Prospect BENLYSTA 400mg PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, cod ATC: L04AG04

Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman cu specificitate pentru proteina umană solubilă stimulatoare a limfocitului B uman (BLyS - B Lymphocyte Stimulator, cunoscută şi ca BAFF şi

TNFSF13B). Belimumab blochează legarea BLyS solubilă, care este un factor de supravieţuire al limfocitelor B, la receptorii săi de pe limfocitele B. Belimumab nu se leagă direct de limfocitele B, ci prin legarea de BLyS, belimumab inhibă supravieţuirea limfocitelor B, incluzând limfocite B autoreactive, şi limitează diferenţierea limfocitelor B în plasmocite producătoare de imunoglobuline.

Valorile BLyS sunt crescute la pacienţii cu LES şi alte boli autoimune. Există o legătură între valorile de BLyS şi activitatea bolii LES. Contribuţia relativă a valorilor BLyS la fiziopatologia LES nu este pe deplin înţeleasă.

Valorile mediane ale IgG la săptămâna 52 au fost reduse cu 11% la pacienţii cu LES cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu o creştere de 0,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, valorile medii pentru anticorpii anti-ADNdc la săptămâna 52 au fost reduse cu 56% la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu 41% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta testele pentru anticorpii anti-ADNdc au devenit negative comparativ cu 15% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, până la săptămâna 52,

La pacienţii cu LES cu valori scăzute ale complementului seric, a fost observată normalizarea C3 şi

C4 până la săptămâna 52 la 42% şi la 53% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta şi, respectiv, la 21% şi 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Benlysta a redus semnificativ valorile limfocitelor B totale, de tranziţie, naive şi din LES, precum şi ale plasmocitelor la săptămâna 52. Reducerile valorilor limfocitelor B naive şi de tranziţie, precum şi a subsetului de limfocite B din LES au fost observate încă din săptămâna 8. Valorile limfocitelor de memorie au crescut iniţial şi au scăzut lent comparativ cu valorile iniţiale până în săptămâna 52.

Răspunsul limfocitelor B şi al IgG la tratamentul pe termen lung cu Benlysta administrat intravenos a fost evaluat într-un studiu de extensie fără comparator pentru LES. După 7 ani şi jumătate de tratament (inclusiv studiul iniţial cu durata de 72 de săptămâni), a fost observată o scădere substanţială şi susţinută în diferite subseturi ale limfocitelor B, conducând la o reducere a valorilor mediane de 87% ale limfocitelor B naive, 67% în cazul limfocitelor B de memorie, 99% în cazul limfocitelor B activate şi o reducere a valorii mediane a plasmocitelor de 92%, după mai mult de 7 ani de tratament. După aproximativ 7 ani, a fost observată o reducere de 28% a valorii mediane a concentraţiei de IgG, cu 1,6% dintre subiecţi la care s-a înregistrat o scădere a concentraţiei de IgG sub 400 mg/dl. În decursul studiului, incidenţa evenimentelor adverse raportate a rămas, în general, stabilă sau a scăzut.

La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, după tratamentul cu Benlysta (10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos) sau cu placebo, a existat o creștere a valorilor serice ale IgG care a fost asociată cu scăderea proteinuriei. În raport cu placebo, au fost observate creșteri mai mici ale valorilor serice ale IgG în grupul tratat cu Benlysta, așa cum era de așteptat fiind cunoscut mecanismul de acţiune al belimumabului. În săptămâna 104, creșterea procentuală mediană față de valoarea inițială a IgG a fost de 17% pentru Benlysta și de 37% pentru placebo. Reducerile autoanticorpilor, creșterile complementului și reducerile celulelor B totale circulante și ale subseturilor de celule B observate au fost în concordanță cu studiile privind LES.

Într-un studiu cu administrare intravenoasă la pacienții copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) și într-un studiu cu administrare subcutanată la pacienții copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), răspunsul farmacodinamic a fost în concordanță cu datele pentru adulți.

În studiul cu administrare subcutanată în care au fost testate probele de ser de la mai mult de 550 pacienţi adulți cu LES, nu au fost detectaţi anticorpi anti-belimumab pe durata sau după tratamentul cu belimumab 200 mg administrat subcutanat. În studiul pentru glomerulonefrită lupică în care la 224 de pacienți adulți s-a administrat Benlysta 10 mg/kg intravenos, nu au fost detectați anticorpi anti belimumab.

Într-un studiu cu administrare intravenoasă la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (n = 53) cu LES și într-un studiu cu administrare subcutanată la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (n = 25) cu LES, niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat anticorpi anti-belimumab.

LES

Injectare subcutanată

Eficacitatea Benlysta administrat subcutanat a fost evaluată într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 52 săptămâni, de fază 3 (HGS1006-C1115; BEL112341) efectuat la 836 de pacienţi adulţi cu un diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ale American

College of Rheumatology. Pacienţii eligibili aveau boală LES activă, definită cu un scor

SELENA-SLEDAI ≥ 8 şi cu rezultate pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-nucleari (ANA - anti-nuclear antibody - sau anti-ADNdc) (titrul ANA ≥ 1:80 şi/sau anti-ADNdc pozitivi [≥ 30 unităţi/ml]) la momentul includerii. Pacienţii aveau un regim terapeutic stabil pentru LES (tratament standard), constând din oricare dintre următoarele (medicaţie unică sau în asociere): corticosteroizi, antimalarice,

AINS sau alte imunosupresoare. Pacienţii au fost excluşi din studiu dacă aveau lupus activ sever al sistemului nervos central sau glomerulonefrită lupică activă severă.

Acest studiu a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa şi Asia. Vârsta media a pacienţilor a fost de 37 ani (interval: 18 până la 77 ani), iar majoritatea (91%) au fost de sex feminin. Tratamentul de fond a inclus corticosteroizi (86%; 60% cu doze de echivalent de prednison > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (46%) şi antimalarice (69%).Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra belimumab 200 mg sau placebo pe cale subcutanată, o dată pe săptămână, timp de 52 de săptămâni.

La momentul includerii în studiu, 62,2% dintre pacienţi aveau un grad înalt de activitate a bolii (scor

SELENA SLEDAI ≥ 10), 88% dintre pacienţi prezentau afectare cutaneo-mucoasă, 78% prezentau afectare musculo-scheletală, 8% prezentau afectare hematologică, 12% prezentau afectare renală şi 8% prezentau afectare vasculară de organ.

Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus (SLE Responder Index (SRI) = Indice de răspuns al LES) care a definit răspunsul prin îndeplinirea fiecăruia din următoarele criterii la săptămâna 52 comparativ cu momentul includerii în studiu:

* reducerea scorului SELENA-SLEDAI cu ≥ 4 puncte, şi

* niciun scor nou British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A sau două scoruri noi BILAG B, şi

* fără înrăutăţire (creştere < 0,30 puncte) a scorului Physician’s Global Assessment (PGA).

Indicele de răspuns al LES măsoară îmbunătăţirea activităţii bolii LES, neînsoţită de agravare la nivelul oricăror sisteme şi organe sau a stării generale a pacientului.

Tabel 1. Rata de răspuns la Săptămâna 52

Răspuns1 Placebo2 Benlysta2 200 mg săptămânal (n = 279) (n = 554)

Indicele de răspuns al LES 48,4% 61,4% (p = 0,0006)

Diferenţa observată vs placebo 12,98%

Risc relativ estimat (odds ratio) 1,68 (IÎ 95%) vs placebo (1,25; 2,25)

Componente ale indicelui de răspuns al LES

Procentul de pacienţi cu reducere a 49,1% 62,3% scorului SELENA-SLEDAI  4 (p = 0,0005)

Procentul de pacienţi fără agravare 74,2% 80,9% conform indicelui BILAG (p = 0,0305)

Procentul de pacienţi fără agravare 72,8% 81,2% conform PGA (p = 0,0061) 1Analizele au exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo; 2 pentru Benlysta). 2Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie standard

Diferenţele între grupurile de tratament au fost evidente până în săptămâna 16 şi s-au menţinut până în săptămâna 52 (Figura 1).

Figura 1. Proporţia de respondenţi SRI în funcţie de vizită

Benlysta + tratament standard (n = 554)

Placebo + tratament standard (n = 279)

* p < 0,05

Timp (săptămâni)

Respondenţi (%)

Puseurile de activitate ale LES au fost definite prin Indicele modificat SELENA SLEDAI pentru puseuri LES (modified SELENA SLEDAI SLE Flare Index). Riscul apariţiei primului puseu a fost redus cu 22% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78; p = 0,0061). Durata mediană până la primul puseu în rândul pacienţilor cu un puseu a fost prelungită la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (190 zile vs. 141 zile). Puseuri severe au fost observate la 10,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 18,2% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată în funcţie de = -7,6%). Riscul de pusee severe a fost redus cu 49% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu placebo (rata de risc = 0,51; p = 0,0004). Durata mediană până la primul puseu acut în rândul pacienţilor cu un puseu acut a fost întârziată la pacienţii trataţi cu Benlysta comparativ cu placebo (171 zile vs. 118 zile).

Procentul de pacienţi trataţi cu o doza mai mare de 7,5 mg/zi prednison (sau echivalent) la momentul includerii în studiu, a căror doză medie de corticosteroid a fost redusă cu cel puţin 25% faţă de momentul includerii în studiu până la o doză echivalentă cu ≤ 7,5 mg/zi pe parcursul săptămânilor 40 până la 52, a fost de 18,2% în grupul de tratament tratat cu Benlysta şi de 11,9% în grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,0732).

Benlysta a demonstrat îmbunătăţire în ceea ce priveşte fatigabilitatea comparativ cu placebo, măsurată cu ajutorul scalei FACIT-Scala oboselii (FACIT-Fatigue Scale). Modificarea medie ajustată a scorului la săptămâna 52 faţă de momentul includerii în studiu este semnificativ mai mare pentru Benlysta comparativ cu placebo (4,4 vs. 2,7; p = 0,0130).

Analiza de subgrup privind criteriul final principal de evaluare a demonstrat că cel mai mare beneficiu a fost observat la pacienţii cu grad mai mare de activitate a bolii la momentul includerii în studiu, incluzând pacienţi cu scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10 sau pacienţi care necesitau tratament cu corticosteroizi pentru controlul bolii sau pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric.

Un grup suplimentar, identificat anterior ca grup actic serologic, acei pacienţi cu valori scăzute ale complementului şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul includerii în studiu, a demonstrat, de asemenea, un răspuns relativ mai mare, vezi Tabelul 2 pentru rezultatele privind acest exemplu de grup cu activitate mai mare a bolii.

Tabel 2. Pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la includerea în studiu

Subgrup Anti-ADNdc pozitivi ŞI valori scăzute ale complementului seric Placebo Benlysta 200 mg săptămânal (n = 108) (n = 246)

SRI - rata de răspuns la Săptămâna 521 (%) 47,2 64,6 (p = 0,0014)

Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) 17,41

Puseuri severe de boală de-a lungul a 52 de (n = 108) (n = 248) săptămâni

Pacienţi care au avut un puseu sever (%) 31,5 14,1

Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) 17,4

Intervalul de timp până la un puseu sever [Rata 0,38 (0,24; 0,61) de risc (IÎ 95%)] (p < 0,0001) (n = 70) (n = 164)

Reducerea dozei de prednison cu ≥ 25% faţă 11,4 20,7 (p = 0,0844) de momentul includerii în studiu până la ≤ 7,5 mg/zi între săptămâna 24 şi săptămâna 52*2 (%)

Diferenţa observată tratament vs. placebo (%) 9,3 (n = 108) (n = 248)

Îmbunătăţirea scorului FACIT-Scala oboselii faţă de momentul includerii în studiu la 2,4 4,6 (p = 0,0324)

Săptămâna 52 (media)

Diferenţa observată tratament vs. placebo 2,1 (diferenţa mediană) 1Analiza ratei de răspuns SRI în Săptămâna 52 a exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial (2 pentru Benlysta).

2* Dintre pacienţii cu doză de prednison > 7,5 mg/zi la momentul includerii

Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 104 săptămâni, incluzând 292 pacienți (BLISS-BELIEVE) au fost studiate eficacitatea și siguranța Benlysta în asociere cu un singur ciclu de rituximab. Obiectivul principal a fost proporția subiecților cu o stare de control al bolii definită ca un scor SLEDAI-2K ≤ 2, obținută fără imunosupresoare și cu corticosteroizi la o doză echivalentă de prednison de ≤ 5 mg/zi în Săptămâna 52. Acest lucru a fost atins în 19,4 % (n = 28/144) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab și la 16,7 % (n = 12/72) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu placebo (risc relativ estimat 1,27; 95 % IÎ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). O frecvență mai mare a evenimentelor adverse (91,7 % față de 87,5 %), evenimentelor adverse grave (22,2 % față de 13,9 %) și infecțiilor grave (9,0 % față de 2,8 %) au fost observate la pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab, comparativ cu la Benlysta în asociere cu placebo.

Glomerulonefrită lupică

Injectare subcutanată

Eficacitatea și siguranța Benlysta 200 mg administrat subcutanat pacienților cu glomerulonefrită lupică activă se bazează pe datele obținute în urma administrării Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos și pe modelarea și simularea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

În studiul cu administrare subcutanată privind LES, descris mai sus, pacienții care au avut glomerulonefrită lupică activă severă au fost excluși; cu toate acestea, 12% dintre pacienți au avut afectare renală la momentul inițial (pe baza evaluării SELENA SLEDAI). A fost efectuat următorul studiu privind glomerulonefrita lupică activă.

Perfuzie intravenoasă

Eficacitatea și siguranța Benlysta 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos timp de 1 oră în zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat (1:1), cu durata de 104 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo (BEL114054) efectuat la 448 pacienți cu glomerulonefrită lupică activă. Pacienții au avut un diagnostic clinic de LES în conformitate cu criteriile de clasificare ACR, glomerulonefrită lupică clasa III, IV, și/sau V dovedită prin biopsie și au avut boală renală activă la momentul screening-ului, necesitând tratament standard. Tratamentul standard a inclus corticosteroizi, 0 până la 3 administrări intravenoase de metilprednisolon (500-1000 mg per administrare), urmat de prednison administrat pe cale orală 0,5-1 mg/kg şi zi cu o doză zilnică totală ≤ 60 mg/zi şi redusă la ≤ 10 mg/zi până la săptămâna 24, cu:

* micofenolat mofetil 1-3 g/zi administrat oral sau micofenolat de sodiu 720-2160 mg/zi administrat oral pentru inducție și întreținere, sau

* ciclofosfamidă 500 mg administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru 6 perfuzii pentru inducție urmată de azatioprină administrată oral la o doză ţintă de 2 mg/kg şi zi pentru întreținere.

Acest studiu a fost realizat în Asia, America de Nord, America de Sud și Europa. Vârsta mediană a pacienților a fost de 31 de ani (interval: 18 până la 77 ani); majoritatea (88%) au fost de sex feminin.

Criteriul final principal de eficacitate a fost Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) în săptămâna 104 definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: raportul proteinurie:creatinurie (RPCu) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) și rata estimată de filtrare glomerulară (eRFG) ≥ 60 ml/min/1,73m2 sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare.

Principalele criterii finale secundare au inclus:

* Răspuns renal complet (RRC) definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: RPCu < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) și eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 10% față de valoarea pre acutizare.

* RRPE în săptămâna 52.

* Timpul până la un eveniment renal sau deces (eveniment renal definit ca primul eveniment de boală renală în stadiu terminal, dublarea creatinemiei, agravarea renală [definită ca proteinurie crescută și/sau afectare a funcției renale] sau utilizarea medicației interzise pentru boala renală).

Pentru criteriile finale RRPE și RRC, tratamentul cu steroizi a trebuit redus la ≤ 10 mg/zi din săptămâna 24 pentru a fi considerat un respondent. Pentru aceste criterii finale, pacienții care au întrerupt tratamentul mai devreme, care au primit medicamente interzise sau care s-au retras din studiu mai devreme au fost considerați non-respondenți.

Procentul de pacienți care au obținut RRPE în săptămâna 104 a fost semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Criteriile finale secundare majore au arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă cu Benlysta comparativ cu placebo (Tabelul 3).

Tabel 3. Rezultatele privind eficacitatea la pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică

Criteriul final privind Placebo Benlysta Diferență Risc relativ Valoarea eficacitatea (n=223) 10 mg/kg observată estimat p (n=223) comparativ /Indice de cu placebo risc comparativ cu placebo (IÎ 95%)

RRPE în săptămâna 1 IP 1,55 32,3% 43,0% 10,8% (1,04; 2,32) 0,0311

Respondenți

Componente ale RRPE

Raport IP 1,54 proteinurie:creatinurie ≤ 33,6% 44,4% 10,8% (1,04; 2,29) 0,0320 700 mg/g (79,5 mg/mmol)

Criteriul final privind Placebo Benlysta Diferență Risc relativ Valoarea eficacitatea (n=223) 10 mg/kg observată estimat p (n=223) comparativ /Indice de cu placebo risc comparativ cu placebo (IÎ 95%) eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a eRFG de > 20% din IP 1,32 valoarea înainte de 50,2% 57,4% 7,2% (0,90; 1,94) 0,1599 acutizare

Fără eșec la tratament³ IP 1,65 74,4% 83,0% 8,5% (1,03; 2,63) 0,0364

RRC în săptămâna 1041 IP 1,74

Respondenți 19,7% 30,0% 10,3% (1,11; 2,74) 0,0167

Componente ale RRC

Raport IP 1,58 proteinurie:creatinurie < 28,7% 39,5% 10,8% (1,05; 2,38) 0,0268 500 mg/g (56,8 mg/mmol) eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2 sau nicio scădere a IP 1,33 eRFG de > 10% din 39,9% 46,6% 6,7% (0,90; 1,96) 0,1539 valoarea înainte de acutizare

Fără eșesc la tratament³ IP 1,65 74,4% 83,0% 8,5% (1,03; 2,63) 0,0364

RRPE în săptămâna 521 IP 1,59

Respondenți 35,4% 46,6% 11,2% (1,06; 2,38) 0,0245

Timpul până la un eveniment renal sau deces1

Procentul de pacienți cu 28.3% 15.7% - eveniment2 IR 0,51

Timpul până la eveniment - (0,34; 0,77) 0,0014 [Indice de risc (IÎ 95)] 1RRPE în săptămâna 104 a fost analiza primară privind eficacitatea; RRC în săptămâna 104, RRPE în săptămâna 52 și timpul până la eveniment renal sau deces au fost incluse în ierarhia de testare pre-specificată. 2 Atunci când au fost excluse decesele din analiză (1 pentru Benlysta; 2 pentru placebo), procentul pacienților cu un eveniment renal a fost de 15,2% pentru Benlysta comparativ cu 27,4% pentru placebo (IR = 0,51; IÎ 95%: 0,34; 0,78).

³Eșecul la tratament: Pacienți care au utilizat medicație interzisă de protocol.

Un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRPE începând cu săptămâna 24 comparativ cu placebo, iar această diferență de tratament a fost menținută până în săptămâna 104. Începând cu săptămâna 12, un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRC comparativ cu placebo, iar diferența numerică a fost menținută până în săptămâna 104 (Figura 2).

Figura 2. Ratele de răspuns la adulți cu glomerulonefrită lupică în funcție de vizită

Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) Benlysta + tratament standard (n = 223) Placebo + tratament standard (n = 223) Timp (săptămâni)

Răspuns renal complet (RRC)

Benlysta + tratament standard (n = 223)

Placebo + tratament standard (n = 223)

Timp (săptămâni)

În analizele descriptive ale subgrupurilor, criteriile finale cheie privind eficacitatea (RRPE și RRC) au fost examinate prin intermediul regimului de inducție (micofenolat sau ciclofosfamidă) și al clasei de

Respondenți (%) +/- SE

Respondenți (%) +/- SE biopsie (clasa III sau IV, clasa III + V sau clasa IV + V sau clasa V) (figura 3).

Figura 3. Risc relativ estimat al RRPE și RRC în săptămâna 104 de-a lungul subgrupurilor

Subgrup Rata de răspuns

Benlysta (n) comparativ cu Placebo (n) Placebo Benlysta Risc relativ estimat (%) (%) (95% CI)

Favorizează Placebo Favorizează Benlysta

Tratament de inducţie

Micofenolat (164 comparativ cu 164) 34 46 1,6 (1,0, 2,5) 20 34 2,0 (1,2, 3,4)

Ciclofosfamidă (59 comparativ cu 59) 27 34 1,5 (0,7, 3,5) 19 19 1,1 (0,4, 2,8)

Clasa de biopsie

Clasa III sau Clasa IV (126 comparativ cu 132) 32 48 1,8 (1,1, 3,1) 19 3,8 (1,0, 3,2)

Clasa III + V sau Clasa IV + V (61 comparativ cu 55) 27 38 1,8 (0,8, 4,0) 15 26 2,8 (1,0, 7,7)

Clasa V (36 comparativ cu 36) 42 36 0,6 (0,2, 1,9) 31 33 0,8 (0,3, 2,6) 0.2 0.2 0.5 4 8

Risc relativ estimat ◼ Răspuns renal principal de eficacitate (RRPE) ⚫ Răspuns renal Complet (RRC)

Vârstă şi rasă

Vârstă

Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța la pacienții cu LES cu vârsta ≥ 65 ani cărora li s-a administrat Benlysta intravenos sau subcutanat comparativ cu populația generală în studiile controlate cu placebo; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta ≥ 65 ani (62 pacienți pentru eficacitate și 219 pentru siguranță) nu este suficient pentru a determina dacă aceștia răspund diferit comparativ cu pacienții mai tineri.

În studiile clinice controlate cu placebo, efectuate cu Benlysta pentru administrare subcutanată, au fost înrolaţi prea puţini pacienţi ce aparțin rasei negre, pentru a putea trage concluzii semnificative cu privire la efectul rasei asupra rezultatelor clinice.

Rasă negridă

A fost studiată siguranţa şi eficacitatea administrării Benlysta pe cale intravenoasă la pacienţii ce aparțin rasei negre. Datele disponibile la momentul actual sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta 120 mg şi 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Injecție subcutanată

Siguranța și eficacitatea Benlysta administrat subcutanat pacienților copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 și < 18 ani cu LES activ este susținută de un model farmacocinetic populațional și de o simulare care integrează datele unui studiu farmacocinetic deschis efectuat la 25 de copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat (200908) și de un studiu efectuat la copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta intravenos (PLUTO) descris mai jos (vezi pct. 5.2).

Perfuzie intravenoasă

Siguranța și eficacitatea Benlysta au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 52 de săptămâni (PLUTO) la 93 de copii și adolescenți cu diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ACR. Pacienții aveau boală activă de LES, definită ca un scor

SELENA-SLEDAI ≥ 6 și autoanticorpi pozitivi la screening, așa cum este descris în studiile la adulți.

Pacienții au urmat un regim de tratament stabil pentru LES (standard de îngrijire) și au avut criterii de includere similare cu cele din studiile pentru adulți. Au fost excluși din studiu pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă, lupus activ sever cu afectare a SNC, imunodeficiență primară, deficit de

IgA sau infecții acute sau cronice care necesitau tratament. Studiul a fost efectuat în SUA, America de

Sud, Europa și Asia. Vârsta mediană a pacienților a fost de 15 ani (între 6 și 17 ani). În grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (n = 13), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 13, iar în grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani (n = 79), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 20.

Majoritatea (94,6 %) pacienților au fost de sex feminin. Studiul nu a fost dezvoltat pentru nicio comparație statistică și toate datele sunt descriptive.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost indicele de răspuns la LES (IRS) în săptămâna 52, așa cum este descris în studiile cu administrare intravenoasă la adulți. A existat o proporție mai mare de copii și adolescenți care au obținut un răspuns IRS la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Răspunsul pentru componentele individuale ale criteriului de evaluare a fost consecvent cu cel al IRS (Tabelul 4).

Tabelul 4. Rata de răspuns la copii și adolescenți în săptămâna 52

Placebo Benlysta 10 mg/kg

Răspuns1 (n = 40) (n = 53)

Indicele de răspuns al LES (%) 43,6 52,8 (17/39) (28/53)

Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo 1,49 (0,64, 3,46)

Componente ale indicelui de răspuns al LES

Procentul de pacienţi cu reducere a scorului 43,6 54,7

SELENA-SLEDAI  4 (17/39) (29/53)

Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo 1,62 (0,69, 3,78)

Procentul de pacienţi fără agravare conform 61,5 73,6 indicelui BILAG (24/39) (39/53)

Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo 1.96 (0.77, 4.97)

Procentul de pacienţi fără agravare conform PGA 66,7 75,5 (%) (26/39) (40/53) 1,70 (0,66, 4,39)

Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs placebo 1 Analizele au exclus orice subiect la care lipsea o evaluare inițială pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo).

În rândul pacienților care au prezentat o erupție severă, ziua mediană de studiu a primei erupții severe a fost ziua 150 în grupul Benlysta și ziua 113 în grupul placebo. Au fost observate erupții severe la 17,0 % din grupul Benlysta comparativ cu 35,0 % din grupul placebo pe parcursul celor 52 de săptămâni de observație (diferența de tratament observată = 18,0 %; indicele de risc = 0,36, 95 % IÎ:

0,15, 0,86). Acest lucru a fost în concordanță cu constatările din studiile clinice intravenoase pentru adulți.

Utilizând criteriile de evaluare a răspunsului la LES juvenil ale Organizației Internaționale a Studiilor de Reumatologie Pediatrică/Colegiului American de Reumatologie (PRINTO/ACR), o proporție mai mare de copii și adolescenți cărora li s-a administrat Benlysta au prezentat ameliorări comparativ cu placebo (Tabelul 5).

Tabelul 5. Rata de răspuns PRINTO/ACR în săptămâna 52 Proporția de pacienți cu o Proporția pacienților cu o ameliorare de cel puțin 50 % în ameliorare de cel puțin 30 % în oricare dintre cele 2 din cele 5 3 din cele 5 componente1 și nu componente1 și nu mai mult de mai mult de una dintre una dintre componentele componentele rămase cu o rămase se înrăutățește cu mai înrăutățire mai mare de 30 % mult de 30 %

Placebo Benlysta Placebo Benlysta 10 mg/kg 10 mg/kg n = 40 n = 53 n = 40 n = 53

Raspuns, n (%) 14/40 32/53 11/40 28/53 (35,0) (60,4) (27,5) (52,8)

Diferență observată vs. Placebo 25,38 25.33

Risc relativ estimat (IÎ 95%) vs 2,74 2,92 placebo (1,15, 6,54) (1,19, 7,17) 1 Cele cinci componente PRINTO/ACR au fost modificarea procentuală în Săptămâna 52 în:

Evaluarea globală a părinților (Parent GA), PGA, scorul SELENA SLEDAI, proteinuria de 24 de ore și scorul domeniului de funcționare fizică al Inventarului pediatric al calității vieții - Scala de bază generică (PedsQL GC).