BENLYSTA 400mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Benlysta 120 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Benlysta 400 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Benlysta 120 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Belimumab. Nach der Rekonstitution enthält die Lösung80 mg Belimumab pro Milliliter.

Benlysta 400 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Belimumab. Nach der Rekonstitution enthält die Lösung80 mg Belimumab pro Milliliter.

Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie in einer Säugerzelllinie (NS0) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Weißes bis gebrochen weißes Pulver.

Benlysta ist indiziert als Zusatztherapie bei Patienten ab 5 Jahren mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE), die trotz Standardtherapie eine hohe

Krankheitsaktivität (z. B. positiver Test auf Anti-dsDNA-Antikörper und niedriges Komplement)aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Benlysta ist in Kombination mit immunsuppressiven Basistherapien zur Behandlung von erwachsenen

Patienten mit aktiver Lupusnephritis indiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Behandlung mit Benlysta soll von einem entsprechend qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der

Diagnose und Behandlung des SLE eingeleitet und überwacht werden. Die Benlysta-Infusionenmüssen von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal verabreicht werden, das speziell in der

Verabreichung von Infusionstherapien geschult ist.

Bei der Verabreichung von Benlysta kann es zu schweren oder lebensbedrohlichen

Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen kommen. Es wurde von Patienten berichtet, die einige

Stunden nach der Infusion Symptome von akuter Überempfindlichkeit entwickelten. Auch das

Wiederauftreten von klinisch signifikanten Reaktionen nach initialer angemessener symptomatischer

Behandlung ist beobachtet worden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Daher muss Benlysta in einer

Einrichtung verabreicht werden, in der die notwendigen Voraussetzungen für die sofortige

Behandlung derartiger Reaktionen gegeben sind. Patienten sollen zumindest nach den ersten beiden

Infusionen für einen längeren Zeitraum (für einige Stunden) unter klinischer Aufsicht bleiben, da die

Möglichkeit einer spät einsetzenden Reaktion zu berücksichtigen ist.

Patienten, die mit Benlysta behandelt werden, sollen auf das potenzielle Risiko schwerer oderlebensbedrohlicher Überempfindlichkeitsreaktionen und auf die Möglichkeit des verspäteten

Eintretens oder des Wiederauftretens von Symptomen aufmerksam gemacht werden. Die

Packungsbeilage soll dem Patienten jedes Mal ausgehändigt werden, wenn Benlysta angewendet wird(siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Infusion von Benlysta kann eine Prämedikation, bestehend aus einem Antihistaminikum mitoder ohne Antipyretikum, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit SLE oder aktiver Lupusnephritis lautet die empfohlene Dosierung 10 mg/kg

Benlysta an den Tagen 0, 14 und 28 sowie anschließend alle 4 Wochen. Der Zustand des Patientensollte kontinuierlich überwacht werden.

Wenn bei SLE-Patienten nach 6-monatiger Behandlung keine Verbesserung der Krankheitsaktivitäterreicht werden kann, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Benlysta in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis sollte Benlysta in Kombination mit Kortikosteroiden und

Mycophenolat oder Cyclophosphamid zur Induktions- bzw. Mycophenolat oder Azathioprin zur

Erhaltungstherapie verabreicht werden.

Umstellung von intravenöser auf subkutane Gabe

SLE

Falls ein SLE-Patient von intravenöser auf subkutane Gabe von Benlysta umgestellt wird, sollte dieerste subkutane Injektion 1 bis 4 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht werden(siehe Abschnitt 5.2).

Lupusnephritis

Wenn ein Patient mit Lupusnephritis von intravenöser auf subkutane Gabe von Benlysta umgestelltwird, sollte die erste Dosis von 200 mg als subkutane Injektion 1 bis 2 Wochen nach der letztenintravenösen Dosis verabreicht werden. Diese Umstellung kann jederzeit, nachdem der Patient dieersten 2 intravenösen Dosen erhalten hat, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Daten zu Patienten ≥ 65 Jahre sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Benlysta sollte bei älteren

Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Belimumab wurde an einer begrenzten Anzahl von SLE-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionuntersucht.

Auf Grundlage der vorliegenden Daten ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings ist bei Patientenmit Niereninsuffizienz aufgrund mangelnder Daten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine speziellen Studien mit Benlysta bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der

Leberfunktion durchgeführt. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktionwahrscheinlich nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

SLE

Das empfohlene Dosierungsschema für Kinder ab 5 Jahren lautet 10 mg/kg Benlysta an den Tagen 0,14 und 28 sowie anschließend alle 4 Wochen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Benlysta bei Kindern unter 5 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Lupusnephritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Benlysta wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrenmit schwerer aktiver Lupusnephritis nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Benlysta wird als intravenöse Infusion verabreicht und muss vor der Verabreichung rekonstituiert undverdünnt werden. Hinweise zur Rekonstitution, Verdünnung und Lagerung des Arzneimittels vor der

Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Benlysta sollte über den Zeitraum von 1 Stunde infundiert werden.

Benlysta darf nicht als intravenöser Bolus verabreicht werden.

Wenn es bei dem Patienten zu einer Infusionsreaktion kommt, kann die Infusionsgeschwindigkeitverlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden. Im Falle einer potenziell lebensbedrohlichen

Nebenwirkung muss die Infusion sofort abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Benlysta wurde in den folgenden erwachsenen und pädiatrischen Patientengruppen nicht untersuchtund wird nicht empfohlen bei:

* schwerem aktiven Lupus des Zentralnervensystems (siehe Abschnitt 5.1)

* HIV

* früherer oder aktueller Hepatitis B oder C

* Hypogammaglobulinämie (IgG < 400 mg/dl) oder IgA-Mangel (IgA < 10 mg/dl)

* größerer Organtransplantation oder hämatopoetischer Stammzell-/

Knochenmarktransplantation oder Nierentransplantation in der Vorgeschichte.

Gleichzeitige Anwendung mit einer auf die B-Zellen gerichteten Therapie

Die verfügbaren Daten unterstützen nicht die gemeinsame Verabreichung von Rituximab mit Benlystabei SLE-Patienten (siehe Abschnitt 5.1). Bei gemeinsamer Verabreichung von Benlysta mit anderenauf die B-Zellen abzielenden Therapien ist Vorsicht geboten.

Die Gabe von Benlysta kann zu Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen führen, die schwerund tödlich sein können. Bei einer schweren Reaktion muss die Verabreichung von Benlystaunterbrochen und eine geeignete medikamentöse Therapie verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen ist bei den ersten beiden Infusionen am größten; das

Risiko soll jedoch für jede verabreichte Infusion berücksichtigt werden. Patienten mit multiplen

Arzneimittelallergien oder signifikanter Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte können einerhöhtes Risiko haben.

Vor der Infusion von Benlysta kann eine Prämedikation, bestehend aus einem Antihistaminikum mitoder ohne Antipyretikum, verabreicht werden. Ob eine Prämedikation die Häufigkeit und Schwere von

Infusionsreaktionen verringert, ist nicht hinreichend geklärt.

In klinischen Studien traten bei etwa 0,9 % der erwachsenen Patienten schwere Infusions- und

Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische Reaktionen, Bradykardie, Hypotonie,

Angioödem und Dyspnoe auf. Infusionsreaktionen kamen bei den ersten beiden Infusionen häufigervor und nahmen bei den nachfolgenden Infusionen tendenziell ab (siehe Abschnitt 4.8). Es wurde von

Patienten berichtet, die einige Stunden nach der Infusion Symptome von akuter Überempfindlichkeitentwickelten. Auch das Wiederauftreten von klinisch signifikanten Reaktionen nach initialerangemessener symptomatischer Behandlung ist beobachtet worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Deshalb soll Benlysta in einer Umgebung verabreicht werden, in der die geeignete Behandlung solcher

Reaktionen unmittelbar verfügbar ist. Patienten sollen zumindest nach den ersten beiden Infusionenfür einen längeren Zeitraum (für einige Stunden) unter klinischer Aufsicht bleiben, da die Möglichkeiteiner spät einsetzenden Reaktion zu berücksichtigen ist. Patienten sollen darauf hingewiesen werden,dass Überempfindlichkeitsreaktionen am Tag der Infusion oder mehrere Tage danach möglich sind,und über mögliche Anzeichen und Symptome sowie über die Möglichkeit des Wiederauftretensinformiert werden. Patienten sollen angewiesen werden, unmittelbaren ärztlichen Rat einzuholen,wenn sie eines dieser Symptome bemerken. Die Packungsbeilage soll dem Patienten jedes Malausgehändigt werden, wenn Benlysta angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden auch nicht-akute Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ beobachtet. Diesebeinhalteten Symptome wie Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Myalgie, Kopfschmerz undfaziales Ödem.

Der Wirkmechanismus von Belimumab könnte das Risiko für das Auftreten von Infektioneneinschließlich opportunistischer Infektionen bei Erwachsenen und Kindern mit Lupus erhöhen und beikleineren Kindern könnte das Risiko noch größer sein. In kontrollierten klinischen Studien war die

Inzidenz schwerer Infektionen in den Benlysta- und Placebogruppen ähnlich, jedoch traten tödliche

Infektionen (z. B. Pneumonien und Sepsis) häufiger bei Patienten auf, die Benlysta erhielten, als bei

Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung mit Benlysta sollteeine Impfung gegen Pneumokokken in Betracht gezogen werden. Benlysta sollte nicht bei Patientenmit aktiven schweren Infektionen (einschließlich schwerer chronischer Infektionen) eingesetzt werden.

Wenn Ärzte in Erwägung ziehen, Benlysta bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen in der

Vorgeschichte anzuwenden, sollten sie Vorsicht walten lassen und sorgfältig abwägen, ob dererwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten den Patienten raten, sich an ihren Arzt zuwenden, wenn sie Symptome einer Infektion entwickeln. Patienten, bei denen während der

Behandlung mit Benlysta eine Infektion auftritt, müssen engmaschig überwacht werden und eine

Unterbrechung der immunsuppressiven Therapie einschließlich Benlysta sollte sorgfältig abgewogenwerden, bis die Infektion überwunden ist. Das Risiko der Anwendung von Benlysta bei Patienten mitaktiver oder latenter Tuberkulose ist unbekannt.

Depressionen und Suizidalität

In kontrollierten klinischen intravenösen und subkutanen Studien wurden psychiatrische

Erkrankungen (Depressionen, Suizidgedanken und -verhalten, einschließlich Suizid) häufiger bei

Patienten berichtet, die Benlysta erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten das Risiko für

Depressionen und Suizid unter Berücksichtigung der Krankengeschichte und des aktuellenpsychiatrischen Zustands vor Behandlung mit Benlysta bewerten und die Patienten während der

Behandlung weiterhin überwachen. Ärzte sollten den Patienten (und gegebenenfalls den Betreuern)raten, sich im Falle von neuen oder sich verschlimmernden psychiatrischen Symptomen an ihren Arztzu wenden. Bei Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollte ein Abbruch der Behandlungin Betracht gezogen werden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen der Haut

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Benlysta wurden das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich seinkönnen. Patienten sind über die Anzeichen und Symptome von SJS und TEN aufzuklären undengmaschig auf Reaktionen der Haut zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, dieauf diese Reaktionen hindeuten, ist Benlysta sofort abzusetzen und eine alternative Behandlung in

Betracht zu ziehen. Wenn der Patient bei der Anwendung von Benlysta ein SJS oder eine TENentwickelt hat, darf die Behandlung mit Benlysta bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wiederaufgenommen werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) wurde unter der Behandlung des SLE mit

Benlysta berichtet. Ärzte sollten besonders wachsam sein für Symptome, die auf eine PML hinweisen,von Patienten jedoch möglicherweise nicht bemerkt werden (z. B. kognitive, neurologische oderpsychiatrische Symptome oder Anzeichen). Patienten sollten bezüglich jeglicher dieser neuauftretenden oder sich verschlechternden Symptome oder Anzeichen überwacht werden und fallssolche Symptome/Anzeichen auftreten, sollten eine Überweisung an einen Neurologen und geeignetediagnostische Maßnahmen für die PML in Erwägung gezogen werden, sofern dies klinisch angezeigtist. Falls eine PML vermutet wird, muss die immunsuppressive Therapie, einschließlich Benlysta,ausgesetzt werden, bis die PML ausgeschlossen wurde. Falls eine PML bestätigt wird, muss dieimmunsuppressive Therapie, einschließlich Benlysta, abgesetzt werden.

In den letzten 30 Tagen vor sowie während der Anwendung von Benlysta sollten keine

Lebendimpfstoffe verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht belegt ist. Es liegen keine

Daten zur Möglichkeit einer sekundären Übertragung von Infektionen von mit Lebendimpfstoffgeimpften Personen auf mit Benlysta behandelte Patienten vor.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Belimumab die Immunantwort auf Impfungenbeeinträchtigen. Allerdings war in einer kleinen Studie, die die Immunantwort auf einen 23-valenten

Pneumokokken-Impfstoff untersuchte, die allgemeine Immunantwort auf die unterschiedlichen

Serotypen bei SLE-Patienten, die Benlysta erhielten, ähnlich der von Patienten, die zur Zeit der

Impfung eine immunsuppressive Standardtherapie erhielten. Es liegen keine ausreichenden Daten vor,um Rückschlüsse in Bezug auf die Immunantwort auf andere Impfstoffe zu ziehen.

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Benlysta den Impfschutz von Impfungen, die vor

Verabreichung von Benlysta durchgeführt wurden, nicht signifikant beeinflusst. In einer Substudie beieiner kleinen Gruppe von Patienten, die zuvor eine Tetanus-, Pneumokokken- oder Influenza-Impfungerhalten hatten, blieben nach der Behandlung mit Benlysta protektive Impftiter bestehen.

Arzneimittel aus der Gruppe der Immunmodulatoren, einschließlich Benlysta, können das

Malignomrisiko erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer Malignom-Anamnese die

Behandlung mit Benlysta erwogen wird oder wenn bei Patienten mit neu aufgetretenem Malignom die

Fortsetzung der Benlysta-Therapie in Betracht gezogen wird. Es wurden keine Patienten untersucht,bei denen in den vorangegangenen 5 Jahren eine maligne Neoplasie aufgetreten war; eine Ausnahmebildeten Patienten mit Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut und Patientinnen mit

Gebärmutterhalskrebs, die entweder operativ vollständig entfernt oder anderweitig ausreichendbehandelt worden waren.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine in vivo Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei chronischer

Entzündung ist die Bildung einiger CYP450-Enzyme durch die Erhöhung bestimmter Zytokin-Spiegelunterdrückt. Es ist nicht bekannt, ob Belimumab ein indirekter Modulator solcher Zytokine seinkönnte. Das Risiko einer indirekten Abnahme der CYP-Aktivität durch Belimumab kann nichtausgeschlossen werden. Bei Patienten unter CYP-Substraten mit enger therapeutischer Breite undindividuell angepasster Dosis (z. B. Warfarin), sollte bei Initiierung oder Absetzen von Belimumabeine Überwachung der Therapie erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Benlysta und mindestens4 Monate nach der letzten Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Benlysta bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien an Affen ergaben neben der erwarteten pharmakologischen Wirkung, d. h.

einer Reduktion der B-Zellen, keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Benlysta sollte währendder Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen rechtfertigt daspotenzielle Risiko für das ungeborene Kind.

Es ist nicht bekannt, ob Benlysta in die Muttermilch übergeht oder nach oraler Aufnahme systemischresorbiert wird. Allerdings wurde Belimumab in der Milch von Affenweibchen nachgewiesen, die alle2 Wochen eine Dosis von 150 mg/kg erhielten.

Da mütterliche Antikörper (IgG) in die Muttermilch übergehen, wird empfohlen, eine Entscheidungdarüber zu treffen, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Benlystaverzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Intierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nichtformell untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der Pharmakologie von Belimumab sind keinenegativen Auswirkungen auf diese Tätigkeiten zu erwarten. Bei der Beurteilung der Fähigkeit des

Patienten, Aufgaben zu erfüllen, die uneingeschränktes Urteilsvermögen oder motorische bzw.

kognitive Fertigkeiten erfordern, sind der klinische Zustand des Patienten und das

Nebenwirkungsprofil von Benlysta zu berücksichtigen.

Übersicht über das Sicherheitsprofil bei Erwachsenen

Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in drei placebokontrollierten intravenösen

Studien vor Zulassung und einer anschließenden regionalen placebokontrollierten intravenösen Studie,einer placebokontrollierten subkutanen Studie und zwei placebokontrollierten intravenösen Studiennach Markteinführung untersucht. Die Sicherheit bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis wurde ineiner placebokontrollierten intravenösen Studie untersucht.

Die Daten in der folgenden Tabelle spiegeln die Exposition bei 674 SLE-Patienten aus den dreiklinischen Studien vor Zulassung und von 470 Patienten aus der anschließenden placebokontrollierten

Studie wider, die Benlysta intravenös erhielten (10 mg/kg über einen Zeitraum von 1 Stunde an den

Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage für bis zu 52 Wochen), sowie bei 556 SLE-Patienten,die Benlysta subkutan erhielten (einmal wöchentlich 200 mg für bis zu 52 Wochen). Die angeführten

Sicherheitsdaten schließen bei einigen SLE-Patienten Daten von Zeitpunkten nach Woche 52 ein. Die

Daten spiegeln zusätzlich die Exposition bei 224 Patienten mit aktiver Lupusnephritis wider, die

Benlysta intravenös erhielten (10 mg/kg für bis zu 104 Wochen). Daten aus Berichten nach

Markteinführung sind ebenfalls enthalten.

Die Mehrzahl der Patienten erhielt darüber hinaus gleichzeitig eine oder mehrere der folgenden SLE-

Therapeutika: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Antimalariamittel, nicht-steroidale

Antirheumatika.

Nebenwirkungen wurden bei 84 % der mit Benlysta und 87 % der mit Placebo behandelten Patientenberichtet. Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung (die bei ≥ 5 % der SLE-Patienten unter

Benlysta plus Standardtherapie und ≥ 1 % häufiger als unter Placebo auftrat) war Nasopharyngitis. Der

Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug unter

Benlysta 7 % und unter Placebo 8 %.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5 % der mit Benlysta plus Standardtherapiebehandelten Patienten mit aktiver Lupusnephritis) waren Infektionen der oberen Atemwege,

Harnwegsinfektionen und Herpes Zoster. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von

Nebenwirkungen abbrachen, betrug 12,9 % unter den mit Benlysta behandelten Patienten und 12,9 %unter den mit Placebo behandelten Patienten.

Schwerwiegende Nebenwirkungen der Haut: Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxischeepidermale Nekrolyse (TEN) wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Benlysta berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Übersicht über die Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitangegeben. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet:

Sehr häufig  1/10

Häufig  1/100, < 1/10

Gelegentlich  1/1 000, < 1/100

Selten  1/10 000, < 1/1 000

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradgeordnet. Die angegebene Häufigkeit ist die höchste, die unter einer der beiden Formulierungenbeobachtet wurde.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung(en)

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Bakterielle Infektionen, z. B.

Erkrankungen1 Bronchitis, Harnwegsinfekt

Häufig Virale Gastroenteritis, Pharyngitis,

Nasopharyngitis, virale Infektion deroberen Atemwege

Erkrankungen des Blutes und Häufig Leukopeniedes Lymphsystems

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeitsreaktionen2

Immunsystems

Gelegentlich Anaphylaktische Reaktion

Selten Nicht-akute

Überempfindlichkeitsreaktionen vomverzögerten Typ

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Depression

Gelegentlich Suizidverhalten, Suizidgedanken

Erkrankungen des Häufig Migräne

Nervensystems

Erkrankungen des Häufig Diarrhö, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle3,des Unterhautgewebes Urtikaria, Ausschlag

Gelegentlich Angioödem

Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom, toxischeepidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Häufig Schmerzen in den Extremitäten

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Systemische Reaktionen im

Beschwerden am Zusammenhang mit einer Infusion

Verabreichungsort oder Injektion2, Fieber1 Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4 'Infektionen“ für weitere

Informationen.2 Der Begriff 'Überempfindlichkeitsreaktionen“ umfasst eine Gruppe von Störungen einschließlich

Anaphylaxie, die mit unterschiedlichen Symptomen, wie z. B. Hypotonie, Angioödem, Urtikariaoder anderen Formen von Ausschlag, Pruritus und Dyspnoe, einhergehen. Als 'systemische

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion oder Injektion“ bezeichnet man eine Gruppe von

Störungen, die sich in unterschiedlichen Symptomen, wie z. B. Bradykardie, Myalgie,

Kopfschmerzen, Ausschlag, Urtikaria, Fieber, Hypotonie, Hypertonie, Schwindelgefühl und

Arthralgie manifestieren. Wegen der Überschneidungen bei den Anzeichen und Symptomen lassensich Überempfindlichkeitsreaktionen und systemische Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion oder Injektion nicht immer voneinander abgrenzen.3 Gilt nur für die subkutane Formulierung.

Die nachfolgend aufgeführten Daten wurden von den drei intravenösen klinischen Studien vor

Zulassung (nur 10 mg/kg intravenöse Gaben) und der subkutanen klinischen Studie zusammengefasst.

'Infektionen“ und 'Psychiatrische Erkrankungen“ schließen außerdem Daten aus einer Studie nach

Markteinführung ein.

Systemische Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion oder Injektion und

Überempfindlichkeitsreaktionen: Systemische Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion oder

Injektion und Überempfindlichkeitsreaktionen wurden im Allgemeinen am Tag der Verabreichungbeobachtet, aber akute Überempfindlichkeitsreaktionen können auch einige Tage nach der Gabeauftreten. Patienten mit multiplen Arzneimittelallergien oder signifikanten

Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben.

Die Inzidenz von Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb von 3 Tagen nach einerintravenösen Verabreichung betrug in der Gruppe mit Benlysta 12 % und in der Placebogruppe 10 %.

Bei 1,2 % bzw. 0,3 % der Patienten musste die Behandlung auf Dauer abgesetzt werden.

Infektionen: Die Gesamtinzidenz von Infektionen in intravenösen und subkutanen SLE-Studien vor

Zulassung betrug in beiden Gruppen unter Benlysta oder Placebo jeweils 63 %. Infektionen, die in der

Benlysta-Gruppe bei mindestens 3 % der Patienten und um mindestens 1 % häufiger auftraten als inder Placebogruppe, waren virale Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und bakterielle

Harnwegsinfektionen. Schwerwiegende Infektionen traten bei 5 % der mit Benlysta oder Placebobehandelten Patienten auf, schwerwiegende opportunistische Infektionen bei 0,4 % der Patienten unter

Benlysta bzw. 0 % in der Placebogruppe. Infektionen, die einen Abbruch der Behandlung zur Folgehatten, traten bei 0,7 % der mit Benlysta behandelten Patienten und 1,5 % der Placebo-Patienten auf.

Einige Infektionen verliefen schwer oder tödlich.

Für Informationen zu den bei pädiatrischen SLE-Patienten beobachteten Infektionen, siehe den untenstehenden Abschnitt zu Kindern und Jugendlichen.

In der Lupusnephritis-Studie erhielten die Patienten als Basistherapie ein Standardregime (siehe

Abschnitt 5.1) und die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug 82 % bei Patienten, die Benlystaerhielten, gegenüber 76 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Infektionen traten bei 13,8 %der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei 17,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf.

Tödliche Infektionen traten bei 0,9 % (2/224) der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei 0,9 %(2/224) der Patienten, die Placebo erhielten, auf.

In einer 52 Wochen dauernden randomisierten, doppelblinden Unbedenklichkeitsstudie bei SLE nach

Markteinführung (BEL115467), welche die Mortalität und spezifische unerwünschte Ereignisse bei

Erwachsenen untersuchte, traten schwere Infektionen bei 3,7 % der Patienten, die Benlysta (10 mg/kgintravenös) erhielten, und bei 4,1 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf. Jedoch traten tödliche

Infektionen (z. B. Pneumonien und Sepsis) bei 0,45 % (9/2 002) der mit Benlysta behandelten

Patienten und bei 0,15 % (3/2 001) der Patienten, die Placebo erhielten, auf, während die

Gesamtmortalität 0,50 % (10/2 002) bzw. 0,40 % (8/2 001) betrug. Die meisten tödlichen Infektionenwurden in den ersten 20 Wochen der Behandlung mit Benlysta beobachtet.

Psychiatrische Erkrankungen: In den intravenösen klinischen Studien bei SLE vor Zulassung wurdenbei 1,2 % (8/674) der Patienten, die 10 mg/kg Benlysta erhielten, und bei 0,4 % (3/675) der Patienten,die Placebo erhielten, schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Schwere Depressionenwurden bei 0,6 % (4/674) der Patienten, die 10 mg/kg Benlysta erhielten, und bei 0,3 % (2/675) der

Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Es gab zwei Suizide bei den mit Benlysta behandelten

Patienten (einschließlich einem Patienten, der 1 mg/kg Benlysta erhielt).

In einer SLE-Studie nach Markteinführung wurden bei 1,0 % (20/2 002) der Patienten, die Benlystaerhielten, und bei 0,3 % (6/2 001) der Patienten, die Placebo erhielten, schwerwiegende psychiatrische

Ereignisse berichtet. Schwere Depressionen wurden bei 0,3 % (7/2 002) der Patienten, die Benlystaerhielten, und bei < 0,1 % (1/2 001) der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Die Häufigkeit vonschwerwiegenden Suizidgedanken, -verhalten oder Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betruginsgesamt 0,7 % (15/2 002) der Patienten, die Benlysta erhielten, und 0,2 % (5/2 001) in der

Placebogruppe. In keiner der beiden Gruppen wurde ein Suizid berichtet.

Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte wurden von den oben genanntenintravenösen SLE-Studien nicht ausgeschlossen.

In der subkutanen klinischen Studie bei SLE, die Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der

Vorgeschichte ausschloss, wurden bei 0,2 % (1/556) der Patienten, die Benlysta erhielten,schwerwiegende psychiatrische Ereignisse gemeldet und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt. Esgab in keiner der beiden Gruppen schwerwiegende Depressions-bezogene Ereignisse oder Suizide.

Leukopenie: Die Inzidenz von Leukopenien, die bei SLE-Patienten als unerwünschtes Ereignisgemeldet wurden, betrug in der Benlysta-Gruppe 3 % und in der Placebogruppe 2 %.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Adipöse SLE-Patienten [Body-Mass-Index (BMI)> 30 kg/m2], die intravenös mit Benlysta behandelt wurden, berichteten häufiger über Übelkeit,

Erbrechen und Diarrhö als mit Placebo behandelte adipöse Patienten und normalgewichtige Patienten(BMI ≥ 18,5 bis ≤ 30 kg/m2). Keines dieser gastrointestinalen Ereignisse bei adipösen Patienten warschwerwiegend.

Das Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen Patienten basiert auf den Sicherheitsdaten über52 Wochen aus einer placebokontrollierten Studie, in der 53 Patienten (6 bis 17 Jahre) mit SLE

Benlysta erhielten (10 mg/kg intravenös an den Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage,zusätzlich zur Komedikation). Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wurden keine neuen Sicherheitssignalebeobachtet (n = 43). Die Daten zur Sicherheit bei Kindern unter 12 Jahren (n = 10) sind limitiert.

Gruppe der 5- bis 11-Jährigen: Infektionen wurden bei 8/10 Patienten, die Benlysta erhielten, und bei3/3 Patienten, die Placebo erhielten, berichtet und schwere Infektionen wurden bei 1/10 Patienten, die

Benlysta erhielten, und 2/3 Patienten, die Placebo erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gruppe der 12- bis 17-Jährigen: Infektionen wurden bei 22/43 Patienten, die Benlysta erhielten, undbei 25/37 Patienten, die Placebo erhielten, berichtet und schwere Infektionen wurden bei3/43 Patienten, die Benlysta erhielten, und 3/37 Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. In derunverblindeten Erweiterungsphase gab es eine tödlich verlaufene Infektion bei einem Patienten, der

Benlysta erhielt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen begrenzte klinische Erfahrungen mit der Überdosierung von Benlysta vor. Nebenwirkungen,die im Zusammenhang mit Fällen von Überdosierung berichtet wurden, stimmen mit den für

Belimumab erwarteten überein.

Zwei Dosen von bis zu 20 mg/kg wurden im Abstand von 21 Tagen als intravenöse Infusionen an

Menschen verabreicht, ohne dass die Inzidenz oder der Schweregrad von Nebenwirkungen gegenüber

Dosen von 1, 4 oder 10 mg/kg anstieg.

Bei versehentlicher Überdosierung muss der Patient sorgfältig überwacht und eine geeignetesupportive Behandlung verabreicht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG04

Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper mit Spezifität für das lösliche humane B-

Lymphozyten-Stimulator-Protein (BLyS, auch BAFF oder TNFSF13B genannt). Belimumab blockiertdie Bindung von löslichem BLyS, einem B-Zell-Überlebensfaktor, an seinen Rezeptor auf den B-

Zellen. Belimumab bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern hemmt durch Bindung an BLyS das

Überleben dieser Zellen, einschließlich der autoreaktiven B-Zellen, und reduziert die

Ausdifferenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin-bildenden Plasmazellen.

Patienten mit SLE oder anderen Autoimmunerkrankungen weisen erhöhte BLyS-Spiegel auf. Esbesteht ein Zusammenhang zwischen den BLyS-Plasmaspiegeln und der Krankheitsaktivität des SLE.

Der relative Beitrag der BLyS-Spiegel zur Pathophysiologie des SLE ist nicht vollständig bekannt.

In klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Benlysta wurden Veränderungen bei Biomarkernbeobachtet. Bei erwachsenen SLE-Patienten mit Hypergammaglobulinämie wurde bei 49 % der mit

Benlysta und bei 20 % der mit Placebo behandelten Patienten in Woche 52 eine Normalisierung der

IgG-Spiegel beobachtet.

Unter den SLE-Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern waren in Woche 52 bei 16 % der mit Benlystaund 7 % der mit Placebo behandelten Patienten keine Anti-dsDNA-Antikörper mehr nachweisbar.

Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komplement-Konzentrationen wurde eine Normalisierung der Wertefür C3 und C4 in Woche 52 bei 38 % bzw. 44 % der mit Benlysta und bei 17 % bzw. 18 % der mit

Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Von den Anti-Phospholipid-Antikörpern wurde nur der Anti-Cardiolipin-Antikörper gemessen. Fürden Anti-Cardiolipin-IgA-Antikörper wurde eine 37 %ige Reduktion in Woche 52 (p = 0,0003)beobachtet, für Anti-Cardiolipin-IgG-Antikörper eine 26 %ige Reduktion in Woche 52 (p = 0,0324)und für Anti-Cardiolipin-IgM-Antikörper eine 25 %ige Reduktion (p = NS, 0,46).

Veränderungen der B-Zellen (einschließlich naiver B-Zellen, B-Gedächtniszellen und aktivierter B-

Zellen sowie Plasmazellen) und der IgG-Spiegel, die bei SLE-Patienten unter fortdauernderintravenöser Belimumab-Behandlung auftraten, wurden in einer unkontrollierten Langzeit-

Verlängerungsstudie nachverfolgt. Nach einer Behandlung von siebeneinhalb Jahren (inklusive derparentalen Studie über 72 Wochen) wurde eine erhebliche und anhaltende Abnahme verschiedener B-

Zell-Subtypen beobachtet, mit einer medianen Reduktion von naiven B-Zellen um 87 %, von B-

Gedächtniszellen um 67 %, von aktivierten B-Zellen um 99 % und von Plasmazellen um 92 % nacheiner Behandlungsdauer über mehr als 7 Jahre. Nach etwa 7 Jahren wurde eine mediane Reduktion der

IgG-Spiegel um 28 % beobachtet, wobei 1,6 % der Studienteilnehmer eine Abnahme der IgG-Spiegelauf unter 400 mg/dl aufwiesen. Im Verlauf der Studie blieb die berichtete Inzidenz unerwünschter

Ereignisse generell stabil oder nahm ab.

Bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis kam es unter der Behandlung mit Benlysta (10 mg/kgintravenös) oder Placebo zu einem Anstieg der IgG-Spiegel im Serum, der mit einer verminderten

Proteinurie einherging. Wie aufgrund des bekannten Wirkmechanismus von Belimumab zu erwarten,wurde in der Benlysta-Gruppe im Vergleich zu Placebo ein geringerer Anstieg der Serum-IgG-Spiegelbeobachtet. In Woche 104 betrug der mediane prozentuale Anstieg des IgG im Vergleich zum

Studienbeginn 17 % für Benlysta und 37 % für Placebo. Die Beobachtungen zur Reduktion der

Autoantikörper, zum Anstieg des Komplementsystems und zur Reduktion der zirkulierenden Gesamt-

B-Zellen und B-Zell-Subtypen entsprachen den Ergebnissen der SLE-Studien.

In einer Studie mit pädiatrischen SLE-Patienten (6 bis 17 Jahre) entsprach das pharmakodynamische

Ansprechen den Daten bei Erwachsenen.

Die Sensitivität von Untersuchungsverfahren auf neutralisierende Antikörper und unspezifische Anti-

Drug-Antikörper (ADA) wird durch die Gegenwart des Wirkstoffs in den gewonnenen Probeneingeschränkt. Daher ist die tatsächliche Häufigkeit neutralisierender Antikörper und unspezifischer

Anti-Drug-Antikörper in der Studienpopulation nicht bekannt. In den beiden Phase-III-SLE-Studienmit Erwachsenen fielen die Tests auf persistierende Anti-Belimumab-Antikörper bei 4 der563 Patienten (0,7 %) in der Gruppe mit 10 mg/kg und bei 27 der 559 Patienten (4,8 %) in der Gruppemit 1 mg/kg positiv aus. Von den Patienten der Phase-III-SLE-Studien mit positivem Ergebnis fürpersistierende Antikörper erlitten 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) und 1/4 (25 %) in den Gruppen unter

Placebo bzw. 1 mg/kg und 10 mg/kg Benlysta an einem Verabreichungstag Infusionsreaktionen. Keinedieser Reaktionen war schwerwiegender Natur und ihr Schweregrad war in allen Fällen leicht bismittelschwer. Nur wenige Patienten mit ADA berichteten über schwerwiegende/schwereunerwünschte Ereignisse. Die Häufigkeit von Infusionsreaktionen war bei Patienten mit positivem

Ergebnis für persistierende Antikörper mit den entsprechenden Werten bei ADA-negativen Patientenvergleichbar [75/552 (14 %), 78/523 (15 %) und 83/559 (15 %) unter Placebo bzw. 1 mg/kg und10 mg/kg Benlysta].

In der Lupusnephritis-Studie, in der 224 Patienten 10 mg/kg Benlysta intravenös erhielten, wurdenkeine Anti-Belimumab-Antikörper nachgewiesen.

In einer Studie mit 6 bis 17-jährigen pädiatrischen SLE-Patienten (n = 53) entwickelte keiner der

Patienten Anti-Belimumab-Antikörper.

SLE

Intravenöse Infusion bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Benlysta wurde in 2 randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei 1 684 Patienten mit der klinischen Diagnose SLE gemäß der

Kriterien des 'American College of Rheumatology“ (ACR) untersucht. Die Patienten litten an aktivem

SLE, definiert durch einen SELENA-SLEDAI-Score (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic

Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease

Activity Index) von  6 und positive Testergebnisse auf anti-nukleäre Antikörper (ANA, Titer  1:80und/oder positives Ergebnis auf Anti-dsDNA-Antikörper [ 30 Einheiten/ml]) beim Screening. Die

Patienten erhielten eine stabile SLE-Behandlung, bestehend aus (allein oder in Kombination):

Kortikosteroiden, Antimalariamitteln, NSARs oder anderen Immunsuppressiva. Die beiden Studienhatten ein vergleichbares Studiendesign, nur dass BLISS-76 über 76 Wochen und BLISS-52 über52 Wochen lief. In beiden Studien wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt nach 52 Wochenbeurteilt.

Patienten mit schwerer aktiver Lupusnephritis und Patienten mit schwerem aktivem Lupus des

Zentralnervensystems (ZNS) waren von den Studien ausgeschlossen.

Die Studie BLISS-76 wurde vorwiegend in Nordamerika und Westeuropa durchgeführt.

Hintergrundtherapien umfassten Kortikosteroide (76 %; > 7,5 mg/Tag 46 %), Immunsuppressiva(56 %) und Antimalariamittel (63 %).

Die Studie BLISS-52 wurde in Südamerika, Osteuropa, Asien und Australien durchgeführt.

Hintergrundtherapien umfassten Kortikosteroide (96 %; > 7,5 mg/Tag 69 %), Immunsuppressiva(42 %) und Antimalariamittel (67 %).

Bei Studienbeginn zeigten 52 % der Patienten eine hohe Krankheitsaktivität (SELENA-SLEDAI-

Score ≥ 10), 59 % der Patienten wiesen eine mukokutane, 60 % eine muskuloskelettale, 16 % einehämatologische, 11 % eine renale und 9 % eine vaskuläre Organbeteiligung auf (BILAG A oder B bei

Studienbeginn).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (SLE-Responder-Index),bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Woche 52 gegenüber dem

Studienbeginn alle der folgenden Kriterien erfüllten:

* Reduktion des SELENA-SLEDAI-Score um  4 Punkte und

* keine neuen British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A-Organsystembeteiligungen oderkeine 2 neuen BILAG B-Organsystembeteiligungen sowie

* keine Verschlechterung (Anstieg um < 0,30 Punkte) des Physician Global Assessment (PGA-

Score)

Mithilfe des SLE-Responder-Index wird die Verbesserung der SLE-Krankheitsaktivität ohne

Verschlechterung eines Organsystems oder des Allgemeinbefindens des Patienten beurteilt.

Tabelle 1. Ansprechrate in Woche 52

BLISS-76 BLISS-52 BLISS-76 und BLISS-52gepoolt

Ansprechen Placebo1 Benlysta Placebo1 Benlysta Placebo1 Benlysta10 mg/kg1 10 mg/kg1 10 mg/kg1(n = 275) (n = 273) (n = 287) (n = 290) (n = 562) (n = 563)

SLE- 33,8 % 43,2 % 43,6 % 57,6 % 38,8 % 50,6 %

Responder- (p = 0,021) (p = 0,0006) (p < 0,0001)

Index

Beobachteter 9,4 % 14,0 % 11,8 %

Unterschied zu

Placebo

Odds-Ratio 1,52 1,83 1,68(95 %-KI) vs. (1,07; 2,15) (1,30; 2,59) (1,32; 2,15)

Placebo

Einzelkomponenten des SLE-Responder-Index

Prozentsatz 35,6 % 46,9 % 46,0 % 58,3 % 40,9 % 52,8 %der Patienten (p = 0,006) (p = 0,0024) (p < 0,0001)mit Reduktiondes SELENA-

SLEDAI-

Score um 4 Punkte

Prozentsatz 65,1 % 69,2 % 73,2 % 81,4 % 69,2 % 75,5 %der Patienten (p = 0,32) (p = 0,018) (p = 0,019)ohne

Verschlechte-rung im

BILAG-Index

Prozentsatz 62,9 % 69,2 % 69,3 % 79,7 % 66,2 % 74,6 %der Patienten (p = 0,13) (p = 0,0048) (p = 0,0017)ohne

Verschlechte-rung im PGA-

Score1 Alle Patienten erhielten Standardtherapie

In einer gepoolten Auswertung der beiden Studien betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die bei

Studienbeginn > 7,5 mg/Tag Prednison (oder ein Äquivalent) erhalten hatten und derendurchschnittliche Kortikosteroid-Dosis in den Wochen 40 bis 52 um mindestens 25 % auf ein

Dosisäquivalent von ≤ 7,5 mg Prednison/Tag verringert wurde, unter Benlysta 17,9 % und unter

Placebo 12,3 % (p = 0,0451).

SLE-Schübe wurden anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index erfasst. Diemediane Zeit bis zum ersten Schub war in der gepoolten Gruppe der mit Benlysta behandelten

Patienten länger als in der Placebogruppe (110 vs. 84 Tage, Hazard-Ratio = 0,84; p = 0,012). Schwere

Schübe wurden über den Beobachtungszeitraum von 52 Wochen in der Benlysta-Gruppe bei 15,6 %beobachtet gegenüber 23,7 % in der Placebogruppe (beobachteter Behandlungsunterschied = -8,1 %;

Hazard-Ratio = 0,64; p = 0,0011).

In der gepoolten Auswertung wurde für Benlysta gegenüber Placebo anhand der FACIT-Fatigue-Skalaeine Besserung der Müdigkeit nachgewiesen. Die mittlere Änderung des Scores zwischen

Studienbeginn und Woche 52 fiel unter Benlysta signifikant höher aus als unter Placebo (4,70 vs. 2,46;p = 0,0006).

Die univariate und multivariate Analyse des primären Endpunkts in präspezifizierten Untergruppenzeigte, dass der größte Nutzen bei Patienten mit höherer Krankheitsaktivität erzielt wurde,einschließlich Patienten mit einem SELENA-SLEDAI-Score von ≥ 10 oder Patienten, die zur

Kontrolle ihrer Erkrankung Steroide benötigten oder Patienten mit niedrigen Komplement-

Konzentrationen.

In der Post-hoc-Analyse wurden Untergruppen mit besonders gutem Ansprechen identifiziert, darunter

Patienten mit niedrigen Komplement-Konzentrationen und positivem Anti-dsDNA-Test bei

Studienbeginn, siehe Tabelle 2 für Ergebnisse dieser exemplarischen Gruppe mit höherer

Krankheitsaktivität. Von diesen Patienten hatten 64,5 % bei Studienbeginn einen SELENA-SLEDAI-

Score von ≥ 10.

Tabelle 2. Patienten mit niedrigem Komplement und positivem Anti-dsDNA-Test bei

Studienbeginn

Untergruppe Anti-dsDNA UND niedriges

Komplement

BLISS-76 und BLISS-52 gepoolt Placebo Benlysta10 mg/kg(n = 287) (n = 305)

Ansprechrate im SRI in Woche 52 (%) 31,7 51,5 (p < 0,0001)

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (%) 19,8

Ansprechrate im SRI (unter Ausschluss von 28,9 46,2 (p < 0,0001)

Veränderungen bei Komplement und Anti-dsDNA-Test)in Woche 52 (%)

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (%) 17,3

Schwere Schübe im Verlauf von 52 Wochen:

Patienten mit schwerem Schub (%) 29,6 19,0

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (%) 10,6

Zeit bis zu einem schweren Schub [Hazard-Ratio 0,61 (0,44; 0,85)(95 %-KI)] (p = 0,0038)

Prednison-Reduktion um ≥ 25 % gegenüber (n = 173) (n = 195)

Studienbeginn auf ≤ 7,5 mg/Tag in den Wochen 40 bis 521 12,1 18,5 (p = 0,0964)(%)

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (%) 6,3

Verbesserung des FACIT-Fatigue-Scores zwischen 1,99 4,21 (p = 0,0048)

Studienbeginn und Woche 52 (Mittelwert)

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo 2,21(mittlerer Unterschied)

Nur Studie BLISS-76 Placebo Benlysta10 mg/kg(n = 131) (n = 134)

Ansprechrate laut SRI in Woche 76 (%) 27,5 39,6 (p = 0,0160)

Beobachteter Behandlungsunterschied zu Placebo (%) 12,11 Bei Patienten mit einer Prednison-Dosis von > 7,5 mg/Tag bei Studienbeginn.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Benlysta in Kombination mit einem einzigen Zyklus Rituximabwurde in einer 104-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studiemit 292 Patienten (BLISS-BELIEVE) untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patientenmit dem Status einer kontrollierten Erkrankung, definiert als SLEDAI-2K-Score ≤ 2, der ohne

Immunsuppressiva und mit Kortikosteroiden in einer Dosis äquivalent zu ≤ 5 mg Prednison pro Tag in

Woche 52 erreicht wurde. Dies wurde bei 19,4 % (n = 28/144) der mit Benlysta in Kombination mit

Rituximab behandelten Patienten und bei 16,7 % (n = 12/72) der mit Benlysta in Kombination mit

Placebo behandelten Patienten erreicht (Odds-Ratio 1,27; 95 %-KI: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Bei

Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, wurden

Nebenwirkungen (91,7 % vs. 87,5 %), schwere Nebenwirkungen (22,2 % vs. 13,9 %) und schwere

Infektionen (9,0 % vs. 2,8 %) häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Benlysta in Kombinationmit Placebo behandelt wurden.

Lupusnephritis

In den oben beschriebenen intravenösen SLE-Studien waren Patienten mit schwerer aktiver

Lupusnephritis ausgeschlossen. Dennoch hatten 11 % der Patienten zu Studienbeginn eine Beteiligungder Nieren (basierend auf der Bewertung des BILAG A oder B). Die folgende Studie wurde beiaktiver Lupusnephritis durchgeführt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Verabreichung von 10 mg/kg Benlysta über einen

Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage, wurde in einer 104-wöchigen randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (BEL114054)bei 448 Patienten mit aktiver Lupusnephritis untersucht. Die Patienten hatten eine klinische SLE-

Diagnose gemäß der ACR-Klassifikationskriterien, eine durch Biopsie nachgewiesene Lupusnephritisder Klasse III, IV und/oder V und wiesen beim Screening eine aktive renale Erkrankung auf, die eine

Standardtherapie erforderte. Die Standardtherapie umfasste Kortikosteroide, 0 bis 3 intravenöse Gaben

Methylprednisolon (500 bis 1 000 mg pro Gabe), gefolgt von oralem Prednison 0,5 bis 1 mg/kg/Tagmit einer täglichen Gesamtdosis von ≤ 60 mg/Tag, welche bis Woche 24 auf ≤ 10 mg/Tag herabtitriertwurde, mit:

* Mycophenolat-Mofetil 1 bis 3 g/Tag oral oder Mycophenolat-Natrium 720 bis 2 160 mg/Tag oralzur Induktions- und Erhaltungstherapie oder

* Cyclophosphamid 500 mg intravenös alle 2 Wochen für 6 Infusionen zur Induktionstherapie,gefolgt von oralem Azathioprin in einer Ziel-Dosis von 2 mg/kg/Tag zur Erhaltungstherapie.

Diese Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika und Europa durchgeführt. Das mediane Alterder Patienten betrug 31 Jahre (Bereich: 18 bis 77 Jahre). Die Mehrheit (88 %) war weiblich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal

Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, das durch eine erneute

Messung der folgenden Parameter in Woche 104 bestätigt wurde: Urinprotein:Kreatinin-Verhältnis(urinary protein:creatinine ratio, uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) und eine geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder keine Abnahme der eGFR um mehr als 20 %gegenüber dem Wert vor dem Schub.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten:

* Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR), definiert als ein Ansprechenin Woche 100, das durch eine erneute Messung der folgenden Parameter in Woche 104 bestätigtwurde: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) und eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 oder keine Abnahmeder eGFR um mehr als 10 % gegenüber dem Wert vor dem Schub.

* PERR in Woche 52.

* Zeit bis zum Nieren-bezogenen Ereignis oder Tod (Nieren-bezogenes Ereignis ist definiert alserstes Ereignis einer terminalen Niereninsuffizienz, Verdoppelung des Serumkreatinins,

Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende Proteinurie und/odereingeschränkte Nierenfunktion] oder der Erhalt einer unzulässigen Therapie zur Behandlung von

Nierenerkrankungen).

Für die Endpunkte PERR und CRR musste die Steroidtherapie ab Woche 24 auf ≤ 10 mg/Tagreduziert werden, um als Responder zu gelten. Für diese Endpunkte wurden Patienten, die die

Behandlung vorzeitig beendeten, unzulässige Medikamente erhielten oder frühzeitig aus der Studieaustraten, als Non-Responder gewertet.

Der Anteil der Patienten, die den Endpunkt PERR in Woche 104 erreichten, war unter den Patienten,die Benlysta erhielten, signifikant höher als unter den Patienten, die Placebo erhielten. Die wichtigstensekundären Endpunkte zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung mit Benlysta im Vergleich zu

Placebo (Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit Lupusnephritis

Wirksamkeitsendpunkt Placebo Benlysta beobachteter Odds- p-10 mg/kg Unterschied /Hazard-Ratio Wertvs. Placebo vs. Placebo(n = 223) (n = 223) (95 %-KI)

PERR in Woche 1041 OR 1,55

Responder 32,3 % 43,0 % 10,8 % (1,04; 2,32) 0,0311

Einzelkomponenten des PERR

Urinprotein:Kreatinin- OR 1,54

Verhältnis ≤ 700 mg/g 33,6 % 44,4 % 10,8 % (1,04; 2,29) 0,0320(79,5 mg/mmol)eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2oder keine Abnahme dereGFR um mehr als 20 % OR 1,32gegenüber dem Wert vor 50,2 % 57,4 % 7,2 % (0,90; 1,94) 0,1599dem Schubkein Therapieversagen³ OR 1,6574,4 % 83,0 % 8,5 % (1,03; 2,63) 0,0364

CRR in Woche 1041 OR 1,74

Responder 19,7 % 30,0 % 10,3 % (1,11; 2,74) 0,0167

Einzelkomponenten des CRR

Urinprotein:Kreatinin- OR 1,58

Verhältnis < 500 mg/g 28,7 % 39,5 % 10,8 % (1,05; 2,38) 0,0268(56,8 mg/mmol)eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2oder keine Abnahme dereGFR um mehr als 10 % OR 1,33gegenüber dem Wert vor 39,9 % 46,6 % 6,7 % (0,90; 1,96) 0,1539dem Schubkein Therapieversagen³ OR 1,6574,4 % 83,0 % 8,5 % (1,03; 2,63) 0,0364

PERR in Woche 521 OR 1,59

Responder 35,4 % 46,6 % 11,2 % (1,06; 2,38) 0,0245

Zeit bis zum Nieren-bezogenen Ereignis oder

Tod1

Prozentsatz der Patientenmit einem Ereignis2 28,3 % 15,7 % -

Zeit bis zum Ereignis HR 0,51[Hazard-Ratio (95 %-KI)] - (0,34; 0,77) 0,00141 Das PERR in Woche 104 war die primäre Wirksamkeitsanalyse. Das CRR in Woche 104, das

PERR in Woche 52 und die Zeit bis zum Nieren-bezogenen Ereignis oder Tod waren in der zuvorfestgelegten Testhierarchie enthalten.2 Nach Ausschluss der Todesfälle aus der Analyse (1 für Benlysta; 2 für Placebo) betrug der

Prozentsatz der Patienten mit einem Nieren-bezogenen Ereignis 15,2 % für Benlysta gegenüber27,4 % für Placebo (HR = 0,51; 95 %-KI: 0,34; 0,78).

³ Therapieversagen: Patienten, die Medikamente einnahmen, die gemäß Prüfplan unzulässig waren.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein numerisch höherer Prozentsatz der Patienten, die Benlystaerhielten, ab Woche 24 ein PERR und dieser Behandlungsunterschied blieb bis Woche 104 bestehen.

Ab Woche 12 erreichte, im Vergleich zu Placebo, ein numerisch höherer Prozentsatz der Patienten, die

Benlysta erhielten, ein CRR und dieser numerische Unterschied blieb bis Woche 104 bestehen(Abbildung 1).

Abbildung 1. Ansprechraten bei Erwachsenen mit Lupusnephritis pro Visite

Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Benlysta + Standardtherapie (n = 223)

Placebo + Standardtherapie (n = 223)

Zeit (Wochen)

Responder (%) +/- SE

Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)

Benlysta + Standardtherapie (n = 223)

Placebo + Standardtherapie (n = 223)

Zeit (Wochen)

In deskriptiven Subgruppenanalysen wurden die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte (PERR und

CRR) nach Induktionsschema (Mycophenolat oder Cyclophosphamid) und Biopsieklasse (Klasse IIIoder IV, Klasse III + V oder Klasse IV + V oder Klasse V) untersucht (Abbildung 2).

Abbildung 2. Odds-Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen Subgruppen

Subgruppe Ansprechrate

Benlysta (n) versus Placebo (n) Placebo Benlysta Odds-Ratio(%) (%) (95 %-KI)

Zu Gunsten Placebo Zu Gunsten Benlysta

Induktionsschema34 46 1,6 (1,0; 2,5)

Mycophenolat (164 vs. 164)20 34 2,0 (1,2; 3,4)27 34 1,5 (0,7; 3,5)

Cyclophosphamid (59 vs. 59)19 19 1,1 (0,4; 2,8)

Biopsieklasse32 48 1,8 (1,1; 3,1)

Klasse III oder Klasse IV (126 vs. 132)19 31 1,8 (1,0; 3,2)

Klasse III + V oder Klasse IV + V (61 vs. 55) 27 38 1,8 (0,8; 4,0)15 26 2,8 (1,0; 7,7)42 36 0,6 (0,2; 1,9)

Klasse V (36 vs. 36)31 33 0,8 (0,3; 2,6)0,1 0,2 0,5 1 2 4 8

Odds-Ratio

Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)

Responder (%) +/- SE

Alter und ethnische Zugehörigkeit

In placebokontrollierten Studien wurden bei SLE-Patienten ≥ 65 Jahre, die Benlysta intravenös odersubkutan erhielten, keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit gegenüber der

Gesamtpopulation beobachtet. Jedoch ist die Anzahl der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren(62 Patienten für die Wirksamkeit und 219 Patienten für die Sicherheit) nicht ausreichend um zubeurteilen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten.

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Benlysta wurde SLE-Patienten mit schwarzer Hautfarbe in einer randomisierten (2:1), doppelblinden,placebokontrollierten Phase III/IV-Studie über 52 Wochen (EMBRACE) intravenös verabreicht. Die

Wirksamkeit wurde bei 448 Patienten beurteilt. Der Anteil an Patienten mit schwarzer Hautfarbe, dieein SRI-S2K-Ansprechen erreichten, war bei Patienten, die Benlysta erhielten größer, aber der

Unterschied im Vergleich zu Placebo war nicht statistisch signifikant. Allerdings lag bei Patienten mitschwarzer Hautfarbe und hoher Krankheitsaktivität (niedriges Komplement und positiver Test auf

Anti-dsDNA-Antikörper zu Studienbeginn, n = 141), konsistent mit den Ergebnissen aus anderen

Studien, das SRI-S2K-Ansprechen bei 45,1 % für Benlysta 10 mg/kg gegenüber 24,0 % für Placebo(Odds-Ratio 3,00; 95 %-KI: 1,35; 6,68).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Benlysta wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten 52 Wochen dauernden Studie (PLUTO) bei 93 pädiatrischen Patienten mit derklinischen Diagnose SLE gemäß der ACR-Klassifikationskriterien untersucht. Die Patienten hatteneine aktive SLE-Erkrankung, definiert als SELENA-SLEDAI-Score von ≥ 6 und positive

Testergebnisse auf Auto-Antikörper beim Screening, wie bei den Studien mit Erwachsenenbeschrieben. Die Patienten waren auf eine stabile SLE-Behandlung (Standardtherapie) eingestellt undes galten ähnliche Einschlusskriterien, wie bei den Studien mit Erwachsenen. Patienten mit einerschweren aktiven Lupusnephritis, einem schweren aktiven Lupus des Zentralnervensystems (ZNS),einer primären Immundefizienz, einem IgA-Mangel oder mit akuten oder chronischen Infektionen, dieeine Behandlung erfordern, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Studie wurde in den USA,

Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Spannevon 6 bis 17 Jahren). In der Gruppe der 5- bis 11-Jährigen (n = 13) lag der SELENA-SLEDAI-Scorebei 4 bis 13 und in der Gruppe der 12- bis 17-Jährigen (n = 79) lag der SELENA-SLEDAI-Score bei 4bis 20. Die Mehrheit (94,6 %) der Patienten war weiblich. Die Studie war nicht auf statistische

Vergleiche ausgelegt und alle Daten sind deskriptiv.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der SLE-Responder-Index (SRI) in Woche 52, wie bei denintravenösen Studien bei Erwachsenen beschrieben. Der Anteil an pädiatrischen Patienten, die ein

SRI-Ansprechen erreichten, war bei den Patienten, die Benlysta erhielten, größer als bei den Patienten,die Placebo erhielten. Das Ansprechen in den Einzelkomponenten des Endpunkts entsprach dem des

SRI (Tabelle 4).

Tabelle 4. Ansprechrate bei Kindern und Jugendlichen in Woche 52

Placebo Benlysta10 mg/kg(n = 40) (n = 53)

Ansprechen1

SLE-Responder-Index (%) 43,6 52,8(17/39) (28/53)

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,49 (0,64; 3,46)

Einzelkomponenten des SLE-Responder-Index

Prozentsatz der Patienten mit 43,6 54,7

Reduktion des SELENA- (17/39) (29/53)

SLEDAI-Score um  4 Punkte (%)

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,62 (0,69; 3,78)

Prozentsatz der Patienten ohne 61,5 73,6

Verschlechterung im BILAG-Index (24/39) (39/53)(%)

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,96 (0,77; 4,97)

Prozentsatz der Patienten ohne 66,7 75,5

Verschlechterung im PGA-Score (%) (26/39) (40/53)

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,70 (0,66; 4,39)1 Bei den Analysen wurden alle Patienten ausgeschlossen, bei denen die Bewertung einer der

Komponenten zu Studienbeginn fehlte (1 für Placebo).

Bei den Patienten, die einen schweren Schub erlitten, war der mittlere (mediane) Tag der Studie, andem der erste schwere Schub auftrat, in der Benlysta-Gruppe Tag 150 und in der Placebogruppe

Tag 113. Während der Beobachtungsdauer von 52 Wochen wurden schwere Schübe bei 17,0 % der

Benlysta-Gruppe gegenüber 35,0 % der Placebogruppe beobachtet (beobachteter

Behandlungsunterschied = 18,0 %; Hazard-Ratio = 0,36, 95 %-KI: 0,15; 0,86). Dies ist konsistent mitden Ergebnissen der intravenösen klinischen Studien bei Erwachsenen.

Unter Verwendung der 'Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American

College of Rheumatology“ (PRINTO/ACR) Kriterien zur Bewertung des jugendlichen SLE-

Ansprechens zeigte gegenüber Placebo ein größerer Anteil der pädiatrischen Patienten, die Benlystaerhielten, eine Verbesserung (Tabelle 5).

Tabelle 5. PRINTO/ACR Ansprechen in Woche 52

Anteil der Patienten mit Anteil der Patienten mitwenigstens 50 % wenigstens 30 % Verbesserung

Verbesserung in 2 der in 3 der 5 Komponenten1 und5 Komponenten1 und einer einer Verschlechterung um

Verschlechterung um mehr als mehr als 30 % in höchstens30 % in höchstens einer einer verbleibendenverbleibenden Komponente Komponente

Placebo Benlysta Placebo Benlysta10 mg/kg 10 mg/kgn = 40 n = 53 n = 40 n = 53

Ansprechen, n (%) 14/40 32/53 11/40 28/53(35,0) (60,4) (27,5) (52,8)

Beobachteter Unterschied 25,38 25,33vs. Placebo

Odds-Ratio (95 %-KI) vs. 2,74 2,92

Placebo (1,15; 6,54) (1,19; 7,17)1 Die fünf PRINTO/ACR Komponenten waren die prozentuale Änderung in Woche 52 bezogen auf:

'Parent’s Global Assessment“ (Parent GA), PGA, SELENA-SLEDAI-Score, 24-Stunden-Proteinurieund “Paediatric Quality of Life Inventory - Generic Core Scale (PedsQL GC) physical functioningdomain score“.

Die folgenden Angaben zu intravenösen pharmakokinetischen Parametern basieren auf

Populationsschätzungen für die 563 SLE-Patienten, die in den beiden Phase-III-Studien Benlysta ineiner Dosierung von 10 mg/kg erhielten.

Benlysta wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die maximalen Serumkonzentrationen von

Belimumab wurden im Allgemeinen am oder kurz nach dem Ende der Infusion gemessen. Diemaximale Serumkonzentration betrug auf der Basis einer Simulation des Konzentrations-Zeit-Profilsunter Anwendung der typischen Parameterwerte des populationspharmakokinetischen Modells313 µg/ml (Spanne: 173 bis 573 µg/ml).

Belimumab wurde mit einem Steady-State-Gesamtverteilungsvolumen (Vss) von etwa 5 Litern in die

Gewebe verteilt.

Belimumab ist ein Protein, dessen Verstoffwechselung vermutlich durch weit verbreiteteproteolytische Enzyme über den Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren erfolgt. Eswurden keine klassischen Biotransformationsstudien durchgeführt.

Die Belimumab-Serumkonzentrationen nahmen mit einer Verteilungshalbwertzeit von 1,75 Tagen undeiner terminalen Halbwertzeit von 19,4 Tagen bi-exponentiell ab. Die systemische Clearance betrug215 ml/Tag (Spanne: 69 bis 622 ml/Tag).

Lupusnephritis-Studie

Bei 224 erwachsenen Patienten mit Lupusnephritis, die 10 mg/kg Benlysta intravenös erhielten(Tage 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage für bis zu 104 Wochen), wurde einepopulationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Bei Patienten mit Lupusnephritis war die

Belimumab-Clearance aufgrund der Aktivität der Nierenerkrankung anfänglich höher als es in den

SLE-Studien beobachtet wurde. Nach 24 Wochen der Behandlung und während der gesamtenrestlichen Studiendauer waren die Belimumab-Clearance und die Exposition jedoch ähnlich wie beierwachsenen SLE-Patienten, die 10 mg/kg Benlysta intravenös erhielten.

Kinder und Jugendliche: Die pharmakokinetischen Parameter basieren auf individuellen Parameter-

Schätzungen aus einer populationspharmakokinetischen Analyse von 53 Patienten einer Studie beipädiatrischen SLE-Patienten. Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg an den Tagen 0, 14 und28 und anschließend in 4-wöchigem Abstand waren die Belimumab-Expositionen bei pädiatrischenund erwachsenen SLE-Patienten ähnlich. Die mittleren geometrischen Cmax-, Cmin- und AUC-Werte im

Steady-State betrugen 305 µg/ml, 42 µg/ml und 2 569 Tage*µg/ml in der Gruppe der 5 bis 11-Jährigenund 317 µg/ml, 52 µg/ml und 3 126 Tage*µg/ml in der Gruppe der 12 bis 17-Jährigen (n = 43).

Ältere Patienten: Benlysta wurde bei einer begrenzten Anzahl älterer Patienten untersucht. Bei derallgemeinen SLE-Studienpopulation mit intravenöser Behandlung hatte der Faktor Lebensalter derpopulationspharmakokinetischen Analyse zufolge keinen Einfluss auf die Belimumab-Exposition.

Allerdings kann ein Einfluss des Faktors Alter aufgrund der geringen Anzahl von Patienten im Altervon 65 Jahren oder darüber nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Es wurden keine speziellen Studien zu den Auswirkungen einer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Im

Rahmen seiner klinischen Entwicklung wurde Benlysta bei Patienten mit SLE und beeinträchtigter

Nierenfunktion untersucht (261 Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion,

Kreatinin-Clearance zwischen  30 und < 60 ml/min; 14 Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der

Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance zwischen  15 und < 30 ml/min). Die auf der Basis einespopulationspharmakokinetischen Modells geschätzte Reduktion der systemischen Clearance bei den

Patienten in der Mitte der einzelnen Schwerekategorien der Nierenfunktionsstörung im Vergleich zuden Patienten der Pharmakokinetik-Population mit medianer Kreatinin-Clearance (79,9 ml/min) betrug1,4 % bei leichter (75 ml/min), 11,7 % bei mittelschwerer (45 ml/min) und 24,0 % bei schwerer(22,5 ml/min) Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Zwar war die Belimumab-Clearance bei Patientenmit Proteinurie (≥ 2 g/Tag) erhöht und bei Patienten mit reduzierter Kreatinin-Clearance vermindert,doch lagen diese Effekte innerhalb der erwarteten Schwankungsbreite. Daher wird bei Patienten mit

Beeinträchtigung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.

Beeinträchtigung der Leberfunktion: Es wurden keine speziellen Studien zu den Auswirkungen einer

Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. IgG1-

Moleküle wie Belimumab werden durch weit verbreitete proteolytische Enzyme abgebaut, die nichtauf das Lebergewebe beschränkt sind. Daher ist nicht zu erwarten, dass Störungen der Leberfunktion

Auswirkungen auf die Elimination von Belimumab haben.

Körpergewicht/Body Mass Index (BMI)

Eine für das Körpergewicht normalisierte Belimumab-Dosierung war bei untergewichtigen Patienten(BMI < 18,5) mit einer verminderten und bei adipösen Patienten (BMI ≥ 30) mit einer erhöhten

Exposition assoziiert. Die BMI-abhängigen Änderungen der Exposition führten nicht zuentsprechenden Veränderungen der Wirksamkeit. Die erhöhte Exposition bei adipösen Patienten, die10 mg/kg Belimumab erhielten, hatte im Vergleich zu den adipösen Patienten unter Placebo keineallgemeine Zunahme von unerwünschten Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten

Ereignissen zur Folge. Allerdings wurden bei den adipösen Patienten höhere Raten von Übelkeit,

Erbrechen und Diarrhö beobachtet. Keines der gastrointestinalen Ereignisse bei adipösen Patientenwar schwerwiegend. Weder bei untergewichtigen noch bei adipösen Patienten wird eine

Dosisanpassung empfohlen.

Umstellung von intravenöser auf subkutane Gabe

SLE

SLE-Patienten, die mit einem Wechselintervall von 1 bis 4 Wochen von 10 mg/kg intravenöser Gabealle 4 Wochen auf einmal wöchentlich 200 mg subkutan umgestellt wurden, hatten vor ihrer erstensubkutanen Dosis eine Belimumab-Serumkonzentration nahe ihrer letztendlichen subkutanen Steady-

State-Trough-Konzentration (siehe Abschnitt 4.2). Auf Basis einer Simulation mitpopulationspharmakokinetischen Parametern waren die durchschnittlichen Belimumab Steady-State-

Konzentrationen bei 200 mg subkutan jede Woche vergleichbar mit 10 mg/kg intravenös alle4 Wochen.

Lupusnephritis

Ein bis zwei Wochen nach den ersten beiden intravenösen Dosen wird bei Patienten mit

Lupusnephritis, die von 10 mg/kg intravenös auf 200 mg subkutan wöchentlich umgestellt werden, aufder Grundlage von populationspharmakokinetischen Simulationen erwartet, dass diedurchschnittlichen Belimumab-Serumkonzentrationen ähnlich derer von Patienten, die alle 4 Wochenmit 10 mg/kg intravenös behandelt werden, sind (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur

Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen führte zu der erwarteten Reduktion derperipheren B-Zellen und der B-Zellen im lymphatischen Gewebe; auffällige toxikologische Befundewurden im Zusammenhang damit nicht beobachtet.

Es wurden Reproduktionsstudien an trächtigen Cynomolgus-Affenweibchen durchgeführt, die über21 Wochen alle 2 Wochen 150 mg/kg Belimumab als intravenöse Infusion erhielten (etwa das 9-Facheder erwarteten maximalen klinischen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumabwar nicht mit direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Wirkungen im Sinne einer Toxizitätbeim Muttertier, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität verbunden.

Behandlungsabhängige Befunde waren auf die erwartete begrenzte und reversible Reduktion der B-

Zellen sowohl bei den Muttertieren als auch bei den Nachkommen und die reversible Reduktion von

IgM bei den Affenjungen beschränkt. Die Anzahl der B-Zellen normalisierte sich bei den erwachsenen

Affen nach Beendigung der Belimumab-Therapie etwa 1 Jahr nach der Geburt und bei den

Affenjungen im 3. Lebensmonat. Die IgM-Spiegel der Affenjungen, die in utero Belimumab-exponiertgewesen waren, normalisierten sich im 6. Lebensmonat.

Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in den 6-monatigen Studien an

Affen zur Toxikologie nach wiederholter Gabe unter Belimumab-Dosen von bis zu 50 mg/kguntersucht. Es wurden keine behandlungsabhängigen Veränderungen an den männlichen undweiblichen Fortpflanzungsorganen sexuell reifer Tiere beobachtet. Eine informelle Beurteilung des

Menstruationszyklus bei den weiblichen Tieren ergab keine Belimumab-abhängigen Veränderungen.

Da Belimumab ein monoklonaler Antikörper ist, wurde auf Studien zur Genotoxizität verzichtet. Auchwurden keine Studien zum kanzerogenen Potential oder zur Fertilität (männlich oder weiblich)durchgeführt.

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Natriumcitrat (E 331)

Polysorbat 80

Benlysta ist nicht kompatibel mit 5 %iger Glucoselösung.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen5 Jahre.

Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Lösung, sofern sienicht unmittelbar verabreicht wird, vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt und bei 2 °C - 8 °C im

Kühlschrank gelagert werden.

Rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung

Die mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) oder Ringer-Lactat

Infusionslösung verdünnte Benlysta-Lösung kann bei 2 °C - 8 °C oder Raumtemperatur(15 °C - 25 °C) gelagert werden.

Der Zeitraum zwischen der Rekonstitution von Benlysta und dem Infusionsende sollte insgesamt8 Stunden nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Benlysta 120 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Durchstechflaschen (5 ml) aus Typ-1-Glas, verschlossen mit einem silikonisierten Chlorobutyl-

Gummistopfen und einer Flip-Off-Kappe aus Aluminium, die 120 mg Pulver enthalten.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Benlysta 400 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Durchstechflaschen (20 ml) aus Typ-1-Glas, verschlossen mit einem silikonisierten Chlorobutyl-

Gummistopfen und einer Flip-Off-Kappe aus Aluminium, die 400 mg Pulver enthalten.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Herstellung der 120 mg-Infusionslösung

Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Warten Sie 10 bis 15 Minuten, damit sich die Durchstechflasche auf Raumtemperatur (15 °C - 25 °C)erwärmen kann.

Es wird empfohlen, eine Kanüle der Größe 21 bis 25 Gauge zu verwenden, um den Verschluss der

Durchstechflasche zur Rekonstitution und Verdünnung zu durchstechen.

Der Inhalt der Durchstechflasche für die einmalige Anwendung mit 120 mg Belimumab wird mit1,5 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, um eine Endkonzentration von 80 mg/ml

Belimumab herzustellen.

Das Wasser für Injektionszwecke sollte so in die Durchstechflasche gespritzt werden, dass es an der

Wand hinunterläuft und die Schaumbildung auf ein Minimum begrenzt wird. Die Durchstechflasche60 Sekunden leicht schwenken. Die Durchstechflasche während der Rekonstitution bei

Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) stehen lassen und dabei alle 5 Minuten für 60 Sekunden leichtschwenken, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Nicht schütteln. Die Rekonstitution ist in der Regelinnerhalb von 10 bis 15 Minuten nach Hinzufügen des Wassers abgeschlossen, sie kann aber auch biszu 30 Minuten in Anspruch nehmen.

Die rekonstituierte Lösung vor Sonnenlicht schützen.

Bei Verwendung eines mechanischen Geräts zur Rekonstitution von Benlysta dürfen500 Umdrehungen pro Minute nicht überschritten werden und die Durchstechflasche sollte nichtlänger als 30 Minuten geschwenkt werden.

Nach Abschluss der Rekonstitution sollte die Lösung opaleszierend und farblos bis hellgelb sein undkeine Partikel enthalten. Kleine Luftblasen sind jedoch zu erwarten und akzeptabel.

Nach der Rekonstitution kann ein Volumen von 1,5 ml (entsprechend 120 mg Belimumab) aus der

Durchstechflasche entnommen werden.

Das rekonstituierte Arzneimittel wird mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %),

Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) oder Ringer-Lactat Infusionslösung auf 250 ml verdünnt. Für

Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger können Infusionsbeutel mit 100 ml dieser

Verdünnungsmittel in Betracht gezogen werden, vorausgesetzt, dass die resultierende Belimumab-

Konzentration im Infusionsbeutel 4 mg/ml nicht übersteigt.

Intravenöse 5%ige Glucoselösungen sind nicht mit Benlysta kompatibel und dürfen nicht verwendetwerden.

Aus einem 250-ml-Infusionsbeutel (oder 100-ml-Infusionsbeutel) oder einer 250-ml-Infusionsflasche(oder 100-ml-Infusionsflasche) mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %),

Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) oder Ringer-Lactat Infusionslösung ein Volumen entnehmen undverwerfen, das dem für die Dosis des Patienten erforderlichen Volumen der rekonstituierten Benlysta-

Lösung entspricht. Anschließend das für die Dosis erforderliche Volumen der rekonstituierten

Benlysta-Lösung in den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche geben. Den Beutel bzw. die Flaschevorsichtig umwenden, um die Lösung zu mischen. Etwaige nicht verwendete Lösungsreste in den

Durchstechflaschen sind zu verwerfen.

Die Benlysta-Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und eine Verfärbung prüfen. Die

Lösung verwerfen, wenn Partikel oder eine Verfärbung erkennbar sind.

Der Zeitraum zwischen der Rekonstitution von Benlysta und dem Infusionsende sollte insgesamt8 Stunden nicht überschreiten.

Herstellung der 400 mg-Infusionslösung

Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Warten Sie 10 bis 15 Minuten, damit sich die Durchstechflasche auf Raumtemperatur (15 °C - 25 °C)erwärmen kann.

Es wird empfohlen, eine Kanüle der Größe 21 bis 25 Gauge zu verwenden, um den Verschluss der

Durchstechflasche zur Rekonstitution und Verdünnung zu durchstechen.

Der Inhalt der Durchstechflasche für die einmalige Anwendung mit 400 mg Belimumab wird mit4,8 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, um eine Endkonzentration von 80 mg/ml

Belimumab herzustellen.

Das Wasser für Injektionszwecke sollte so in die Durchstechflasche gespritzt werden, dass es an der

Wand hinunterläuft und die Schaumbildung auf ein Minimum begrenzt wird. Die Durchstechflasche60 Sekunden leicht schwenken. Die Durchstechflasche während der Rekonstitution bei

Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) stehen lassen und dabei alle 5 Minuten für 60 Sekunden leichtschwenken, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Nicht schütteln. Die Rekonstitution ist in der Regelinnerhalb von 10 bis 15 Minuten nach Hinzufügen des Wassers abgeschlossen, sie kann aber auch biszu 30 Minuten in Anspruch nehmen.

Die rekonstituierte Lösung vor Sonnenlicht schützen.

Bei Verwendung eines mechanischen Geräts zur Rekonstitution von Benlysta dürfen500 Umdrehungen pro Minute nicht überschritten werden und die Durchstechflasche sollte nichtlänger als 30 Minuten geschwenkt werden.

Nach Abschluss der Rekonstitution sollte die Lösung opaleszierend und farblos bis hellgelb sein undkeine Partikel enthalten. Kleine Luftblasen sind jedoch zu erwarten und akzeptabel.

Nach der Rekonstitution kann ein Volumen von 5 ml (entsprechend 400 mg Belimumab) aus der

Durchstechflasche entnommen werden.

Das rekonstituierte Arzneimittel wird mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %),

Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) oder Ringer-Lactat Infusionslösung auf 250 ml verdünnt.

Intravenöse 5%ige Glucoselösungen sind nicht mit Benlysta kompatibel und dürfen nicht verwendetwerden.

Aus einem 250-ml-Infusionsbeutel oder einer 250-ml-Infusionsflasche mit

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) oder Ringer-Lactat

Infusionslösung ein Volumen entnehmen und verwerfen, das dem für die Dosis des Patientenerforderlichen Volumen der rekonstituierten Benlysta-Lösung entspricht. Anschließend das für die

Dosis erforderliche Volumen der rekonstituierten Benlysta-Lösung in den Infusionsbeutel bzw. die

Infusionsflasche geben. Den Beutel bzw. die Flasche vorsichtig umwenden, um die Lösung zumischen. Etwaige nicht verwendete Lösungsreste in den Durchstechflaschen sind zu verwerfen.

Die Benlysta-Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und eine Verfärbung prüfen. Die

Lösung verwerfen, wenn Partikel oder eine Verfärbung erkennbar sind.

Der Zeitraum zwischen der Rekonstitution von Benlysta und dem Infusionsende sollte insgesamt8 Stunden nicht überschreiten.

Art der Verabreichung

Benlysta wird über den Zeitraum von 1 Stunde infundiert.

Benlysta soll nicht gleichzeitig mit anderen Substanzen über denselben Infusionsschlauch verabreichtwerden. Es wurden keine physikalischen oder biochemischen Kompatibilitätsstudien zur Beurteilungder gleichzeitigen Verabreichung von Benlysta mit anderen Substanzen durchgeführt.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Benlysta und Beuteln aus Polyvinylchlorid oder

Polyolefin beobachtet.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

EU/1/11/700/001 1 Durchstechflasche - 120 mg

EU/1/11/700/002 1 Durchstechflasche - 400 mg

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juli 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Februar 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.