BEOVU 120mg / ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Beovu 120 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută

Beovu 120 mg/ml soluție injectabilă

Un ml de soluție injectabilă conține brolucizumab* 120 mg.

* Brolucizumab este un fragment monocatenar al regiunii variabile (scFv) de anticorp monoclonal umanizat, produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie ADN recombinant.

Beovu 120 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține 19,8 mg brolucizumab în 0,165 ml soluție. Aceasta asigură o cantitate adecvată pentru administrarea unei singure doze de 0,05 ml soluție conținând 6 mg brolucizumab.

Beovu 120 mg/ml soluție injectabilă

Fiecare flacon conține 27,6 mg brolucizumab în 0,23 ml soluție. Acesta asigură o cantitate adecvată pentru administrarea unei singure doze de 0,05 ml soluție conținând 6 mg de brolucizumab.

Fiecare seringă preumplută conține 0,03 mg polisorbat 80 în 0,165 ml de soluție. Aceasta corespunde cu 0,01 mg polisorbat 80 per doză (0,05 ml).

Fiecare flacon conține 0,05 mg polisorbat 80 în 0,23 ml de soluție. Aceasta corespunde cu 0,01 mg polisorbat 80 per doză (0,05 ml).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluţie apoasă, limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la galben-maroniu deschis.

Beovu este indicat la adulţi pentru tratamentul

* degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă) (vezi pct. 5.1),

* afectării acuității vizuale, cauzată de edemul macular diabetic (EMD) (vezi pct. 5.1).

Beovu trebuie administrat de un oftalmolog cu experienţă în injectarea intravitreană.

DMLV, forma umedă

Inițierea terapiei - încărcare

Doza recomandată este de 6 mg brolucizumab (0,05 ml soluție), administrată ca injecţie intravitreană, la interval de 4 săptămâni (lunar) pentru primele 3 doze. Se recomandă să se efectueze o evaluare a activității bolii la 16 săptămâni (4 luni) de la începerea tratamentului.

Alternativ, 6 mg brolucizumab (0,05 ml soluție) pot fi administrate la intervale de 6 săptămâni pentru primele 2 doze. Se recomandă efectuarea unei evaluări a activității bolii la 12 săptămâni (3 luni) de la inițierea tratamentului. Poate fi administrată o a treia doză în funcție de activitatea bolii evaluată pe baza acuităţii vizuale și/sau parametrii anatomici la săptămâna 12.

Terapie de întreținere

După ultima doză de încărcare, medicul poate individualiza intervalele de tratament în funcție de activitatea bolii evaluată pe baza acuităţii vizuale și/sau parametrii anatomici. La pacienții fără semne de boală activă, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 12 săptămâni (3 luni). La pacienții cu semne de activitate a bolii, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 8 săptămâni (2 luni). Dacă pacienţii sunt trataţi cu un regim de tip 'tratament si extindere” şi nu există semne de activitate a bolii, intervalele de tratament pot fi prelungite progresiv până cand semnele de activitate a bolii reapar.

Intervalul de tratament ar trebui să fie prelungit sau scurtat cu nu mai mult de 4 săptămâni (1 lună) odată (vezi pct. 5.1). Există date limitate privind intervalele de tratament mai lungi de 20 săptămâni (5 luni). Intervalul de tratament între două doze de Beovu nu trebuie să fie mai mic de 8 săptămâni (2 luni) (vezi pct. 4.4).

Dacă rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma continuării tratamentului, administrarea Beovu trebuie întreruptă.

Doza recomandată este de 6 mg brolucizumab (0,05 ml soluție), administrată sub formă de injecţie intravitreană, la interval de 6 săptămâni pentru primele 5 doze.

Ulterior, medicul poate personaliza intervalele de tratament în funcție de activitatea bolii, evaluată după acuitatea vizuală și/sau parametrii anatomici. La pacienții fără semne de boală activă, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 12 săptămâni (3 luni). La pacienții cu semne de activitate a bolii, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 8 săptămâni (2 luni). După 12 luni de tratament, la pacienții care nu prezintă activitate a bolii, pot fi avute în vedere intervale de tratament de până la 16 săptămâni (4 luni) (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Dacă rezultatele vizuale și anatomice indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma continuării tratamentului, administrarea Beovu trebuie întreruptă.

Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Brolucizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea brolucizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Beovu este exclusiv pentru administrare intravitreană.

Soluția pentru injectare trebuie inspectată vizual înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

Procedura de injectare intravitreană trebuie să aibă loc în condiţii aseptice, ceea ce presupune utilizarea unui dezinfectant chirurgical pentru mâini, utilizarea de mănuşi sterile, a unui câmp steril şi a unui blefarostat steril (sau un echivalent). Trebuie să fie disponibil echipament steril pentru efectuarea paracentezei ca măsură de precauție. Antecedentele medicale ale pacientului privind reacţiile de hipersensibilitate trebuie evaluate cu atenţie înainte de efectuarea procedurii intravitreene (vezi pct. 4.3). Înainte de injectare trebuie să se administreze un anestezic adecvat şi o substanță bactericidă cu spectru larg pentru a dezinfecta tegumentul periocular, pleoapele şi suprafaţa oculară.

Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitreană, evitându-se meridianul orizontal şi țintind spre centrul globului ocular. Apoi se injectează lent volumul de 0,05 ml; injectările ulterioare trebuie realizate în alte zone ale sclerei.

Imediat după injecția intravitreană, pacienții trebuie monitorizați pentru a se depista creșterea presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuziei capului nervului optic sau prin tonometrie. Dacă este necesar trebuie să existe disponibil echipament steril pentru paracenteză.

După injecția intravitreană pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat orice simptome care sugerează endoftalmita (de ex., durere oculară, înroșirea ochiului, fotofobie, vedere încețoșată).

Seringa preumplută este numai pentru o singură utilizare. Fiecare seringă preumplută trebuie utilizată numai pentru administrarea tratamentului într-un singur ochi.

Deoarece volumul conținut de seringa preumplută (0,165 ml) este mai mare decât doza recomandată (0,05 ml), o parte din volumul conținut în seringa preumplută trebuie aruncat înainte de administrare.

Injectarea întregului volum al seringii preumplute poate duce la supradozaj. Pentru a elimina bulele de aer împreună cu excesul de medicament, pistonul trebuie apăsat lent până când marginea de sub vârful opritorului din cauciuc este aliniată cu marcajul de dozare de 0,05 ml (echivalent cu 50 µl, și anume, 6 mg brolucizumab).

Flaconul este numai pentru o singură utilizare. Fiecare flacon trebuie utilizat numai pentru administrarea tratamentului într-un singur ochi.

Deoarece volumul conținut de flacon (0,23 ml) este mai mare decât doza recomandată (0,05 ml), o parte din volumul conținut în flacon trebuie aruncat înainte de administrare.

Injectarea întregului volum al flaconului poate duce la supradozaj. Pentru a elimina bulele de aer împreună cu excesul de medicament, aerul trebuie eliminat cu atenție din seringă și doza trebuie ajustată până la marcajul de 0,05 ml (echivalent cu 50 µl, adică 6 mg brolucizumab).

Pentru instrucțiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu infecţii oculare sau perioculare active sau suspicionate.

Pacienţii cu inflamaţii intraoculare active.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Endoftalmită, inflamație intraoculară, cataractă traumatică, decolare de retină, ruptură retiniană, vasculită și/sau ocluzie vasculară retiniană

Injectările intravitreene, inclusiv cele cu Beovu, au fost asociate cu endoftalmită, inflamaţii intraoculare, cataractă traumatică, decolare de retină și rupturi retiniene (vezi pct. 4.8). Atunci când se administrează Beovu, trebuie întotdeauna să se folosească tehnici adecvate de injectare aseptică.

Pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat orice simptome sugestive pentru evenimentele menționate mai sus.

Inflamație intraoculară, inclusiv vasculita și/sau ocluzia vasculară retiniană

La administrarea Beovu s-au raportat inflamații intraoculare, inclusiv vasculită retiniană și/sau ocluzie vasculară retiniană (vezi pct. 4.3 și 4.8). S-a observat un număr mai mare de inflamații intraoculare în rândul pacienților care au dezvoltat anticorpi la tratament. După evaluare, s-a identificat faptul că vasculita și/sau ocluzia vasculară retiniană sunt evenimente mediate imun. Inflamația oculară, inclusiv vasculita retiniană și/sau ocluzia vasculară retiniană, poate apărea după prima injecție intravitreană și în orice moment în timpul tratamentului. Aceste evenimente au fost observate mai frecvent la începutul tratamentului.

Pe baza studiilor clinice, în cursul tratamentului cu Beovu aceste evenimente au fost mai frecvente la sexul feminin decât la pacienții de sex masculin (de ex., 5,3% femei față de 3,2% bărbați în HAWK şi

HARRIER) și la pacienții japonezi.

La pacienții care dezvoltă aceste evenimente tratamentul cu Beovu trebuie întrerupt definitiv și evenimentele trebuie tratate prompt. Pacienţii cărora li s-a administrat Beovu, cu antecedente medicale de inflamație intraoculară și/sau ocluzie vasculară retiniană (12 luni de dinaintea primei injecții cu brolucizumab) trebuie monitorizați atent deoarece aceștia prezintă un risc crescut de a dezvolta vasculită și/sau ocluzie vasculară retiniană.

Intervalul dintre administrarea a două doze de Beovu în timpul tratamentului de întreținere nu trebuie să fie mai scurt de 8 săptămâni, având în vedere faptul că o incidență mai mare a inflamației intraoculare (inclusiv vasculită retiniană) și a ocluziei vasculare retiniene a fost raportată la pacienții cu nDMLV cărora li s-a administrat doza de întreținere Beovu la interval de 4 săptămâni comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat doza de întreținere Beovu la interval de 8 sau 12 săptămâni în studii clinice pivot de fază 3.

S-au observat creşteri tranzitorii ale presiunii intraoculare în primele 30 minute de la injectarea intravitreană a inhibitorilor factorului endotelial de creștere vasculară (VEGF), inclusiv brolucizumab (vezi pct. 4.8). Este necesară precauție crescută la pacienții cu glaucom insuficient controlat (nu se injectează Beovu când presiunea intraoculară este ≥30 mmHg). Atât presiunea intraoculară, cât și perfuzarea capului nervului optic trebuie monitorizate și tratate în mod adecvat.

Siguranța și eficacitatea brolucizumab administrat concomitent în ambii ochi nu au fost studiate.

Deoarece acesta este o proteină cu acțiune terapeutică, există potențial de imunogenitate asociat cu brolucizumab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie instruiți să informeze medicul dacă prezintă simptome cum sunt durere oculară sau disconfort ocular, ochi roșu, scăderea sau încețoșarea vederii, particule mici, numeroase în câmpul vizual sau sensibilitate crescută la lumină (vezi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a altor tratamente anti-VEGF

Nu există date disponibile privind administrarea concomitentă a Beovu în asociere cu alte medicamente anti-VEGF administrate în același ochi. Brolucizumab nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-VEGF (cu utilizare sistemică sau oftalmică) (vezi pct. 4.5).

Întreruperea utilizării

În tratamentul intravitrean cu anti-VEGF, administrarea dozei trebuie amânată și terapia nu trebuie reluată înainte de doza următoare programată în următoarele situații:

* scăderea acuităţii vizuale optime corectate (BCVA) cu ≥ 30 litere comparativ cu ultima evaluare a acuităţii vizuale;

* ruptură retiniană;

* hemoragie subretiniană care afectează centrul foveei, sau dacă hemoragia este ≥ 50% din suprafaţa totală a leziunii;

* chirurgie intraoculară efectuată sau planificată în precedentele sau următoarele 28 zile.

Factorii de risc asociaţi cu apariţia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar retinian după terapia cu anti-VEGF pentru forma umedă a DMLVinclud decolările mari şi/sau extinse ale epiteliului pigmentar retinian. La inițierea terapiei cu brolucizumab, trebuie procedat cu precauţie la pacienţii care prezintă aceşti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar.

Dezlipire regmatogenă de retină sau gaură maculară

Tratamentul trebuie întrerupt la subiecţii cu decolare regmatogenă de retină sau cu gaură maculară în stadiul 3 sau 4.

Efecte sistemice după utilizarea intravitreană

Au fost raportate efecte sistemice după utilizarea intravitreană, inclusiv hemoragii non-oculare și evenimente tromboembolice arteriale după injectarea intravitreană de inhibitori VEGF. Există un risc teoretic ca acestea să poată fi asociate cu inhibarea VEGF. Există informații limitate privind siguranța în cazul tratamentului la pacienții cu DMLVși EMD, cu antecedente de accident vascular cerebral, accidente vasculare cerebrale ischemice tranzitorii sau infarct miocardic în decursul precedentelor 3 luni. Trebuie procedat cu precauție la tratarea acestor pacienți.

Populații de pacienți pentru care există date limitate

Există experiență limitată privind tratamentul cu Beovu la pacienții cu diabet zaharat cu HbA1c mai mare de 10% sau cu retinopatie diabetică proliferativă. De asemenea, nu există experiență privind tratamentul cu Beovu la pacienții cu diabet zaharat cu hipertensiune arterială necontrolată. Această lipsă de informații trebuie avută în vedere de medic atunci când tratează astfel de pacienți.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică, practic, nu conține sodiu.

Conținut de polisorbat 80

Acest medicament conține 0,01 mg polisorbat 80 per doză (0,05 ml). Polisorbații pot provoca reacții alergice. Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă au orice fel de alergie cunoscută.

Nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile.

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu brolucizumab și timp de minimum o lună de la ultima doză, când se întrerupe tratamentul cu brolucizumab.

Datele provenite din utilizarea brolucizumab la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Un studiu efectuat la maimuțe cynomolgus gestante nu a evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere.

Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Deși expunerea sistemică după administrarea oculară este foarte mică, din cauza mecanismului de acțiune, există un posibil risc pentru dezvoltarea embriofetală. Prin urmare, brolucizumab nu trebuie utilizat pe durata sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul posibil depășește riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă brolucizumab se excretă în laptele uman. Într-un studiu privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, brolucizumab nu a fost detectat în laptele matern sau în plasma puiului sugar la maimuțele cynomolgus (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născut/sugar.

Brolucizumab nu este recomandat în timpul alăptării și alăptarea nu trebuie începută timp de minimum o lună de la ultima doză, în cazul întreruperii tratamentului cu brolucizumab. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu brolucizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu au fost efectuate studii privind funcția de reproducere sau fertilitatea. Inhibarea VEGF s-a dovedit a afecta dezvoltarea foliculară, funcția corpului luteal și fertilitatea. Pe baza mecanismului de acțiune al inhibitorilor VEGF, există un posibil risc asupra funcției de reproducere la femei.

Beovu are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza unor posibile tulburări temporare ale vederii ca urmare a administrării injecției intravitreene și a examenului oftalmologic asociat. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă sau să nu folosească utilaje înainte de recuperarea suficientă a vederii.

DMLV, forma umedă

Pentru DMLV, forma umedă, un total de 88 pacienți tratați cu brolucizumab a reprezentat populația de siguranță în două studii de fază III. Dintre aceștia, 730 pacienți au fost tratați cu doza recomandată de 6 mg.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost acuitate vizuală redusă (7,3%), cataractă (7,0%), hemoragie conjunctivală (6,3%) și flocoane vitreene (5,1%).

Reacțiile adverse cele mai grave au fost orbire (0,8%), endoftalmită (0,7%), ocluzia arterei retiniene (0,8%) și decolare de retină (0,7%).

Pentru EMD, un total de 558 pacienți tratați cu brolucizumab a reprezentat populația de siguranță în două studii de fază III. Dintre aceștia, 368 pacienți au fost tratați cu doza recomandată de 6 mg.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cataractă (9,0%), hemoragia conjunctivală (6,5%) și presiunea intraoculară crescută (5,4%).

Reacțiile adverse cele mai severe au fost cataracta (9,0%), ocluzia vasculară retiniană (1,1%), ocluzia arterei retiniene (0,8%) și endoftalmita (0,5%).

Reacțiile adverse care au apărut după administrarea Beovu în studiile clinice sunt sintetizate în

Tabelul 1 de mai jos.

Reacțiile adverse (Tabelul 1) sunt prezentate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente menționate mai întâi. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1 Frecvențe ale reacțiilor adverse în studii clinice

Aparate, sisteme şi organe conform MedDRA Categoria de frecvență*

Hipersensibilitate (inclusiv urticarie, erupții cutanate Frecvente tranzitorii, prurit, eritem)

Acuitate vizuală diminuată Frecvente

Hemoragie retiniană Frecvente

Uveită Frecvente

Iridociclită Frecvente

Irită Frecvente

Ocluzie vasculară retiniană Frecvente

Hemoragie vitreană Frecvente

Decolare de corp vitros Frecvente

Ruptură retiniană Frecvente

Cataractă Frecvente

Hemoragie conjunctivală Frecvente

Flocoane vitreene Frecvente

Durere oculară Frecvente

Presiune intraoculară crescută Frecvente

Conjunctivită Frecvente

Ruptură de epiteliu pigmentar retinian Frecvente

Vedere înceţoşată Frecvente

Eroziune corneană Frecvente

Keratită punctată Frecvente

Orbire Mai puțin frecvente

Endoftalmită Mai puțin frecvente

Decolare de retină Mai puțin frecvente

Hiperemie conjunctivală Mai puțin frecvente

Hiperlăcrimare Mai puțin frecvente

Senzație anormală la nivel ocular Mai puțin frecvente

Decolare de epiteliu pigmentar retinian Mai puțin frecvente

Vitrită Mai puțin frecvente

Inflamația camerei anterioare Mai puțin frecvente

Congestie la nivelul camerei anterioare Mai puțin frecvente

Edem cornean Mai puțin frecvente

Vasculită retiniană Mai puțin frecvente

Sclerită** Mai puțin frecvente

*Categoria de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe cea mai conservatoare rată a incidenței din studiile centralizate, pivot, de fază III privind nDMLV sau EMD.

**inclusiv episclerită

Există posibilitatea apariției unui răspuns imun la pacienții tratați cu Beovu.

DMLV, forma umedă

Ca urmare a administrării Beovu timp de 88 săptămâni, la 23-25% dintre pacienți au fost identificați anticorpi anti-brolucizumab determinați de tratament.

După administrarea Beovu timp de 96 săptămâni, la 16-23% dintre pacienți au fost detectați anticorpi anti-brolucizumab determinați de tratament.

În rândul pacienților cu DMLV și EMD, cu anticorpi induși de tratament, a fost observat un număr mai mare de reacții adverse de tip inflamație intraoculară. După evaluare, s-a identificat faptul că vasculita retiniană și/sau ocluzia vasculară retiniană, de obicei, asociate inflamației intraoculare, sunt evenimente adverse mediate imun determinate de expunerea la Beovu (vezi pct. 4.4). Anticorpii anti-brolucizumab nu par a avea impact asupra eficacității clinice.

Reacții adverse asociate clasei de medicamente

Există un risc teoretic de apariție a evenimentelor tromboembolice arteriale, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic după administrarea intravitreană a inhibitorilor de VEGF. A fost observată o rată scăzută a incidenței evenimentelor arteriale tromboembolice în studiile clinice cu brolucizumab la pacienții cu DMLV și EMD. Nu au existat diferențe majore notabile între grupurile la care s-a administrat brolucizumab și cele la care s-a administrat comparator.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu un volum mai mare decât cel recomandat pentru injectare poate crește presiunea intraoculară. În cazul supradozajului, presiunea intraoculară trebuie, monitorizată și, dacă medicul curant consideră necesar, trebuie inițiat tratament adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente de uz oftalmologic, medicamente antineovascularizaţie, codul ATC: S01LA06

Brolucizumab este un fragment monocatenar al regiunii variabile (scFv) de anticorp monoclonal recombinant umanizat, cu o masă moleculară de ~26 kDa.

Nivelurile crescute ale factorului endotelial de creștere vasculară A (VEGF-A) sunt asociate cu angiogeneză oculară patologică și edem retinian. Brolucizumab se leagă cu mare afinitate la izoformele VEGF-A (de exemplu, VEGF110, VEGF121, şi VEGF165), împiedicând astfel legarea

VEGF-A la receptorii săi, VEGFR-1 și VEGFR-2. Inhibând legarea VEGF-A, brolucizumab suprimă proliferarea celulară endotelială, reducând astfel neovascularizația patologică și scăzând permeabilitatea vasculară.

DMLV, forma umedă

În studiile HAWK și HARRIER, parametrii anatomici asociați cu extravazarea de sânge și lichid care caracterizează neovascularizația coroidiană (NVC) au făcut parte din evaluările privind activitatea bolii determinând deciziile de tratament. La pacienții tratați cu Beovu au fost observate reduceri ale grosimii subcâmpului central retinian (SCR) și ale lichidului intraretinian/subretinian (LIR/LSR) sau a infiltratului subepitelial (sub-RPE), încă din primele 4 săptămâni de la începerea tratamentului și până în săptămâna 48 și săptămâna 96.

În săptămâna 16, scăderea SCR la administrarea Beovu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, comparativ cu terapia cu aflibercept, în ambele studii (HAWK: -161 față de -134 microni;

HARRIER: -174 față de -134 microni). Această scădere față de valoarea inițială a SCR a fost, de asemenea, semnificativă din punct de vedere statistic în săptămâna 48 (HAWK: -173 față de -144 microni; HARRIER: -194 față de -144 microni) și s-a menținut până la sfârșitul fiecărui studiu în săptămâna 96 (HAWK: -175 față de -149 microni; HARRIER: -198 față de -155 microni).

În săptămâna 16, diferența privind procentul de pacienți cu lichid intra-/subretinian a fost semnificativă din punct de vedere statistic la administrarea Beovu, față de aflibercept, în ambele studii (HAWK: 34% față de 52%; HARRIER: 29% față de 45%). Această diferență a fost, de asemenea, semnificativă din punct de vedere statistic în săptămâna 48 (HAWK: 31% față de 45%; HARRIER:

26% față de 44%) și s-a menținut până la sfârșitul fiecărui studiu în săptămâna 96 (HAWK: 24% față de 37%; HARRIER: 24% față de 39%).

În săptămâna 16, diferența privind procentul de pacienți cu infiltrat subepitelial a fost semnificativă din punct de vedere statistic la administrarea Beovu, față de aflibercept, în ambele studii (HAWK:

19% față de 27%; HARRIER: 16% față de 24%). Această diferență a fost, de asemenea, semnificativă din punct de vedere statistic în săptămâna 48 (HAWK: 14% față de 22%; HARRIER: 13% față de 22%) și s-a menținut până la sfârșitul fiecărui studiu în săptămâna 96 (HAWK: 11% față de 15%;

HARRIER: 17% față de 22%).

În aceste studii, pentru pacienții tratați cu Beovu, reducerea leziunilor de neovascularizaţiei coroidiene patologice (NVC) au fost observate începând cu săptămâna 12, precum și în săptămânile 48 și 96 de la inițierea tratamentului.

În studiile KESTREL și KITE, parametrii anatomici au făcut parte din evaluările privind activitatea bolii determinând deciziile de tratament. Au fost observate scăderi ale grosimii SCR și ale cantității de

LIR/LSR la pacienții tratați cu Beovu la doar 4 săptămâni de la inițierea tratamentului și până în săptămâna 52. Aceste scăderi au fost menținute până în săptămâna 100.

DMLV, forma umedă

Eficacitatea și siguranța Beovu au fost evaluate în două studii de fază III randomizate, multicentrice, controlate activ dublu-orb (HAWK și HARRIER) efectuate la pacienții cu DMLV neovasculară (umedă). În aceste studii au fost tratați un total de 1 817 pacienți, timp de doi ani (88 cu Beovu și 729 cu comparatorul aflibercept). Vârsta pacienților a fost cuprinsă între 50 și 97 ani, cu o vârstă medie de 76 ani.

În ambele studii, după primele trei doze lunare (săptămânile 0, 4 și 8), administrarea brolucizumab s-a efectuat la interval de 12 săptămâni, cu opțiunea ajustării administrării dozei la un interval de 8 săptămâni, în funcție de activitatea bolii. Activitatea bolii a fost evaluată de un medic pe durata primului interval de 12 săptămâni (în săptămânile 16 și 20) și la fiecare vizită ulterioară programată la intervale de 12 săptămâni. La pacienții diagnosticați cu boală activă (de exemplu, acuitate vizuală scăzută, grosime crescută a subcâmpului central retinian [SCR] și/sau prezență a lichidului intraretinian [LIR]/lichidului subretinian [LSR] sau a infiltratului subepitelial [sub-RPE]) la oricare dintre aceste vizite s-a ajustat administrarea dozei la interval de 8 săptămâni. Comparatorul aflibercept a fost administrat la interval de 8 săptămâni, după primele 3 doze lunare.

Criteriul principal de eficacitate în studii a fost modificarea față de valoarea inițială a acuității vizuale optim corectate (BCVA) până în săptămâna 48, măsurată cu ajutorul scorului de litere ETDRS (Early

Treatment Diabetic Retinopathy Study/Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce), obiectivul principal fiind acela de a demonstra non-inferioritatea Beovu față de aflibercept. În ambele studii,

Beovu (administrat la interval de 12 săptămâni sau de 8 săptămâni) a demonstrat o eficacitate non-inferioară față de aflibercept 2 mg (administrat la interval de 8 săptămâni). Îmbunătăţirile în acuitatea vizuală observate în primul an s-au menținut în al doilea an.

Rezultatele detaliate ale ambelor studii au fost evidențiate în Tabelul 2 și în Figura 1 de mai jos.

Tabelul 2 Rezultate privind acuitatea vizuală în săptămânile 48 și 96 în studiile de fază III

HAWK și HARRIER HAWK HARRIER

Criteriu de eficacitate Săptă Beovu Aflibercept Diferență Beovu Aflibercept Diferență mână (n=360) 2 mg (IÎ 95%) (n=370) 2 mg (IÎ 95%) (n=360) brolucizumab (n=369) brolucizumab - aflibercept - aflibercept

Modificare medie 48 6,6 6,8 -0,2 6,9 7,6 -0,7 față de valoarea (SE=0,71) (SE=0,71) (-2,1, 1,8) (SE=0,61) (SE=0,61) (-2,4, 1,0) inițială a BCVA P<0,0001 a) P <0,0001 a) (măsurată după 36 - 6,7 6,7 0,0 6,5 7,7 -1,2 scorul ETDRS) 48 b) (SE=0,68) (SE=0,68) (-1,9, 1,9) (SE=0,58) (SE=0,58) (-2,8, 0,4)

P<0,0001 a) P=0,0003 a) 96 5,9 5,3 0,5 6,1 6,6 -0,4 (SE=0,78) (SE=0,78) (-1,6, 2,7) (SE=0,73) (SE=0,73) (-2,5,1,6) % pacienți care au 48 33,6 25,4 8,2 29,3 29,9 -0,6 câștigat minimum (2,2, 15,0) (-7,1, 5,8) 15 litere 96 34,2 27,0 7,2 29,1 31,5 -2,4 (1,4, 13,8) (-8,8, 4,1) % pacienți care au 48 6,4 5,5 0,9 3,8 4,8 -1,0 pierdut acuitate (-2,7, 4,3) (-3,9, 2,2) vizuală (%) 96 8,1 7,4 0,7 7,1 7,5 -0,4 (≥15 litere) (-3,6, 4,6) (-3,8, 3,3)

BCVA: best corrected visual acuity (=acuitatea vizuală optim corectată datele lipsă sunt adăugate utilizând metoda ultimei observații reportate (LOCF)

ETDRS: Studiul tratamentului precoce în retinopatia diabetică/Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

SE: eroare standard a) Valoarea p se referă la testul de non-inferioritate, cu o marjă de non-inferioritate de 4,0 litere. b) Criteriu secundar cheie, evaluat în funcție de momentul administrării tratamentelor cu Beovu și aflibercept.

Figura 1 Modificarea medie a acuității vizuale față de valoarea inițială până în săptămâna 96 în studiile HAWK și HARRIER

HAWK 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Timp (săptămâni)

Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360)

HARRIER 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Timp (săptămâni)

Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369)

Îmbunătățirea acuității vizuale în studiile HAWK și HARRIER a fost obținută în săptămâna 48 la 56%, respectiv 51% dintre pacienții tratați cu Beovu cu administrare la interval de 12 săptămâni, și la 45%, respectiv 39% dintre pacienți în săptămâna 96. Dintre pacienții identificați ca eligibili în timpul primului interval de 12 săptămâni pentru schema terapeutică cu administrare a dozei la interval de 12 săptămâni, 85% și 82% au rămas la această schemă terapeutică până în săptămâna 48, și, 82% și 75% până în săptămâna 96.

Efectele tratamentului în subgrupele evaluate (de exemplu, vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul inițial, grosime retiniană la momentul inițial, tipul leziunilor, dimensiunea leziunilor,

Modificare a acuității vizuale față de valoarea inițială Modificare a acuității vizuale față de valoarea inițială (litere) (litere) statusul edemului) în fiecare studiu au fost în general în concordanță cu rezultatele în populația globală.

Activitatea bolii a fost evaluată după modificările acuității vizuale și/sau a parametrilor anatomici, inclusiv grosimea SCR și/sau prezența LIR/LSR sau sub-RPE. Activitatea bolii a fost evaluată pe întreaga durată a studiilor. Parametrii anatomici de boală activă s-au redus în săptămâna 48 și în săptămâna 96 în grupurile de tratament cu Beovu, comparativ cu aflibercept (vezi 'Efecte farmacodinamice”).

Diferența privind procentul de pacienți cu semne de boală activă în săptămâna 16 a fost semnificativă la administrarea Beovu, comparativ cu aflibercept (24% față de 35% în HAWK, p=0,0013; 23% față de 32% în HARRIER, p=0,0021).

În ambele studii, Beovu a demonstrat creșteri semnificative clinic față de valoarea inițială în ceea ce privește criteriul secundar prespecificat; rezultatele care au fost raportate de pacient, prin completarea chestionarului NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire). Magnitudinea acestor modificări a fost similară celei observate în alte studii publicate, ceea ce corespunde unui câștig de 15 litere în BCVA. Beneficiile privind rezultatele raportate de pacienți au fost menținute în al doilea an.

Nu au fost identificate diferențe clinic semnificative între Beovu și aflibercept în ceea ce privește modificările la săptămâna 48 față de valoarea inițială pentru scorul total și subscalele NEI VFQ-25 (vedere generală, durere oculară, activități ce implică vederea de aproape, activități ce implică vederea la distanță, relații sociale, sănătate mintală, sarcini vizuale, dependență, șofat, vedere policromă și vedere periferică).

Rezultatele obținute în brațele de tratament în care s-a administrat Beovu în studiile HAWK și

HARRIER, în care Beovu a fost administrat la interval de 4 săptămâni (lunar) pentru primele 3 doze (încărcare), urmate de dozele de întreținere la intervale de 12 sau 8 săptămâni, au fost reproduse într-un studiu cu simularea unui model farmacocinetic/farmacodinamic populațional în care Beovu a fost administrat la interval de 6 săptămâni pentru primele 2 sau 3 doze (de încărcare), urmate de doze de întreținere la intervale de 12 sau 8 săptămâni.

În studiul TALON, multicentric, randomizat, dublu orb, cu două brațe de tratament, de fază IIIb, cu durata de 64 săptămâni, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa Beovu comparativ cu aflibercept 2 mg la pacienţii cu DMLV neovasculara, a fost examinat un regim de dozare de tip “tratament si extindere” pentru faza de întreținere.

Au fost randomizaţi 737 pacienţi, în raport de 1:1, în unul dintre cele două braţe de tratament, fie brolucizumab 6 mg, fie aflibercept 2 mg. Pacienţilor din ambele braţe de tratament li s-a administrat tratamentul o dată la 4 săptămâni pentru primele 3 injecţii şi apoi o injecţie după 8 săptămâni. Ulterior, intervalele de tratament au fost fie la 8 săptămâni, 12 săptămâni sau 16 săptămâni până în săptămâna 60 sau 62.

Modificarea medie a BCVA în săptămâna 64 faţă de valoarea iniţială a fost de +4,7 litere ETDRS faţă de +4,9 litere ETDRS pentru Beovu, respectiv aflibercept 2 mg.

Rezultatele intervalelor de tratament la săptămâna 64 sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3 Ultimul interval de tratament, fără activitate a bolii: procentul de pacienți la săptămâna 64

Brațul de studiu

Interval Brolucizumab 6 mg Aflibercept 2 mg (săptămâni) n=366 n=368 4 23,2% 41,8% 8 26,0% 22,0% 12 22,4% 23,9% 16 28,4% 12,2% 255 subiecţi care au finalizat studiul TALON au fost înrolaţi într-un studiu deschis, de extensie a studiului TALON, cu un singur braț de tratament, cu durata de 56 săptămâni, și tratați cu brolucizumab in regim de dozare de tip “tratament si extindere”, fără o fază de încărcare și cu un interval maxim de tratament de până la 20 săptămâni.

La săptămâna 56, peste 50% dintre cei 237 subiecţi cărora li s-au administrat cel puţin 2 injecţii se aflau într-un interval de tratament de 16 săptămâni (24,9%) sau 20 săptămâni (28,7%) și nu au prezentat activitate a bolii, în timp ce acuitatea vizuală a fost menținută pe tot parcursul studiului.

Eficacitatea și siguranța Beovu au fost evaluate în două studii de fază III randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate activ (KESTREL și KITE), la pacienți cu afectare vizuală cauzată de edemul macular diabetic. Un total de 926 pacienți au fost tratați timp de doi ani (558 cu brolucizumab și 368 cu aflibercept 2 mg). Vârsta pacienților a fost cuprinsă între 23 și 87 ani, cu o vârstă medie de 63 ani.

În ambele studii, după primele cinci doze (săptămânile 0, 6, 12, 18 și 24), pacienții cărora li s-a administrat brolucizumab au fost tratați ulterior la intervale de 12 săptămâni, cu opțiunea de ajustare a intervalului de administrare la 8 săptămâni în funcție de evoluția bolii. Evoluția bolii a fost evaluată de către un medic în primul interval de 12 săptămâni (în săptămânile 32 și 36) și la fiecare vizită ulterioară programată pentru administrarea tratamentului. Pacienții care au prezentat activitate a bolii (de exemplu, acuitate vizuală scăzută, SCR crescut) la oricare dintre aceste vizite, au fost trecuți la intervalul de tratament de 8 săptămâni. În anul 2 al studiului KITE, pacienții care nu au prezentat activitate a bolii au putut prelungi intervalul de tratament până la 16 săptămâni. Comparatorul aflibercept a fost administrat la interval de 8 săptămâni după primele 5 doze administrate lunar.

Obiectivul primar de eficacitate pentru studii a fost modificarea față de valoarea inițială a BCVA până în săptămâna 52, măsurată conform scorului ETDRS, obiectivul principal fiind demonstrarea non-inferiorității Beovu față de aflibercept 2 mg. În ambele studii, Beovu (administrat la 12 săptămâni sau la 8 săptămâni) a demonstrat o eficacitate non-inferioară față de aflibercept 2 mg (administrat la 8 săptămâni).

Rezultatele KESTREL și KITE au demonstrat, de asemenea, non-inferioritatea Beovu față de aflibercept 2 mg pentru obiectivul secundar principal (modificarea medie față de valoarea inițială a

BCVA în perioada dintre săptămâna 40 și săptămâna 52).

Îmbunătățirile privind acuitatea vizuală observate în primul an au fost menținute în al doilea an.

Rezultatele detaliate ale ambelor studii sunt prezentate în Tabelul 4 și în Figura 2 de mai jos.

Tabelul 4 Rezultate privind acuitatea vizuală în săptămânile 52 și 100 în studiile de fază III

KESTREL și KITE KESTREL KITE

Rezultat Săptămâna Beovu Aflibercept Diferență Beovu Aflibercept Diferență privind (n=189) 2 mg (IÎ 95%) (n=179) 2 mg (IÎ 95%) eficacitatea (n=187) brolucizumab (n=181) brolucizumab- - aflibercept aflibercept

Modificare 52 9,2 10,5 -1,3 10,6 9,4 1,2 față de (0,57) (0,57) (-2,9, 0,3) (0,66) 0,66) (-0,6, 3,1) valoarea P <0,001a P <0,001a inițială a 40-52 9,0 10,5 -1,5 10,3 9,4 0,9

BCVA (0,53) (0,53) (-3,0, 0,0) (0,62) (0,62) (-0,9, 2,6) (măsurată P <0,001a P <0,001a după scorul 100 8,8 10,6 -1,7 10,9 8,4 2,6

ETDRS) - (0,75) (0,75) (-3,8, 0,4) (0,85) (0,85) (0,2, 4,9) medie LS (SE)

Câștig de 52 36,0 40,1 -4,1 46,8 37,2 9,6 minimum (-13,3, 5,9) (-0,4, 20,2) 15 litere în 100 39,2 42,2 -3,0 50,4 36,9 13,6

BCVA față (-12,5, 6,3) (3,3, 23,5) de valoarea inițială sau

BCVA ≥84 litere (%)

BCVA: best corrected visual acuity (= acuitatea vizuală optim corectată); evaluările BCVA după începerea tratamentului alternativ pentru EMD la nivelul ochiului studiat au fost cenzurate și înlocuite cu ultima valoare anterioară începutului acestui tratament alternativ.

ETDRS: Studiul tratamentului precoce în retinopatia diabetică/Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (=studiul tratamentului precoce în retinopatia diabetică)

LS: least-square cele mai mici pătrate

SE: eroare standard a Valoarea p se referă la testul de non-inferioritate, cu o marjă de non-inferioritate de 4,0 litere

Figura 2 Modificarea medie a acuității vizuale în săptămâna 100 în studiile de fază III

KESTREL și KITE

KESTREL 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

Timp (săptămâni)

Beovu 6mg (N=189) Aflibercept 2mg (N=187)

KITE 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

Timp (săptămâni)

Beovu 6mg (N=179) Aflibercept 2mg (N=181)

Aceste îmbunătățiri ale acuității vizuale au fost obținute în săptămâna 52 la 55%, respectiv 50% dintre pacienții cărora li s-a administrat Beovu în schema de administrare la interval de 12 săptămâni și la 44%, respectiv 37% dintre pacienții cărora li s-a administrat Beovu în schema de administrare la intervale de 12 săptămâni sau la 12/16 săptămâni în săptămâna 100 în studiile KESTREL, respectiv

KITE. Dintre pacienții identificați ca fiind eligibili pentru schema de dozare la 12 săptămâni în primul interval de 12 săptămâni, aproximativ 70% au rămas la interval minim de administrare la 12 săptămâni în săptămâna 100 în ambele studii. În KITE, la 25% dintre pacienți s-a administrat Beovu în schema de administrare la interval de 16 săptămâni în săptămâna 100.

Modificare AV față de valoarea inițială (litere) Modificare AV față de valoarea inițială (litere)

Efectele tratamentului în subgrupele evaluabile (de ex., vârstă, sex, HbA1c la momentul inițial, acuitate vizuală inițială, grosime a subcâmpului central la momentul inițial, tipul leziunii de EMD, durata EMD de la diagnosticare, statusul lichidului retinian) în fiecare studiu au corespuns, în general, rezultatelor din populația generală.

În KESTREL și KITE, activitatea bolii a fost evaluată pe întreaga durată a studiilor după modificările acuității vizuale și/sau parametrilor anatomici, inclusiv SCR și/sau prezența LIR/LSR. Evoluția bolii a fost evaluată pe întreaga durată a studiilor. Scăderea SCR față de valoarea inițială a fost menținută până în săptămâna 100. În săptămâna 100, procentajul de pacienți cu LIR/LSR a fost mai mic la pacienții care au utilizat Beovu (42% KESTREL și 41% KITE) comparativ cu pacienții care au utilizat aflibercept 2 mg (54% KESTREL și 57% KITE).

Scorul severității retinopatiei diabetice (SSRD) a fost evaluat în studiile KESTREL și KITE. La momentul inițial; 98,1% dintre pacienții din KESTREL și KITE au prezentat scoruri gradabile privind

SSRD. Pe baza analizei centralizate, Beovu a evidențiat non-inferioritate față de aflibercept 2 mg în ceea ce privește procentul de subiecți cu o îmbunătățire de minimum 2 puncte față de valoarea inițială a SSRD în săptămâna 52, utilizând o marjă de non-inferioritate de 10%. Procentajele estimate au fost de 28,9% și 24,9% în grupul de tratament cu Beovu, respectiv aflibercept 2 mg, determinând o diferență de tratament de 4,0% (interval de încredere 95%: [-0,6, 8,6]). În săptămâna 100, procentajul de pacienți cu o îmbunătățire de ≥2 puncte față de valoarea inițială până în săptămâna 100 a scorului

DRSS a fost de 32,8% pentru Beovu și de 29,3% pentru aflibercept 2 mg în KESTREL și de 35,8% pentru Beovu și 31,1% pentru aflibercept 2 mg în KITE.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Beovu la toate subgrupele de copii și adolescenți în DMLV neovasculară și

EMD (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Beovu este administrat direct în corpul vitros pentru a se obține efecte la nivel ocular.

După administrarea intravitreană a brolucizumab 6 mg în fiecare ochi la pacienții cu DMLV neovasculară, media geometrică a Cmax pentru brolucizumab liber în plasmă a fost de 49,0 ng/ml (interval: 8,97 până la 548 ng/ml) și a fost obținută în o zi.

Brolucizumab este un fragment de anticorp monoclonal şi nu au fost efectuate studii privind metabolizarea acestuia. Ca fragment monocatenar de anticorp, se anticipează că brolucizumab liber va fi excretat atât prin eliminare mediată țintită prin legarea la VEGF endogen liber, cât și prin eliminare renală pasivă și metabolizare prin proteoliză.

După administrarea injecțiilor intravitreene, brolucizumab a fost eliminat cu un timp de înjumătățire sistemică aparent de 4,3 ± 1,9 zile. În general, concentrațiile au fost aproape sau sub limita de detectare (<0,5 ng/ml), timp de aproximativ 4 săptămâni după administrare, la majoritatea dintre pacienți. Brolucizumab nu s-a acumulat în plasmă atunci când a fost administrat intravitrean la interval de 4 săptămâni.

Nu există diferențe relevante în ceea ce privește farmacocinetica sistemică după administrarea injecției intravitreene în cadrul unui studiu efectuat la 22 pacienți cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani, 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 75 și 84 ani și 3 pacienți cu vârsta ≥85 ani.

Farmacocinetica sistemică a brolucizumab a fost evaluată la pacienții cu DMLV neovasculară, cu funcție renală normală (≥90 ml/min [n=21]), cu insuficiență renală ușoară (60 până la <90 ml/min [n=22]) sau moderată (30 până la <60 ml/min [n=7]). În timp ce valorile clearance-ului sistemic mediu la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată au fost, în general, mai mici decât la pacienții cu funcție renală normală, nu s-a observat niciun impact semnificativ al insuficienței renale ușoare și moderate asupra expunerii sistemice generale la brolucizumab. Nu au fost incluși în studii pacienți cu insuficiență renală severă (<30 ml/min).

Brolucizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică. Insuficiența hepatică ușoară până la severă nu ar trebui să aibă un impact asupra expunerii sistemice totale la brolucizumab, dat fiind faptul că metabolizarea are loc prin intermediul proteolizei și nu este dependentă de funcția hepatică.

Nu au fost efectuate studii privind potențialul carcinogen sau mutagen al brolucizumab.

La maimuțele cynomolgus gestante, s-a administrat brolucizumab la interval de 4 săptămâni prin injectarea intravitreană, cu doze care determină expuneri sistemice maximale de 6 ori mai mari decât cele la om, la doza maximă recomandată (pe baza Cmax). Nu a existat niciun impact asupra dezvoltării embriofetale, gestației și parturiției sau asupra supraviețuirii, creșterii sau dezvoltării postnatale a puilor. Totuși, pe baza efectului farmacologic, brolucizumab trebuie considerat posibil teratogen, embriotoxic și fetotoxic.

Citrat de sodiu

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Seringă preumplută: 2 ani

Flacon: 2 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ține seringa preumplută în blisterul sigilat și în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Înainte de deschidere, blisterul sigilat poate fi ținut la temperatura camerei (sub 25°C) timp de până la 24 ore.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Înainte de deschidere, flaconul sigilat poate fi ținut la temperatura camerei (sub 25°C) timp de până la 24 ore.

Seringă preumplută 0,165 ml soluție sterilă într-o seringă preumplută (sticlă tip I) cu opritor al pistonului din cauciuc bromobutilic şi capac al seringii constând într-un sigiliu anti-manipulare alb, rigid, cu vârf din cauciuc bromobutilic gri, incluzând un adaptor Luer. Seringa preumplută are o tijă şi un suport pentru deget de culoare mov şi este ambalată într-un blister sigilat.

Mărimea ambalajului: 1 seringă preumplută.

Flacon 0,23 ml soluție sterilă într-un flacon din sticlă de 2 ml, cu dop cauciucat, sigilat cu capac din aluminiu, cu disc mov din plastic pentru deschidere de tip flip-off.

Mărimea ambalajului: 1 flacon și 1 ac bont pentru filtrare (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Seringa preumplută conține un volum mai mare decât doza recomandată de 6 mg. Volumul care poate fi extras din seringa preumplută (0,165 ml) nu va fi utilizat în totalitate. Surplusul trebuie aruncat înainte de administrare. Injectarea întregului volum al seringii preumplute poate duce la supradozaj.

Pentru a elimina bulele de aer împreună cu excesul de medicament, se împinge lent pistonul până când marginea inferioară a opritorului din cauciuc este aliniată cu linia neagră de dozare de pe seringă (echivalentul a 0,05 ml, și anume, brolucizumab 6 mg).

Soluția trebuie inspectată vizual la scoaterea din frigider și înainte de administrare. Dacă sunt vizibile particule sau soluția este tulbure, seringa preumplută nu trebuie utilizată și trebuie urmate procedurile adecvate de înlocuire.

Seringa preumplută este sterilă și exclusiv pentru o singură utilizare. A nu se utiliza dacă ambalajul sau seringa preumplută sunt deteriorate sau expirate. Instrucțiuni detaliate privind utilizarea sunt furnizate în prospect.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Flaconul conține un volum mai mare decât doza recomandată de 6 mg. Volumul care poate fi extras din flacon (0,23 ml) nu va fi utilizat în totalitate. Surplusul trebuie aruncat înainte de administrare.

Injectarea întregului volum al flaconului poate duce la supradozaj. Doza care va fi injectată trebuie setată la marcajul de dozare 0,05 ml, și anume, 6 mg brolucizumab.

Soluția trebuie inspectată vizual la scoaterea din frigider și înainte de administrare. Dacă sunt vizibile particule sau soluția este tulbure, flaconul nu trebuie utilizat și trebuie urmate procedurile adecvate de înlocuire.

Conținutul flaconului și acul de filtrare sunt sterile și exclusiv pentru o singură utilizare. A nu se utiliza dacă ambalajul, flaconul și/sau acul de filtrare sunt deteriorate sau expirate. Instrucțiuni detaliate privind utilizarea sunt furnizate în prospect.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/19/1417/001-002

Data primei autorizări: 13 februarie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației:19 septembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.