=46) (N=81) -0.70 -2.38

Modificarea medie față de intrarea în studiu a) (N=65) (N=77) în săptămâna 52 a) Modificarea față de valorile la intrarea în studiu se bazează pe cazurile observate așa cum au fost evaluate printr-o citire la nivel central a setului de date din săptămâna 52.

Funcția fizică și alte rezultate de sănătate

Pacienții tratați cu bimekizumab au demonstrat o ameliorare semnificativă față de intrarea în studiu a funcțiilor fizice, așa cum au fost evaluate cu BASFI în comparație cu placebo (modificarea mediei calculate prin metoda celor mai mici pătrate de la intrarea în studiu în săptămâna 16 în BE MOBILE 1:

- 2,4 versus -0,9, p<0,001 și în BE MOBILE 2: -2,0 versus -1,0, p<0,001). Pacienții tratați cu bimekizumab au raportat o ameliorare semnificativă față de intrarea în studiu în comparație cu pacienții tratați cu placebo în scorul SF-36 PCS (Modificarea mediei calculate prin metoda celor mai mici pătrate de la intrarea în studiu în săptămâna 16 în BE MOBILE 1: 9,3 versus 5,4, p<0,001 și în

BE MOBILE 2: 8,5 versus 5,2, p<0,001).

Pacienții tratați cu bimekizumab au demonstrat o ameliorare semnificativă față de intrarea în studiu a calității vieții aferente stării de sănătate, așa cum a fost măsurată cu Chestionarul AS privind calitatea vieții (ASQoL) în comparație cu placebo (modificarea mediei calculate prin metoda celor mai mici pătrate de la intrarea în studiu în săptămâna 16 în BE MOBILE 1: -4,9 versus -2,3, p<0,001 și în BE

MOBILE 2: -4,6 versus -3,0, p<0,001) precum și reducerea semnificativă a oboselii, așa cum a fost evaluată cu scorul privind oboseala FACIT (Modificarea mediei calculate prin metoda celor mai mici pătrate de la intrarea în studiu în săptămâna 16 în BE MOBILE 1: 8,5 pentru bimekizumab versus 3,9 pentru placebo și în BE MOBILE 2: 8,4 pentru bimekizumab versus 5,0 pentru placebo).

Ameliorările obținute în săptămâna 16 în toate determinările funcțiilor fizice și ale altor rezultate aferente stării de sănătate menționate mai sus (BASFI, SF-36 PCS, scorurile ASQoL și FACIT-oboseală) au fost susținute până în săptămâna 52 în ambele studii.

Manifestarea extra-articulară

În cadrul datelor cumulate provenite din BE MOBILE 1 (nr-axSpA) și BE MOBILE 2 (SA), în săptămâna 16, proporția de pacienți care dezvoltă o uveită a fost mai redusă pentru bimekizumab (0,6%) față de placebo (4,6%). Incidența uveitei a rămas scăzută la tratamentul pe termen lung cu bimekizumab (1,2/100 pacienți-ani în studiile cumulate de fază 2/3).

Hidradenita supurativă

Siguranța și eficacitatea bimekizumab a fost evaluată la 14 pacienți adulți (cu vârsta de cel puțin 18 ani) cu hidradenită supurativă (HS) moderată până la severă în două studii de fază 3, multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (HS0003 - BE HEARD I și HS0004 - BE

HEARD II). Pacienții aveau un diagnostic de HS stabilit de cel puțin 6 luni, cu boală în stadiul

Hurley II sau stadiul Hurley III și cu ≥5 leziuni inflamatorii (adică numărul de abcese plus numărul de noduli inflamatorii) și prezentau antecedente de răspuns inadecvat la o schemă de antibiotice sistemice indicate pentru tratamentul HS.

În ambele studii pacienții au fost randomizați (în raport de 2:2:2:1) pentru a li se administra bimekizumab 320 mg o dată la 2 săptămâni timp de 48 de săptămâni (320 mg Q2W/Q2W) sau bimekizumab 320 mg o dată la 4 săptămâni timp de 48 de săptămâni (320 mg Q4W/Q4W ) sau bimekizumab 320 mg o dată la 2 săptămâni până în săptămâna 16 urmat de 320 mg o dată la 4 săptămâni până în săptămâna 48 (320 mg Q2W/Q4W) sau placebo până în săptămâna 16 urmat de bimekizumab 320 mg o dată la 2 săptămâni până în săptămâna 48. Administrarea concomitentă a antibioticelor cu utilizare orală a fost permisă dacă pacientul urmase o schemă terapeutică cu doze stabile de doxiciclină, minociclină sau o tetraciclină cu administrare sistemică echivalentă, timp de 28 zile înainte de momentul inițial.

Criteriul final principal de eficacitate în ambele studii a fost Răspunsul clinic în hidradenita supurativă 50 (HiSCR50) în săptămâna 16, adică o reducere de cel puțin 50% a numărului total de abcese și noduli inflamatorii, fără nicio creștere a numărului de abcese sau drenaje față de momentul inițial.

Caracteristicile de la momentul inițial au fost consecvente în ambele studii și se aplică unei populații cu HS moderată până la severă. Pacienții aveau o durată mediană a bolii de 5,3 ani (media 8,0 ani).

Procentele de pacienți cu stadiul Hurley II și stadiul Hurley III au fost 55,7% (50,3% în studiul

HS0003 și 61,1% în studiul HS0004) și respectiv 44,3% (49,7% în studiul HS0003 și 38,9% în studiul

HS0004), iar la 8,5% se administra tratament concomitent cu antibiotice pentru HS. Valoarea medie inițială a scorului total al Indicelui calității vieții din punct de vedere dermatologic (Dermatology Life

Quality Index, DLQI) a fost de 11,4. 56,8% dintre pacienți erau de sex feminin, iar vârsta medie a tuturor pacienților a fost 36,6 ani. 79,7% dintre pacienți erau de rasă albă, iar 10,8% erau de rasă neagră sau afro-americană. 45,6% dintre pacienți fumau la momentul respectiv.

Tratamentul cu bimekizumab a dus la o ameliorare relevantă din punct de vedere clinic în activitatea bolii, în comparație cu placebo în săptămâna 16. Rezultatele cheie de eficacitate sunt prezentate în

Tabelul 12 și 13. Rezultatele din Tabelul 12 reflectă analiza primară predefinită în care orice utilizare de antibiotic sistemic înainte de săptămâna 16 a dus la imputarea absenței răspunsului. În Tabelul 13, numai utilizarea sistemică de antibiotic considerată de Investigator drept tratament de urgență pentru

HS a dus la imputarea absenței răspunsului.

Tabelul 12: Răspunsul în studiile BE HEARD I și BE HEARD II în săptămâna 16 - analiză primarăa Studiul BE HEARD I Studiul BE HEARD II Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg (N=72) Q4W Q2W (N=74) Q4W Q2W (N=144) (N=289) (N=144) (N=291)

HiSCR50, % 28,7 45,3 47,8* 32,2 53,8* 52,0* (IÎ 95%) (18,1, 39,3) (36,8, 53,8) (41,8, 53,7) (21,4, 42,9) (45,4 62,1) (46,1, 57,8)

HiSCR75, % 18,4 24,7 33,4* 15,6 33,7* 35,7* (IÎ 95%) (9,3, 27,5) (17,3, 32,1) (27,8, 39,1) (7,2, 24,0) (25,7, 41,7) (30,1, 41,3)

Răspunsul privind cea mai intensă 15,0 22,1 32,3 10,9 28,6 31,8 durere cutanată (3,6, 26,5) (12,7, 31,4) (25,1, 39,5) (1,7, 20,1) (19,5, 37,8) (25,1, 38,4) conform HSSDDb % (IÎ 95%) a) Pacienții care au utilizat antibiotice sistemice din orice motiv sau care au oprit administrarea din cauza unui eveniment advers sau lipsei eficacității au fost evaluați ca non-respondenți la toate vizitele ulterioare, din punct de vedere al variabilelor aferente subiecților cu răspuns (sau au făcut obiectul imputărilor multiple pentru variabilele continue). Alte date lipsă au fost imputate prin imputări multiple. b) Răspunsul durerii cutanate, pe baza pragului pentru modificarea intra-pacient semnificativă din punct de vedere clinic (definită ca o scădere de cel puțin 3 puncte față de Momentul inițial a scorului săptămânal privind cea mai intensă durere cutanată conform Jurnalului zilnic al simptomelor hidradenitei supurative (HSSDD)) în săptămâna 16 în rândul participanților la studiu cu un scor ≥3 la Momentul inițial. Pentru studiul BE HEARD I: N=46 pentru placebo, N=103 pentru

BKZ Q4W și N=190 pentru BKZ Q2W ; studiul BE HEARD II: N=49 pentru placebo, N=108 pentru BKZ Q4W și N=209 pentru BKZ Q2W.

*p<0,025 față de placebo, ajustată pentru multiplicitate.

Tabelul 13: Răspunsul în studiul BE HEARD I și studiul BE HEARD II în săptămâna 16 - analiză de susținerea Studiul BE HEARD I Studiul BE HEARD II Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg (N=72) Q4W Q2W (N=74) Q4W Q2W (N=291) (N=144) (N=289) (N=144)

HiSCR50, % 34,0 53,5 55,2 32,3 58,5 58,7 (IÎ 95%) (23,0, 45,1) (45,0, 62,0) (49,2, 61,1) (21,5, 43,1) (50,2, 66,8) (53,0, 64,5)

HiSCR75, % 18,3 31,4 38,7 15,7 36,4 39,7 (IÎ 95%) (9,3, 27,3) (23,5, 39,4) (32,9, 44,5) (7,2, 24,1) (28,3, 44,5) (34,0, 45,5)

Răspunsul privind cea mai intensă durere 16,1 25,3 36,7 11,1 32,9 36,7 cutanată conform (4,5, 27,8) (16,0, 34,7) (29,4, 44,1) (1,8, 20,4) (23,5, 42,4) (29,8, 43,6)

HSSDDb % (IÎ 95%) a) Analiza post-hoc (imputarea modificată a non-respondenților [mNRI]): Pacienții care au utilizat antibiotice sistemice ca medicație de urgență pentru HS, conform definirii de către Investigator sau care au oprit administrarea din cauza unui eveniment advers sau lipsei eficacității au fost evaluați ca non-respondenți la toate vizitele ulterioare, din punct de vedere al variabilelor aferente subiecților cu răspuns (sau au făcut obiectul imputărilor multiple pentru variabilele continue). Alte date lipsă au fost imputate prin imputări multiple. b) Răspunsul durerii cutanate, pe baza pragului pentru modificarea intra-pacient semnificativă din punct de vedere clinic (definită ca o scădere de cel puțin 3 puncte față de Momentul inițial a scorului săptămânal privind cea mai intensă durere cutanată conform Jurnalului zilnic al simptomelor hidradenitei supurative (HSSDD)) în săptămâna 16 în rândul participanților de studiu cu un scor ≥3 la Momentul inițial. Pentru studiul BE HEARD I: N=46 pentru placebo, N=103 pentru

BKZ Q4W și N=190 pentru BKZ Q2W; studiul BE HEARD II: N=49 pentru placebo, N=108 pentru BKZ Q4W și N=209 pentru BKZ Q2W.

În ambele studii, debutul acțiunii bimekizumab a apărut începând din săptămâna 2.

Eficacitatea bimekizumab a fost demonstrată indiferent de tratamentul anterior cu medicamente biologice și administrarea de antibiotice sistemice la momentul inițial.

Răspunsurile clinice au fost susținute până în săptămâna 48 în ambele studii (vezi Tabelul 14).

Tabelul 14: Răspunsul în studiul BE HEARD I și studiul BE HEARD II în săptămâna 48 (mNRI*) Studiul BE HEARD I Studiul BE HEARD II BKZ 320mg BKZ 320 mg BKZ 320 mg BKZ 320mg BKZ 320 mg BKZ 320 mg

Q4W/Q4W Q2W/Q4W Q2W/Q2W Q4W/Q4W Q2W/Q4W Q2W/Q2W (N=144) (N=146) (N=143) (N=144) (N=146) (N=145)

HiSCR50, % 52,7 61,4 60,6 63,2 63,8 60,6

HiSCR75, % 40,5 44,7 47,6 53,9 48,8 47,3

*mNRI (imputarea modificată a non-respondenților): Pacienții care utilizau antibiotice sistemice ca medicație de urgență pentru HS conform definirii de către investigator sau care întrerup administrarea din cauza unui eveniment advers sau lipsei eficacității sunt tratați ca non-respondenți la tratament la toate vizitele ulterioare pentru variabilele privind răspunsul (sau fac obiectul imputării multiple pentru variabilele continue). Alte date lipsă au fost imputate prin imputare multiplă. Această abordare exploratorie pentru gestionarea datelor lipsă a fost efectuată post-hoc.

Calitatea vieții asociată stării de sănătate

În ambele studii, pacienții tratați cu bimekizumab au prezentat o ameliorare semnificativă mai mare comparativ cu placebo a calității vieții asociate stării de sănătate, măsurată pe baza DLQI standard specifice pielii (Tabelul 15).

Tabelul 15: Calitatea vieții asociată stării de sănătate în studiul BE HEARD I și studiul BE

HEARD II în săptămâna 16 Studiul BE HEARD I Studiul BE HEARD II Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg (N=72) Q4W Q2W (N=74) Q4W Q2W (N=144) (N=289) (N=144) (N=291)

Scor total DLQI mmi mediea (ES) -2,9 -5,4 (0,6) -5,0 (0,4) -3,2 -4,5 (0,5) -4,6 (0,3) (0,8) (0,6)

Scorul total DLQI variază de la 0 la 30, scorurile mai mari indicând o calitate a vieții asociate stării de sănătate mai scăzută.

Pacienții care luau antibotice sistemice ca medicație de urgență pentru HS, conform definirii de către Investigator și care au întrerupt administrarea din cauza unui eveniment advers sau lipsei eficacității fac obiectul imputării multiple. Alte date lipsă au fost imputate prin imputare multiplă a) mmi: modificarea față de momentul inițial

Ameliorarea obținută în săptămâna 16 la determinările calității vieții asociate stării de sănătate cu bimekizumab au fost susținute până în săptămâna 48.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Bimzelx la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți pentru indicația de psoriazis, artrită idiopatică cronică și hidradenită supurativă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Proprietățile farmacocinetice (FC) ale bimekizumab au fost similare la pacienții cu psoriazis în plăci, artrită psoriazică și spondiloartrită axială (nr-axSpA și AS).

Pe baza analizelor de FC populațională și utilizând o greutate corporală de referință de 90 kg, clearance-ul aparent și respectiv volumul de distribuție ale bimekizumab la pacienții cu hidradenită supurativă au fost estimate ca fiind cu aproximativ 31 și 18% mai crescute decât pentru indicațiile menționate anterior, cu un timp de înjumătățire estimat în HS de 20 zile. În consecință, valoarea mediană a concentrației minime la starea de echilibru, la o doză de 320 mg o dată la 4 săptămâni a fost cu aproximativ 40% mai scăzută în HS, în comparație cu alte indicații.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, după administrarea subcutanată a unei doze unice de 320 mg la pacienții cu psoriazis în plăci, bimekizumab a atins o concentrație plasmatică maximă mediană (2,5 și a 97,5-a percentilă) de 25 (12-50) μg/ml, între 3 și 4 zile după doză.

Analiza farmacocinetică populațională a arătat că bimekizumab a fost absorbit cu o biodisponibilitate absolută medie de 70,1% la voluntari sănătoși.

Pe baza datelor simulate, concentrația plasmatică maximă mediană (cea de 2,5 și cea de-a 97,5-a percentilă) și concentrația plasmatică minimă mediană, la starea de echilibru, după administrarea subcutanată a dozei de 320 mg la interval de 4 săptămâni este de 43 (20-91) µg/ml și, respectiv, 20 (7-50) µg/ml, iar starea de echilibru este atinsă după aproximativ 16 săptămâni cu schema de administrare la interval de 4 săptămâni. Comparativ cu expunerea după o doză unică, analiza farmacocinetică populațională a arătat că pacienții au prezentat o creștere de 1,74 ori a concentrațiilor plasmatice maxime și a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) după administrare de doze repetate la interval de patru săptămâni.

După trecerea de la schema terapeutică cu administrarea dozei de 320 mg la interval de 4 săptămâni la schema terapeutică cu administrarea dozei de 320 mg la interval de 8 săptămâni în săptămâna 16, starea de echilibru s-a atins la aproximativ 16 săptămâni după comutare. Concentrația plasmatică maximă mediană (cea de-a 2,5-a și de-a 97,5-a percentilă) și concentrația plasmatică minimă mediană sunt de 30 (14 -60) μg/ml și, respectiv, 5 (1-16) μg/ml.

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, volumul de distribuție (V/F) median (coeficientul de variație %) la starea de echilibru a fost de 11,2 (30,5%) l la pacienții cu psoriazis în plăci.

Bimekizumab este un anticorp monoclonal și se preconizează a fi degradat în peptide mici și aminoacizi pe căi catabolice, în același mod ca și imunoglobulinele endogene.

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul aparent (Cl/F) median (coeficientul de variație %) al bimekizumab a fost de 0,337 l/zi (32,7%), iar timpul de înjumătățire terminal mediu prin eliminare al bimekizumab a fost de 23 de zile în studiile clinice la pacienții cu psoriazis în plăci.

Bimekizumab a prezentat farmacocinetică proporțională cu doza la pacienții cu psoriazis în plăci, pentru un interval de doze de 64 mg până la 480 mg, după administrări subcutanate repetate, clearance-ul aparent (Cl/F) fiind independent de doză.

Un model populațional farmacocinetic/farmacodinamic a fost dezvoltat utilizând toate datele disponibile la pacienții cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Analiza a indicat că valorile mai mari ale concentrațiilor plasmatice de bimekizumab au legătură cu un Indice al zonei și severității psoriazisului (PASI) mai bun și un răspuns al evaluării globale a investigatorilor (IGA) mai bun. La majoritatea pacienților cu psoriazis în plăci moderat până la sever, administrarea unei doze de 320 mg la interval de 4 săptămâni s-a dovedit a fi o schemă adecvată pentru perioada de tratament inițială și, ulterior, utilizarea dozei de 320 mg la interval de 8 săptămâni reprezintă o schemă adecvată pentru perioada de întreținere (vezi Grupe speciale de pacienți, Greutate corporală).

Modelarea farmacocinetică populațională a indicat că expunerea a scăzut pe măsură ce greutatea corporală a crescut. La pacienții adulți cu greutate ≥120 kg, după admistrarea subcutanată a unei doze de 320 mg, concentrația plasmatică medie a fost anticipată a fi cu cel puțin 30% mai mică decât la pacienții adulți cu greutatea de 90 kg. Ajustarea dozei poate fi adecvată la unii pacienți (vezi pct. 4.2).

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, cu un număr limitat de pacienți vârstnici (n=355 pentru vârsta ≥65 ani și n=47 pentru vârsta ≥75 ani), clearence-ul aparent (Cl/F) la pacienții vârstnici și la pacienții cu vârsta sub 65 de ani a fost similar. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală sau insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru determinarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii bimekizumab. Se preconizează ca eliminarea renală a bimekizumab, un anticorp monoclonal IgG, intact să fie scăzută și de importanță minoră. În mod similar, IgG se elimină în principal prin catabolismul intracelular și nu se preconizează ca insuficiența hepatică să influențeze eliminarea bimekizumab. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, markerii funcției hepatice (ALT/bilirubină) nu au avut niciun impact asupra eliminării bimekizumab la pacienții cu psoriazis în plăci.

În cadrul unui studiu de farmacocinetică clinică nu au fost observate diferențe semnificative clinic din punct de vedere al expunerii la bimekizumab între subiecții de origine japoneză sau chineză și subiecții de rasă caucaziană. Nu este necesară ajustarea dozei.

Modelarea farmacocinetică populațională a indicat că femeile pot avea un clearence aparent (Cl/F) mai rapid cu 10%, comparativ cu bărbații și nu este semnificativ clinic. Nu este necesară ajustarea dozei.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza testării reactivității încrucișate a țesutului, a studiilor de toxicitate cu doză repetată (inclusiv criterii finale farmacologice de siguranță și evaluarea criteriilor finale legate de fertilitate) și evaluarea dezvoltării pre- și postnatale la maimuța cynomolgus.

La maimuțele cynomolgus, efectele asociate cu bimekizumab au fost limitate la modificările muco-cutanate, conforme cu modelarea farmacologică a microflorei comensale.

Nu s-au efectuat studii cu bimekizumab privind mutagenitatea sau carcinogenitatea. Cu toate acestea, nu se preconizează ca anticorpii monoclonali să deterioreze ADN-ul sau cromozomii. Într-un studiu de toxicologie cronică de 26 de săptămâni la maimuțe cynomolgus nu s-au observat leziuni pre-neoplazice sau neoplazice la o doză de 109 ori expunerea la om în cazul administrării dozei de 320 mg la interval de 4 săptămâni.

Într-un studiu de dezvoltare peri- și postnatală la maimuța cynomolgus, bimekizumabul nu a demonstrat niciun efect asupra gestației, parturiției, supraviețuirii sugarilor, dezvoltării fetale și postnatale atunci când s-a administrat în cursul perioadei de organogeneză, până la parturiție, în doză de 27 de ori expunerea la om în cazul administrării dozei de 320 mg la interval de 4 săptămâni, pe baza ASC. La naștere, concentrațiile serice de bimekizumab la puii de maimuță au fost comparabile cu cele ale mamelor.

Glicină

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic glacial

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

Bimzelx 160 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.

Seringa preumplută poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 25 °C) pentru o perioadă unică de maximum 25 de zile, protejată de lumină. După scoaterea din frigider și păstrarea în aceste condiții, se va elimina după 25 de zile sau la data de expirare tipărită pe recipient, oricare dintre acestea survine prima. Un câmp pentru dată este prevăzut pe cutie, pentru a înregistra data scoaterii din frigider.

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.

Seringa preumplută poate fi păstrată la temperatura camerei (până la 25 °C) pentru o perioadă unică de maximum 25 de zile, protejată de lumină. După scoaterea din frigider și păstrarea în aceste condiții, se va elimina după 25 de zile sau la data de expirare tipărită pe recipient, oricare dintre acestea survine prima. Un câmp pentru dată este prevăzut pe cutie, pentru a înregistra data scoaterii din frigider.

Bimzelx 160 mg soluție injectabilă în stilou preumplut

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra stiloul injector preumplut în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Stiloul injector preumplut poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25 °C) pentru o perioadă unică de maximum de 25 de zile, protejat de lumină. După scoaterea din frigider și păstrarea în aceste condiții, se va elimina după 25 de zile sau la data de expirare tipărită pe recipient, oricare dintre acestea survine prima. Un câmp pentru dată este prevăzut pe cutie, pentru a înregistra data scoaterii din frigider.

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în stilou preumplut

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra stiloul injector preumplut în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Stiloul injector preumplut poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25 °C) pentru o perioadă unică de maximum de 25 de zile, protejat de lumină. După scoaterea din frigider și păstrarea în aceste condiții, se va elimina după 25 de zile sau la data de expirare tipărită pe recipient, oricare dintre acestea survine prima. Un câmp pentru dată este prevăzut pe cutie, pentru a înregistra data scoaterii din frigider.

Bimzelx 160 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringă preumplută de 1 ml (sticlă de tip I) cu opritor din cauciuc bromobutilic fluoropolimer-laminat, ac conic cu perete subțire de 27G, ½” și o protecție rigidă a acului (constând într-un capac pentru ac din elastomer termoplastic și o protecție rigidă din polipropilenă), asamblate într-o apărătoare automată a acului.

Mărimea ambalajului este de 1 seringă preumplută.

Mărimea ambalajului este de 2 seringi preumplute.

Ambalajul multiplu conține 3 (3 ambalaje de câte 1) seringi preumplute.

Ambalajul multiplu conține 4 (2 ambalaje de câte 2) seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringă preumplută de 2 ml (sticlă de tip I) cu opritor din cauciuc bromobutilic fluoropolimer-laminat, ac conic cu perete subțire de 27G, ½” și o protecție rigidă a acului (constând într-un capac pentru ac din elastomer termoplastic și o protecție rigidă din polipropilenă), asamblate într-o apărătoare automată a acului.

Mărimea ambalajului este de 1 seringă preumplută.

Ambalajul multiplu conține 3 (3 ambalaje de câte 1) seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Bimzelx 160 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Stilou injector preumplut de 1 ml care conține o seringă preumplută (sticlă de tip I) cu un opritor din cauciuc bromobutilic fluoropolimer-laminat, ac conic cu perete subțire de 27G, ½”, și o protecție rigidă a acului constând într-un capac pentru ac din elastomer termoplastic și o protecție rigidă din polipropilenă.

Mărimea ambalajului este de 1 stilou preumplut.

Mărimea ambalajului este de 2 stilouri preumplute.

Ambalajul multiplu conține 3 (3 ambalaje de câte 1) stilouri preumplute.

Ambalajul multiplu conține 4 (2 ambalaje de câte 2) stilouri preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Stilou injector preumplut de 2 ml care conține o seringă preumplută (sticlă de tip I) cu un opritor din cauciuc bromobutilic fluoropolimer-laminat, ac conic cu perete subțire de 27G, ½”, și o protecție rigidă a acului constând într-un capac pentru ac din elastomer termoplastic și o protecție rigidă din polipropilenă.

Mărimea ambalajului este de 1 stilou preumplut.

Ambalajul multiplu conține 3 (3 ambalaje de câte 1) stilouri preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

Bimzelx 160 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/21/1575/001

EU/1/21/1575/002

EU/1/21/1575/003

EU/1/21/1575/004

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/21/1575/009

EU/1/21/1575/010

Bimzelx 160 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/21/1575/005

EU/1/21/1575/006

EU/1/21/1575/007

EU/1/21/1575/008

Bimzelx 320 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/21/1575/011

EU/1/21/1575/012

Data primei autorizări: 20 august 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.