BEOVU 120mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Beovu 120 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Beovu 120 mg/ml Injektionslösung

Ein ml Injektionslösung enthält 120 mg Brolucizumab*.

* Brolucizumab ist das einzelkettige Fragment der variablen Region (scFv) eines humanisiertenmonoklonalen Antikörpers, das durch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli-Zellenhergestellt wurde.

Beovu 120 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 19,8 mg Brolucizumab in 0,165 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine

Einzeldosis von 0,05 ml Lösung, in denen 6 mg Brolucizumab enthalten sind, zu verabreichen.

Beovu 120 mg/ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 27,6 mg Brolucizumab in 0,23 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, umeine Einzeldosis von 0,05 ml Lösung, in denen 6 mg Brolucizumab enthalten sind, zu verabreichen.

Jede Fertigspritze enthält 0,03 mg Polysorbat 80 in 0,165 ml Lösung. Dies entspricht 0,01 mg

Polysorbat 80 pro Dosis (0,05 mg).

Jede Durchstechflasche enthält 0,05 mg Polysorbat 80 in 0,23 ml Lösung. Dies entspricht 0,01 mg

Polysorbat 80 pro Dosis (0,05 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis leicht bräunlich gelbe, wässrige Lösung.

Beovu wird angewendet bei Erwachsenen zur:

* Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) (siehe

Abschnitt 5.1),

* Behandlung einer Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ)(siehe Abschnitt 5.1).

Beovu darf nur von qualifizierten Ophthalmologen mit Erfahrung in der Durchführung vonintravitrealen Injektionen appliziert werden.

Feuchte AMD

Behandlungsbeginn - Aufdosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg Brolucizumab (0,05 ml Lösung), die als intravitreale Injektion alle4 Wochen (monatlich) für die ersten 3 Dosen verabreicht wird. Es wird vorgeschlagen, eine

Beurteilung der Krankheitsaktivität 16 Wochen (4 Monate) nach Behandlungsbeginn vorzunehmen.

Alternativ kann 6 mg Brolucizumab (0,05 ml Lösung) alle 6 Wochen für die ersten 2 Dosenverabreicht werden. Es wird vorgeschlagen, eine Beurteilung der Krankheitsaktivität 12 Wochen(3 Monate) nach Behandlungsbeginn vorzunehmen. Eine dritte Dosis kann in Woche 12 basierend aufder Krankheitsaktivität, die anhand der Sehschärfe und/oder anhand morphologischer Parameterbestimmt wird, verabreicht werden.

Erhaltungsbehandlung

Nach der letzten Aufdosierung kann der Arzt basierend auf der Krankheitsaktivität, die anhand der

Sehschärfe und/oder anhand morphologischer Parameter bestimmt wird, die Behandlungsintervalleindividuell festlegen.

Bei Patienten ohne Krankheitsaktivität sollte eine Behandlung alle 12 Wochen (3 Monate) in Betrachtgezogen werden. Bei Patienten mit Krankheitsaktivität sollte eine Behandlung alle 8 Wochen(2 Monate) in Betracht gezogen werden. Wenn Patienten nach einem Treat- und Extend-Schemabehandelt werden und keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen, können die

Behandlungsintervalle schrittweise verlängert werden bis Anzeichen einer Krankheitsaktivität wiederzurückkehren. Das Behandlungsintervall sollte jeweils um nicht mehr als 4 Wochen (1 Monat)verlängert oder verkürzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Es gibt begrenzte Daten zu

Behandlungsintervallen, die länger als 20 Wochen (5 Monate) sind. Das Behandlungsintervallzwischen zwei Dosen von Beovu sollte nicht kürzer als 8 Wochen (2 Monate) sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Wenn die visuellen und morphologischen Parameter darauf hindeuten, dass der Patient von einerweiteren Behandlung nicht profitiert, sollte die Behandlung mit Beovu abgebrochen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg Brolucizumab (0,05 ml Lösung), die als intravitreale Injektion alle6 Wochen für die ersten 5 Dosen verabreicht wird.

Danach kann der Arzt, basierend auf der Krankheitsaktivität, die anhand der Sehschärfe und/oderanhand morphologischer Parameter bestimmt wird, die Behandlungsintervalle individuell festlegen.

Bei Patienten ohne Krankheitsaktivität sollte eine Behandlung alle 12 Wochen (3 Monate) in Betrachtgezogen werden. Bei Patienten mit Krankheitsaktivität sollte eine Behandlung alle 8 Wochen(2 Monate) in Betracht gezogen werden. Nach 12 Monaten Behandlung können bei Patienten ohne

Krankheitsaktivität Behandlungsintervalle von bis zu 16 Wochen (4 Monate) in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Wenn die visuellen und morphologischen Parameter darauf hindeuten, dass der Patient von einerweiteren Behandlung nicht profitiert, sollte die Behandlung mit Beovu abgebrochen werden.

Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Brolucizumab wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brolucizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Beovu ist nur für die intravitreale Anwendung bestimmt.

Vor der Anwendung ist die Injektionslösung visuell zu überprüfen (siehe Abschnitt 6.6).

Die intravitreale Injektion muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhalteteine chirurgische Händedesinfektion, sterile Operationshandschuhe, ein steriles Abdecktuch sowie einsteriles Lidspekulum (oder ein vergleichbares Instrument). Eine sterile Ausrüstung für eine

Parazentese ist vorsorglich bereitzuhalten. Vor der Durchführung der intravitrealen Verabreichungsollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen erhobenwerden (siehe Abschnitt 4.3). Vor der Injektion sind eine adäquate Anästhesie und die Desinfektionder periokularen Haut, des Augenlids und der Augenoberfläche mit einem topischen Breitspektrum-

Antiseptikum durchzuführen.

Die Injektionskanüle sollte 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebrachtwerden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden.

Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden; nachfolgende Injektionensollten an unterschiedlichen Stellen der Sklera verabreicht werden.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten die Patienten hinsichtlich einer Erhöhung desintraokularen Drucks überwacht werden. Eine geeignete Überwachung kann aus einer Kontrolle der

Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Vorsorglich sollte eine sterile

Ausrüstung zur Durchführung einer Parazentese bereitgehalten werden.

Nach der intravitrealen Injektion sollten die Patienten angewiesen werden, alle Symptome, die aufeine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen, Rötungen des Auges, Photophobie,

Verschwommensehen), unverzüglich zu melden.

Fertigspritze

Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Jede Fertigspritze darf nur zureinmaligen Behandlung eines einzelnen Auges verwendet werden.

Da das in der Fertigspritze enthaltene Volumen (0,165 ml) größer als die empfohlene Dosis (0,05 ml)ist, muss ein Teil des in der Fertigspritze enthaltenen Volumens vor der Anwendung verworfenwerden.

Die Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze kann eine Überdosierung zur Folge haben. Umdas Luftbläschen zusammen mit dem überschüssigen Arzneimittel zu entfernen, sollte der Kolbenlangsam gedrückt werden, bis sich der Rand unterhalb der Kuppel des Gummistopfens auf einer Liniemit der 0,05 ml-Dosierungsmarkierung der Spritze befindet (entspricht 50 µl, d. h. 6 mg

Brolucizumab).

Durchstechflasche

Die Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Jede Durchstechflasche darf nurzur einmaligen Behandlung eines einzelnen Auges verwendet werden.

Da das in der Durchstechflasche enthaltene Volumen (0,23 ml) größer als die empfohlene Dosis(0,05 ml) ist, muss ein Teil des in der Durchstechflasche enthaltenen Volumens vor der Anwendungverworfen werden.

Die Injektion des gesamten Volumens der Durchstechflasche kann eine Überdosierung zur Folgehaben. Um das Luftbläschen zusammen mit dem überschüssigen Arzneimittel zu entfernen, sollte die

Luft vorsichtig aus der Spritze entfernt und die Dosis auf die 0,05 ml-Dosierungsmarkierungeingestellt werden (entspricht 50 µl, d. h. 6 mg Brolucizumab).

Anweisungen zur Herstellung des Arzneimittels vor der Verabreichung finden Sie in Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit einer bestehenden okularen oder periokularen Infektion bzw. einem Verdacht darauf.

Patienten mit einer bestehenden intraokularen Entzündung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Endophthalmitis, intraokulare Entzündung, traumatische Katarakt, Netzhautablösung, Netzhauteinriss,retinale Vaskulitis und/oder retinaler Gefäßverschluss

Intravitreale Injektionen, einschließlich jener mit Beovu, können zu Endophthalmitis, intraokularer

Entzündung, traumatischer Katarakt, Netzhautablösung und Netzhauteinriss führen (siehe

Abschnitt 4.8). Es müssen immer ordnungsgemäße aseptische Injektionstechniken angewendetwerden, wenn Beovu verabreicht wird.

Die Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome, die auf eines der oben aufgeführten

Ereignisse hinweisen, unverzüglich zu melden.

Intraokulare Entzündungen einschließlich retinaler Vaskulitis und/oder retinalem Gefäßverschluss

In Zusammenhang mit der Anwendung von Beovu wurde über intraokulare Entzündungeneinschließlich retinaler Vaskulitis und/oder retinalem Gefäßverschluss berichtet (siehe Abschnitte 4.3und 4.8). Eine höhere Anzahl von intraokularen Entzündungsereignissen wurde bei Patienten mitbehandlungsbedingten Antikörpern beobachtet. Untersuchungen haben ergeben, dass die retinale

Vaskulitis und/oder der retinale Gefäßverschluss immunvermittelte Ereignisse sind. Intraokulare

Entzündungen einschließlich retinaler Vaskulitis und/oder retinalem Gefäßverschluss können nach derersten intravitrealen Injektion und zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Diese Ereignissewurden häufiger zu Beginn der Behandlung beobachtet.

Basierend auf klinischen Studien traten diese Ereignisse bei weiblichen Patienten, die mit Beovubehandelt wurden, häufiger auf als bei männlichen Patienten (z. B. 5,3 % bei Frauen gegenüber 3,2 %bei Männern in HAWK und HARRIER); auch bei Patienten japanischer Abstammung traten diese

Ereignisse häufiger auf.

Bei Patienten, bei denen diese Ereignisse auftreten, sollte die Behandlung mit Beovu abgebrochen unddie Ereignisse umgehend behandelt werden. Patienten, die mit Beovu behandelt werden und bei denenin der Vergangenheit eine intraokulare Entzündung und/oder ein retinaler Gefäßverschluss aufgetretensind/ist (innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Brolucizumab-Injektion), sollten engmaschigüberwacht werden, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer retinalen Vaskulitisund/oder eines retinalen Gefäßverschlusses besteht.

Während der Erhaltungstherapie soll das Intervall zwischen zwei Beovu-Dosen nicht kürzer als8 Wochen sein, da bei nAMD-Patienten, die in einer klinischen Studie alle 4 Wochen eine

Erhaltungsdosis von Beovu erhielten, häufiger intraokulare Entzündungen (einschließlich retinaler

Vaskulitis) und retinaler Gefäßverschluss auftraten als bei Patienten, die in den pivotalen klinischen

Phase-III-Studien alle 8 oder 12 Wochen eine Erhaltungsdosis von Beovu erhielten.

Intraokulare Drucksteigerung

Eine vorübergehende Zunahme des intraokularen Drucks wurde innerhalb von 30 Minuten nach derintravitrealen Injektion von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF; vascular endothelialgrowth factor)-Inhibitoren, einschließlich Brolucizumab (siehe Abschnitt 4.8), beobachtet. Besondere

Vorsicht ist bei Patienten mit einem schlecht eingestellten Glaukom geboten (Beovu darf nichtinjiziert werden, solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg liegt). Sowohl der intraokulare Druckals auch die Perfusion des Sehnervenkopfes müssen kontrolliert und bei Bedarf behandelt werden.

Bilaterale Behandlung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brolucizumab bei der gleichzeitigen Behandlung beider Augenwurden nicht untersucht.

Da es sich um ein therapeutisches Protein handelt, besteht die Möglichkeit, dass Brolucizumabimmunogen wirkt (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zuinformieren, wenn sie Symptome wie Augenschmerzen oder zunehmende Beschwerden am Auge,

Verschlechterung einer bestehenden Augenrötung, Verschwommensehen oder vermindertes

Sehvermögen, eine zunehmende Zahl kleiner Partikel in ihrem Sichtfeld oder eine erhöhte

Lichtsensibilität entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung anderer anti-VEGF-Arzneimittel

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Beovu mit anderen anti-VEGF-

Arzneimitteln am selben Auge vor. Brolucizumab sollte nicht gleichzeitig mit anderen anti-VEGF-

Arzneimitteln verabreicht werden (systemisch oder okular) (siehe Abschnitt 4.5).

Bei intravitrealen anti-VEGF-Behandlungen sollte in folgenden Fällen die Behandlung unterbrochenund nicht früher als zum nächsten planmäßigen Termin fortgesetzt werden:

* Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity, BCVA)um ≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe;

* Einriss der Retina;

* subretinale Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder bei der die Größe der

Blutung ≥ 50 % der gesamten betroffenen Läsion beträgt;

* durchgeführte oder geplante intraokulare Operation innerhalb der vergangenen oderkommenden 28 Tage.

Retinaler Pigmentepitheleinriss

Großflächige und/oder starke Abhebungen des retinalen Pigmentepithels stellen Risikofaktoren für die

Entwicklung eines retinalen Pigmentepitheleinrisses nach einer anti-VEGF-Therapie bei Patienten mitfeuchter AMD dar. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren zur Entwicklung retinaler

Pigmentepitheleinrisse ist zu Beginn einer Brolucizumab-Therapie Vorsicht geboten.

Rhegmatogene Netzhautablösung oder Makulaforamen

Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamen Grad 3 oder 4 sollte die

Behandlung abgebrochen werden.

Systemische Nebenwirkungen, einschließlich nicht-okularer Blutungen und arteriellerthromboembolischer Ereignisse, wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren gemeldet.

Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Inhibition stehenkönnen. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von AMD- und DMÖ-

Patienten vor, die in ihrer Vorgeschichte einen Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attackenoder einen Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate aufweisen. Bei der Behandlung dieser

Patienten sollte man Vorsicht walten lassen.

Patientengruppen mit begrenzter Datenlage

Für Diabetiker mit einem HbA1c-Wert von mehr als 10 % oder mit proliferativer diabetischer

Retinopathie liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung mit Beovu vor. Auch für

Diabetiker mit unkontrolliertem Bluthochdruck gibt es keine Erfahrungen zur Behandlung mit Beovu.

Diese mangelnde Datenlage sollte vom Arzt bei der Behandlung dieser Patienten berücksichtigtwerden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Polysorbat 80-Gehalt

Dieses Arzneimittel enthält 0,01 mg Polysorbat 80 pro Dosis (0,05 ml). Polysorbate könnenallergische Reaktionen hervorrufen. Patienten müssen angewiesen werden, ihrem Arzt mitzuteilen, obbei ihnen in der Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion beobachtet wurde.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Brolucizumab sowie nach

Behandlungsende noch für mindestens einen Monat nach der letzten Brolucizumab-Dosis einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Brolucizumab bei

Schwangeren vor. Eine Studie an trächtigen Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf schädliche

Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Es liegen keine ausreichendentierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Auchwenn die systemische Exposition nach okularer Anwendung sehr gering ist, besteht aufgrund des

Wirkmechanismus ein potenzielles Risiko für die embryofetale Entwicklung. Deshalb darf

Brolucizumab während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete

Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken für den Fötus.

Es ist nicht bekannt, ob Brolucizumab in die Muttermilch übergeht. In einer Studie zur

Reproduktionstoxizität an Cynomolgus-Affen wurde Brolucizumab weder in der Muttermilch noch im

Serum von Säuglingen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, während der Behandlungmit Brolucizumab und bei Behandlungsende mindestens einen Monat nach der letzten Brolucizumab-

Dosis nicht zu stillen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Brolucizumab verzichtet werden soll. Dabei sollsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Reproduktion oder Fertilität durchgeführt. Die VEGF-Inhibition übtnachweislich eine Wirkung auf die follikuläre Entwicklung, die Funktion des Gelbkörpers und die

Fertilität aus. Aufgrund des Wirkmechanismus von VEGF-Inhibitoren besteht ein mögliches Risikofür die Fortpflanzungsfähigkeit bei Frauen.

Aufgrund von vorübergehenden Sehstörungen infolge der intravitrealen Injektion und der damiteinhergehenden Augenuntersuchung hat Beovu einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine

Maschinen bedienen, bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.

Feuchte AMD

In zwei Phase-III-Studien zu feuchter AMD bildeten insgesamt 1 088 mit Brolucizumab behandelte

Patienten die Sicherheitspopulation. Davon wurden 730 Patienten mit der empfohlenen Dosis von6 mg behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren verminderte Sehschärfe (7,3 %), Katarakt(7,0 %), Bindehautblutung (6,3 %) und 'Fliegende Mücken“ (Mouches volantes) (5,1 %).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Erblindung (0,8 %), Endophthalmitis (0,7 %),

Netzhautarterienverschluss (0,8 %) und Netzhautablösung (0,7 %).

In zwei Phase-III-Studien zu DMÖ bildeten insgesamt 558 mit Brolucizumab behandelte Patienten die

Sicherheitspopulation. Davon wurden 368 Patienten mit der empfohlenen Dosis von 6 mg behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Katarakt (9,0 %), Bindehautblutung (6,5 %)und Anstieg des Augeninnendrucks (5,4 %).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Katarakt (9,0 %), Retinaler Gefäßverschluss (1,1 %),

Netzhautarterienverschluss (0,8 %) und Endophthalmitis (0,5 %).

Die nach der Verabreichung von Beovu in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen sind in

Tabelle 1 dargestellt.

Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind gemäß MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalbjeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung wird entsprechend der folgenden Konvention aufgelistet:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Häufigkeit von Nebenwirkungen in klinischen Studien

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie*

Überempfindlichkeit (einschließlich Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Häufig

Erythem)

Verminderte Sehschärfe Häufig

Einblutung in die Retina Häufig

Uveitis Häufig

Iridozyklitis Häufig

Iritis Häufig

Retinaler Gefäßverschluss Häufig

Glaskörperblutung Häufig

Glaskörperabhebung Häufig

Netzhauteinriss Häufig

Katarakt Häufig

Bindehautblutung Häufig'Fliegende Mücken“ (Mouches volantes) Häufig

Augenschmerzen Häufig

Anstieg des Augeninnendrucks Häufig

Konjunktivitis Häufig

Einriss des retinalen Pigmentepithels Häufig

Verschwommensehen Häufig

Korneale Abrasion Häufig

Keratitis punctata Häufig

Erblindung Gelegentlich

Endophthalmitis Gelegentlich

Netzhautablösung Gelegentlich

Bindehauthyperämie Gelegentlich

Erhöhte Tränensekretion Gelegentlich

Anormale Sinnesempfindung des Auges Gelegentlich

Abhebung des retinalen Pigmentepithels Gelegentlich

Vitritis Gelegentlich

Entzündung der vorderen Augenkammer Gelegentlich

Vorderkammerreizzustand Gelegentlich

Hornhautödem Gelegentlich

Retinale Vaskulitis Gelegentlich

Skleritis** Gelegentlich

* Die Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung basiert auf der konservativsten Inzidenzrate entweder ausgepoolten nAMD- oder gepoolten DMÖ-Phase-III-Zulassungsstudien.

** Inklusive Episkleritis

Es besteht die Möglichkeit einer Immunreaktion bei mit Beovu behandelten Patienten.

Feuchte AMD

Nach der Gabe von Beovu über 88 Wochen wurden bei 23 bis 25 % der Patientenbehandlungsbedingte, gegen Brolucizumab gerichtete Antikörper festgestellt.

Nach der Gabe von Beovu über 96 Wochen wurden bei 16 bis 23 % der Patientenbehandlungsbedingte, gegen Brolucizumab gerichtete Antikörper festgestellt.

Bei den AMD- und DMÖ-Patienten mit behandlungsbedingten Antikörpern wurden vermehrt

Nebenwirkungen in Form von intraokularen Entzündungen beobachtet. Untersuchungen ergaben, dassretinale Vaskulitis und/oder retinaler Gefäßverschluss, die typischerweise mit einer intraokularen

Entzündung einhergehen, immunvermittelte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der

Exposition gegenüber Beovu sind (siehe Abschnitt 4.4). Gegen Brolucizumab gerichtete Antikörperhatten keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit.

Es besteht ein theoretisches Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse, einschließlich

Schlaganfall und Myokardinfarkt, nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Inhibitoren. In denklinischen Studien mit Brolucizumab bei Patienten mit AMD und DMÖ wurde eine geringe

Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet. Hierbei gab es keine wesentlichen

Unterschiede zwischen den Gruppen, die mit Brolucizumab und dem Vergleichspräparat behandeltwurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung mit einem größeren, als dem empfohlenen Injektionsvolumen kann es zueinem Anstieg des Augeninnendrucks kommen. Im Falle einer Überdosierung müssen daher der

Augeninnendruck überwacht und, sofern dies vom behandelnden Arzt als erforderlich angesehen wird,geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA06

Brolucizumab ist das einzelkettige Fragment der variablen Region (scFv) eines humanisiertenmonoklonalen Antikörpers mit einem Molekulargewicht von ~26 kDa.

Eine vermehrte Signalgebung über den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A(VEGF-A) kann zu pathologischer okularer Angiogenese und Ausbildung eines Netzhautödemsführen. Brolucizumab bindet mit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (z. B. VEGF110, VEGF121 und

VEGF165) und verhindert so die Bindung von VEGF-A an dessen Rezeptoren VEGFR-1 und

VEGFR-2. Durch die Hemmung der Bindung von VEGF-A unterdrückt Brolucizumab die

Endothelzell-Proliferation, was zur Verringerung einer pathologischen Neovaskularisation führt unddie vaskuläre Permeabilität vermindert.

Feuchte AMD

In den HAWK- und HARRIER-Studien dienten morphologische Parameter, die im Zusammenhangmit dem Austritt von Blut und Flüssigkeit eine choroidale Neovaskularisation (CNV) charakterisieren,als Kriterien zur Beurteilung der Krankheitsaktivität, die als Entscheidungsgrundlage für die

Behandlung herangezogen wurde. Verringerungen der mittleren Foveadicke (Central Subfield

Thickness, CST) und der Rückgang vorhandener intraretinaler/subretinaler Flüssigkeit (IRF/SRF) oderder subretinalen Pigmentepithel (Sub-RPE)-Flüssigkeit wurden bei mit Beovu behandelten Patientenbereits 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und bis zur 48. und 96. Woche beobachtet.

Die Verringerung der CST fiel in Woche 16 bei Beovu im Vergleich zu Aflibercept in beiden Studienstatistisch signifikant aus (HAWK: -161 vs. -134 µm; HARRIER: -174 vs. -134 µm). Die

Verringerung der CST im Vergleich zum Ausgangswert war in Woche 48 ebenfalls statistischsignifikant (HAWK: -173 vs. -144 µm; HARRIER: -194 vs. -144 µm) und konnte bis zum Ende jeder

Studie bis Woche 96 aufrechterhalten werden (HAWK: -175 vs. -149 µm; HARRIER: -198 vs. -155 µm).

In Woche 16 war der prozentuale Unterschied von Patienten mit IRF- und/oder SRF-Flüssigkeit bei

Beovu im Vergleich zu Aflibercept in beiden Studien statistisch signifikant (HAWK: 34 % vs. 52 %;

HARRIER: 29 % vs. 45 %). Dieser Unterschied war auch in Woche 48 statistisch signifikant (HAWK:

31 % vs. 45 %; HARRIER: 26 % vs. 44 %) und blieb bis zum Ende jeder Studie in Woche 96bestehen (HAWK: 24 % vs. 37 %; HARRIER: 24 % vs. 39 %).

In Woche 16 war der prozentuale Unterschied von Patienten mit sub-RPE-Flüssigkeit in beiden

Studien statistisch signifikant bei Beovu im Vergleich zu Aflibercept (HAWK: 19 % vs. 27 %;

HARRIER: 16 % vs. 24 %). Dieser Unterschied war auch in Woche 48 statistisch signifikant (HAWK:

14 % vs. 22 %; HARRIER: 13 % vs. 22 %) und blieb bis zum Ende jeder Studie in Woche 96bestehen (HAWK: 11 % vs. 15 %; HARRIER: 17 % vs. 22 %).

Bei mit Beovu behandelten Patienten wurden in diesen Studien bereits nach 12 Wochen sowie in den

Wochen 48 und 96 nach Behandlungsbeginn Verringerungen der CNV-Läsionsgröße beobachtet.

In den KESTREL- und KITE-Studien dienten entsprechende morphologische Parameter als Kriterienzur Beurteilung der Krankheitsaktivität, die als Entscheidungsgrundlage für die Behandlungherangezogen wurde. Verringerungen der CST und der Rückgang vorhandener IRF/SRF wurden beimit Beovu behandelten Patienten bereits 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und bis zur 52. Wochebeobachtet. Diese Verringerungen blieben bis Woche 100 erhalten.

Feuchte AMD

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Beovu wurden in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien (HAWK und HARRIER) bei Patienten mitneovaskulärer (feuchter) AMD untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 1 817 Patienten zwei

Jahre lang behandelt (1 088 mit Beovu und 729 mit dem Vergleichspräparat Aflibercept). Das Alterder Patienten lag zwischen 50 und 97 Jahren, mit einem mittleren Alter von 76 Jahren.

In beiden Studien wurden die mit Brolucizumab behandelten Patienten nach den ersten dreimonatlichen Dosen (Wochen 0, 4 und 8) alle 12 Wochen behandelt, mit der Option, das

Dosierungsintervall, basierend auf der Krankheitsaktivität, auf 8 Wochen anzupassen. Die

Krankheitsaktivität wurde von einem Arzt im ersten 12-Wochen-Intervall (in den Wochen 16 und 20)und danach bei jedem darauffolgend geplanten 12-wöchigen Behandlungstermin beurteilt. Patientenmit erkennbarer Krankheitsaktivität (z. B. verringerte Sehschärfe, zunehmende CST und/odervorhandene IRF/SRF- oder sub-RPE-Flüssigkeit) bei einem dieser Besuchstermine wurden auf ein8-wöchiges Behandlungsintervall eingestellt. Das Vergleichspräparat Aflibercept wurde nach denersten 3 monatlichen Dosen alle 8 Wochen verabreicht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studien war die Veränderung der bestmöglich korrigierten

Sehschärfe (BCVA, best corrected visual acuity) bis Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert,ermittelt anhand des ETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)-Buchstaben-Scores, mitdem primären Ziel, die Nichtunterlegenheit von Beovu gegenüber Aflibercept zu zeigen. In beiden

Studien zeigte Beovu (entweder alle 12 Wochen oder alle 8 Wochen verabreicht) einenichtunterlegene Wirksamkeit gegenüber 2 mg Aflibercept (alle 8 Wochen verabreicht). Die im ersten

Jahr beobachtete Zunahme der Sehschärfe blieb im zweiten Jahr erhalten.

Ausführliche Ergebnisse beider Studien sind in Tabelle 2 sowie in Abbildung 1 zu finden.

Tabelle 2 Ergebnisse zur Sehschärfe in Woche 48 und 96 der Phase-III-Studien HAWK und

HARRIER

HAWK HARRIER

Wirksamkeitsendpun Woche Beovu Aflibercept Differenz Beovu Aflibercept Differenzkt (n = 360) 2 mg (95%-KI) (n = 370) 2 mg (95%-KI)(n = 360) Brolucizumab - (n = 369) Brolucizumab -

Aflibercept Aflibercept

Durchschnittliche 48 6,6 6,8 -0,2 6,9 7,6 -0,7

Veränderung der (SE = 0,71) (SE = 0,71) (-2,1; 1,8) (SE = 0,61) (SE = 0,61) (-2,4; 1,0)

BCVA zum p < 0,0001 a) p < 0,0001 a)

Ausgangswert 36-48 b) 6,7 6,7 0,0 6,5 7,7 -1,2(ermittelt anhand des (SE = 0,68) (SE = 0,68) (-1,9; 1,9) (SE = 0,58) (SE = 0,58) (-2,8; 0,4)

ETDRS-Buchstaben- p < 0,0001 a) p = 0,0003 a)

Scores) 96 5,9 5,3 0,5 6,1 6,6 -0,4(SE = 0,78) (SE = 0,78) (-1,6; 2,7) (SE = 0,73) (SE = 0,73) (-2,5; 1,6)

Anteil (%) der 48 33,6 25,4 8,2 29,3 29,9 -0,6

Patienten mit einer (2,2; 15,0) (-7,1; 5,8)

Verbesserung der 96 34,2 27,0 7,2 29,1 31,5 -2,4

Sehschärfe um (1,4; 13,8) (-8,8; 4,1)mindestens15 Buchstaben

Anteil (%) der 48 6,4 5,5 0,9 3,8 4,8 -1,0

Patienten mit einer (-2,7; 4,3) (-3,9; 2,2)

Verschlechterung der 96 8,1 7,4 0,7 7,1 7,5 -0,4

Sehschärfe (BCVA- (-3,6; 4,6) (-3,8; 3,3)

Verlust von≥ 15 Buchstaben)

BCVA: Bestmöglich korrigierte Sehschärfe; Berechnung fehlender Daten anhand LOCF-Methode (Ersatz fehlender Werte mit letztergemachter Beobachtung)

ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study

SE: Standardfehler (standard error)a) p-Wert bezieht sich auf Nichtunterlegenheits-Hypothese mit einer Nichtunterlegenheitsspanne von 4,0 Buchstaben.b) Wichtiger sekundärer Endpunkt, berücksichtigt die unterschiedlichen Behandlungszeitpunkte bei Beovu und Aflibercept.

Abbildung 1 Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe zum Ausgangswert bis

Woche 96 in den HAWK- und HARRIER-Studien

HAWK0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Zeit (Wochen)

Beovu 6 mg (n = 360) Aflibercept 2 mg (n = 360)

HARRIER0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Zeit (Wochen)

Beovu 6 mg (n = 370) Aflibercept 2 mg (n = 369)

Diese Verbesserungen der Sehschärfe wurden in der HAWK- bzw. HARRIER-Studie in Woche 48 bei56 % bzw. 51 % der Patienten und in Woche 96 bei 45 % bzw. 39 % der Patienten erreicht, die ineinem 12-Wochen-Intervall mit Beovu behandelt wurden. Bei den Patienten, die im ersten12-Wochen-Intervall als für das 12-Wochen-Dosierungsschema geeignet angesehen wurden, wurde in85 % bzw. 82 % der Fälle das 12-Wochen-Dosierungsintervall bis Woche 48 beibehalten. Bei 82 %bzw. 75 % der Patienten, die in Woche 48 im 12-Wochen-Intervall behandelt wurden, wurde das12-Wochen-Dosierungsintervall bis Woche 96 beibehalten.

Veränderung der Sehschärfe zum Ausgangswert Veränderung der Sehschärfe zum Ausgangswert(Buchstaben) (Buchstaben)

Die Behandlungseffekte bei den auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Ethnie,

Ausgangswert der Sehschärfe, Ausgangswert der Netzhautdicke, Läsionstyp, Läsionsgröße,

Flüssigkeitsstatus) jeder Studie stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen der Gesamtpopulationüberein.

Die Krankheitsaktivität wurde anhand der Veränderungen der Sehschärfe und/oder morphologischer

Parameter, einschließlich CST und/oder vorhandener IRF/SRF oder sub-RPE, beurteilt. Die

Krankheitsaktivität wurde während der gesamten Studiendauer beurteilt. Die morphologischen

Parameter der Krankheitsaktivität verringerten sich in Woche 48 und Woche 96 unter Beovu im

Vergleich zu Aflibercept (siehe 'Pharmakodynamische Wirkungen“).

Der prozentuale Unterschied bei Patienten mit Krankheitsaktivität in Woche 16 war bei Beovu im

Vergleich zu Aflibercept statistisch signifikant (24 % vs. 35 % in HAWK, p = 0,0013; 23 % vs. 32 %in HARRIER, p = 0,0021).

In beiden Studien zeigte Beovu in dem vordefinierten sekundären Endpunkt der Patienteneinschätzung(Patient Reported Outcome, PRO), die anhand des National Eye Institute Visual Function

Questionnaire (NEI VFQ-25) ermittelt wurde, klinisch relevante Verbesserungen gegenüber dem

Ausgangswert. Die Größenordnung der Veränderungen war vergleichbar mit jener in veröffentlichten

Studien und entspricht einer 15-Buchstaben-Verbesserung der BCVA. Die Verbesserung der

Patienteneinschätzung wurde auch im zweiten Jahr aufrechterhalten.

Keine klinisch relevanten Unterschiede wurden zwischen Beovu und Aflibercept hinsichtlich der

Änderungen im NEI VFQ-25-Gesamtscore und den Subkategorien (generelles Sehvermögen,

Augenschmerzen, Aktivitäten im Nahsichtbereich, Aktivitäten im Fernsichtbereich, Teilnahme ansozialen Interaktionen, psychische Verfassung, Ausübung sozialer Rollen, Abhängigkeit von anderen,

Autofahren, Farbensehen und peripheres Sehen) in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswertgefunden.

Die Ergebnisse der Beovu-Arme der HAWK- und HARRIER-Studien, in denen Beovu alle 4 Wochen(monatlich) für die ersten 3 Dosen (Aufdosierung), gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 12 oder8 Wochen, verabreicht wurde, wurden in einer populationspharmakokinetischen/-pharmakodynamischen Modellsimulationsstudie repliziert. Hier wurde Beovu alle 6 Wochen für dieersten 2 oder 3 Dosen (Aufdosierung) verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 12 oder8 Wochen.

Ein Treat- und Extend-Dosier-Schema für die Erhaltungsphase wurde in der TALON-Studie, einer 64-wöchigen, zweiarmigen, randomisierten, doppelmaskierten, multizentrischen Phase-IIIb-Studie,untersucht, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Beovu im Vergleich zu Aflibercept 2 mg bei

Patienten mit nAMD bewertete.

737 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf einen der beiden Behandlungsarme, entweder

Brolucizumab 6 mg oder Aflibercept 2 mg, randomisiert. Patienten in beiden Behandlungsarmenerhielten die ersten 3 Injektionen jeweils einmal alle 4 Wochen and eine weitere Injektion nach8 Wochen. Danach beliefen sich die Behandlungsintervalle bis Woche 60 oder 62 auf 8, 12 oder16 Wochen.

Die durchschnittliche Veränderung der BCVA in Woche 64 gegenüber dem Ausgangswert betrug+4,7 ETDRS Buchstaben für Beovu vs. +4,9 ETDRS Buchstaben für Aflibercept 2 mg.

Die Ergebnisse der Behandlungsintervalle in Woche 64 sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3 Letztes Behandlungsintervall ohne Krankheitsaktivität: Anteil der Patienten in

Woche 64

Studienarm

Intervall Brolucizumab 6 mg Aflibercept 2 mg(Wochen) n = 366 n = 3684 23,2 % 41,8 %8 26,0 % 22,0 %12 22,4 % 23,9 %16 28,4 % 12,2 %255 Probanden, die die TALON-Studie abgeschlossen hatten, wurden in eine 56-wöchige, offene,einarmige Verlängerungsstudie von TALON aufgenommen und mit einem Brolucizumab Treat-und-

Extend-Dosier-Schema ohne Aufdosierungsphase und mit einem maximalen Behandlungsintervall vonbis zu 20 Wochen behandelt.

In Woche 56 waren mehr als 50 % der 237 Probanden, die mindestens 2 Injektionen erhalten hatten, ineinem Behandlungsintervall von 16 Wochen (24,9 %) oder 20 Wochen (28,7 %) und hatten keine

Krankheitsaktivität, während die Sehschärfe über die gesamte Laufzeit der Studie aufrecht erhaltenblieb.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Beovu wurden in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien (KESTREL und KITE) bei Patienten mit

Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems untersucht. In diesen Studien wurdeninsgesamt 926 Patienten für zwei Jahre behandelt (558 mit Brolucizumab und 368 mit 2 mg

Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 87 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von63 Jahren.

In beiden Studien wurden die mit Brolucizumab behandelten Patienten nach den ersten fünf Dosen(Wochen 0, 6, 12, 18 und 24) alle 12 Wochen behandelt, mit der Option, das Dosierungsintervall,basierend auf der Krankheitsaktivität, auf 8 Wochen anzupassen. Die Krankheitsaktivität wurde voneinem Arzt im ersten 12-Wochen-Intervall (in den Wochen 32 und 36) und danach bei jedemdarauffolgend geplanten Behandlungstermin beurteilt. Patienten mit erkennbarer Krankheitsaktivität(z. B. verringerte Sehschärfe, zunehmende CST) bei einem dieser Besuchstermine wurden auf ein8-wöchiges Behandlungsintervall eingestellt. Im zweiten Jahr der KITE-Studie konnte das

Behandlungsintervall bei Patienten ohne Krankheitsaktivität auf 16 Wochen verlängert werden. Das

Vergleichspräparat Aflibercept wurde nach den ersten 5 monatlichen Dosen alle 8 Wochenverabreicht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studien war die Veränderung der BCVA bis Woche 52gegenüber dem Ausgangswert, ermittelt anhand des ETDRS-Buchstaben-Scores, mit dem primären

Ziel, die Nichtunterlegenheit von Beovu gegenüber 2 mg Aflibercept zu zeigen. In beiden Studienzeigte Beovu (entweder alle 12 Wochen oder alle 8 Wochen verabreicht) eine nichtunterlegene

Wirksamkeit gegenüber 2 mg Aflibercept (alle 8 Wochen verabreicht).

Die Ergebnisse von KESTREL und KITE zeigten auch die Nichtunterlegenheit von Beovu im

Vergleich zu 2 mg Aflibercept für den wichtigsten sekundären Endpunkt (durchschnittliche

Veränderung der BVCA im Zeitraum von Woche 40 bis Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert).

Die im ersten Jahr beobachtete Verbesserung der Sehschärfe blieb im zweiten Jahr erhalten.

Ausführliche Ergebnisse beider Studien sind in Tabelle 4 sowie in Abbildung 2 zu finden.

Tabelle 4 Ergebnisse zur Sehschärfe in Wochen 52 und 100 der Phase-III-Studien KESTRELund KITE

KESTREL KITE

Wirksamkeitsendpunkt Woche Beovu Aflibercept Differenz Beovu Aflibercept Differenz(n = 189) 2 mg (95%-KI) (n = 179) 2 mg (95%-KI)(n = 187) Brolucizumab (n = 181) Brolucizumab

- Aflibercept - Aflibercept52 9,2 10,5 -1,3 10,6 9,4 1,2

Veränderung der(0,57) (0,57) (-2,9; 0,3) (0,66) (0,66) (-0,6; 3,1)

BCVA zump < 0,001a p < 0,001a

Ausgangswert40-52 9,0 10,5 -1,5 10,3 9,4 0,9(ermittelt anhand des(0,53) (0,53) (-3,0; 0,0) (0,62) (0,62) (-0,9; 2,6)

ETDRS-Buchstaben-p < 0,001a p < 0,001a

Scores) - Adjustierter100 8,8 10,6 -1,7 10,9 8,4 2,6

Mittelwert (SE)(0,75) (0,75) (-3,8; 0,4) (0,85) (0,85) (0,2; 4,9)

Verbesserung der 52 36,0 40,1 -4,1 46,8 37,2 9,6

Sehschärfe um (-13,3; 5,9) (-0,4; 20,2)mindestens 100 39,2 42,2 -3,0 50,4 36,9 13,615 Buchstaben oder (-12,5; 6,3) (3,3; 23,5)

BCVA ≥ 84 Buchstaben(%)

BCVA: Bestmöglich korrigierte Sehschärfe; BCVA-Werte nach Beginn einer alternativen DMÖ-Behandlung am Studienaugewurden zensiert und durch den letzten Wert vor Beginn dieser alternativen Behandlung ersetzt.

ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study

SE: Standardfehlera p-Wert bezieht sich auf Nichtunterlegenheits-Hypothese mit einer Nichtunterlegenheitsspanne von 4,0 Buchstaben

Abbildung 2 Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe zum Ausgangswert bis

Woche 100 in den KESTREL- und KITE-Studien

KESTREL0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

Zeit (Wochen)

Beovu 6mg (N=189) Aflibercept 2mg (N=187)

Veränderung der Sehschärfe zum

Ausgangswert (Buchstaben)

KITE0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

Zeit (Wochen)

Beovu 6mg (N=179) Aflibercept 2mg (N=181)

Diese Verbesserungen der Sehschärfe wurden in den KESTREL- und KITE-Studien in Woche 52 bei55 % bzw. 50 % der Patienten, die in einem 12-Wochen-Intervall mit Beovu behandelt wurden, und in

Woche 100 bei 44 % bzw. 37 % der Patienten, die in einem 12-Wochen- oder12-Wochen/16-Wochen-Intervall mit Beovu behandelt wurden, erreicht. Bei ungefähr 70 % derjenigen

Patienten, die im ersten 12-Wochen-Intervall als für das 12-Wochen-Dosierungsschema geeignetangesehen wurden, wurde mindestens das 12-Wochen-Dosierungsintervall bis Woche 100 in beiden

Studien beibehalten. In der KITE-Studie wurden 25 % der Patienten in einem 16-Wochen-Intervall bis

Woche 100 mit Beovu behandelt.

Die Behandlungseffekte bei den auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Ausgangswert des

HbA1c, Ausgangswert der Sehschärfe, Ausgangswert der Netzhautdicke, DMÖ-Läsionstyp, Dauer des

DMÖ seit Diagnose, Flüssigkeitsstatus der Retina) jeder Studie stimmten im Allgemeinen mit den

Ergebnissen der Gesamtpopulation überein.

In den KESTREL- und KITE-Studien wurde die Krankheitsaktivität während der gesamten

Studiendauer anhand der Veränderungen der Sehschärfe und/oder morphologischer Parameter,einschließlich CST und/oder vorhandener IRF/SRF, beurteilt. Die Verringerung der CST gegenüberdem Ausgangswert blieb bis Woche 100 erhalten. In Woche 100 war der Anteil der Patienten mit

IRF/SRF bei den mit Beovu behandelten Patienten (42 % KESTREL und 41 % KITE) geringer im

Vergleich zu Patienten, die mit Aflibercept 2 mg behandelt wurden (54 % KESTREL und 57 %

KITE).

Der Schweregrad der diabetischen Retinopathie (diabetic retinopathy severity score, DRSS) wurde inden KESTREL- und KITE-Studien ermittelt. Zu Studienbeginn wiesen 98,1 % der Patienten sowohl in

KESTREL als auch in KITE abstufbare DRSS-Werte auf. Auf der Grundlage der gepoolten Analysezeigte Beovu keine Unterlegenheit gegenüber 2 mg Aflibercept in Bezug auf den Anteil der Patienten,die in Woche 52 eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswertaufwiesen, wobei eine Unterlegenheitsspanne von 10 % zugrunde gelegt wurde. Die geschätzten

Anteile betrugen 28,9 % für Beovu und 24,9 % für 2 mg Aflibercept, was einen

Behandlungsunterschied von 4,0 % ergibt (95%-KI: [-0,6; 8,6]). In Woche 100 betrug der Anteil der

Patienten mit einer ≥2-stufigen DRSS-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert zu Woche 10032,8 % für Beovu und 29,3 % für Aflibercept 2 mg in der KESTREL-Studie und 35,8 % für Beovuund 31,1 % für Aflibercept 2 mg in der KITE-Studie.

Veränderung der Sehschärfe zum

Ausgangswert (Buchstaben)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Beovu eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur neovaskulären AMD unddem DMÖ gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Beovu wird direkt in den Glaskörper verabreicht, um lokale Wirkungen im Auge zu entfalten.

Nach intravitrealer Verabreichung von 6 mg Brolucizumab pro Auge von Patienten mit nAMD lag dergeometrische Mittelwert von Cmax an freiem Brolucizumab im Plasma bei 49,0 ng/ml (Bereich: 8,97bis 548 ng/ml) und wurde innerhalb eines Tages erreicht.

Brolucizumab ist das Fragment eines monoklonalen Antikörpers. Es wurden keine Metabolismus-

Studien durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass freies Brolucizumab als einzelkettiges

Antikörperfragment sowohl durch zielvermittelte Disposition mittels Bindung an freies endogenes

VEGF, passive renale Ausscheidung als auch proteolytischen Abbau eliminiert wird.

Nach intravitrealen Injektionen wurde Brolucizumab mit einer apparenten systemischen Halbwertszeitvon 4,3 ± 1,9 Tagen eliminiert. Ungefähr 4 Wochen nach Dosisgabe lagen bei den meisten Patientendie Konzentrationen weitgehend nahe oder unter der Quantifizierungsgrenze (< 0,5 ng/ml). Beiintravitrealer Verabreichung alle 4 Wochen kam es zu keiner Akkumulation von Brolucizumab im

Serum.

In einer Studie mit 22 Patienten zwischen 65 und 74 Jahren, 18 Patienten zwischen 75 und 84 Jahrensowie 3 Patienten ab 85 Jahren gab es keine relevanten Unterschiede bei der systemischen

Pharmakokinetik nach intravitrealer Injektion.

Die systemische Pharmakokinetik von Brolucizumab wurde bei nAMD-Patienten mit normaler

Nierenfunktion (≥ 90 ml/min [n = 21]) und bei Patienten mit leichter (60 bis < 90 ml/min [n = 22])oder mittelschwerer (30 bis < 60 ml/min [n = 7]) Nierenfunktionsstörung untersucht. Während diemittleren systemischen Clearance-Werte bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Niereninsuffizienz im Allgemeinen niedriger waren als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,wurden keine signifikanten Auswirkungen einer leichten oder mittelschweren Niereninsuffizienz aufdie gesamte systemische Exposition aufgrund von Brolucizumab beobachtet. Patienten mit schwerer(< 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.

Brolucizumab wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Leichte bis schwere

Leberfunktionsstörungen sollten keinen Einfluss auf die allgemeine systemische Exposition von

Brolucizumab haben, da die Verstoffwechselung durch Proteolyse erfolgt und von der Leberfunktionunabhängig ist.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen oder mutagenen Potenzial von Brolucizumabdurchgeführt.

Bei trächtigen Cynomolgus-Affen wurde Brolucizumab einmal alle 4 Wochen durch intravitreale

Injektion in einer Dosierung verabreicht, die zu einer maximalen systemischen Exposition führte und6-mal höher war als beim Menschen in der empfohlenen Höchstdosis (basierend auf der Serum-Cmax).

Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, die Schwangerschaft oder die Geburtbzw. auf das Überleben, das Wachstum oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dennochsollte Brolucizumab aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung als potenziell teratogen undembryo-fetotoxisch angesehen werden.

Natriumcitrat

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Fertigspritze: 2 Jahre

Durchstechflasche: 2 Jahre

Fertigspritze

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze in der versiegelten Blisterpackung und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Vor der Anwendung kann die ungeöffnete Blisterpackung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur(unter 25 °C) aufbewahrt werden.

Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor der Anwendung kann die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur(unter 25 °C) aufbewahrt werden.

Fertigspritze0,165 ml sterile Lösung in einer Fertigspritze (Typ-I-Glas). Die Fertigspritze ist mit einem

Gummistopfen aus Brombutylkautschuk und einer Spritzenkappe ausgestattet. Die Spritzenkappebesteht aus einer weißen, manipulationssicheren Hartdichtung mit grauer Kappe aus

Brombutylkautschuk und einem Luer-Lock-Anschluss. Die Fertigspritze hat einen Kolben und eineviolette Griffmulde und befindet sich in einer versiegelten Blisterpackung.

Packungsgröße: 1 Fertigspritze.

Durchstechflasche0,23 ml sterile Lösung in einer 2 ml Durchstechflasche aus Glas mit beschichtetem Gummistopfen,versiegelt mit einer Verschlusskappe aus Aluminium und einer violetten Abziehkappe aus Kunststoff.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche und 1 stumpfe Filterkanüle (18 G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm,5 µm).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Fertigspritze

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 6 mg. Das extrahierbare Volumen der

Fertigspritze (0,165 ml) darf nicht vollständig verwendet werden. Das überschüssige Volumen mussvor der Injektion verworfen werden. Die Injektion des gesamten Volumens kann eine Überdosierungzur Folge haben. Um das Luftbläschen zusammen mit dem überschüssigen Arzneimittel zu entfernen,drücken Sie den Kolben langsam, bis sich der Rand unterhalb der Kuppel des Gummistopfens aufeiner Linie mit der schwarzen Dosierungsmarkierung der Spritze befindet (entspricht 0,05 ml, d. h.

6 mg Brolucizumab).

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sowie vor der Anwendung ist die Lösung visuell zuüberprüfen. Sind Partikel oder Trübungen sichtbar, darf die Fertigspritze nicht verwendet und mussentsprechend ersetzt werden.

Die Fertigspritze ist steril und nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwenden, wenn die

Verpackung oder die Fertigspritze beschädigt sind oder das Verfalldatum überschritten ist. Eineausführliche Anwendungsanleitung ist in der Packungsbeilage enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Durchstechflasche

Die Durchstechflasche enthält mehr als die empfohlene Dosis von 6 mg. Das extrahierbare Volumender Durchstechflasche (0,23 ml) darf nicht vollständig verwendet werden. Das überschüssige Volumenmuss vor der Injektion verworfen werden. Die Injektion des gesamten Volumens kann eine

Überdosierung zur Folge haben. Die zu injizierende Dosis muss auf die 0,05 ml-

Dosierungsmarkierung eingestellt werden, dies entspricht 6 mg Brolucizumab.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sowie vor der Anwendung ist die Lösung visuell zuüberprüfen. Sind Partikel oder Trübungen sichtbar, darf die Durchstechflasche nicht verwendetwerden und muss entsprechend ersetzt werden.

Der Inhalt der Durchstechflasche und die Filterkanüle sind steril und nur zum einmaligen Gebrauchbestimmt. Nicht verwenden, wenn die Verpackung, Durchstechflasche und/oder Filterkanülebeschädigt sind oder das Verfalldatum überschritten ist. Eine ausführliche Anwendungsanleitung ist inder Packungsbeilage enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/19/1417/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.