BIKTARVY 50mg / 200mg / 25mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conține bictegravir sodic echivalent cu bictegravir 30 mg, emtricitabină 120 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 15 mg.

Fiecare comprimat filmat conține bictegravir sodic echivalent cu bictegravir 50 mg, emtricitabină 200 mg și fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat, în formă de capsulă, de culoare roz, marcat cu 'BVY” pe o parte și cu o linie mediană pe cealaltă parte a comprimatului. Fiecare comprimat are dimensiunile aproximative de 14 mm × 6 mm. Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Comprimat filmat, în formă de capsulă, de culoare maro-liliachiu, marcat cu 'GSI” pe o parte și cu '9883” pe cealaltă parte a comprimatului. Fiecare comprimat are dimensiunile aproximative de 15 mm × 8 mm.

Biktarvy este indicat pentru tratarea infecției cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) la pacienți adulți, copii și adolescenți cu vârsta minimă de 2 ani și cu o greutate minimă de 14 kg fără evidențe prezente sau anterioare de rezistență virală la clasa inhibitorilor integrazei, emtricitabină sau tenofovir (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Un comprimat de 30 mg/120 mg/15 mg administrat o dată pe zi.

Un comprimat de 50 mg/200 mg/25 mg administrat o dată pe zi.

Dacă pacientul omite o doză de Biktarvy și trec mai puțin de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Biktarvy cât mai curând posibil, și apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Biktarvy și trec mai mult de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și trebuie numai să respecte schema de administrare obișnuită

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea Biktarvy, trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături după mai mult de 1 oră de la administrarea Biktarvy, nu trebuie să administreze o altă doză de Biktarvy până la următoarea doză programată în mod obișnuit.

Nu este necesară ajustarea dozei de Biktarvy la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Biktarvy la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Biktarvy nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh), de aceea, nu se recomandă administrarea de Biktarvy la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4. și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Biktarvy la pacienții cu o greutate ≥ 35 kg cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/minut.

Nu este necesară ajustarea dozei de Biktarvy la pacienții adulți cu boală renală în stadiu final (valoarea estimată a clearence-ului creatininei < 15 ml/minut) hemodializați cronic. Cu toate acestea, Biktarvy trebuie evitat în general și trebuie folosit la acești pacienți numai dacă se consideră că beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.2). În ziua hemodializei, Biktarvy trebuie administrat după încheierea tratamentului cu hemodializă.

Inițierea administrării de Biktarvy trebuie evitată la pacienții cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei ≥15 ml/minut și < 30 ml/minut sau < 15 ml/minut care nu sunt hemodializați cronic, deoarece siguranța Biktarvy nu a fost determinată la această populație (vezi pct. 5.2).

Nu există date disponibile pentru recomandări de doză pentru pacienții cu greutate < 35 kg cu insuficiență renală sau la copii și adolescenți cu vârstă sub 18 ani cu boală renală în stadiu final.

Siguranța și eficacitatea Biktarvy la copii cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea sub 14 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Biktarvy poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Din cauza gustului amar, se recomandă să nu se mestece sau zdrobească comprimatul filmat. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatul întreg, acesta poate fi împărțit în două și ambele jumătăți trebuie administrate succesiv, asigurându-se că se administrează imediat întreaga doză.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu rifampicină și sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Pacienții cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse severe la nivel hepatic, potențial letale.

Datele cu privire la siguranța și eficacitatea Biktarvy la pacienți infectați concomitent cu HIV-1 și virusul hepatitic C (VHC) sunt limitate.

Biktarvy conține tenofovir alafenamidă, care acționează activ împotriva virusului hepatitic B (VHB).

Întreruperea tratamentului cu Biktarvy la pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB, care întrerup tratamentul cu Biktarvy trebuie monitorizați cu atenție, atât clinic, cât și prin analize de laborator, timp de cel puțin câteva luni după întreruperea tratamentului.

Siguranța și eficacitatea Biktarvy la pacienții cu tulburări hepatice preexistente semnificative nu au fost stabilite.

Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) și trebuie monitorizați conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecțiunii hepatice la acești pacienți, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la sugarii HIV seronegativi expuși la analogi nucleozidici in utero și/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste manifestări nu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV.

La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu patogeni oportuniști, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul.

S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; totuși, timpul raportat până la debut este variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Pacienților trebuie să li se aducă la cunoștință faptul că Biktarvy sau orice alt tratament antiretroviral nu vindecă infecția cu HIV și că este în continuare posibil să dezvolte infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta observație clinică a medicilor cu experiență în tratarea pacienților cu afecțiuni asociate infecției cu HIV.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la TARC.

Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Cazurile de insuficiență renală după punerea pe piață, inclusiv insuficiența renală acută și tubulopatia renală proximală, au fost raportate la medicamente ce conțin tenofovir alafenamidă. Nu poate fi exclus un risc potențial de nefrotoxicitate rezultat ca urmare a expunerii cronice la concentrații plasmatice scăzute de tenofovir, din cauza administrării tratamentului cu tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții, înainte sau la inițierea tratamentului cu

Biktarvy, și, de asemenea, monitorizată pe durata tratamentului la toți pacienții, dacă este necesar din punct de vedere clinic. La pacienții care prezintă scăderi clinic semnificative ale funcției renale sau cu semne de tubulopatie renală proximală, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Biktarvy.

Biktarvy trebuie evitat în general, însă poate fi utilizat la adulți cu boală renală în stadiu final (cu o valoare estimată a ClCr < 15 ml/minut) cu hemodializă cronică, dacă beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.2). Într-un studiu cu emtricitabină + tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir + cobicistat sub formă de comprimat combinat în doză fixă (E/C/F/TAF) la pacienți adulți infectați cu HIV-1 cu boală renală în stadiu final (valoare estimată a ClCr < 15 ml/minut) cu hemodializă cronică, a fost menținută eficacitatea pe parcursul a 96 de săptămâni, însă expunerea la emtricitabină a fost semnificativ mai ridicată decât în cazul pacienților cu funcție renală normală.

Eficacitatea a fost menținută de asemenea în faza de extensie a studiului, în cadrul căreia 10 pacienți au trecut la o schemă de tratament cu Biktarvy pentru 48 de săptămâni. Deși nu au fost identificate reacții adverse suplimentare, implicațiile expunerii crescute la emtricitabină rămân neclare (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente sau suplimente

Biktarvy nu trebuie administrat concomitent cu antiacide, medicamente orale sau suplimente care conțin magneziu, aluminiu sau fier, în condiții de repaus alimentar. Biktarvy trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte de utilizarea de antiacide, medicamente orale sau suplimente care conțin magneziu și/sau aluminiu sau împreună cu alimente după 2 ore de la administrarea acestora. Biktarvy trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte de suplimentele de fier sau poate fi administrat oricând împreună cu alimente (vezi pct. 4.5).

La pacientele gravide, se recomandă ajustarea dozelor în cazul administrării concomitente de antiacide, medicamente orale sau suplimente care conțin cationi polivalenți (vezi pct. 4.5).

Unele medicamente nu sunt recomandate pentru administrare concomitentă cu Biktarvy: atazanavir, carbamazepină, ciclosporină (cu administrare i.v. sau orală), oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifapentină sau sucralfat.

Biktarvy nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale.

Au fost raportate reduceri ale densității minerale osoase DMO (≥ 4%) la nivelul coloanei vertebrale și al întregului corp în afară de cap (ÎCÎC) la pacienți cu vârsta între 3 și < 12 ani cărora li s-au administrat medicamente care conțin tenofovir alafenamidă timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.8).

Efectele pe termen lung ale modificărilor DMO asupra oaselor în creștere, inclusiv riscul de fractură, sunt incerte. Se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a se decide monitorizarea corespunzătoare în timpul tratamentului.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Biktarvy nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, lamivudină sau adefovir dipivoxil, utilizate pentru tratamentul infecției cu VHB.

Bictegravirul este un substrat al CYP3A și UGT1A1. Administrarea concomitentă de bictegravir și medicamente care sunt inductori puternici atât ai CYP3A, cât și ai UGT1A1, cum sunt rifampicina sau sunătoarea, pot scădea semnificativ concentrațiile plasmatice de bictegravir, ceea ce poate determina o pierdere a efectului terapeutic al Biktarvy și apariția rezistenței; prin urmare, administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de bictegravir și medicamente care sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A, cât și ai UGT1A1, cum sunt atazanavirul, poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de bictegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată.

Bictegravirul este un substrat al gp-P și al BCRP. Relevanța clinică a acestei proprietăți nu este stabilită. Prin urmare, se recomandă precauție la asocierea bictegravirului cu medicamente cu acțiune cunoscută de inhibare a gp-P și/sau BCRP (de exemplu, macrolide, ciclosporină, verapamil, dronedaronă, glecaprevir/pibrentasvir) (vezi și tabelul de mai jos).

Bictegravirul inhibă transportorul de cationi organici de tip 2 (TCO2) și transportorul de extruziune multidrog și pentru toxine de tip 1 (MATE1) în condiții in vitro. Administrarea concomitentă de

Biktarvy cu metformin, un substrat al TCO2 și al MATE1, nu a determinat o creștere semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii la metformin. Biktarvy poate fi administrat concomitent cu substraturi ale TCO2 și MATE1.

Bictegravirul nu este un inhibitor sau un inductor al CYP în condiții in vivo.

Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariție a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică emtricitabina și alte medicamente. Administrarea concomitentă de emtricitabină și medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de emtricitabină și/sau ale medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele care determină scăderea funcției renale pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice de emtricitabină.

Tenofovir alafenamidă este transportat de glicoproteina P (gp-P) și de proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP). Administrarea concomitentă de Biktarvy cu medicamente care afectează puternic activitatea gp-P și BCRP poate determina modificări în absorbția tenofovir alafenamidei. Se preconizează că medicamentele care induc activitatea gp-P (de exemplu rifabutina, carbamazepina, fenobarbitalul) vor determina scăderea absorbției tenofovir alafenamidei, ducând la o concentrație plasmatică scăzută a tenofovir alafenamidei, care poate duce la pierderea efectului terapeutic al Biktarvy și la apariția rezistenței. Administrarea concomitentă de

Biktarvy cu alte medicamente care inhibă gp-P și BCRP poate crește absorbția și concentrația plasmatică a tenofovir alafenamidei.

Tenofovir alafenamidă nu este un inhibitor sau inductor al CYP3A in vivo.

Alte interacțiuni

Interacțiunile dintre Biktarvy sau una sau mai multe componente individuale ale acestuia și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creșterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓” și nicio modificare prin '↔”; toate pragurile cu efect nul sunt cuprinse între 70%-143%).

Tabelul 1: Interacțiunile dintre Biktarvy sau una sau mai multe componente individuale ale acestuia și alte medicamente

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică/mecanism de medicament. administrarea concomitentă cu interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a Biktarvy

ASC, Cmax, Cmin

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu a fost studiată interacțiunea cu Administrarea concomitentă cu niciuna dintre substanțele din sunătoare este contraindicată, din (Inducere a CYP3A, UGT1A1 și compoziția Biktarvy. cauza efectului sunătorii asupra gp-P) Administrarea concomitentă poate componentei bictegravir a scădea concentrațiile plasmatice de Biktarvy. bictegravir și tenofovir alafenamidă.

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică/mecanism de medicament. administrarea concomitentă cu interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a Biktarvy

ASC, Cmax, Cmin

ANTIINFECȚIOASE

Antimicobacteriene

Rifampicină (600 mg o dată pe zi), Bictegravir: Administrarea concomitentă este

Bictegravir1 ASC: ↓ 75% contraindicată din cauza efectului Cmax: ↓ 28% rifampicinei asupra componentei (Inducere a CYP3A, UGT1A1 și bictegravir a Biktarvy. gp-P) Interacțiunea cu tenofovir alafenamidă nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă de rifampicină poate scădea concentrațiile plasmatice de tenofovir alafenamidă.

Rifabutină (300 mg o dată pe zi), Bictegravir: Administrarea concomitentă nu

Bictegravir1 ASC: ↓ 38% este recomandată din cauza scăderii Cmin: ↓ 56% așteptate a concentrațiilor de (Inducere a CYP3A și gp-P) Cmax: ↓ 20% tenofovir alafenamidă.

Interacțiunea cu tenofovir alafenamidă nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă de rifabutină poate scădea concentrațiile plasmatice de tenofovir alafenamidă.

Rifapentină Nu a fost studiată interacțiunea cu Nu se recomandă administrarea niciuna dintre substanțele din concomitentă. (Inducere a CYP3A și gp-P) compoziția Biktarvy.

Administrarea concomitentă de rifapentină poate scădea concentrațiile plasmatice de bictegravir și tenofovir alafenamidă.

Medicamente antivirale împotriva HIV-1

Atazanavir (300 mg o dată pe zi), Bictegravir: Nu se recomandă administrarea

Cobicistat (150 mg o dată pe zi), ASC: ↑ 306% concomitentă.

Bictegravir1 Cmax: ↔ (Inhibare a CYP3A, UGT1A1 și gp-P/BCRP)

Atazanavir (400 mg o dată pe zi), Bictegravir:

Bictegravir1 ASC: ↑ 315% Cmax: ↔ (Inhibare a CYP3A și UGT1A1)

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică/mecanism de medicament. administrarea concomitentă cu interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a Biktarvy

ASC, Cmax, Cmin

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C

Ledipasvir/Sofosbuvir Bictegravir: Nu este necesară ajustarea dozei în (90 mg/400 mg o dată pe zi), ASC: ↔ cazul administrării concomitente.

Bictegravir/Emtricitabină/ Cmin: ↔

Tenofovir alafenamidă2 Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Ledipasvir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică/mecanism de medicament. administrarea concomitentă cu interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a Biktarvy

ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Bictegravir: Nu este necesară ajustarea dozei în

Voxilaprevir ASC: ↔ cazul administrării concomitente. (400/100/100 + 100 mg3 o dată pe Cmin: ↔ zi), Bictegravir/Emtricitabină/ Cmax: ↔

Tenofovir alafenamidă Emtricitabină: (Inhibare a gp-P/BCRP) ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↑ 57%

Cmax: ↑ 28%

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Voriconazol (300 mg de două ori Bictegravir: Nu este necesară ajustarea dozei în pe zi), Bictegravir1 ASC: ↑ 61% cazul administrării concomitente. Cmax: ↔ (Inhibare a CYP3A)

Itraconazol Nu a fost studiată interacțiunea cu

Posaconazol niciuna dintre substanțele din compoziția Biktarvy. (Inhibare a gp-P/BCRP) Administrarea concomitentă de itraconazol sau posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice de bictegravir.

Macrolide

Azitromicină Interacțiunea nu a fost studiată. Se recomandă precauție din cauza

Claritromicină Administrarea concomitentă de efectului potențial al acestor azitromicină sau claritromicină medicamente asupra componentei (Inhibare a gp-P) poate crește concentrațiile bictegravir a Biktarvy. plasmatice de bictegravir.

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică/mecanism de medicament. administrarea concomitentă cu interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a Biktarvy

ASC, Cmax, Cmin

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină (titrată de la Tenofovir alafenamidă: Nu se recomandă administrarea 100 mg la 300 mg de două ori pe ASC: ↓ 54% concomitentă. zi), emtricitabină/tenofovir Cmax: ↓ 57% alafenamidă4 Interacțiunea cu bictegravir nu a (Inducere a CYP3A, UGT1A1 și fost studiată. gp-P) Administrarea concomitentă de carbamazepină poate scădea concentrațiile plasmatice de bictegravir.

Oxcarbazepină Nu a fost studiată interacțiunea cu Nu se recomandă administrarea

Fenobarbital niciuna dintre substanțele din concomitentă.

Fenitoină compoziția Biktarvy. Administrarea concomitentă de (Inducere a CYP3A, UGT1A1 și oxcarbazepină, fenobarbital sau gp-P) fenitoină poate scădea concentrațiile plasmatice de bictegravir și tenofovir alafenamidă.

ANTIACIDE, SUPLIMENTE ALIMENTARE ȘI MEDICAMENTE TAMPONATE

Suspensie antiacidă conținând Bictegravir (suspensie antiacidă La pacientele care nu sunt gravide: magneziu/aluminiu (doză unică de administrată cu 2 ore anterior, în Biktarvy nu trebuie administrat 20 ml5), Bictegravir condiții de repaus alimentar): simultan cu antiacide sau ASC: ↓ 52% suplimente care conțin magneziu (Chelare cu cationi polivalenți) Cmax: ↓ 58% și/sau aluminiu, din cauza scăderii substanțiale așteptate a expunerii la

Bictegravir (suspensie antiacidă bictegravir (vezi pct. 4.4). administrată după 2 ore, în condiții de repaus alimentar): Biktarvy trebuie administrat cu cel

ASC: ↔ puțin 2 ore înainte de utilizarea de

Cmax: ↔ antiacide sau suplimente care conțin magneziu și/sau aluminiu

Bictegravir (administrare simultană, sau împreună cu alimente după în condiții de repaus alimentar): 2 ore de la administrarea acestora.

ASC: ↓ 79%

Cmax: ↓ 80% La pacientele gravide: Biktarvy trebuie administrat cu cel

Bictegravir (administrare simultană, puțin 2 ore înainte sau 6 ore după cu alimente): administrarea de antiacide sau

ASC: ↓ 47% suplimente care conțin aluminiu

Cmax: ↓ 49% și/sau magneziu, indiferent de aportul de alimente.

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică/mecanism de medicament. administrarea concomitentă cu interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a Biktarvy

ASC, Cmax, Cmin

Fumarat feros (doză unică de Bictegravir (administrare simultană, La pacientele care nu sunt gravide: 324 mg), Bictegravir în condiții de repaus alimentar): Biktarvy trebuie administrat cu cel ASC: ↓ 63% puțin 2 ore înainte de (Chelare cu cationi polivalenți) Cmax: ↓ 71% medicamentele orale sau suplimentele care conțin fier sau

Bictegravir (administrare simultană, poate fi administrat oricând cu alimente): împreună cu alimente.

ASC: ↔

Cmax: ↓ 25% La pacientele gravide:

Biktarvy trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte sau 6 ore după administrarea de medicamente orale sau suplimente care conțin fier. În mod alternativ, Biktarvy și medicamentele orale sau suplimentele care conțin fier pot fi administrate oricând împreună cu alimente.

Carbonat de calciu (doză unică de Bictegravir (administrare simultană, La pacientele care nu sunt gravide: 1200 mg), Bictegravir în condiții de repaus alimentar): Biktarvy și medicamentele orale ASC: ↓ 33% sau suplimentele alimentare care (Chelare cu cationi polivalenți) Cmax: ↓ 42% conțin calciu pot fi administrate în asociere, indiferent de aportul de

Bictegravir (administrare simultană, alimente. cu alimente):

ASC: ↔ La pacientele gravide:

Cmax: ↔ Biktarvy trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte sau 6 ore după administrarea de medicamente orale sau suplimente care conțin calciu. În mod alternativ, Biktarvy și medicamentele orale sau suplimentele care conțin calciu pot fi administrate oricând împreună cu alimente.

Sucralfat Nu a fost studiată interacțiunea cu Nu se recomandă administrarea niciuna dintre substanțele din concomitentă. (Chelare cu cationi polivalenți) compoziția Biktarvy.

Administrarea concomitentă poate scădea concentrațiile plasmatice de bictegravir.

ANTIDEPRESIVE

Sertralină (doză unică de 50 mg), Tenofovir alafenamidă: Nu este necesară ajustarea dozei în

Tenofovir alafenamidă6 ASC: ↔ cazul administrării concomitente.

Cmax: ↔

Sertralină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Nu sunt așteptate interacțiuni cu bictegravirul și emtricitabina.

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică/mecanism de medicament. administrarea concomitentă cu interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a Biktarvy

ASC, Cmax, Cmin

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină (administrare i.v. sau Nu a fost studiată interacțiunea cu Administrarea concomitentă de orală) niciuna dintre substanțele din ciclosporină (administrare i.v. sau compoziția Biktarvy. orală) nu este recomandată. (Inhibare a gp-P) Administrarea concomitentă de În cazul în care combinația este ciclosporină (administrare i.v. sau necesară, se recomandă orală) este așteptată să determine o monitorizarea clinică și biologică, creștere a concentrațiilor plasmatice în special a funcției renale. atât ale bictegravirului, cât și ale tenofovir alafenamidei.

ANTIDIABETICE ORALE

Metformin (500 mg de două ori pe Metformin: Nu este necesară ajustarea dozei în zi), Bictegravir/Emtricitabină/ ASC: ↑ 39% cazul administrării concomitente la

Tenofovir alafenamidă Cmin: ↑ 36% pacienți cu funcție renală normală. Cmax: ↔ (Inhibare a TCO2/MATE1) La pacienții cu insuficiență renală moderată, trebuie luată în considerare monitorizarea atentă la inițierea administrării concomitente de bictegravir cu metformin, din cauza riscului crescut de acidoză lactică la acești pacienți. Dacă este cazul, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de metformin.

CONTRACEPTIVE ORALE

Norgestimat Norelgestromin: Nu este necesară ajustarea dozei în (0,180/0,215/0,250 mg o dată pe ASC: ↔ cazul administrării concomitente. zi), Etinilestradiol (0,025 mg o dată Cmin: ↔ pe zi), Bictegravir1 Cmax: ↔

Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg o dată pe Norgestrel: zi), Etinilestradiol (0,025 mg o dată ASC: ↔ pe zi), Emtricitabină/Tenofovir Cmin: ↔ alafenamidă4 Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

SEDATIVE/HIPNOTICE

Midazolam (2 mg, sub formă de Midazolam: Nu este necesară ajustarea dozei în sirop cu administrare orală, doză ASC: ↔ cazul administrării concomitente. unică), Bictegravir/Emtricitabină/ Cmax: ↔

Tenofovir alafenamidă 1 Acest studiu a fost efectuat cu bictegravir în doză unică de 75 mg. 2 Acest studiu a fost efectuat cu bictegravir/emtricitabină/tenofovir alafenamidă 75/200/25 mg o dată pe zi. 3 Studiu desfășurat cu voxilaprevir 100 mg administrat suplimentar pentru a obține expunerile de voxilaprevir așteptate în cazul pacienților infectați cu VHC. 4 Acest studiu a fost efectuat cu emtricitabină/tenofovir alafenamidă 200/25 mg o dată pe zi. 5 Antiacidul cu concentrația maximă a conținut hidroxid de aluminiu 80 mg, hidroxid de magneziu 80 mg și simeticonă 8 mg per ml. 6 Acest studiu a fost efectuat cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă 150/150/200/10 mg o dată pe zi.

Pe baza studiilor privind interacțiunile dintre medicamente efectuate cu Biktarvy sau componentele

Biktarvy, nu se anticipează interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic atunci când Biktarvy este administrat concomitent cu următoarele medicamente: amlodipină, atorvastatină, buprenorfină, drospirenonă, famciclovir, famotidină, fluticazonă, metadonă, naloxonă, norbuprenorfină, omeprazol sau rosuvastatină.

Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 00 de rezultate obținute din sarcini expuse) nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale asociate cu administrarea de emtricitabină sau tenofovir alafenamidă. Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide (între 300-00 rezultate de sarcină) nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale asociate cu bictegravir.

Studiile la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare directe sau indirecte ale emtricitabinei asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația, dezvoltarea fetală, nașterea sau dezvoltarea post-natală. Studiile efectuate la animale cu bictegravir și tenofovir alafenamidă, administrate separat, nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală (vezi pct. 5.3).

Într-un studiu efectuat la femeile gravide cărora li s-a administrat Biktarvy, expunerile la bictegravir, emtricitabină și tenofovir alafenamidă au fost mai scăzute în timpul sarcinii (vezi pct. 5.2).

Prin urmare, Biktarvy poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt. În plus, încărcătura virală trebuie monitorizată și mai atent, în conformitate cu ghidurile de tratament stabilite.

Nu se cunoaște dacă bictegravirul sau tenofovir alafenamida se excretă în laptele uman. Emtricitabina se excretă în laptele uman. În studiile la animale, bictegravirul a fost depistat în plasma puilor de șobolan alăptați, probabil pe seama prezenței bictegravirului în laptele matern, fără efecte asupra puilor alăptați. În studiile la animale s-a demonstrat că tenofovirul se excretă în lapte.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele tuturor componentelor Biktarvy la nou-născuți/sugari, prin urmare Biktarvy nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul Biktarvy asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte ale bictegravirului, emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei asupra împerecherii sau fertilității (vezi pct. 5.3).

Biktarvy poate avea influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că s-a observat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu componentele Biktarvy (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice efectuate la pacienți netratați anterior cărora li s-a administrat Biktarvy, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în faza dublu-orb (săptămâna 144) au fost cefalee (5%), diaree (5%) și greață (4%).

Lista, sub formă de tabel, a reacțiilor adverse

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele cu privire la siguranță provenite din toate studiile de fază 2 și 3 efectuate cu Biktarvy, precum și pe experiența după punerea pe piață. Reacțiile adverse din

Tabelul 2 sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență.

Frecvențele sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100) și rare (≥ 1/10 000 și < 1/00).

Tabelul 2: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse1

Frecvența Reacție adversă

Mai puțin frecvente: anemie2

Frecvente: depresie, vise anormale

Mai puțin frecvente: ideație suicidară, tentativă de suicid (mai ales la pacienți cu istoric preexistent de depresie sau afecțiune psihică), anxietate, tulburări de somn

Frecvente: cefalee, amețeli

Frecvente: diaree, greață

Mai puțin frecvente: vărsături, durere abdominală, dispepsie, flatulență

Mai puțin frecvente: hiperbilirubinemie

Mai puțin frecvente: angioedem3,4, erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarie4

Rare: Sindrom Stevens-Johnson5

Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

Mai puțin frecvente: artralgie

Frecvente: fatigabilitate 1 Cu excepția angioedemului, anemiei, urticariei și sindromului Stevens-Johnson (vezi notele de subsol 2-5), toate reacțiile adverse au fost identificate în cadrul studiilor clinice efectuate cu Biktarvy. Frecvențele de apariție au fost derivate din faza dublu-orb (săptămâna 144) a studiilor clinice de fază 3 efectuate cu Biktarvy la pacienții neexpuși anterior la tratament (GS-US-380-1489 și GS-US-380-1490).

2 Această reacție adversă nu a fost observată în studiile clinice efectuate cu medicamente care conțin emtricitabină + tenofovir alafenamidă, dar a fost raportată pentru emtricitabină, în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiile clinice sau după punerea pe piață.

3 Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață a medicamentelor care conțin emtricitabină.

4 Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață a medicamentelor care conțin tenofovir alafenamidă.

5 Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață a Biktarvy. Frecvența a fost calculată folosind 3/X, unde X reprezintă numărul cumulat de subiecți expuși la Biktarvy în cadrul studiilor clinice (N=3963).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri în greutate, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); totuși, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu factori de risc general recunoscuți, cu boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Nu se cunoaște frecvența acestor cazuri (vezi pct. 4.4).

S-a evidențiat că bictegravirul crește valorile creatininei serice, din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei, însă aceste modificări nu sunt considerate a fi relevante din punct de vedere clinic, întrucât nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulară. Creșterile valorilor creatininei serice au apărut până în săptămâna 4 și s-au menținut stabile până în săptămâna 144. În Studiile GS-US-380-1489 și

GS-US-380-1490, valoarea mediană (Q1, Q3) a creatininei serice a crescut cu 0,11 (0,03, 0,19) mg/dl, (9,7 [2,7, 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04, 0,19) mg/dl (9,7 [3,5, 16,8] µmol/l) și 0,12 (0,06, 0,21) mg/dl (10,6 [5,3, 18,6] μmol/l) față de momentul inițial în săptămâna 144 în grupurile de tratament cu

Biktarvy, abacavir/dolutegravir/lamivudină și respectiv dolutegravir + emtricitabină/tenofovir alafenamidă. În studiile clinice, la pacienții cărora li s-a administrat Biktarvy nu au existat încetări ale tratamentului din cauza reacțiilor adverse renale până în săptămâna 144.

În Studiile GS-US-380-1489 și GS-US-380-1490, au fost observate creșteri ale bilirubinemiei totale la 17% dintre pacienții neexpuși anterior la tratament cărora li s-a administrat Biktarvy până în săptămâna 144. Creșterile au fost în principal de grad 1 (12%) și de grad 2 (4%) (≥între 1,0 și 2,5 x limita superioară a valorilor normale [LSN]) și nu au fost asociate cu reacții adverse hepatice sau cu alte rezultate anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. În cazul a cinci pacienți cărora li s-a administrat Biktarvy (1%) s-au înregistrat creșteri de gradul 3 ale bilirubinemiei, care nu au fost considerate a avea legătură cu medicamentul de studiu. Nu au existat încetări ale tratamentului din cauza reacțiilor adverse hepatice până în săptămâna 144 în studiile clinice efectuate cu Biktarvy.

Siguranța Biktarvy a fost evaluată la 50 de adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârste cuprinse între 12 și < 18 ani și cu o greutate ≥ 35 kg până în săptămâna 96 (faza principală de 48 de săptămâni și faza de extensie de 48 de săptămâni), pe 50 de copii cu vârste cuprinse între 6 și < 12 ani și cu o greutate ≥ 25 kg până în săptămâna 96 (faza principală de 48 de săptămâni și faza de extensie de 48 de săptămâni) și pe 22 de copii cu vârsta ≥ 2 ani și cu o greutate ≥ 14 până la < 25 kg până în săptămâna 24 într-un studiu clinic deschis (GS-US-380-1474). În acest studiu, nu au fost observate reacții adverse noi la subiecții copii și adolescenți cu vârsta minimă de 2 ani cu HIV-1 în comparație cu subiecții adulți înregistrați cu HIV-1. Datele privind densitatea minerală osoasă nu au fost colectate în acest studiu. S-au raportat reduceri ale DMO la nivelul coloanei vertebrale și al ÎCÎC ≥ 4% la pacienții copii și adolescenți care au primit alte medicamente care conțin tenofovir alafenamidă timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.4).

La 16 adulți infectați concomitent cu HIV/VHB la care s-a administrat Biktarvy (8 pacienți cu

HIV/VHB neexpuși anterior la tratament în Studiul GS-US-380-1490; 8 pacienți cu HIV/VHB care prezentau supresie virală în Studiul GS-US-380-1878), profilul de siguranță al Biktarvy a fost similar cu cel observat la pacienții care prezentau monoinfecție cu HIV-1 (vezi pct. 5.1).

Studiile GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 și studiul dedicat GS-US-380-4449 efectuat la pacienți cu vârsta ≥ 65 ani (evaluarea unui număr de 86 de subiecți infectați cu HIV-1, cu supresie virală, cu vârsta ≥ 65 ani) au inclus 111 pacienți cu vârsta ≥ 65 ani tratați cu Biktarvy. La acești pacienți, nu au fost observate diferențe în profilul de siguranță al Biktarvy.

Siguranța schemei de tratament emtricitabină + tenofovir alafenamidă a fost evaluată într-un studiu clinic în regim deschis, cu un singur braț de tratament (GS-US-292-1825), în care s-a administrat emtricitabină + tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir + cobicistat sub formă de comprimat combinat în doză fixă, timp de 96 de săptămâni, la un număr de 55 de pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală și boală renală în stadiu final (RFGeCG < 15 ml/minut) cu hemodializă cronică. Într-o fază de extensie a studiului GS-US-292-1825, 10 pacienți au trecut la o schemă de tratament cu

Biktarvy pentru 48 de săptămâni. Nu au fost identificate în acest studiu reacții adverse suplimentare la pacienți cu boală renală în stadiu final, cu hemodializă cronică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Biktarvy a fost evaluat într-un studiu clinic efectuat la 33 de femei adulte gravide infectate cu HIV-1, cu supresie virologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) cărora li s-a administrat Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg o dată pe zi, din al doilea sau al treilea trimestru până la sfârșitul perioadei postnatale. Nu au existat constatări noi privind siguranța în comparație cu profilul de siguranță cunoscut al Biktarvy la adulții infectați cu HIV-1.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Biktarvy constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Biktarvy. Deoarece bictegravirul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este improbabil ca acesta să fie eliminat în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. Emtricitabina poate fi eliminată prin hemodializă, care elimină aproximativ 30% din doza de emtricitabină, într-o perioadă de 3 ore de dializă începută în interval de 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină. Tenofovirul este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extragere de aproximativ 54%. Nu se cunoaște dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații, codul ATC: J05AR20

Bictegravirul este un inhibitor al transferului catenar mediat de integrază (ITCMI) care se leagă la locusul activ al integrazei și blochează etapa de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, care este esențială pentru ciclul de replicare al virusului HIV. Bictegravirul manifestă activitate împotriva HIV-1 și HIV-2.

Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic al reverstranscriptazei (INRT) și un analog nucleozidic al 2’-deozicitidinei. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare, cu formarea de emtricitabină trifosfat. Emtricitabina trifosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul reverstranscriptazei HIV (RT), determinând întreruperea lanțului de ADN.

Emtricitabina manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB.

Tenofovir alafenamidă este un inhibitor nucleotidic al reverstranscriptazei (INtRT) și un promedicament fosfonoamidat al tenofovirului (analog 2’ deoxiadenozin monofosfat). Tenofovir alafenamidă pătrunde în celule și, pe baza stabilității plasmatice crescute și a activării intracelulare prin hidroliza prin intermediul catepsinei A, tenofovir alafenamidă este mai eficient decât tenofovirul disoproxil în concentrarea tenofovirului în celulele mononucleare din sângele periferic (CMSP) (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și macrofage. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat în metabolitul tenofovir difosfat, activ din punct de vedere farmacologic. Tenofovirul difosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul RT HIV, determinând întreruperea lanțului de ADN. Tenofovirul manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB.

Activitatea antivirală a bictegravirului împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate clinice a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, CPSM, monocite/macrofage primare și limfocite T

CD4+. Valorile concentrației eficace 50% (CE50) pentru bictegravir au fost cuprinse între < 0,05 și 6,6 nM. CE95 ajustată pentru legarea de proteine a bictegravirului a fost de 361 nM (0,162 µg/ml) pentru virusul HIV-1 de tip sălbatic. În culturi de celule, bictegravirul a prezentat activitate antivirală împotriva grupării HIV-1 (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F și G (valori ale CE50 cuprinse între < 0,05 și 1,71 nM) și a manifestat activitate împotriva HIV-2 (CE50 = 1,1 nM).

Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator și izolate clinice a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, linia de celule MAGI CCR5 și CMSP. Valorile CE50 pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,0013 și 0,64 µM. În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 0,075 µM) și a demonstrat activitate împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 și 1,5 µM).

Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidei împotriva tulpinilor de HIV-1, subtipul B, de laborator și izolate clinice a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CMSP, monocite/macrofage primare și limfocite T CD4+. Valorile CE50 pentru tenofovir alafenamidă au fost cuprinse între 2,0 și 14,7 nM. În culturi de celule, tenofovir alafenamida a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,10 și 12,0 nM) și a manifestat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale

CE50 cuprinse între 0,91 și 2,63 nM).

In vitro

În cultura de celule au fost selectate izolatele de HIV-1 cu susceptibilitate redusă la bictegravir. În cadrul unei selecții, au apărut substituțiile aminoacidice M50I și R263K și susceptibilitatea fenotipică la bictegravir a fost redusă de 1,3, 2,2 și 2,9 ori în cazul M50I, R263K și respectiv M50I + R263K.

Într-o a doua selecție, au apărut substituțiile aminoacidice T66I și S153F și susceptibilitatea fenotipică la bictegravir a fost modificată de 0,4, 1,9 și 0,5 ori în cazul T66I, S153F și respectiv T66I + S153F.

În cultura de celule, izolatele de HIV-1 cu susceptibilitate redusă la emtricitabină au fost selectate și au prezentat mutații M184V/I ale RT pentru HIV-1.

În cultura de celule, izolatele de HIV-1 cu susceptibilitate redusă la tenofovir alafenamidă au fost selectate și au prezentat o mutație K65R a RT pentru HIV-1; în plus, a fost observată o mutație tranzitorie de tip K70E a RT pentru HIV-1. Izolatele de HIV-1 cu mutația K65R prezintă un nivel scăzut de susceptibilitate la abacavir, emtricitabină, tenofovir și lamivudină. Studiile in vitro de selecție privind rezistența la medicament efectuate cu tenofovir alafenamidă nu au evidențiat apariția unui grad mare de rezistență în urma culturii extinse.

In vivo

La pacienții neexpuși anterior la tratament (Studiile GS-US-380-1489 și GS-US-380-1490), până în săptămâna 144 a fazei dublu-orb sau în cele 96 de săptămâni a fazei de extensie în regim deschis, niciun pacient la care s-a administrat Biktarvy, cu ARN HIV-1 ≥ 200 copii/ml la momentul eșecului virusologic confirmat sau la încetarea prematură a administrării medicamentului de studiu nu a prezentat rezistență genotipică sau fenotipică a HIV-1 apărută ca urmare a tratamentului la bictegravir, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă în cadrul populației de analiză finală a rezistenței (n = 11 cu date). La momentul intrării în studiu, un pacient neexpus anterior la tratament a avut mutații preexistente asociate cu rezistența ITCMI Q148H + G140S și a prezentat o valoare a ARN HIV-1 < 50 copii/ml de la săptămâna 4 până la săptămâna 144. În plus, 6 pacienți au avut mutația preexistentă asociată cu rezistența T97A; toți au prezentat o valoare a ARN HIV-1 < 50 copii/ml la săptămâna 144 sau la ultima vizită efectuată.

La pacienții cu supresie virală (Studiile GS-US-380-1844 și GS-US-380-1878), niciun pacient la care s-a administrat Biktarvy, cu ARN HIV-1 ≥ 200 copii/ml la momentul eșecului virusologic confirmat, în săptămâna 48 sau la încetarea prematură a administrării medicamentului de studiu nu a prezentat rezistență genotipică sau fenotipică a HIV-1 apărută ca urmare a tratamentului la bictegravir, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă în cadrul populației de analiză finală a rezistenței (n = 2).

Susceptibilitatea la bictegravir a fost testată comparativ cu 64 izolate clinice rezistente ITCMI (20 cu o singură substituție și 44 cu 2 sau mai multe substituții). Dintre acestea, toate izolatele cu una și cu două mutații și absența Q148H/K/R și 10 din 24 izolate cu Q148H/K/R cu substituții suplimentare asociate cu rezistență ITCMI au prezentat o susceptibilitate redusă de ≤ 2,5 ori la bictegravir; s-a constatat o susceptibilitate redusă de > 2,5 ori la bictegravir pentru 14 din cele 24 izolate care conțineau substituții G140A/C/S și Q148H/R/K în integrază. Dintre acestea, 9 din cele 14 izolate au prezentat mutații suplimentare la nivelul L74M, T97A sau E138A/K. Într-un studiu separat, izolatele cu mutații țintite către locus cu G118R și T97A+G118R au prezentat o susceptibilitate redusă de 3,4 și respectiv 2,8 ori la bictegravir. Relevanța acestor date in vitro privind rezistența încrucișată rămâne a fi stabilită în practica clinică.

Bictegravirul a evidențiat o activitate antivirală echivalentă împotriva a 5 clone mutante cu rezistență la inhibitorii non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (INNRT), 3 cu rezistență INRT și 4 clone mutante de HIV-1 cu rezistență la inhibitorii de proteaze (IP), comparativ cu tulpina de tip sălbatic.

Virusurile rezistente la emtricitabină, care prezintă substituția M184V/I, au demonstrat rezistență încrucișată la lamivudină, dar și-au menținut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir și zidovudină.

Mutațiile K65R și K70E determină sensibilitate redusă la abacavir, didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir, dar păstrează sensibilitatea la zidovudină. HIV-1 rezistent la mononucleozide cu o mutație de dublă inserție T69S sau cu un complex de mutații Q151M, inclusiv

K65R, a prezentat o susceptibilitate redusă la tenofovir alafenamidă.

Eficacitatea și siguranța Biktarvy la pacienții infectați cu HIV-1 neexpuși anterior la tratament se bazează pe datele pe o perioadă de 48 de săptămâni și 144 de săptămâni provenite din două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate activ, GS-US-380-1489 (n = 629) și GS-US-380-1490 (n = 645). În plus, date suplimentare de eficacitate și siguranță sunt disponibile pentru adulții care au primit Biktarvy în regim deschis pentru încă 96 de săptămâni după săptămâna 144, în cadrul unei faze opționale de extensie a acestor studii (n = 1025).

Eficacitatea și siguranța Biktarvy la pacienții infectați cu HIV-1 cu supresie virală se bazează pe datele pe o perioadă de 48 săptămâni provenite dintr-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat activ, GS-US-380-1844 (n = 563) și un studiu randomizat, în regim deschis, controlat activ,

GS-US-380-1878 (n = 577).

În Studiul GS-US-380-1489, pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie bictegravir/emtricitabină/tenofovir alafenamidă (B/F/TAF) (n = 314), fie abacavir/dolutegravir/lamivudină (600/50/300 mg) (n = 315) o dată pe zi. În Studiul GS-US-380-1490, pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie B/F/TAF (n = 320), fie dolutegravir + emtricitabină/tenofovir alafenamidă (50 + 200/25 mg) (n = 325) o dată pe zi.

În Studiile GS-US-380-1489 și GS-US-380-1490, vârsta medie a fost de 35 ani (interval 18-77), 89% dintre participanți au fost bărbați, 58% au fost caucazieni, 33% au fost de rasă neagră și 3% au fost asiatici. Douăzeci și patru la sută (24%) dintre pacienți s-au identificat ca hispanici/latinoamericani.

Prevalența diferitelor subtipuri a fost comparabilă în cadrul tuturor celor trei grupuri de tratament, subtipul B fiind predominant în ambele grupuri; 11% au fost subtipuri non-B. Valoarea medie a ARN

HIV-1 plasmatic la momentul inițial a fost de 4,4 log10 copii/ml (interval 1,3-6,6). Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 460 celule/mm3 (interval 0-1636) și în 11% din cazuri s-a prezentat un număr al celulelor CD4+ mai mic de 200 celule/mm3. Optsprezece procente dintre pacienți au avut încărcături virale la momentul inițial mai mari de 100.000 copii/ml. În ambele studii, pacienții au fost stratificați în funcție de ARN HIV-1 la momentul inițial (mai mic sau egal cu 100.000 copii/ml, mai mare de 100.000 copii/ml și mai mic sau egal cu 400.000 copii/ml sau mai mare de 400.000 copii/ml), de numărul celulelor CD4+ (mai mic de 50 celule/μl, 50-199 celule/μl sau mai mare sau egal cu 200 celule/μl) și de regiune (din SUA sau din afara SUA).

Rezultatele tratamentului din Studiile GS-US-380-1489 și GS-US-380-1490 până la săptămânile 48 și 144 sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultatele cumulate privind răspunsul virusologic din studiile GS-US-380-1489 și GS-US-380-1490 la săptămânile 48a și 144b Săptămâna 48 Săptămâna 144

B/F/TAF ABC/DTG/ DTG + B/F/TAF ABC/DTG/ DTG + (n = 634)c 3TC F/TAF (n = 315)d (n = 325)e (n = 634)c 3TC F/TAF (n = 315)d (n = 325)e

ARN HIV-1 < 50 copii/ml 91% 93% 93% 82% 84% 84%

Diferența între - -2,1% -1,9% - -2,7% -1,9% tratamente (IÎ 95%) (între -5,9% (între -5,6% (între -7,8% (între -7,0%

B/F/TAF față de și 1,6%) și 1,8%) și 2,4%) și 3,1%) comparator

ARN HIV-1 3% 3% 1% 3% 3% 3% ≥ 50 copii/mlf

Fără date 6% 4% 6% 16% 13% 13% virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144

Întreruperea < 1% 1% 1% 2% 2% 3% medicamentului de studiu din cauza

EA sau decesuluig

Întreruperea 4% 3% 4% 13% 11% 9% medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/mlh Săptămâna 48 Săptămâna 144

B/F/TAF ABC/DTG/ DTG + B/F/TAF ABC/DTG/ DTG + (n = 634)c 3TC F/TAF (n = 315)d (n = 325)e (n = 634)c 3TC F/TAF (n = 315)d (n = 325)e

Absența datelor în 2% < 1% 1% 1% < 1% 1% intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu

Proporția (%) de pacienți cu

ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de subgrup

Încărcătură virală inițială ≤ 100.000 copii/ml 92% 94% 93% 82% 86% 84% > 100.000 copii/ml 87% 90% 94% 79% 74% 83%

Numărul de celule

CD4+ la momentul inițial < 200 celule/mm3 90% 81% 100% 80% 69% 91% ≥ 200 celule/mm3 91% 94% 92% 82% 86% 83%

ARN HIV-1 85% 87% 87% 78% 82% 79% < 20 copii/ml

ABC = abacavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudină F/TAF = emtricitabină/tenofovir alafenamidă a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 295 și ziua 378 (inclusiv). b Intervalul de evaluare pentru săptămâna 144 a fost cuprins între ziua 967 și ziua 1050 (inclusiv). c Date cumulate din Studiul GS-US-380-1489 (n = 314) și Studiul GS-US-380-1490 (n = 320). d Studiul GS-US-380-1489 e Studiul GS-US-380-1490 f A inclus pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității (n=0), pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității (B/F/TAF n=12 și 15; ABC/DTG/3TC n=2 și 7;

DTG+F/TAF n=3 și 6 la săptămâna 48 și respectiv 144) iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml.

g Include pacienții care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absența datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare.

h Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din urmărire etc.

B/F/TAF a fost non-inferior în atingerea unei valori a ARN HIV-1 < 50 copii/ml atât la săptămâna 48, cât și la săptămâna 144 comparativ cu abacavir/dolutegravir/lamivudină și respectiv cu dolutegravir + emtricitabină/tenofovir alafenamidă. Între grupurile de tratament, rezultatele tratamentului au fost similare în cadrul subgrupurilor pe bază de vârstă, sex, rasă, încărcătură virală inițială, număr al celulelor CD4+ și regiune.

În Studiile GS-US-380-1489 și GS-US-380-1490, creșterea medie față de momentul inițial a numărului de celule CD4+ la săptămâna 144 a fost de 288, 317 și 289 celule/mm3 cumulat pentru grupurile de tratament cu B/F/TAF, abacavir/dolutegravir/lamivudină și respectiv dolutegravir + emtricitabină/tenofovir alafenamidă.

În faza de extensie opțională, de 96 de săptămâni, în regim deschis, a studiilor GS-US-380-1489 și

GS-US-380-1490, au fost obținute și menținute rate înalte de supresie virală.

În Studiul GS-US-380-1844, eficacitatea și siguranța conversiei de la o schemă de tratament pe bază de dolutegravir + abacavir/lamivudină sau abacavir/dolutegravir/lamivudină la B/F/TAF au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, efectuat la adulți infectați cu HIV-1 cu supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) (n = 563). Pacienții trebuiau să fi prezentat supresie stabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 3 luni înainte de intrarea în studiu cu schema de tratament de la momentul inițial. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 fie pentru conversia la

B/F/TAF la momentul inițial (n = 282), fie pentru menținerea schemei de tratament antiretroviral de la momentul inițial (n = 281). Pacienții au avut o vârstă medie de 45 ani (interval 20-71), 89% dintre participanți au fost bărbați, 73% au fost caucazieni și 22% au fost de rasă neagră. Șaptesprezece la sută (17%) dintre pacienți s-au identificat ca hispanici/latino americani. Prevalența diferitelor subtipuri ale

HIV-1 a fost comparabilă între grupurile de tratament, subtipul B fiind predominant în ambele grupuri; 5% au fost subtipuri non-B. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 723 celule/mm3 (interval 124-2444).

În Studiul GS-US-380-1878, eficacitatea și siguranța conversiei fie de la abacavir/lamivudină, fie de la emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil (200/300 mg) plus atazanavir sau darunavir (suplimentate fie cu cobicistat, fie cu ritonavir) la B/F/TAF au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim deschis, efectuat la adulți infectați cu HIV-1 cu supresie virală (n = 577).

Pacienții trebuiau să fi prezentat supresie stabilă timp de cel puțin 6 luni cu schema de tratament de la momentul inițial și să nu fi fost tratați anterior cu ITCMI. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 fie pentru conversia la B/F/TAF (n = 290), fie pentru menținerea schemei de tratament antiretroviral de la momentul inițial (n = 287). Pacienții au avut o vârstă medie de 46 ani (interval 20-79), 83% dintre participanți au fost bărbați, 66% au fost caucazieni și 26% au fost de rasă neagră. Nouăsprezece la sută (19%) dintre pacienți s-au identificat ca hispanici/latinoamericani. Numărul mediu al celulelor

CD4+ la momentul inițial a fost de 663 celule/mm3 (interval 62-2582). Prevalența diferitelor subtipuri a fost comparabilă în cadrul grupurilor de tratament, subtipul B fiind predominant în ambele grupuri; 11% au fost subtipuri non-B. Pacienții au fost stratificați pe baza schemei de tratament anterioare a acestora. La selecție, la 15% dintre pacienți se administra abacavir/lamivudină plus atazanavir sau darunavir (suplimentate fie cu cobicistat, fie cu ritonavir) și la 85% dintre pacienți se administra emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil plus atazanavir sau darunavir (suplimentate fie cu cobicistat, fie cu ritonavir).

Rezultatele tratamentului din Studiile GS-US-380-1844 și GS-US-380-1878 până la săptămâna 48 sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiile GS-US-380-1844 și

GS-US-380-1878 la săptămâna 48a Studiul GS-US-380-1844 Studiul GS-US-380-1878

Schemă de tratament

B/F/TAF ABC/DTG/3TC B/F/TAF cu ATV sau DRV la (n = 282) (n = 281) (n = 290) momentul inițial (n = 287)

ARN HIV-1 < 50 copii/ml 94% 95% 92% 89%

Diferența între tratamente (IÎ 95%) -1,4% (între -5,5% și 2,6%) 3,2% (între -1,6% și 8,2%)

ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlb 1% < 1% 2% 2%

Diferența între tratamente (IÎ 95%) 0,7% (între -1,0% și 2,8%) 0,0% (între -2,5% și 2,5%)

Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 5% 5% 6% 9%

Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau decesului și ultima valoare 2% 1% 1% 1% disponibilă a ARN HIV-1 < 50 copii/ml

Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a ARN HIV-% 3% 3% 7% < 50 copii/mlc

Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament 2% 1% 2% 2% cu medicamentul de studiu

ABC = abacavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudină a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 295 și ziua 378 (inclusiv). b A inclus pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenței sau pierderii eficacității, pacienții care au întrerupt din alte motive decât absența sau pierderea eficacității, iar la momentul întreruperii aveau o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml.

c Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din urmărire etc.

B/F/TAF a fost non-inferior comparativ cu schema de tratament de control în ambele studii.

Rezultatele tratamentului între grupele de tratament au fost similare în cadrul subgrupurilor pe bază de vârstă, sex, rasă și regiune.

În Studiul GS-US-380-1844, modificarea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ la săptămâna 48 a fost de -31 celule/mm3 la pacienții care au efectuat conversia la B/F/TAF și de 4 celule/mm3 la cei care au menținut tratamentul cu abacavir/dolutegravir/lamivudină. În Studiul

GS-US-380-1878, modificarea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ la săptămâna 48 a fost de 25 celule/mm3 la pacienții care au efectuat conversia la B/F/TAF și de 0 celule/mm3 la cei care au menținut schema de tratament de la momentul inițial.

Numărul pacienților infectați concomitent cu HIV și VHB tratați cu B/F/TAF este limitat. În Studiul

GS-US-380-1490, 8 pacienți cu infecții concomitente cu HIV/VHB la momentul inițial au fost randomizați pentru a li se administra B/F/TAF. La săptămâna 48, 7 pacienți au prezentat supresia

VHB (ADN VHB < 29 UI/ml) și o valoare a ARN HIV-1 < 50 copii/ml. Un pacient a avut date lipsă privind ADN VHB la săptămâna 48. La săptămâna 144, 5 pacienți au prezentat supresie a VHB și o valoare a ARN HIV-1 < 50 copii/ml. Trei pacienți au avut date lipsă privind ADN VHB la săptămâna 144 (1 pacient care a fost pierdut din urmărire din săptămâna 48, 1 pacient care a fost pierdut din urmărire după săptămâna 72 și 1 pacient care a fost pierdut din urmărire după săptămâna 120).

În Studiul GS-US-380-1878, la săptămâna 48, 100% (8/8) dintre pacienții infectați concomitent cu

HIV/VHB la momentul inițial din grupul de tratament cu B/F/TAF au menținut o valoare a ADN VHB < 29 UI/ml (date lipsă = excluse din analiză) și o valoare a ARN HIV < 50 copii/ml.

În cadrul studiului GS-US-380-5310, farmacocinetica, eficacitatea și siguranța B/F/TAF administrat o dată pe zi au fost evaluate într-un studiu clinic deschis la pacientele adulte gravide infectate cu HIV-1, care prezentau supresie virologică, din al doilea sau al treilea trimestru până la sfârșitul perioadei postnatale (n = 33). Toate cele 32 de participante adulte care au finalizat studiul au menținut supresia virală în timpul sarcinii, la naștere și până în săptămâna 18 postnatal. Numărul median (Q1, Q3) de celule CD4+ la momentul inițial a fost de 558 (409, 720) celule/μl, iar modificarea mediană (Q1, Q3) a numărului de celule CD4+ de la momentul inițial până la săptămâna 12 postnatal a fost de 159 (27, 296) celule/μl. Toți cei 29 de nou-născuți participanți au avut rezultate negative/nedetectabile ale HIV-1 la PCR, la naștere și/sau la vârsta de 4 până la 8 săptămâni.

În Studiul GS-US-380-1474 au fost evaluate farmacocinetica, siguranța și eficacitatea B/F/TAF la copii și adolescenți cu supresie virală cu HIV, cu vârste între 12 și < 18 ani (≥ 35 kg) (n = 50), cu vârste între 6 și < 12 ani (≥ 25 kg) (n = 50) și ≥ 2 ani (≥ 14 și < 25 kg) (n = 22).

Grupul 1: Adolescenți cu supresie virală (n = 50; 12 până la < 18 ani; ≥ 35 kg)

Pacienții din Grupul 1 aveau o vârstă medie de 14 ani (interval: 12-17) și o greutate medie inițială de 51,7 kg (interval: 35-123), 64% au fost femei, 27% asiatici și 65% de rasă neagră. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 750 celule/mm3 (interval 337-1207) și CD4+% median a fost 33% (interval 19%-45%).

După ce au trecut pe B/F/TAF, 98% (49/50) dintre pacienții din Grupul 1 au rămas suprimați (ARN

HIV-1 < 50 copii/ml) în săptămâna 48. Schimbarea medie a numărului de celule CD4+ față de momentul inițial în săptămâna 48 a fost -22 celule/mm3. Doi din cei 50 de subiecți au îndeplinit criteriile de includere în populația de analiză a rezistenței la săptămâna 48. Până în săptămâna 48 nu s-a detectat nicio rezistență emergentă la B/F/TAF.

Grupul 2: Copii cu supresie virală (n = 50; 6 până la < 12 ani; ≥ 25 kg)

Pacienții din Grupul 2 aveau o vârstă medie de 10 ani (interval: 6-11) și o greutate medie inițială de 31,9 kg (interval: 25-69), 54% au fost femei, 22% asiatici și 72% de rasă neagră. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 898 celule/mm3 (interval 390-1991) și CD4+% median a fost 37% (interval 19%-53%).

După ce au trecut pe B/F/TAF, 98% (49/50) dintre pacienții din Grupul 2 au rămas suprimați (ARN

HIV-1 < 50 copii/ml) în săptămâna 48. Schimbarea medie a numărului de celule CD4+ față de momentul inițial în săptămâna 48 a fost -40 celule/mm3. Niciun pacient nu s-a calificat pentru analiza rezistenței la săptămâna 48.

Grupul 3: Copii cu supresie virală (n = 22; ≥ 2 ani; ≥ 14 kg și < 25 kg)

Pacienții din Grupul 3 aveau o vârstă medie de 5 ani (interval: 3-9) și o greutate medie inițială de 18,8 kg (interval: 14-24), 50% au fost femei, 23% asiatici și 73% de rasă neagră. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 962 celule/mm3 (interval 365-1986) și CD4+% median a fost 32% (interval 24%-46%).

După ce au trecut pe B/F/TAF, 91% (20/22) din pacienții din Grupul 3 au rămas suprimați (ARN

HIV-1 < 50 copii/ml) în săptămâna 24. Schimbarea medie a numărului de celule CD4+ față de momentul inițial în săptămâna 24 a fost -126 celule/mm3 și schimbarea medie a numărului de celule

CD4+% de la momentul inițial față de săptămâna 24 a fost 0,2% (interval -7,7% până la 7,5%). Niciun pacient nu s-a calificat pentru analiza rezistenței la săptămâna 24.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Biktarvy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 la om (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Bictegravirul se absoarbe după administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la 2,0 până la 4,0 ore după utilizarea combinației B/F/TAF. Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea B/F/TAF cu alimente cu un conținut lipidic moderat (~600 kcal, 27% grăsime) și cu alimente cu un conținut lipidic mare (~800 kcal, 50% grăsime) a dus la o creștere a ASC a bictegravirului (24%). Această modificare modestă nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic și B/F/TAF poate fi administrat cu sau fără alimente.

În urma administrării orale a B/F/TAF cu sau fără alimente la adulții infectați cu HIV-1, valoarea medie (CV%) a parametrilor farmacocinetici ai bictegravirului după utilizarea de doze repetate au fost

Cmax = 6,15 μg/ml (22,9%), ASCtau = 102 μg*oră/ml (26,9%) și Ctrough= 2,61 μg/ml (35,2%).

Emtricitabina se absoarbe rapid și extensiv după administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la 1,5 până la 2,0 ore după utilizarea combinației B/F/TAF. Biodisponibilitatea medie absolută a dozei de emtricitabină 200 mg administrată sub formă de capsule a fost de 93%. Expunerea sistemică la emtricitabină nu a fost afectată de administrarea împreună cu alimente, și B/F/TAF poate fi administrat cu sau fără alimente.

După administrarea orală a combinației B/F/TAF cu sau fără alimente la adulții infectați cu HIV-1, valoarea medie (CV%) a parametrilor farmacocinetici ai emtricitabinei după utilizarea de doze repetate au fost Cmax = 2,13 μg/ml (34,7%), ASCtau = 12,3 μg*oră/ml (29,2%) și Ctrough= 0,096 μg/ml (37,4%).

Tenofovir alafenamidă se absoarbe rapid după administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime fiind atinse la 0,5 până la 2,0 ore după utilizarea combinației B/F/TAF. Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea tenofovir alafenamidei cu alimente cu un conținut lipidic moderat (~600 kcal, 27% grăsime) și cu alimente cu un conținut lipidic mare (~800 kcal, 50% grăsime) a dus la o creștere a ASCfinală cu 48% și respectiv 63%. Aceste modificări modeste nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic și B/F/TAF poate fi administrat cu sau fără alimente.

După administrarea orală a combinației B/F/TAF cu sau fără alimente la adulții infectați cu HIV-1, valoarea medie (CV%) a parametrilor farmacocinetici ai tenofovir alafenamidă după utilizarea de doze repetate au fost Cmax = 0,121 μg/ml (15,4%) și ASCtau = 0,142 μg*oră/ml (17,3%).

Legarea bictegravirului de proteinele plasmatice umane în condiții in vitro a fost > 99% (fracție liberă ~0,25%). La om, raportul in vitro dintre concentrațiile sanguine și plasmatice ale bictegravirului a fost de 0,64.

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% și nu a depins de concentrația de emtricitabină, pentru concentrații cuprinse între 0,02 și 200 µg/ml. La concentrația plasmatică maximă, raportul dintre media concentrațiilor plasmatice și sanguine de emtricitabină a fost ~1,0, iar raportul dintre media concentrațiilor de emtricitabină din spermă și plasmă a fost ~4,0.

Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice umane este < 0,7% și nu depinde de concentrație pentru concentrații cuprinse între 0,01 și 25 µg/ml. Legarea ex vivo a tenofovir alafenamidei de proteinele plasmatice umane în probele recoltate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%.

Metabolizarea este calea de eliminare majoră a bictegravirului la om. Studiile de fenotipare in vitro au evidențiat că bictegravirul este metabolizat în principal de CYP3A și UGT1A1. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de [14C]-bictegravir, ~60% din doza prezentă în materiile fecale a inclus substanța-părinte nemodificată, conjugat de desfluoro-hidroxi-BIC-cisteină și alți metaboliți oxidativi minori. O proporție de 35% din doză s-a recuperat din urină și a constat în principal în bictegravir glucuronoconjugat și alți metaboliți oxidativi minori și conjugatele de fază II ale acestora. Clearance-ul renal al substanței-părinte nemodificate a fost minim.

După administrarea de [14C]-emtricitabină, întreaga doză de emtricitabină a fost regăsită în urină (~86%) și materii fecale (~14%). Un procent de 13% din doză a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliți prezumptivi. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol, cu formarea de 3’-sulfoxid diastereomeri (~9% din doză) și conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2’-O-glucuronoconjugat (~4% din doză). Nu au fost identificați alți metaboliți.

Metabolizarea constituie o cale majoră de eliminare pentru tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% dintr-o doză administrată pe cale orală. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamidă este metabolizat în tenofovir (metabolitul major) prin intermediul catepsinei A la nivelul CMSP (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și al macrofagelor și prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor. In vivo, tenofovir alafenamidă este hidrolizat în interiorul celulelor formând tenofovir (metabolitul major), care este fosforilat în metabolitul activ tenofovir difosfat. În studiile clinice efectuate la om, administrarea orală a unei doze de tenofovir alafenamidă de 25 mg a determinat concentrații de tenofovir difosfat la nivelul CMSP de > 4 ori mai mari și concentrații de tenofovir în plasmă cu > 90% mai mici, comparativ cu administrarea orală a unei doze de tenofovir disoproxil 245 mg.

Bictegravirul se elimină în principal prin metabolizare hepatică. Excreția renală a bictegravirului nemodificat este o cale minoră de eliminare (~1% din doză). Timpul de înjumătățire plasmatică a bictegravirului a fost de 17,3 ore.

Emtricitabina este excretată în principal prin intermediul rinichilor, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă. Timpul de înjumătățire plasmatică a emtricitabinei a fost de aproximativ 10 ore.

Tenofovir alafenamidă este eliminat în principal prin metabolizarea la tenofovir. Tenofovir alafenamida și tenofovirul au un timp median de înjumătățire plasmatică de 0,51 și respectiv 32,37 ore. Tenofovirul este eliminat din organism prin intermediul rinichilor, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă. Excreția renală a tenofovir alafenamidă nemodificat este o cale minoră de eliminare, mai puțin de 1% din doză fiind eliminată în urină.

Parametrii farmacocinetici ai bictegravirului după administrarea de doze repetate sunt proporționali cu doza în intervalul de doze cuprins între 25 mg și 100 mg. Parametrii farmacocinetici ai emtricitabinei după administrarea de doze repetate sunt proporționali cu doza în intervalul de doze cuprins între 25 mg și 200 mg. Expunerile la tenofovir alafenamidă sunt proporționale cu doza în intervalul de doze cuprins între 8 mg și 125 mg.

Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica bictegravirului la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecți cu insuficiență hepatică; totuși, deoarece emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de către enzimele hepatice, se anticipează că impactul insuficienței hepatice va fi limitat.

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale farmacocineticii tenofovir alafenamidă sau metabolitului său tenofovir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă.

Insuficiența renală severă (valoare estimată a clearance-ului creatininei ≥ 15 și < 30 ml/minut)

Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica bictegravirului, tenofovir alafenamidei sau tenofovirului între subiecții sănătoși și subiecții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut) în studiile de faza 1. Într-un studiu separat de faza 1 cu emtricitabină în monoterapie, expunerea sistemică medie la emtricitabină a fost mai crescută la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) (33,7 µg*oră/ml), comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (11,8 µg*oră/ml). Siguranța Biktarvy nu a fost determinată la subiecți cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut.

Boală renală în stadiu final (valoare estimată a clearance-ului creatininei < 15 ml/minut)

Expunerile la emtricitabină și tenofovir la 12 pacienți cu boală renală în stadiu final (valoare estimată a

ClCr < 15 ml/minut) cu hemodializă cronică, care au urmat o schemă de tratament cu emtricitabină + tenofovir alafenamidă în asociere cu elvitegravir + cobicistat sub formă de comprimat combinat în doză fixă în studiul GS-US-292-1825 au fost semnificativ mai ridicate decât la pacienții cu funcție renală normală. Nu au fost observate diferențe relevante clinic în farmacocinetica tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu final cu hemodializă cronică, în comparație cu pacienții cu funcție renală normală. În faza de extensie a studiului GS-US-292-1825, o valoare inferioară a Ctrough pentru bictegravir a fost observată la pacienții cu boală renală în stadiu final tratați cu Biktarvy, în comparație cu pacienții cu funcție renală normală, însă această diferență nu a fost considerară relevantă clinic. Nu au fost identificate în acest studiu reacții adverse suplimentare la pacienți cu boală renală în stadiu final, cu hemodializă cronică (vezi pct. 4.8).

Nu există date referitoare la farmacocinetica bictegravirului, emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu final (valoare estimată a ClCr < 15 ml/minut) care nu sunt hemodializați cronic. Siguranța Biktarvy nu a fost stabilită la acești pacienți.

Farmacocinetica bictegravirului, emtricitabinei și tenofovirului nu a fost complet evaluată la vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Analizele populaționale care au utilizat date farmacocinetice cumulate din studiile efectuate la adulți nu au identificat nicio diferență relevantă din punct de vedere clinic pe seama vârstei, a sexului sau a rasei asupra expunerilor la bictegravir, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă.

Cmax medie la bictegravir și expunerile la emtricitabină și tenofovir alafenamidă (ASC și/sau Cmax), obținute la 50 de copii cu vârste între 6 și < 12 ani (≥ 25 kg) cărora li s-a administrat doza de 50 mg/200 mg/25 mg de B/F/TAF și la 22 copii cu vârsta ≥ 2 ani (≥ 14 și < 25 kg) cărora li s-a administrat doza de 30 mg/120 mg/15 mg de B/F/TAF în Studiul GS-US-380-1474 au fost în general mai mari decât expunerile la adulți. Expunerile la bictegravir, emtricitabină, tenofovir alafenamidă și tenofovir la copii, adolescenți și adulți sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Expunerile la bictegravir, emtricitabină, tenofovir alafenamidă și tenofovir la copii, adolescenți și adulți Copii cu vârsta Copii cu vârsta Adolescenți cu vârsta Adulțib ≥ 2 ani 6 până la < 12 ani 12 până la < 18 ani ≥ 14 și < 25 kga ≥ 25 kga ≥ 35 kga B/F/TAF B/F/TAF (30 mg/120 mg/15 mg) (50 mg/200 mg/25 mg) n = 12 n = 25 n = 24 n = 77

BIC

ASCtau 108364,5 (22,9) 121034,2 (36,4) 109668,1 (30,6) 94227,1 (34,7) (ng*h/ml)

Cmax 10040,0 (19,9) 10988,8 (28,3) 8087,1 (29,9) 6801,6 (30,1) (ng/ml)

Ctau 1924,5 (78,3)c 2366,6 (78,8)d 2327,4 (48,6) 2256,7 (47,3)g (ng/ml)

FTC

ASCtau 14991,2 (21,9) 17565,1 (36,9) 13579,1 (21,7) 12293,6 (29,2) (ng*h/ml)

Cmax 3849,2 (34,7) 3888,4 (31,0) 2689,2 (34,0) 2127,0 (34,7) (ng/ml)

Ctau 210,3 (242,9)c 226,7 (322,8)d 64,4 (25,0) 96,0 (37,4)h (ng/ml)

TAF

ASC etau 305,4 (42,6) 434,5 (94,9) 347,9 (113,2)f 229,3 (63,0) (ng*h/ml)

Cmax 413,8 (31,0) 581,8 (99,9)d 333,9 (110,6) 276,5 (62,4) (ng/ml)

Ctau N/A N/A N/A N/A (ng/ml)

TFV

ASCtau 326,6 (23,8) 427,7 (28,5) 333,5 (31,5) 292,6 (27,4)i (ng*h/ml)

Cmax 21,9 (29,2) 35,5 (89,0) 24,0 (64,2) 15,2 (26,1)i (ng/ml)

C ctau 10,3 (30,5) 14,0 (30,2)d 11,1 (32,4) 10,6 (28,5)i (ng/ml)

BIC = bictegravir; FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir

N/A = nu se aplică; %CV = coeficient procentual de variație

Datele sunt prezentate ca medie (%CV). a Date PK intensive din Studiul GS-US-380-1474 b Date PK intensive din Studiile GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 pentru BIC,

FTC și expuneri TAF PK și date PK pentru populație din Studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111 pentru expunerile PK ale TFV c n = 11 d n = 24 e n = 22 f n = 23 g n = 75 h n = 74 i n = 841

Expunerile plasmatice ale bictegravir, emtricitabină și tenofovirului alafenamidă au fost mai scăzute în timpul sarcinii comparativ cu cele din perioada postnatală, în timp ce expunerile din perioada postnatală au fost în general mai mari decât la pacientele care nu erau gravide (Tabelul 6). Expunerile au fost în general asemănătoare între al doilea și al treilea trimestru de sarcină; de asemenea, expunerile au fost în general similare între săptămânile 6 și 12 postnatal. Pe baza raportului expunere-răspuns la bictegravir, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă, modificările de expunere din timpul sarcinii nu sunt considerate a avea relevanță din punct de vedere clinic; cu toate acestea, la pacientele gravide se recomandă ajustarea specifică a dozelor medicamentelor orale sau suplimentelor care conțin cationi polivalenți, administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Tabelul 6: Parametrii farmacocinetici (PK) în stare de echilibru ai bictegravirului, emtricitabinei și tenofovirului alafenamidei la femeile gravide infectate cu HIV cu supresie virologică în al treilea trimestru și în săptămâna 12 postnatal în comparație cu datele istorice ale pacientelor care nu erau gravide infectate cu HIV-1

Parametru Trimestrul trei Săptămâna 12 postnatal Paciente care nu erau

Valoarea medie (%CV) (n=30) (n=32) gravide infectate cu HIV-1

Cmax (µg/ml) 5,37 (25,9) 11,0 (24,9) 6,15 (22,9)b

ASCtau (µg*h/ml) 60,2 (29,1) 148 (28,5) 102 (26,9)b

Formă liberă ASC atau (µg*h/ml) 0,219 (33,9) 0,374 (32,2) NA

Ctrough (µg/ml) 1,07 (41,7) 3,64 (34,1) 2,61 (35,2)b

Cmax (µg/ml) 2,59 (26,5) 3,36 (26,9) 2,13 (34,7)c

ASCtau (µg*h/ml) 10,4 (20,3) 15,3 (21,9) 12,3 (29,2)c

Ctrough c(µg/ml) 0,05 (27,2) 0,08 (33,7) 0,096 (37,4)

Cmax (µg/ml) 0,27 (42,1) 0,49 (52,5) 0,121 (15,4)d

ASCtau (µg*h/ml) 0,21 (45,0) 0,30 (31,8) 0,142 (17,3)d

Formă liberă ASC atau (µg*h/ml) 0,016 (28,4) 0,017 (23,4) NA

CV = coeficient de variație; NA = nu se aplică a calculat prin corectarea valorilor individuale ASCtau estimate în baza fracției libere%. b din populația de analiză PK din Studiile 1489, 1490, 1844 și 1878; n = 1193. c din datele PK intensive din Studiile 1489, 1490, 1844 și 1878; n = 77. d din populația de analiză PK din Studiile 1489 și 1490; n = 486.

Bictegravirul nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate.

Bictegravirul nu a prezentat efecte carcinogene într-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la șoareci transgenici rasH2 (la doze de până la 100 mg/kg și zi la masculi și 300 mg/kg și zi la femele, care au determinat expuneri de aproximativ 15 și 23 ori mai mari, la masculi și respectiv femele, decât expunerea la om la dozele recomandate pentru uz uman) și într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la șobolani (la doze de până la 300 mg/kg și zi, care au determinat expuneri de aproximativ 31 ori mai mari decât expunerea la om).

Studiile efectuate cu bictegravir la maimuțe au indicat faptul că ficatul este principalul organ țintă al toxicității. Toxicitatea hepatobiliară a fost descrisă într-un studiu cu durata de 39 săptămâni la o doză de 00 mg/kg și zi, care a determinat expuneri de aproximativ 16 ori mai mari decât expunerea la om la dozele recomandate pentru uz uman, și a fost parțial reversibilă după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.

Studiile efectuate cu bictegravir la animale nu au evidențiat teratogenitate sau efecte asupra funcției de reproducere. La descendenții femelelor de șobolan și iepure tratate cu bictegravir în timpul gestației, nu au existat efecte semnificative din punct de vedere toxicologic asupra criteriilor de evaluare a dezvoltării.

Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Emtricitabina a demonstrat un potențial carcinogenic redus la șoarece și șobolan.

Studiile non-clinice efectuate cu tenofovir alafenamidă la șobolan și câine au evidențiat faptul că oasele și rinichii sunt organele primare țintă ale toxicității. S-a observat toxicitate la nivel osos sub formă de scădere a densității minerale osoase la șobolan și câine la expuneri de tenofovir de cel puțin 43 ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de B/F/TAF. La câini, la nivel ocular, a fost prezent un infiltrat histiocitar minim la expuneri la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 14 ori și respectiv 43 ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de B/F/TAF.

Tenofovir alafenamida nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate.

Din cauza expunerii mai reduse la tenofovir la șobolan și șoarece după administrarea de tenofovir alafenamidă, comparativ cu tenofovirul disoproxil, s-au efectuat studii de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolan numai cu tenofovirul disoproxil. Nu s-a evidențiat niciun risc special pentru om în studiile convenționale privind carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, efectuate la șobolan și iepure, nu au evidențiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovirul disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate și a greutății puilor, într-un studiu de toxicitate peri- și postnatală, la doze maternotoxice.

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Alcool polivinilic (E203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis. A nu se utiliza dacă sigiliul de pe deschiderea flaconului este deteriorat sau absent.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se utiliza dacă folia de deasupra blisterului este ruptă sau perforată.

Sunt disponibile următoarele configurații de ambalaj:

Comprimatele Biktarvy de 30 mg/120 mg/15 mg și de 50 mg/200 mg/25 mg sunt ambalate într-un flacon alb din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzut cu capac din polipropilenă, cu filet continuu și sistem de închidere securizat pentru copii, căptușit cu folie din aluminiu activată prin inducție, care conține 30 comprimate filmate. Fiecare flacon conține un gel desicant de siliciu și spirală din poliester.

- Cutie conținând 1 flacon cu 30 comprimate filmate

- Cutie conținând 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate.

Ambalaje cu blistere de Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg din folie de policlorură de vinil/polietilenă/policlorotrifluoroetilenă (PVC/PE/PCTFE) etanșate cu material de acoperire din folie din aluminiu, prevăzute cu desicant sită moleculară în fiecare cavitate a blisterului.

- Cutie conținând 30 comprimate filmate (4 x blistere cu folie termosudată conținând 7 comprimate filmate și 1 x blister cu folie termosudată conținând 2 comprimate filmate).

- Cutie conținând 90 (3 ambalaje cu blistere a câte 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/18/1289/001

EU/1/18/1289/002

EU/1/18/1289/003

EU/1/18/1289/004

EU/1/18/1289/005

EU/1/18/1289/006

Data primei autorizări: 21 iunie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10 ianuarie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.