BIKTARVY 50mg / 200mg / 25mg tablets merkblatt medikamente

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg Filmtabletten

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg Filmtabletten

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Bictegravir-Natrium, entsprechend 30 mg Bictegravir, 120 mg Emtricitabinund Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 15 mg Tenofoviralafenamid.

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Bictegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Bictegravir, 200 mg Emtricitabinund Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 25 mg Tenofoviralafenamid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg Filmtabletten

Rosafarbene kapselförmige Filmtablette. Auf der einen Seite der Tablette ist 'BVY“ aufgeprägt undauf der anderen Seite befindet sich eine Bruchkerbe. Jede Tablette misst ca. 14 mm × 6 mm. Die

Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilenin gleiche Dosen.

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg Filmtabletten

Purpurbraune kapselförmige Filmtablette. Auf der einen Seite der Tablette ist 'GSI“ aufgeprägt undauf der anderen Seite die Zahl '9883“. Jede Tablette misst ca. 15 mm × 8 mm.

Biktarvy wird zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) bei

Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 2 Jahren und mit einem Körpergewichtvon mindestens 14 kg angewendet. Bei dem HI-Virus dürfen weder aktuell noch in der Vergangenheit

Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesenworden sein (siehe Abschnitt 5.1).

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Pädiatrische Patienten ab 2 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg und wenigerals 25 kg

Einnahme einer 30 mg/120 mg/15 mg Tablette einmal täglich.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg

Einnahme einer 50 mg/200 mg/25 mg Tablette einmal täglich.

Wenn der Patient die Einnahme von Biktarvy innerhalb von 18 Stunden gegenüber der gewohnten

Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme von Biktarvy so bald wie möglich nachholen und dasgewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Biktarvy um mehr als18 Stunden versäumt, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte

Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Biktarvy erbricht, sollte er eineweitere Tablette einnehmen. Wenn ein Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Biktarvyerbricht, ist bis zur nächsten gewohnten Einnahme keine weitere Dosis Biktarvy erforderlich.

Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist nicht erforderlich (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.2).

Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einer leichten (Child-Pugh-Klasse A) odermittelgradigen (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Biktarvy nicht untersucht; deshalbwird die Anwendung von Biktarvy bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosisanpassung von Biktarvy bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg undmit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 30 ml/min ist nicht erforderlich.

Es ist keine Dosisanpassung von Biktarvy bei erwachsenen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance < 15 ml/Minute), die eine chronische Hämodialyseerhalten, erforderlich. Die Anwendung von Biktarvy sollte bei diesen Patienten jedoch im

Allgemeinen vermieden werden und nur dann erfolgen, wenn angenommen wird, dass der potenzielle

Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). An Hämodialyse-Tagen ist

Biktarvy nach Abschluss der Hämodialysebehandlung zu verabreichen.

Die Einleitung einer Behandlung mit Biktarvy sollte bei Patienten mit einer geschätzten

Kreatinin-Clearance von ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min oder < 15 ml/min bei Patienten ohnechronische Hämodialyse vermieden werden, da die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Populationennicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten vor, die Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einem Körpergewichtvon < 35 kg und Nierenfunktionsstörungen oder für pädiatrische Patienten unter 18 Jahren mitterminaler Niereninsuffizienz erlauben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy bei Kindern unter 2 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von weniger als 14 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Biktarvy kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtabletten nicht zu zerkauen oder zuzerkleinern. Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tablette im Ganzen zu schlucken, können die

Tablette in zwei Hälften teilen und diese nacheinander einnehmen, um sicherzustellen, dass die ganze

Dosis unverzüglich eingenommen wird.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe

Abschnitt 4.5).

Patienten mit HIV-Infektion und Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten,weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufenderhepatischer Nebenwirkungen auf.

Für Patienten mit HIV-Infektion und einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) liegen nurbegrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy vor.

Biktarvy enthält Tenofoviralafenamid, das gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv ist.

Das Absetzen der Therapie mit Biktarvy bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer

HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patientenmit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Biktarvy absetzen, sollten für mindestensmehrere Monate nach Beendigung der Behandlung sorgfältig klinisch und durch Labortests überwachtwerden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Biktarvy bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten

Leberfunktionsstörungen ist nicht erwiesen.

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven

Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu

Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwachtwerden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine

Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomenführt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis,disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlungeinzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitungder Behandlung auftreten.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Biktarvy oder jede andere antiretrovirale Therapie die

HIV-Infektion nicht heilt und sie trotzdem opportunistische Infektionen und andere Komplikationeneiner HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch

Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahrensind, weiterhin erforderlich.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Nephrotoxizität

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen

Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akuten Nierenversagens undproximaler renaler Tubulopathie, berichtet. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass beilangfristiger Einnahme von Tenofoviralafenamid die niedrigen Tenofovir-Spiegel potenziell zu einem

Risiko für Nephrotoxizität führen (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit Biktarvy die Nierenfunktionzu bestimmen und auch während der Therapie bei allen Patienten zu überwachen, sofern klinischangemessen. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickelnoder bei denen Hinweise auf eine proximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein Absetzen von

Biktarvy in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse

Die Anwendung von Biktarvy sollte bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte

CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse im Allgemeinen vermieden werden, kann jedochdann erfolgen, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistatals Fixdosiskombinationstablette (E/C/F/TAF) bei HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler

Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse hielt die

Wirksamkeit über einen Zeitraum von 96 Wochen an, jedoch war die Emtricitabin-Expositionsignifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Wirksamkeit blieb auch in der

Verlängerungsphase der Studie erhalten, in der 10 Patienten für einen Zeitraum von 48 Wochen auf

Biktarvy umgestellt wurden. Obwohl keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert wurden, sinddie Auswirkungen einer erhöhten Emtricitabin-Exposition unklar (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln oder Ergänzungsmitteln

Biktarvy darf im Nüchternzustand nicht gleichzeitig mit Antazida, oralen Arzneimitteln oder

Ergänzungsmitteln, die Magnesium, Aluminium oder Eisen enthalten, eingenommen werden. Biktarvymuss mindestens 2 Stunden vor, oder mit Nahrung 2 Stunden nach, Antazida, oralen Arzneimittelnoder Ergänzungsmitteln, die Magnesium und/oder Aluminium enthalten, eingenommen werden.

Biktarvy muss mindestens 2 Stunden vor der Einnahme von eisenhaltigen Ergänzungsmitteln oderkann zu jeder Zeit zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei schwangeren Patientinnen werden bei gleichzeitiger Einnahme von polyvalenten kationenhaltigen

Antazida, oralen Arzneimitteln oder Ergänzungsmitteln Dosisanpassungen empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Einige Arzneimittel werden nicht für die gleichzeitige Anwendung mit Biktarvy empfohlen:

Atazanavir, Carbamazepin, Ciclosporin (intravenöse oder orale Anwendung), Oxcarbazepin,

Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifapentin oder Sucralfat.

Biktarvy darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden.

Bei Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren, die über einen Zeitraum von 48 Wochen

Tenofoviralafenamid-haltige Arzneimittel erhalten haben, wurde über eine verringerte

Knochenmineraldichte (Bone Mineral Density, BMD) (≥ 4 %) in der Wirbelsäule und im

Gesamtkörper ohne Kopf (Total Body Less Head, TBLH) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dielangfristigen Auswirkungen der BMD-Veränderungen auf den wachsenden Knochen, einschließlichdes Frakturrisikos, bleiben unklar. Es wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um die geeignete

Überwachung während der Behandlung festzulegen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Biktarvy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid,

Tenofovirdisoproxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer

HBV-Infektion eingesetzt werden.

Bictegravir

Bictegravir ist ein Substrat von CYP3A und UGT1A1. Die gleichzeitige Anwendung von Bictegravirund Arzneimitteln, die eine potente CYP3A- und UGT1A1-Induktion bewirken, wie z. B. Rifampicinoder Johanniskraut, kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir signifikant herabsetzen, was zueinem Verlust der therapeutischen Wirkung von Biktarvy und zur Resistenzentwicklung führen kann.

Aus diesem Grund ist eine gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Diegleichzeitige Anwendung von Bictegravir mit Arzneimitteln, die eine potente CYP3A- und UGT1A1-

Inhibition bewirken, wie z. B. Atazanavir, kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir signifikanterhöhen; deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Bictegravir ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Die klinische Relevanz dieser Eigenschaft ist nichterwiesen, deshalb ist bei der Anwendung von Bictegravir in Kombination mit Arzneimitteln, diebekanntermaßen eine P-gp- und/oder BCRP-Inhibition bewirken (z. B. Makrolide, Ciclosporin,

Verapamil, Dronedaron, Glecaprevir/Pibrentasvir) Vorsicht geboten (siehe auch nachstehende

Tabelle).

Bictegravir hemmt den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) sowie den Multidrug and Toxin

Extrusion Transporter 1 (MATE1) in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit dem

OCT2- und MATE1-Substrat Metformin verursachte keinen klinisch signifikanten Anstieg der

Metformin-Exposition. Biktarvy und Substrate von OCT2 und MATE1 können gleichzeitigangewendet werden.

Bictegravir ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP in vivo.

Emtricitabin

In vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben ergeben,dass das Potenzial für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen

Arzneimitteln gering ist. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, diemittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Konzentrationen von

Emtricitabin und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Arzneimittel, die die

Nierenfunktion herabsetzen, können die Emtricitabin-Konzentration erhöhen.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP;breast cancer resistance protein) transportiert. Die gleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit

Arzneimitteln, die starke Auswirkungen auf die P-gp- und BCRP-Aktivität haben, kann die Resorptionvon Tenofoviralafenamid beeinflussen. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die P-gp-Aktivitätinduzieren (z. B. Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Resorption von Tenofoviralafenamidvermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlustder therapeutischen Wirkung von Biktarvy und zur Resistenzentwicklung führen kann. Diegleichzeitige Anwendung von Biktarvy mit anderen Arzneimitteln, die P-gp- und BCRP hemmen,kann die Resorption sowie die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöhen.

Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Biktarvy bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (ein Anstieg ist mit '↑“dargestellt, eine Abnahme mit '↓“ und keine Veränderung mit '↔“; alle No-Effect-Grenzen liegenzwischen 70 % und 143 %).

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Biktarvy bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen undanderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten/möglicher Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Biktarvy

Mechanismus der Mittlere prozentuale

Wechselwirkung Veränderung der AUC,

Cmax, Cmin

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden mit Aufgrund der Wirkung vonperforatum) keinem der Wirkstoffe von Johanniskraut auf die Bictegravir-

Biktarvy untersucht. Komponente von Biktarvy ist die(Induktion von CYP3A, UGT1A1 Die gleichzeitige Anwendung kann gleichzeitige Anwendung mitund P-gp) zu einer Abnahme der Johanniskraut kontraindiziert.

Plasmakonzentrationen von

Bictegravir und

Tenofoviralafenamid führen.

ANTIINFEKTIVA

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifampicin (600 mg einmal Bictegravir: Aufgrund der Wirkung vontäglich), Bictegravir1 AUC: ↓ 75 % Rifampicin auf die Bictegravir-

Cmax: ↓ 28 % Komponente von Biktarvy ist die(Induktion von CYP3A, UGT1A1 gleichzeitige Anwendungund P-gp) Wechselwirkung mit kontraindiziert.

Tenofoviralafenamid wurde nichtuntersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin kann zu einer Abnahmeder Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid führen.

Rifabutin (300 mg einmal täglich), Bictegravir: Aufgrund der zu erwartenden

Bictegravir1 AUC: ↓ 38 % Abnahme der

Cmin: ↓ 56 % Tenofoviralafenamid-(Induktion von CYP3A und P-gp) Cmax: ↓ 20 % Konzentration wird diegleichzeitige Anwendung nicht

Wechselwirkung mit empfohlen.

Tenofoviralafenamid wurde nichtuntersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifabutin kann zu einer Abnahmeder Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid führen.

Rifapentin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung wirdkeinem der Wirkstoffe von nicht empfohlen.(Induktion von CYP3A und P-gp) Biktarvy untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin kann zu einer Abnahmeder Plasmakonzentrationen von

Bictegravir und

Tenofoviralafenamid führen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten/möglicher Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Biktarvy

Mechanismus der Mittlere prozentuale

Wechselwirkung Veränderung der AUC,

Cmax, Cmin

Antivirale Arzneimittel gegen HIV-1

Atazanavir (300 mg einmal Bictegravir: Die gleichzeitige Anwendung wirdtäglich), Cobicistat (150 mg einmal AUC: ↑ 306 % nicht empfohlen.täglich), Bictegravir1 Cmax: ↔(Inhibition von CYP3A, UGT1A1und P-gp/BCRP)

Atazanavir (400 mg einmal Bictegravir:täglich), Bictegravir1 AUC: ↑ 315 %

Cmax: ↔(Inhibition von CYP3A und

UGT1A1)

Antivirale Arzneimittel gegen das Hepatitis-C-Virus

Ledipasvir/Sofosbuvir Bictegravir: Eine Dosisanpassung ist bei(90 mg/400 mg einmal täglich), AUC: ↔ gleichzeitiger Anwendung nicht

Bictegravir/Emtricitabin/ Cmin: ↔ erforderlich.

Tenofoviralafenamid2 Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten/möglicher Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Biktarvy

Mechanismus der Mittlere prozentuale

Wechselwirkung Veränderung der AUC,

Cmax, Cmin

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Bictegravir: Eine Dosisanpassung ist bei

Voxilaprevir AUC: ↔ gleichzeitiger Anwendung nicht(400/100/100 + 100 mg3 einmal Cmin: ↔ erforderlich.täglich), Bictegravir/Emtricitabin/ Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid

Emtricitabin:(Inhibition von P-gp/BCRP) AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↑ 57 %

Cmax: ↑ 28 %

AUC: ↔

Cmax: ↔

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Antimykotika

Voriconazol (300 mg zweimal Bictegravir: Eine Dosisanpassung ist beitäglich), Bictegravir1 AUC: ↑ 61 % gleichzeitiger Anwendung nicht

Cmax: ↔ erforderlich.(Inhibition von CYP3A)

Itraconazol Wechselwirkungen wurden mit

Posaconazol keinem der Wirkstoffe von

Biktarvy untersucht.(Inhibition von P-gp/BCRP) Die gleichzeitige Anwendung von

Itraconazol oder Posaconazol kanndie Plasmakonzentrationen von

Bictegravir erhöhen.

Makrolide

Azithromycin Wechselwirkungen wurden nicht Aufgrund der potenziellen

Clarithromycin untersucht. Auswirkungen dieser Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von auf die Bictegravir-Komponente(Inhibition von P-gp) Azithromycin oder Clarithromycin von Biktarvy ist Vorsicht geboten.

kann die Plasmakonzentrationenvon Bictegravir erhöhen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten/möglicher Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Biktarvy

Mechanismus der Mittlere prozentuale

Wechselwirkung Veränderung der AUC,

Cmax, Cmin

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin (titriert von 100 mg Tenofoviralafenamid: Die gleichzeitige Anwendung wirdbis 300 mg zweimal täglich), AUC: ↓ 54 % nicht empfohlen.

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid4 Cmax: ↓ 57 %(Induktion von CYP3A, UGT1A1 Wechselwirkungen mit Bictegravirund P-gp) wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Carbamazepin kann zu einer

Abnahme der

Plasmakonzentrationen von

Bictegravir führen.

Oxcarbazepin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung wird

Phenobarbital keinem der Wirkstoffe von nicht empfohlen.

Phenytoin Biktarvy untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von(Induktion von CYP3A, UGT1A1 Oxcarbazepin, Phenobarbital oderund P-gp) Phenytoin kann zu einer Abnahmeder Plasmakonzentrationen von

Bictegravir und

Tenofoviralafenamid führen.

ANTAZIDA, ERGÄNZUNGSMITTEL UND GEPUFFERTE ARZNEIMITTEL

Magnesium-/Aluminiumhaltige Bictegravir (säurebindende Für nicht schwangere Patienten:säurebindende Suspension (20 ml Suspension 2 Stunden vorher, Biktarvy sollte aufgrund der zu

Einzeldosis5), Bictegravir nüchtern): erwartenden deutlichen Abnahme

AUC: ↓ 52 % der Bictegravir-Exposition nicht(Chelatisierung mit polyvalenten Cmax: ↓ 58 % zusammen mit magnesium-

Kationen) und/oder aluminiumhaltigen

Bictegravir (säurebindende Antazida oder Ergänzungsmitteln

Suspension 2 Stunden später, eingenommen werden (siehenüchtern): Abschnitt 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔ Biktarvy muss mindestens2 Stunden vor, oder mit Nahrung

Bictegravir (simultane Gabe, 2 Stunden nach, magnesium-nüchtern): und/oder aluminiumhaltigen

AUC: ↓ 79 % Antazida oder Ergänzungsmitteln

Cmax: ↓ 80 % eingenommen werden.

Bictegravir (simultane Gabe, mit Für schwangere Patientinnen:

Nahrung): Biktarvy muss mindestens

AUC: ↓ 47 % 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach

Cmax: ↓ 49 % der Einnahme von magnesium-und/oder aluminiumhaltigen

Antazida oder Ergänzungsmittelnunabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten/möglicher Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Biktarvy

Mechanismus der Mittlere prozentuale

Wechselwirkung Veränderung der AUC,

Cmax, Cmin

Eisenfumarat (324 mg Bictegravir (simultane Gabe, Für nicht schwangere Patienten:

Einzeldosis), Bictegravir nüchtern): Biktarvy muss mindestens

AUC: ↓ 63 % 2 Stunden vor der Einnahme eines(Chelatisierung mit polyvalenten Cmax: ↓ 71 % eisenhaltigen oralen Arzneimittels

Kationen) oder Ergänzungsmittels

Bictegravir (simultane Gabe, mit eingenommen werden oder kann zu

Nahrung): jeder Zeit zusammen mit Nahrung

AUC: ↔ eingenommen werden.

Cmax: ↓ 25 %

Für schwangere Patientinnen:

Biktarvy muss mindestens2 Stunden vor oder 6 Stunden nachder Einnahme von eisenhaltigenoralen Arzneimitteln oder

Ergänzungsmitteln eingenommenwerden. Alternativ können

Biktarvy und eisenhaltige orale

Arzneimittel oder

Ergänzungsmittel zu jeder Zeitzusammen mit Nahrungeingenommen werden.

Calciumcarbonat (1.200 mg Bictegravir (simultane Gabe, Für nicht schwangere Patienten:

Einzeldosis), Bictegravir nüchtern): Biktarvy und calciumhaltige orale

AUC: ↓ 33 % Arzneimittel oder(Chelatisierung mit polyvalenten Cmax: ↓ 42 % Ergänzungsmittel können

Kationen) unabhängig von der

Bictegravir (simultane Gabe, mit Nahrungsaufnahme zusammen

Nahrung): eingenommen werden.

AUC: ↔

Cmax: ↔ Für schwangere Patientinnen:

Biktarvy muss mindestens2 Stunden vor oder 6 Stunden nachder Einnahme von calciumhaltigenoralen Arzneimitteln oder

Ergänzungsmitteln eingenommenwerden. Alternativ können

Biktarvy und calciumhaltige orale

Arzneimittel oder

Ergänzungsmittel zu jeder Zeitzusammen mit Nahrungeingenommen werden.

Sucralfat Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung wirdkeinem der Wirkstoffe von nicht empfohlen.(Chelatisierung mit polyvalenten Biktarvy untersucht.

Kationen) Die gleichzeitige Anwendung kannzu einer Abnahme der

Plasmakonzentrationen von

Bictegravir führen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten/möglicher Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Biktarvy

Mechanismus der Mittlere prozentuale

Wechselwirkung Veränderung der AUC,

Cmax, Cmin

ANTIDEPRESSIVA

Sertralin (50 mg Einzeldosis), Tenofoviralafenamid: Eine Dosisanpassung ist bei

Tenofoviralafenamid6 AUC: ↔ gleichzeitiger Anwendung nicht

Cmax: ↔ erforderlich.

Sertralin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Es sind keine Wechselwirkungenmit Bictegravir und Emtricitabin zuerwarten.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin (intravenöse oder orale Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung) keinem der Wirkstoffe von Ciclosporin (intravenöse oder orale

Biktarvy untersucht. Anwendung) wird nicht empfohlen.(P-gp-Inhibition) Bei gleichzeitiger Anwendung von Falls die Kombination erforderlich

Ciclosporin (intravenöse oder orale ist, wird eine klinische und

Anwendung) ist ein Anstieg der biologische Überwachung,

Plasmakonzentrationen von insbesondere der Nierenfunktion,

Bictegravir und empfohlen.

Tenofoviralafenamid zu erwarten.

ORALE ANTIDIABETIKA

Metformin (500 mg zweimal Metformin: Bei Patienten mit normalertäglich), Bictegravir/Emtricitabin/ AUC: ↑ 39 % Nierenfunktion ist bei

Tenofoviralafenamid Cmin: ↑ 36 % gleichzeitiger Anwendung keine

Cmax: ↔ Dosisanpassung erforderlich.(Inhibition von OCT2/MATE1)

Bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung sollteaufgrund des erhöhten Risikos für

Laktatazidose bei diesen Patientenbei Einleitung einer gleichzeitigen

Behandlung von Bictegravir mit

Metformin eine engmaschige

Überwachung erfolgen. Fallserforderlich, sollte eine

Dosisanpassung von Metforminerwogen werden.

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat Norelgestromin: Eine Dosisanpassung ist bei(0,180/0,215/0,250 mg einmal AUC: ↔ gleichzeitiger Anwendung nichttäglich)/Ethinylestradiol (0,025 mg Cmin: ↔ erforderlich.einmal täglich), Bictegravir1 Cmax: ↔

Norgestimat(0,180/0,215/0,250 mg einmal Norgestrel:täglich), Ethinylestradiol (0,025 mg AUC: ↔einmal täglich), Cmin: ↔

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid4 Cmax: ↔

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten/möglicher Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Biktarvy

Mechanismus der Mittlere prozentuale

Wechselwirkung Veränderung der AUC,

Cmax, Cmin

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolam (2 mg, Sirup zur oralen Midazolam: Eine Dosisanpassung ist bei

Einnahme, Einzeldosis), AUC: ↔ gleichzeitiger Anwendung nicht

Bictegravir/Emtricitabin/ Cmax: ↔ erforderlich.

Tenofoviralafenamid1 Diese Studie wurde mit Bictegravir 75 mg als Einzeldosis durchgeführt.2 Diese Studie wurde mit Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 75/200/25 mg einmal täglich durchgeführt.3 Studie, durchgeführt mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete

Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.4 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200/25 mg einmal täglich durchgeführt.5 Das stärkste Antazidum enthielt 80 mg Aluminiumhydroxid, 80 mg Magnesiumhydroxid und 8 mg Simethicon pro ml.6 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg einmal täglichdurchgeführt.

Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Biktarvy bzw. den Wirkstoffen von

Biktarvy lassen keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bei der Kombination von Biktarvy mitden folgenden Arzneimitteln erwarten: Amlodipin, Atorvastatin, Buprenorphin, Drospirenon,

Famciclovir, Famotidin, Fluticason, Methadon, Naloxon, Norbuprenorphin, Omeprazol oder

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1 000 Schwangerschaftsausgänge mit

Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindungmit Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid hin. Es liegen weitergehende Erfahrungen beischwangeren Frauen vor (zwischen 300 und 1 000 Schwangerschaftsausgänge), die auf kein

Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Bictegravir hinweisen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen von Emtricitabin in Bezug auf Fertilitätsparameter, Schwangerschaft, fetale Entwicklung,

Entbindung oder postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit Bictegravir und

Tenofoviralafenamid, getrennt voneinander verabreicht, ergaben keine Hinweise aufgesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Fertilitätsparameter, Schwangerschaft oder fetale

Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

In einer Studie mit schwangeren Frauen, die Biktarvy erhielten, war die Exposition gegenüber

Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft niedriger (siehe

Abschnitt 5.2).

Aus diesem Grund darf Biktarvy während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn derpotenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Desweiteren sollte die

Viruslast entsprechend den etablierten Behandlungsrichtlinien besonders engmaschig überwachtwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Bictegravir oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen.

Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde Bictegravir im

Plasma von gesäugten Rattenjungen nachgewiesen, was wahrscheinlich auf vorhandenes Bictegravirin der Milch zurückzuführen ist; es wurden keine Auswirkungen bei den Rattenjungen beobachtet. Intierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht.

Es gibt keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen der Wirkstoffe von Biktarvy auf

Neugeborene/Kleinkinder, deshalb sollte Biktarvy in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen.

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Biktarvy auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierstudien haben keine Auswirkungen von Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid aufdas Paarungsverhalten und die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Biktarvy kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mitder Anwendung der Wirkstoffe von Biktarvy über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe

Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

In klinischen Studien, in denen nicht-vorbehandelte Patienten Biktarvy erhielten, waren die amhäufigsten berichteten Nebenwirkungen in der doppelblinden Phase (Woche 144) Kopfschmerzen(5 %), Diarrhoe (5 %) und Übelkeit (4 %).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf den Sicherheitsdaten aller Phase-2- und -3-Studien zu

Biktarvy und aus Erfahrungen nach der Markteinführung. In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen nach

Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen1

Häufigkeit Nebenwirkung

Gelegentlich: Anämie2

Häufig: Depression, anormale Träume

Gelegentlich: Suizidgedanken, Suizidversuch (vor allem bei Patienten mit Depression oderpsychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte), Angst, Schlafstörungen

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz

Gelegentlich: Hyperbilirubinämie

Gelegentlich: Angioödem3,4, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria4

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom5

Gelegentlich: Arthralgie

Häufig: Müdigkeit1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie, Urtikaria und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Fußnoten 2-5) wurden alle

Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Biktarvy identifiziert. Die Angaben zu Häufigkeiten stammen aus derdoppelblinden Phase (Woche 144) der klinischen Phase-3-Studien zu Biktarvy an nicht-vorbehandelten Patienten(GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490).

2 Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Studien mit Arzneimitteln, die Emtricitabin + Tenofoviralafenamidenthielten, beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für

Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

3 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Emtricitabin-haltige

Arzneimittel gemeldet.

4 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Tenofoviralafenamid-haltige

Arzneimittel gemeldet.

5 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Biktarvy gemeldet. Die

Häufigkeit wurde anhand von 3/X ermittelt, wobei X die kumulierte Anzahl der Patienten darstellt, die Biktarvy inklinischen Studien erhalten haben (N = 3963).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Veränderungen der Serumkreatininkonzentration

Bictegravir zeigte eine Erhöhung der Serumkreatininkonzentration aufgrund der Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin, allerdings werden diese Veränderungen nicht als klinisch relevantbetrachtet, da sie keine Veränderung der glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln. Die Anstiege der

Serumkreatininkonzentration traten in Woche 4 der Behandlung auf und blieben bis Woche 144 stabil.

In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 lag der mediane (Q1, Q3) Anstieg der

Serumkreatininkonzentration bei 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l),0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) und 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] µmol/l)vom Ausgangswert bis Woche 144 in den Gruppen Biktarvy, Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw.

Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. In den klinischen Studien kam es bei Patienten, die

Biktarvy erhielten, bis Woche 144 nicht zu Abbrüchen aufgrund von renalen Nebenwirkungen.

Veränderungen des Bilirubinwerts

In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 wurden unter Biktarvy zu Woche 144 bei17 % der nicht-vorbehandelten Patienten Anstiege des Gesamtbilirubins beobachtet. Die Anstiegewaren meist von Grad 1 (12 %) und Grad 2 (4 %) (≥ 1,0 bis 2,5 x obere Normgrenze [ULN]) undstanden nicht mit hepatischen Nebenwirkungen oder anderen auf die Leber bezogenen

Laboranomalien in Verbindung. Fünf Patienten, die Biktarvy erhielten (1 %), hatten Erhöhungen des

Bilirubins 3. Grades, die als nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehend erachtetwurden. In den klinischen Studien mit Biktarvy kam es bis Woche 144 nicht zu Abbrüchen aufgrundvon hepatischen Nebenwirkungen.

Die Sicherheit von Biktarvy wurde in einer offenen klinischen Studie (GS-US-380-1474) bei 50

HIV-1-infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von≥ 35 kg bis Woche 96 (48-wöchige Hauptphase und 48-wöchige Verlängerung), bei 50 Kindern im

Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 25 kg bis Woche 96 (48-wöchige

Hauptphase und 48-wöchige Verlängerung) sowie bei 22 Kindern im Alter von ≥ 2 Jahren und miteinem Körpergewicht von ≥ 14 bis < 25 kg bis Woche 24 untersucht. In dieser Studie wurden beipädiatrischen Patienten mit HIV-1 im Alter von 2 Jahren und älter im Vergleich zu erwachsenen

Patienten mit HIV-1 keine neuen Nebenwirkungen festgestellt. Daten zur Knochenmineraldichtewurden in dieser Studie nicht erhoben. Bei pädiatrischen Patienten, die andere Tenofoviralafenamid-haltige Arzneimittel über einen Zeitraum von 48 Wochen erhalten haben, wurde über eine

Verringerung der BMD in der Wirbelsäule und im Gesamtkörper ohne Kopf (TBLH) von ≥ 4 %berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion

Das Sicherheitsprofil von Biktarvy war bei 16 HIV-/HBV-koinfizierten Erwachsenen, die Biktarvyerhielten (8 nicht-vorbehandelte Erwachsene in der Studie GS-US-380-1490; 8 virologischsupprimierte Erwachsene in der Studie GS-US-380-1878), vergleichbar mit dem bei Patienten mit

HIV-1-Monoinfektion (siehe Abschnitt 5.1).

In die Studien GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 sowie die speziell in dieser Patientengruppedurchgeführte Studie GS-US-380-4449 mit Patienten ab einem Alter von 65 Jahren (mit Daten von86 HIV-1-infizierten, virologisch supprimierten Studienteilnehmern im Alter von ≥ 65 Jahren) wurden111 Patienten ab einem Alter von 65 Jahren eingeschlossen, die Biktarvy erhielten. Bei diesen

Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Sicherheitsprofils von Biktarvy beobachtet.

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde in einer einarmigen, offenen klinischen

Studie (GS-US-292-1825) untersucht, in der 55 virologisch supprimierte, HIV-1-infizierte Patientenmit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als

Fixdosiskombinationstablette über einen Zeitraum von 96 Wochen erhielten. In einer

Verlängerungsphase der Studie GS-US-292-1825 wurden 10 Patienten für einen Zeitraum von48 Wochen auf Biktarvy umgestellt. In dieser Studie wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen bei

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse identifiziert (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Biktarvy wurde in einer klinischen Studie mit 33 HIV-1-infizierten, virologisch supprimierten(HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) schwangeren erwachsenen Frauen untersucht, die vom zweiten oderdritten Trimenon bis nach der Geburt einmal täglich 50 mg/200 mg/25 mg Biktarvy erhielten. Im

Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Biktarvy bei HIV-1-infizierten Erwachsenen ergabensich keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis Biktarvy umfasst allgemeine unterstützende

Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung desklinischen Zustands des Patienten.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Biktarvy. Da Bictegravir hochgradig an

Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse in deutlichem Maße eliminiert wird. Emtricitabin kann durch Hämodialyseeliminiert werden, wobei ungefähr 30 % der Emtricitabin-Dosis während einer 3-stündigen Dialyseentfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Einnahme von Emtricitabinbegonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von rund 54 % wirksam durch

Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyseeliminiert werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR20

Bictegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI), der an das aktive Zentrum der Integrasebindet. Damit wird der Strangtransfer der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Integration, einfür den HIV-Replikationszyklus wesentlicher Schritt, blockiert. Bictegravir zeigt Wirkung gegen

HIV-1 und HIV-2.

Bei Emtricitabin handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)und ein Nukleosid-Analogon von 2’-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu

Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation,indem es durch die Reverse Transkriptase (RT) des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zueinem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-

Prodrug von Tenofovir (2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt indie Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasmaerhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid zur Anreicherung von

Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC; peripheral blood mononuclearcells) (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen effizienter als

Tenofovirdisoproxil ist. Anschließend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven

Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation,indem es durch die RT des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruchführt. Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Die antivirale Wirkung von Bictegravir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-T-

Lymphozyten beurteilt. Die Werte der mittleren effektiven Konzentration (EC50) für Bictegravir lagenim Bereich von < 0,05 bis 6,6 nM. Die Protein-adjustierte EC95 von Bictegravir lag bei 361 nM(0,162 µg/ml) für das Wildtyp-HIV-1-Virus. In Zellkulturen zeigte Bictegravir antivirale Wirkunggegen die HIV-1-Gruppe (M, N, O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Wertelagen im Bereich von < 0,05 bis 1,71 nM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMC beurteilt. Die EC50-

Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 μM. In Zellkulturen zeigte Emtricitabinantivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte lagen im Bereichvon 0,007 bis 0,075 μM) und zeigte Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte lagen im Bereich von 0,007bis 1,5 μM).

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid gegen Laborstämme und klinische Isolate von

HIV-1-Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagenund CD4-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-

Gruppen (M, N, O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte lagen im Bereichvon 0,10 bis 12,0 nM) sowie Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte lagen im Bereich von 0,91 bis2,63 nM).

In vitro

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurden in Zellkulturenselektiert. In einer Selektion traten die Aminosäure-Substitutionen M50I und R263K auf und diephänotypische Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde für M50I, R263K und M50I + R263Kjeweils um das 1,3-, 2,2- bzw. 2,9-Fache reduziert. In einer zweiten Selektion traten die Aminosäure-

Substitutionen T66I und S153F auf und die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Bictegravirwurde für T66I, S153F und T66I + S153F um jeweils das 0,4-, 1,9- und 0,5-Fache verschoben.

In Zellkulturen wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabinselektiert und wiesen M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT auf.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wiesen in

Zellkulturselektionen eine K65R-Mutation in der HIV-1-RT auf; zusätzlich wurde vorübergehend eine

K70E-Mutation in der HIV-1-RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen einegeringfügig reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudinauf. In-vitro-Selektionsstudien zu Arzneimittelresistenzen mit Tenofoviralafenamid haben nacherweiterter Kultur keine hochgradige Resistenzentwicklung gezeigt.

In vivo

Bei nicht-vorbehandelten Patienten (Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490) konnten bis

Woche 144 der doppelblinden Phase oder bis Woche 96 der offenen Verlängerungsphase bei keinem

Patienten unter Biktarvy mit HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigtenvirologischen Versagens oder bei vorzeitigem Absetzen der Studienmedikation therapiebedingte,

HIV-1-assoziierte, genotypische oder phänotypische Resistenzen gegen Bictegravir, Emtricitabin oder

Tenofoviralafenamid in der endgültigen Population für die Resistenzanalyse nachgewiesen werden(n = 11 mit Daten). Zum Zeitpunkt des Studieneintritts wies ein nicht-vorbehandelter Patient dievorbestehenden INSTI-Resistenz-assoziierten Mutationen Q148H + G140S sowie eine HIV-1-RNAvon < 50 Kopien/ml im Zeitraum von Woche 4 bis zur Woche 144 auf. Darüber hinaus wiesen6 Patienten die vorbestehende INSTI-Resistenz-assoziierte Mutation T97A auf; alle wiesen eine

HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml in Woche 144 bzw. beim letzten Termin auf.

Bei virologisch supprimierten Patienten (Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878) konnte beikeinem Patienten unter Biktarvy mit HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigtenvirologischen Versagens in Woche 48 oder bei vorzeitigem Absetzen der Studienmedikationtherapiebedingte, HIV-1-assoziierte, genotypische oder phänotypische Resistenzen gegen Bictegravir,

Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der endgültigen Population für die Resistenzanalysenachgewiesen werden (n = 2).

Die Bictegravir-Empfindlichkeit wurde gegenüber 64 INSTI-resistenten klinischen Isolaten getestet(20 mit Einfachsubstitutionen und 44 mit 2 oder mehr Substitutionen). Bei allen Isolaten mit

Einfachmutation und Doppelmutation ohne Q148H/K/R und bei 10 der 24 Isolate mit Q148H/K/Rsowie zusätzlichen INSTI-Resistenz-assoziierten Substitutionen war die Empfindlichkeit gegenüber

Bictegravir ≤ 2,5-fach reduziert. Eine > 2,5-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravirwurde bei 14 von den 24 Isolaten nachgewiesen, die G140A/C/S- und Q148H/R/K-Substitutionen inder Integrase enthielten. 9 von diesen 14 Isolaten wiesen zusätzliche Mutationen an L74M, T97A oder

E138A/K auf. In einer separaten Studie zeigten zielgerichtete Mutanten mit G118R und T97A+G118Reine 3,4- bzw. 2,8-fach reduzierte Empfindlichkeit gegen Bictegravir. Die Relevanz dieser In-vitro-

Daten zu Kreuzresistenzen muss sich in der klinischen Praxis zeigen.

Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Wirkung gegen 5 nichtnukleosidische

Reverse-Transkriptase-Inhibitor(NNRTI)-resistente, 3 NRTI-resistente und 4 Proteaseinhibitor(PI)-resistente HIV-1 mutante Klone im Vergleich zu dem Wildtyp-Stamm.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber

Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir,

Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir, vermindern aber nicht die Empfindlichkeitgegenüber Zidovudin. Multinukleosid-resistentes HIV-1 mit einer T69S-Doppelinsertionsmutationoder einem Q151M-Mutationskomplex einschließlich K65R zeigte eine reduzierte Empfindlichkeitgegenüber Tenofoviralafenamid.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei HIV-1-infizierten, nicht-vorbehandelten

Erwachsenen basieren auf zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien,

GS-US-380-1489 (n = 629) und GS-US-380-1490 (n = 645) über einen Zeitraum von 48 und144 Wochen. Darüber hinaus sind zusätzliche Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu Erwachsenenverfügbar, die nach Woche 144 für weitere 96 Wochen in einer optionalen Verlängerungsphase dieser

Studien unverblindet Biktarvy erhielten (n = 1025).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten

Erwachsenen basieren auf einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie

GS-US-380-1844 (n = 563) und einer randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Studie

GS-US-380-1878 (n = 577) über einen Zeitraum von 48 Wochen.

HIV-1-infizierte, nicht-vorbehandelte Patienten

In der Studie GS-US-380-1489 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder

Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (B/F/TAF) (n = 314) oder

Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600/50/300 mg) (n = 315) einmal täglich zu erhalten. In der

Studie GS-US-380-1490 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder B/F/TAF(n = 320) oder Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (50 + 200/25 mg) (n = 325) einmaltäglich zu erhalten.

Das mittlere Alter in den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug 35 Jahre(Spanne 18-77), 89 % waren männlich, 58 % waren weiß, 33 % waren Schwarz und 3 % warenasiatischer Abstammung. Vierundzwanzig Prozent (24 %) der Patienten warenhispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die Prävalenz der verschiedenen Subtypen war überalle drei Behandlungsgruppen vergleichbar, wobei Subtyp B in beiden Gruppen vorherrschend war;11 % waren non-B-Subtypen. Der mittlere HIV-1-RNA-Ausgangswert im Plasma betrug 4,4 log10

Kopien/ml (Spanne 1,3-6,6). Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm3(Spanne 0-1.636) und 11 % hatten eine CD4-Zellzahl von unter 200 Zellen/mm3. Achtzehn Prozentder Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von über 100.000 Kopien/ml. In beiden Studienerfolgte die Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA zu Studienbeginn (weniger oder gleich100.000 Kopien/ml, mehr als 100.000 Kopien/ml bis weniger oder gleich 400.000 Kopien/ml odermehr als 400.000 Kopien/ml), nach CD4-Zellzahl (weniger als 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl bzw.mehr oder gleich 200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder außerhalb der USA).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 bis Woche 48 und144 sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490in Woche 48a und 144b

Woche 48 Woche 144

B/F/TAF ABC/DTG/ DTG + B/F/TAF ABC/DTG/ DTG +(n = 634)c 3TC F/TAF (n=634)c 3TC F/TAF(n = 315)d (n = 325)e (n=315)d (n=325)e

HIV-1-RNA 91 % 93 % 93 % 82 % 84 % 84 %< 50 Kopien/ml

Unterschied zwischen - -2,1 % -1,9 % - -2,7 % -1,9 %

Behandlungsgruppen (-5,9 % bis (-5,6 % bis (-7,8 % bis (-7,0 % bis(95 % KI) B/F/TAF vs. 1,6 %) 1,8 %) 2,4 %) 3,1 %)

Vergleichspräparat

HIV-1-RNA 3 % 3 % 1 % 3 % 3 % 3 %≥ 50 Kopien/mlf

Keine virologischen Daten 6 % 4 % 6 % 16 % 13 % 13 %im Woche-48- oder

Woche-144-Fenster

Studienmedikation < 1 % 1 % 1 % 2 % 2 % 3 %wegen unerwünschter

Ereignisse oder Todabgesetztg

Studienmedikation aus 4 % 3 % 4 % 13 % 11 % 9 %anderen Gründenabgesetzt und letzterverfügbarer HIV-1-

RNA-Wert< 50 Kopien/mlh

Keine Daten aus dem 2 % < 1 % 1 % 1 % < 1 % 1 %

Zeitfenster, aber weiterunter Studienmedikation

Anteil (%) der Patientenmit HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml nach

Untergruppen

Nach Viruslast zu

Studienbeginn≤ 100.000 Kopien/ml 92 % 94 % 93 % 82 % 86 % 84 %> 100.000 Kopien/ml 87 % 90 % 94 % 79 % 74 % 83 %

Nach CD4-Zellzahl zu

Studienbeginn< 200 Zellen/mm3 90 % 81 % 100 % 80 % 69 % 91 %≥ 200 Zellen/mm3 91 % 94 % 92 % 82 % 86 % 83 %

HIV-1-RNA< 20 Kopien/ml 85 % 87 % 87 % 78 % 82 % 79 %

ABC = Abacavir DTG = Dolutegravir 3TC = Lamivudin F/TAF = Emtricitabin/Tenofoviralafenamida Das Woche-48-Fenster reichte von Tag 295 bis Tag 378 (einschließlich).b Das Woche-144-Fenster reichte von Tag 967 bis Tag 1.050 (einschließlich).c Gepoolt aus den Studien GS-US-380-1489 (n = 314) und GS-US-380-1490 (n = 320).d Studie GS-US-380-1489.e Studie GS-US-380-1490.f Umfasst Patienten, die im Woche-48- oder Woche-144-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender odernachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden (n=0) oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE),

Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden (B/F/TAF n = 12 und 15; ABC/DTG/3TC n = 2 und 7;

DTG+F/TAF n = 3 und 6 in den Wochen 48 bzw. 144) und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/mlhatten.

g Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden,wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

h Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

B/F/TAF war hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml sowohl in Woche 48 alsauch in Woche 144 im Vergleich zu Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw. zu

Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid nicht unterlegen. Die Behandlungsergebnissezwischen den Behandlungsgruppen waren über die Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer

Zugehörigkeit, Ausgangs-Viruslast, CD4-Zellzahl zu Studienbeginn und Region ähnlich.

In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 lag der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl in

Woche 144 gegenüber Studienbeginn bei jeweils 288, 317 bzw. 289 Zellen/mm3 in den gepoolten

B/F/TAF-, den Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. den

Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppen.

In der optionalen offenen 96-wöchigen Verlängerungsphase der Studien GS-US-380-1489 und

GS-US-380-1490 wurden hohe Raten virologischer Suppression erreicht und aufrechterhalten.

HIV-1-infizierte, virologisch supprimierte Patienten

In Studie GS-US-380-1844 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem

Dolutegravir + Abacavir/Lamivudin- oder einem Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Regime auf

B/F/TAF in einer randomisierten, doppelblinden Studie an virologisch supprimierten (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml) HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht (n = 563). Die Patienten mussten aufihrem Ausgangsregime für mindestens 3 Monate vor Studieneintritt stabil supprimiert sein (HIV-1-

RNA < 50 Kopien/ml). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um zu Studienbeginnentweder auf B/F/TAF (n = 282) umgestellt zu werden oder auf ihrem antiretroviralen

Ausgangsregime (n = 281) zu verbleiben. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre(Spanne 20-71), 89 % waren männlich, 73 % waren weiß und 22 % waren Schwarz. Siebzehn Prozent(17 %) der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die Prävalenz derverschiedenen HIV-1-Subtypen war zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar, wobei Subtyp Bin beiden Gruppen vorherrschend war; 5 % waren non-B-Subtypen. Die mittlere CD4-Zellzahl zu

Studienbeginn lag bei 723 Zellen/mm3 (Spanne 124-2.444).

In Studie GS-US-380-1878 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von entweder

Abacavir/Lamivudin oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg) plus Atazanaviroder Darunavir (geboostert mit entweder Cobicistat oder Ritonavir) auf B/F/TAF in einerrandomisierten offenen Studie an virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht(n = 577). Die Patienten mussten auf ihrem Ausgangsregime für mindestens 6 Monate stabilsupprimiert sein und durften keine vorherige Behandlung mit einem INSTI erhalten haben. Die

Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder auf B/F/TAF (n = 290) umgestellt zuwerden oder auf ihrem antiretroviralen Ausgangsregime (n = 287) zu verbleiben. Das mittlere Alterder Patienten betrug 46 Jahre (Spanne 20-79), 83 % waren männlich, 66 % waren weiß und 26 %waren Schwarz. Neunzehn Prozent (19 %) der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer

Abstammung. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 663 Zellen/mm3 (Spanne 62-2.582). Die Prävalenz der verschiedenen Subtypen war über die Behandlungsgruppen vergleichbar,wobei Subtyp B in beiden Gruppen vorherrschend war; 11 % waren non-B-Subtypen. Die

Stratifizierung der Patienten erfolgte nach ihrem vorherigen Behandlungsregime. Zum Zeitpunkt des

Screenings erhielten 15 % der Patienten Abacavir/Lamivudin plus Atazanavir oder Darunavir(geboostert mit entweder Cobicistat oder Ritonavir) und 85 % erhielten

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir oder Darunavir (geboostert mit entweder

Cobicistat oder Ritonavir).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 bis Woche 48 sind in

Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 in

Woche 48a

Studie GS-US-380-1844 Studie GS-US-380-1878

ATV- oder

B/F/TAF ABC/DTG/3TC B/F/TAF DRV-basiertes(n = 282) (n = 281) (n = 290) Regime zu

Studienbeginn(n = 287)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 94 % 95 % 92 % 89 %

Unterschied zwischen

Behandlungsgruppen -1,4 % (-5,5 % bis 2,6 %) 3,2 % (-1,6 % bis 8,2 %)(95 % KI)

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlb 1 % < 1 % 2 % 2 %

Unterschied zwischen

Behandlungsgruppen 0,7 % (-1,0 % bis 2,8 %) 0,0 % (-2,5 % bis 2,5 %)(95 % KI)

Keine virologischen Daten im

Woche-48-Fenster 5 % 5 % 6 % 9 %

Studienmedikation wegen UEoder Tod abgesetzt, und letzterverfügbarer HIV-1-RNA-Wert 2 % 1 % 1 % 1 %< 50 Kopien/ml

Studienmedikation aus anderen

Gründen abgesetzt, und letzterverfügbarer HIV-1-RNA-Wert 2 % 3 % 3 % 7 %< 50 Kopien/mlc

Keine Daten aus dem Zeitfenster,aber weiter unter 2 % 1 % 2 % 2 %

Studienmedikation

ABC = Abacavir ATV = Atazanavir DRV = Darunavir DTG = Dolutegravir 3TC = Lamivudina Das Woche-48-Fenster reichte von Tag 295 bis Tag 378 (einschließlich).b Umfasst Patienten, die im Woche-48-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender

Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschiedenund zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.

c Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

B/F/TAF war dem Kontrollregime in beiden Studien nicht unterlegen. Die Ergebnisse zwischen den

Behandlungsgruppen waren über die Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeitund Region ähnlich.

In Studie GS-US-380-1844 lag die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl in Woche 48 gegenüber

Studienbeginn bei -31 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf B/F/TAF umgestellt wurden, und bei4 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin blieben. In Studie

GS-US-380-1878 lag die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl in Woche 48 gegenüber

Studienbeginn bei 25 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf B/F/TAF umgestellt wurden, und bei0 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf ihrem Ausgangsregime blieben.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Die Anzahl der Patienten mit HIV-/HBV-Koinfektion, die mit B/F/TAF behandelt wurden, istbegrenzt. In Studie GS-US-380-1490 waren 8 Patienten mit HIV-/HBV-Koinfektion zu Studienbeginnauf B/F/TAF randomisiert. In Woche 48 hatten 7 Patienten eine HBV-Suppression (HBV-DNA< 29 I.E./ml) und eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml. Für einen Patienten lagen zu Woche 48 keine

Daten zur HBV-DNA vor. In Woche 144 hatten 5 Patienten eine HBV-Suppression und eine HIV-1-

RNA < 50 Kopien/ml. Für drei Patienten lagen zu Woche 144 keine Daten zur HBV-DNA vor (1 lostto follow-up ab Woche 48, 1 lost to follow-up nach Woche 72 und 1 lost to follow-up nach

Woche 120).

In Studie GS-US-380-1878 konnten 100 % (8/8) der Patienten mit HIV-/HBV-Koinfektion zu

Studienbeginn im B/F/TAF-Arm eine HBV-DNA von < 29 I.E./ml (fehlend = nicht in die Analyseeingeschlossen) und eine HIV-RNA von < 50 Kopien/ml bis Woche 48 aufrechterhalten.

In Studie GS-US-380-5310 wurden die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von einmaltäglich verabreichtem B/F/TAF in einer offenen klinischen Studie mit virologisch supprimiertenschwangeren erwachsenen Frauen mit HIV-1 ab dem zweiten oder dritten Trimenon bis nach der

Geburt untersucht (n = 33). Bei allen 32 erwachsenen Teilnehmerinnen, welche die Studieabschlossen, wurde die Virussuppression während der Schwangerschaft, bei der Entbindung und biszur 18. Woche post partum aufrechterhalten. Die mediane (Q1, Q3) CD4+-Zellzahl bei Studienbeginnbetrug 558 (409, 720) Zellen/μl, und die mediane (Q1, Q3) Veränderung der CD4+-Zellzahl von

Studienbeginn bis zur 12. Woche post partum betrug 159 (27, 296) Zellen/μl. Alle 29 neugeborenen

Studienteilnehmer hatten bei der Geburt und/oder im Alter von 4 bis 8 Wochen negative/nichtnachweisbare HIV-1 PCR-Ergebnisse.

In der Studie GS-US-380-1474 wurden die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von

B/F/TAF bei virologisch supprimierten Kindern und Jugendlichen mit HIV im Alter von 12 bis< 18 Jahren (≥ 35 kg) (n = 50), im Alter von 6 bis < 12 Jahren (≥ 25 kg) (n = 50) und im Alter von ≥ 2

Jahren (≥ 14 bis < 25 kg) (n = 22) untersucht.

Kohorte 1: Virologisch supprimierte Jugendliche (n = 50; 12 bis < 18 Jahre; ≥ 35 kg)

Bei Patienten in Kohorte 1 betrug das mittlere Alter 14 Jahre (Spanne: 12 bis 17), und das mittlere

Körpergewicht zu Studienbeginn lag bei 51,7 kg (Spanne: 35 bis 123). 64 % waren weiblich, 27 %waren asiatischer Abstammung und 65 % waren Schwarz. Zu Studienbeginn lag die mediane

CD4+-Zellzahl bei 750 Zellen/mm3 (Spanne: 337 bis 1207) und der mediane prozentuale Anteil von

CD4+-Zellen bei 33 % (Spanne: 19 % bis 45 %).

Nach Umstellung auf B/F/TAF blieben in Woche 48 98 % (49/50) der Patienten in Kohorte 1weiterhin supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in

Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -22 Zellen/mm3. Zwei von50 Studienteilnehmern erfüllten die Kriterien für die Aufnahme in die Resistenzanalysepopulation bis

Woche 48. Bis Woche 48 wurde keine Resistenzentwicklung gegenüber B/F/TAF festgestellt.

Kohorte 2: Virologisch supprimierte Kinder (n = 50; 6 bis < 12 Jahre; ≥ 25 kg)

Bei Patienten in Kohorte 2 betrug das mittlere Alter 10 Jahre (Spanne: 6 bis 11), und das mittlere

Körpergewicht zu Studienbeginn lag bei 31,9 kg (Spanne: 25 bis 69). 54 % waren weiblich, 22 %waren asiatischer Abstammung und 72 % waren Schwarz. Bei Studienbeginn lag die mediane

CD4+-Zellzahl bei 898 Zellen/mm3 (Spanne 390 bis 1991) und der mediane prozentuale Anteil von

CD4+-Zellen bei 37 % (Spanne: 19 % bis 53 %).

Nach der Umstellung auf B/F/TAF blieben in Woche 48 98 % (49/50) der Patienten in Kohorte 2weiterhin supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in

Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -40 Zellen/mm3. Kein Patient war bis

Woche 48 für eine Resistenzanalyse auswählbar.

Kohorte 3: Virologisch supprimierte Kinder (n = 22; ≥ 2 Jahre; ≥ 14 bis < 25 kg)

Bei Patienten in Kohorte 3 betrug das mittlere Alter 5 Jahre (Spanne: 3 bis 9), und das mittlere

Körpergewicht zu Studienbeginn lag bei 18,8 kg (Spanne: 14 bis 24). 50 % waren weiblich, 23 %waren asiatischer Abstammung und 73 % waren Schwarz. Bei Studienbeginn lag die mediane

CD4+-Zellzahl bei 962 Zellen/mm3 (Spanne 365 bis 1986) und der mediane prozentuale Anteil von

CD4+-Zellen bei 32 % (Spanne: 24 % bis 46 %).

Nach der Umstellung auf B/F/TAF blieben in Woche 24 91 % (20/22) der Patienten in Kohorte 3weiterhin supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in

Woche 24 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn lag bei -126 Zellen/mm3, und die mittlere Änderungdes prozentualen CD+4-Anteils vom Wert zu Studienbeginn bis Woche 24 betrug 0,2 % (Spanne:

- 7,7 % bis 7,5 %). Kein Patient war bis Woche 24 für eine Resistenzanalyse auswählbar.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Biktarvy eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der HIV-1-Infektion beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bictegravir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die Spitzen-Plasmaspiegel 2,0-4,0 Stundennach der Anwendung von B/F/TAF gemessen werden. Im Vergleich zur Einnahme im

Nüchternzustand führte die Gabe von B/F/TAF mit einer mäßig fettreichen Mahlzeit (~600 kcal, 27 %

Fett) oder einer sehr fettreichen Mahlzeit (~800 kcal, 50 % Fett) zu einem Anstieg der Bictegravir

AUC (24 %). Diese geringfügige Veränderung wird nicht als klinisch bedeutsam betrachtet und

B/F/TAF kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden.

Nach Einnahme von B/F/TAF mit oder ohne Nahrung waren die mittleren (CV %)pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung von Bictegravir bei HIV-1-infizierten

Erwachsenen wie folgt: Cmax = 6,15 µg/ml (22,9 %), AUCtau = 102 µg*h/ml (26,9 %) und

Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2 %).

Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und umfangreich resorbiert. Die Spitzen-

Plasmaspiegel werden 1,5-2,0 Stunden nach der Einnahme von B/F/TAF gemessen. Die mittlereabsolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin 200 mg Hartkapseln betrug 93 %. Die systemische

Exposition von Emtricitabin war unbeeinflusst, wenn Emtricitabin zusammen mit Nahrungeingenommen wurde, B/F/TAF kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden.

Nach Einnahme von B/F/TAF mit oder ohne Nahrung waren die mittleren (CV %)pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung von Emtricitabin bei HIV-1-infizierten

Erwachsenen wie folgt: Cmax = 2,13 µg/ml (34,7 %), AUCtau = 12,3 µg*h/ml (29,2 %) und

Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4 %).

Tenofoviralafenamid wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Die Spitzen-Plasmaspiegelwerden 0,5-2,0 Stunden nach der Anwendung von B/F/TAF gemessen. Im Vergleich zur Einnahme im

Nüchternzustand führte die Gabe von Tenofoviralafenamid mit einer mäßig fettreichen Mahlzeit(~600 kcal, 27 % Fett) bzw. einer sehr fettreichen Mahlzeit (~800 kcal, 50 % Fett) zu einem Anstiegder AUClast um 48 % bzw. 63 %. Diese geringfügigen Veränderungen werden nicht als klinischbedeutsam betrachtet und B/F/TAF kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden.

Nach Einnahme von B/F/TAF mit oder ohne Nahrung waren die mittleren (CV %)pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung von Tenofoviralafenamid bei

HIV-1-infizierten Erwachsenen wie folgt: Cmax = 0,121 µg/ml (15,4 %) und AUCtau = 0,142 µg*h/ml(17,3 %).

Die Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine lag bei > 99 % in vitro (freie Fraktion~0,25 %). Das Verhältnis der Bictegravir-Konzentrationen in humanem Blut und Plasma lag bei 0,64in vitro.

Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,02 bis200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Mit Erreichen des Spitzen-Plasmaspiegelsbetrug das mittlere Verhältnis der Emtricitabin-Konzentrationen in Plasma und Blut ~1,0 und in

Sperma und Plasma ~4,0.

Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine beträgt in vitro < 0,7 % und ist im Bereich von0,01-25 µg/ml unabhängig von der Konzentration. Ex vivo betrug die Bindung von

Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die in klinischen Studien gesammeltwurden, rund 80 %.

Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen. In vitro-

Phänotyp-Studien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiertwird. Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von [14C]-Bictegravir enthielten die Fäzes ~60 % der

Dosis als unveränderte Ausgangssubstanz, Desfluoro-Hydroxy-BIC-Cystein-Konjugat und anderegeringfügig oxidative Metaboliten. Fünfunddreißig Prozent der Dosis wurden im Urin nachgewiesenund bestanden primär aus dem Glucuronid von Bictegravir und anderen geringfügig oxidativen

Metaboliten und ihren Phase-II-Konjugaten. Die renale Ausscheidung von unveränderter

Ausgangssubstanz war minimal.

Nach Anwendung von [14C]-Emtricitabin wurde die gesamte Emtricitabin-Dosis mit dem Urin(~86 %) und den Fäzes (~14 %) ausgeschieden. Dabei lagen 13 % der Dosis im Urin in Form dreiermutmaßlicher Metabolite vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des

Thiol-Anteils zu 3’-Sulfoxid-Diastereomeren (~9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit

Glucuronsäure zum 2’-O-Glucuronid (~4 % der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren

Metabolite zu identifizieren.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen undmacht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch

Cathepsin A in PBMC (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowiedurch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivowird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zumaktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschenführte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu einer > 4-fach höheren Konzentration von

Tenofovirdiphosphat in PBMC sowie zu einer > 90 % geringeren Plasmakonzentration von Tenofovirals eine orale Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil.

Bictegravir wird primär über die Leber ausgeschieden. Die renale Exkretion von unverändertem

Bictegravir ist ein Nebenabbauweg (~1 % der Dosis). Die Plasmahalbwertszeit von Bictegravir liegtbei 17,3 Stunden.

Emtricitabin wird primär über die Nieren sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch aktivertubulärer Sekretion ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit von Emtricitabin liegt bei etwa10 Stunden.

Tenofoviralafenamid wird nach Verstoffwechselung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamidund Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertszeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Die

Elimination von Tenofovir aus dem Körper erfolgt über die Nieren sowohl mittels glomerulärer

Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Die renale Exkretion von unverändertem

Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg; weniger als 1 % der Dosis wird mit dem Urinausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Bictegravir-Mehrfachdosen ist im Dosisbereich von 25 mg bis 100 mgdosisproportional. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin-Mehrfachdosen ist im Dosisbereich von25 mg bis 200 mg dosisproportional. Die Tenofoviralafenamid-Expositionen sind im Dosisbereich von8 mg bis 125 mg dosisproportional.

Bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten

Veränderungen hinsichtlich der Pharmakokinetik von Bictegravir festgestellt. Diepharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin wurden bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung nicht geprüft, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch

Leberenzyme metabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt seindürften. Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oderseines Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung nicht beobachtet.

Schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15 und < 30 ml/Minute)

In Phase-1-Studien wurden zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) keine klinisch relevanten

Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Bictegravir, Tenofoviralafenamid oder Tenofovirfestgestellt. In einer separaten Phase-1-Studie nur mit Emtricitabin war die mittlere systemische

Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min)(33,7 μg*h/ml) höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (11,8 μg*h/ml). Bei Probandenmit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min ist die Sicherheit von

Biktarvy nicht erwiesen.

Terminale Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance < 15 ml/Minute)

Die Emtricitabin- und Tenofovir-Expositionen bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz(geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als

Fixdosiskombinationstablette erhielten, waren signifikant höher als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von

Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyseim Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet. In der Verlängerungsphase der

Studie GS-US-292-1825 wurde bei mit Biktarvy behandelten Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz eine niedrigere Ctrough von Bictegravir beobachtet als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion; dieser Unterschied wurde jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. In dieser Studiewurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unterchronischer Hämodialyse identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) ohne chronische

Hämodialyse vor. Die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.

Die Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten(≥ 65 Jahre) nicht vollständig untersucht. Populationsanalysen der gepoolten pharmakokinetischen

Daten aus Studien an Erwachsenen haben keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters,

Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit bezüglich der Bictegravir-, Emtricitabin- oder

Tenofoviralafenamid-Exposition ergeben.

Die mittlere Cmax gegenüber Bictegravir und die Expositionen von Emtricitabin und

Tenofoviralafenamid (AUC und/oder Cmax), die in der Studie GS-US-380-1474 bei 50 Kindern im

Alter von 6 bis < 12 Jahren (≥ 25 kg), die die 50 mg/200 mg/25 mg Dosis von B/F/TAF erhielten, undbei 22 Kindern im Alter von ≥ 2 Jahren (≥ 14 bis < 25 kg), die die 30 mg/120 mg/15 mg Dosis von

B/F/TAF erhielten, erreicht wurden, waren im Allgemeinen höher als die Expositionen bei

Erwachsenen. Die Expositionen gegenüber Bictegravir, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und

Tenofovir bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Expositionen gegenüber Bictegravir, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und

Tenofovir bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen

Kinder im Alter von Kinder im Alter Jugendliche im Erwachseneb≥ 2 Jahren, von 6 bis < 12 Alter von 12 bis≥ 14 bis < 25 kga Jahren, ≥ 25 kga < 18 Jahren,≥ 35 kga

B/F/TAF B/F/TAF(30 mg/120 mg/15 mg) (50 mg/200 mg/25 mg)n = 12 n = 25 n = 24 n = 77

BIC

AUCtau 108 364,5 (22,9) 121 034,2 (36,4) 109 668,1 (30,6) 94 227,1 (34,7)(ng*h/ml)

Cmax 10 040,0 (19,9) 10 988,8 (28,3) 8 087,1 (29,9) 6 801,6 (30,1)(ng/ml)

Ctau 1 924,5 (78,3)c 2 366,6 (78,8)d 2 327,4 (48,6) 2 256,7 (47,3)g(ng/ml)

FTC

AUCtau 14 991,2 (21,9) 17 565,1 (36,9) 13 579,1 (21,7) 12 293,6 (29,2)(ng*h/ml)

Cmax 3 849,2 (34,7) 3 888,4 (31,0) 2 689,2 (34,0) 2 127,0 (34,7)(ng/ml)

Ctau 210,3 (242,9)c 226,7 (322,8)d 64,4 (25,0) 96,0 (37,4)h(ng/ml)

TAF

AUCtau 305,4 (42,6) 434,5 (94,9)e 347,9 (113,2)f 229,3 (63,0)(ng*h/ml)

C dmax 413,8 (31,0) 581,8 (99,9) 333,9 (110,6) 276,5 (62,4)(ng/ml)

Ctau n. z. n. z. n. z. n. z.(ng/ml)

TFV

AUC itau 326,6 (23,8) 427,7 (28,5) 333,5 (31,5) 292,6 (27,4)(ng*h/ml)

Cmax 21,9 (29,2) 35,5 (89,0) 24,0 (64,2) 15,2 (26,1)i(ng/ml)

Ctau 10,3 (30,5)c 14,0 (30,2)d 11,1 (32,4) 10,6 (28,5)i(ng/ml)

BIC = Bictegravir; FTC = Emtricitabin; TAF = Tenofoviralafenamidfumarat; TFV = Tenofovirn. z. = nicht zutreffend; % CV = prozentualer Variationskoeffizient

Die Daten werden als mittlerer % CV dargestellt.a Intensive PK-Daten aus der Studie GS-US-380-1474b Intensive PK-Daten aus den Studien GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 für die

BIC-, FTC- und TAF-PK-Expositionen und Populations-PK-Daten aus den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 für die TFV-PK-Expositionen.

c n = 11d n = 24e n = 22f n = 23g n = 75h n = 74i n = 841

Die Plasmaexpositionen von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid waren während der

Schwangerschaft niedriger als nach der Geburt, während die Expositionen nach der Geburt im

Allgemeinen höher waren als bei nicht schwangeren Erwachsenen (Tabelle 6). Die Expositionenwaren im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft im Allgemeinen ähnlich. Dies galt auchfür die Expositionen in der 6. und 12. Woche nach der Geburt. Auf der Grundlage der Expositions-

Wirkungs-Beziehungen für Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid werden die

Veränderungen der Exposition während der Schwangerschaft nicht als klinisch relevant angesehen;allerdings werden bei schwangeren Patientinnen spezifische Dosisanpassungen für gleichzeitigverabreichte orale Arzneimittel oder Ergänzungsmittel, die polyvalente Kationen enthalten, empfohlen(siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 6: PK-Parameter von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid im Steady-state bei HIV-infizierten, virologisch supprimierten schwangeren Frauen im dritten Trimenonund 12 Wochen nach der Geburt im Vergleich zu historischen Daten bei nicht schwangeren

Erwachsenen mit HIV-1

Parameter Drittes Trimenon Woche 12 nach der

Geburt Nicht schwangere

Mittelwert (%CV) (n = 30) (n = 32) Erwachsene mit HIV-1

Bictegravir

Cmax(µg/ml) 5,37 (25,9) 11,0 (24,9) 6,15 (22,9)b

AUCtau(µg*h/ml) 60,2 (29,1) 148 (28,5) 102 (26,9)b

Ungebundene AUC atau(µg*h/ml) 0,219 (33,9) 0,374 (32,2) k. A.

Ctrough b(µg/ml) 1,07 (41,7) 3,64 (34,1) 2,61 (35,2)

Emtricitabin

Cmax(µg/ml) 2,59 (26,5) 3,36 (26,9) 2,13 (34,7)c

AUCtau(µg*h/ml) 10,4 (20,3) 15,3 (21,9) 12,3 (29,2)c

Ctrough(µg/ml) 0,05 (27,2) 0,08 (33,7) 0,096 (37,4)c

Tenofoviralafenamid

Cmax(µg/ml) 0,27 (42,1) 0,49 (52,5) 0,121 (15,4)d

AUCtau(µg*h/ml) 0,21 (45,0) 0,30 (31,8) 0,142 (17,3)d

Ungebundene AUC atau(µg*h/ml) 0,016 (28,4) 0,017 (23,4) k. A.

CV = Variationskoeffizient; k. A. = keine Angabea Berechnet durch Bereinigung der individuellen AUCtau-Schätzungen um die % ungebundene Fraktion.b Aus der Populations-PK-Analyse der Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; n = 1 193.c Aus der intensiven PK-Analyse der Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; n = 77.d Aus der Populations-PK-Analyse der Studien 1489 und 1490; n = 486.

Bictegravir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität.

Bictegravir zeigte weder in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen (in Dosen von biszu 100 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und 300 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, was

Expositionen vom etwa 15-fachen [männlich] bzw. 23-fachen [weiblich] der Exposition deshumantherapeutischen Dosisbereichs entspricht) noch in einer 2-jährigen Studie an Ratten (in Dosenbis zu 300 mg/kg/Tag, was Expositionen entspricht, die etwa 31-fach über der humanen Expositionlagen) ein kanzerogenes Potenzial.

In Studien zu Bictegravir an Affen erwies sich die Leber als primäres Zielorgan für Toxizität.

Hepatobiliäre Toxizität wurde in einer 39-wöchigen Studie mit Dosen von 1.000 mg/kg/Tagbeschrieben, die zu Expositionen führten, die etwa dem 16-Fachen der Exposition beim Menschen inder für den Menschen empfohlenen Dosis entsprach; sie war nach einer Erholungsphase von4 Wochen teilweise reversibel.

Tierstudien mit Bictegravir haben keine Hinweise auf Teratogenität oder Auswirkungen auf die

Fortpflanzungsfähigkeit ergeben. Bei Jungtieren von Ratten und Kaninchen, die während der

Trächtigkeit Bictegravir erhalten hatten, wurden keine toxikologisch signifikanten Auswirkungen aufentwicklungsbezogene Endpunkte beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenziallassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Bei Mäusen und Ratten wurde für Emtricitabin ein geringes kanzerogenes Potenzialnachgewiesen.

In präklinischen Studien zu Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und

Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter

Knochenmineraldichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbeimindestens um das 43-Fache höher als nach Anwendung von B/F/TAF zu erwarten ist. Bei einer

Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 14- bzw. 43-Fachen dererwarteten Expositionen nach einer Anwendung von B/F/TAF trat in Augen von Hunden eineminimale Infiltration von Histiozyten auf.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene

Aktivität.

Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Expositionaufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eineperi-/postnatale Untersuchung bei Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf denkonventionellen Studien zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen

Toxizitätsstudie mit Tenofovirdisoproxil waren allerdings in maternal-toxischen Dosierungen die

Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Poly(vinylalkohol) (E203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche festverschlossen halten. Nicht verwenden, wenn die Versiegelung über der Flaschenöffnung defekt istoder fehlt.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Nichtverwenden, wenn die Folie über der Blisterpackung defekt ist oder Löcher hat.

Die folgenden Packungskonfigurationen sind erhältlich:

Flasche

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg und Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg Tabletten sind in weißen Flaschenaus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen,mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung, verpackt, die je 30 Filmtabletten enthalten.

Jede Flasche enthält Silicagel-Trockenmittel und Polyester-Füllmaterial.

- Umkarton mit 1 Flasche, die 30 Filmtabletten enthält

- Umkarton mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg Blisterpackungen bestehend aus Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polychlortrifluorethylen (PVC/PE/PCTFE)-Folie, verschweißt mit Aluminiumdeckfolie, die ein

Molekularsieb-Trockenmittel in jeder Blistervertiefung enthält.

- Umkarton mit 30 Filmtabletten (4 x Blisterstreifen mit 7 Filmtabletten und1 x Blisterstreifen mit 2 Filmtabletten).

- Umkarton mit 90 (3 Blisterpackungen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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County Cork, T45 DP77

Irland

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EU/1/18/1289/004

EU/1/18/1289/005

EU/1/18/1289/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Januar 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.