BENEFIX 2000UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

BeneFIX 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

BeneFIX 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

BeneFIX 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

BeneFIX 1500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

BeneFIX 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

BeneFIX 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

BeneFIX 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine nonacog alfa (factor de coagulare IX recombinant) 250 UI. După reconstituire cu ajutorul a 5 ml (0,234%) soluţie injectabilă de clorură de sodiu, fiecare ml de soluţie conţine nonacog alfa aproximativ 50 UI.

BeneFIX 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine nonacog alfa (factor de coagulare IX recombinant) 500 UI. După reconstituire cu ajutorul a 5 ml (0,234%) soluţie injectabilă de clorură de sodiu, fiecare ml de soluţie conţine nonacog alfa aproximativ 100 UI.

BeneFIX 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine nonacog alfa (factor de coagulare IX recombinant) 1000 UI. După reconstituire cu ajutorul a 5 ml (0,234%) soluţie injectabilă de clorură de sodiu, fiecare ml de soluţie conţine nonacog alfa aproximativ 200 UI.

BeneFIX 1500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine nonacog alfa (factor de coagulare IX recombinant) 1500 UI. După reconstituire cu ajutorul a 5 ml (0,234%) soluţie injectabilă de clorură de sodiu, fiecare ml de soluţie conţine nonacog alfa aproximativ 300 UI.

BeneFIX 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine nonacog alfa (factor de coagulare IX recombinant) 2000 UI. După reconstituire cu ajutorul a 5 ml (0,234%) soluţie injectabilă de clorură de sodiu, fiecare ml de soluţie conţine nonacog alfa aproximativ 400 UI.

BeneFIX 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine nonacog alfa (factor de coagulare IX recombinant) 3000 UI. După reconstituire cu ajutorul a 5 ml (0,234%) soluţie injectabilă de clorură de sodiu, fiecare ml de soluţie conţine nonacog alfa aproximativ 600 UI.

Potenţa (UI) este determinată cu ajutorul testului de coagulare într-un singur pas, agreat de farmacopeea europeană. Activitatea specifică a BeneFIX nu este mai mică de 200 UI/mg proteină.

BeneFIX conţine factor de coagulare IX recombinant (DCI = nonacog alfa). Nonacog alfa este o proteină purificată, cu 415 aminoacizi ordonaţi în structură monocatenară. Secvenţa primară aminoacidică este comparabilă cu forma alelică Ala148 a factorului IX derivat din plasmă şi unele modificări post-translaţionale ale moleculei recombinante sunt diferite de cele ale moleculei de origine plasmatică. Factorul de coagulare IX recombinant este o glicoproteină secretată de celule de origine mamiferă, modificate genetic, provenite dintr-o linie celulară obţinută din ovar de hamster chinezesc (OHC).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Pulbere de culoare albă sau aproape albă şi solvent limpede şi incolor.

Tratamentul şi profilaxia hemoragiei la pacienţii cu hemofilie tip B (deficit congenital de factor IX).

BeneFIX poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei.

În timpul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a valorilor concentraţiilor plasmatice ale factorului IX, cu rol orientativ în stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei perfuziilor. Răspunsul la administrarea de factor IX variază de la un pacient la altul, ceea ce demonstrează că timpul de înjumătăţire plasmatică şi indicele de recuperare sunt diferiţi între indivizi.

Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustări la pacienţii sub- şi supraponderali. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, în mod deosebit, este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituţie prin intermediul testelor de coagulare (activitatea factorului IX plasmatic).

La utilizarea unui test de coagulare într-o singură etapă in vitro pe baza timpului de tromboplastină (aPTT) pentru determinarea activităţii factorului IX în probele de sânge ale pacienţilor, rezultatele activităţii factorului IX plasmatic pot fi afectate semnificativ, atât de tipul reactivului aPTT, cât şi de standardul de referinţă utilizat în cadrul testului. Acest aspect are o importanţă deosebită, mai ales în cazul schimbării laboratorului şi/sau reactivilor utilizaţi în cadrul testului.

Doza şi durata tratamentului de substituţie depind de gradul de severitate al deficitului de factor IX, de localizarea şi gravitatea hemoragiei, precum şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor IX administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt definite în conformitate cu standardul în vigoare al OMS privind medicamentele care conţin factor IX.

Activitatea plasmatică a factorului IX este exprimată fie procentual (corespunzător plasmei umane normale), fie în unităţi internaţionale (corespunzător unui standard internaţional privind factorul IX plasmatic).

O unitate internaţională (UI) de activitate a factorului IX este echivalentă cu cantitatea de factor IX dintr-un ml de plasmă umană normală.

Calcularea dozei necesare de BeneFIX poate fi făcută pe baza faptului că administrarea unei unităţi de activitate a factorului IX pe kg duce la creşterea valorii concentraţiei plasmatice de factor IX circulant, în medie cu 0,8 UI/dl (interval de la 0,4 la 1,4 UI/dl), la pacienţii cu vârsta  12 ani (informaţii suplimentare la pct. 5.2).

Doza necesară se determină cu ajutorul următoarei formule:

Numărul de = greutatea (în kg) X creşterea dorită a X inversul

UI de factor concentraţiei plasmatice multiplicativ al

IX necesare de factor IX, (%) sau indicelui de (UI/dl) recuperare observat

Exemplu: pentru un indice de recuperare de 0,8 UI/dl, formula este:

Numărul de = greutatea (în kg) X creşterea dorită a X 1,3 UI/kg

UI de factor concentraţiei plasmatice

IX necesare de factor IX, (%) sau (UI/dl)

Cantitatea care trebuie administrată şi frecvenţa de administrare trebuie determinate întotdeauna pe baza eficacităţii clinice, pentru fiecare pacient în parte.

În cazul evenimentelor de tip hemoragic enumerate mai jos, nivelul de activitate a factorului IX nu trebuie să scadă sub valorile date ale nivelului de activitate plasmatică (în % din valoarea normală sau în UI/dl), în intervalul de timp corespunzător. Datele din tabelul de mai jos pot fi utilizate ca referinţă pentru stabilirea dozelor în episoadele hemoragice şi în intervenţiile chirurgicale:

Gravitatea Concentraţia Frecvenţa dozelor (ore)/Durata hemoragiei/Tipul de plasmatică tratamentului (zile)intervenţie chirurgicală necesară de factor

IX, (%) sau (UI/dl)

Hemartroză precoce, 20-40 Repetaţi la fiecare 24 ore. Cel puţin hemoragie musculară sau a 1 zi, până la oprirea episodului cavităţii bucale hemoragic, după cum indică evoluţia durerii sau până la obţinerea vindecării.

Hemartroză mai extinsă, 30-60 Repetaţi perfuzia la fiecare 24 ore, hemoragie musculară sau timp de 3-4 zile sau mai mult, până la hematom dispariţia durerii şi a manifestărilor acute de incapacitare.

Hemoragii care pot pune 60-100 Repetaţi perfuzia la fiecare 8-24 ore, viaţa în pericol până la dispariţia pericolului

Minore: 30-60 La fiecare 24 ore, cel puţin 1 zi, până

Inclusiv extracţii dentare la obţinerea vindecării.

Majore 80-100 Repetaţi perfuzia la fiecare 8-24 ore, (pre- şi post- până la vindecarea adecvată a plăgii, operator) apoi continuaţi tratamentul încă cel puţin 7 zile, pentru a menţine un nivel de activitate al factorului IX cuprins între 30% şi 60% (UI/dl)

BeneFIX poate fi administrat în tratamentul profilactic de lungă durată împotriva hemoragiilor la pacienţii cu forme de hemofilie B. În cadrul unui studiu clinic privind profilaxia secundară de rutină, valoarea medie a dozei pentru pacienţii trataţi anterior (PTA) a fost de 40 UI/kg (interval de la 13 la 78 UI/kg), la intervale de 3 până la 4 zile.

În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte pentru administrarea dozelor sau doze mai mari.

Există documentaţie limitată pentru tratamentul la nevoie şi chirurgical la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta sub 6 ani trataţi cu BeneFIX.

Doza medie ( deviaţia standard) pentru profilaxie a fost 63,7 (19,1) UI/kg administrată la intervale de 3 până la 7 zile. La pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte pentru administrarea dozelor sau doze mai mari. Utilizarea de FIX pentru profilaxia de rutină la 22 pacienţi evaluabili a fost 4607 ( 1849) UI/kg pe an şi 378 ( 152) UI/kg pe lună.

Trebuie efectuată o monitorizare atentă a activităţii factorului IX plasmatic, în funcţie de indicaţiaclinică, precum şi o calculare a parametrilor farmacocinetici cum sunt indicele de recuperare şi timpul de înjumătăţire plasmatică, pentru a putea face o ajustare corespunzătoare a dozelor.

Studiile clinice efectuate cu BeneFIX nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste, pentru a determina dacă aceştia răspund la tratament în mod diferit faţă de subiecţii mai tineri.

Similar oricărui pacient care urmează tratament cu BeneFIX, alegerea dozei la pacientul vârstnic trebuie să se facă în mod individualizat.

BeneFIX se administrează în perfuzie intravenoasă, după reconstituirea pulberii liofilizate pentru soluţie injectabilă cu soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,234% (vezi pct. 6.6).

BeneFIX trebuie administrat cu o viteză mică de perfuzie. În cele mai multe cazuri s-a utilizat o viteză de perfuzie de până la 4 ml pe minut. Viteza de administrare trebuie determinată în funcţie de gradul de confort al pacientului.

Dacă apare orice reacţie de hipersensibilitate suspectată care se consideră că este legată de administrarea BeneFIX, viteza cu care este administrată perfuzia trebuie scăzută sau perfuzia trebuie întreruptă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Aglutinarea eritrocitelor în tub/seringă

S-au raportat cazuri de aglutinare a eritrocitelor în tubul/seringa de administrare a BeneFIX. Nu s-au raportat reacţii adverse asociate acestui fenomen. Pentru a reduce la minim posibilitatea aglutinării, este important să se limiteze cantitatea de sânge care intră în tub. Sângele nu trebuie să pătrundă în seringă. Dacă se observă aglutinarea eritrocitară în tub/seringă, trebuie eliminate toate aceste materiale (tub, seringă şi soluţia de BeneFIX), iar administrarea trebuie reluată cu un nou set.

Perfuzie continuă

Administrarea în perfuzie continuă nu a fost aprobată şi nu este recomandată (vezi şi pct. 4.4 şi 6.6).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente cunoscute de reacţii alergice la proteine de hamster.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Pacienţii pot lipi una dintre etichetele adezive de pe flacon pentru a documenta numărul lotului în jurnalul lor sau pentru raportarea oricăror reacţii adverse.

Este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilitate de tip alergic la administrarea BeneFIX.

Medicamentul conţine urme de proteine de hamster. La utilizarea medicamentelor care conţin factor

IX, inclusiv BeneFIX, au apărut reacţii de tip anafilactic/anafilactoid care pot pune viaţa în pericol. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi asupra semnelor precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, incluzând respiraţia dificilă, dispneea, tumefierile, urticaria, urticaria generalizată, pruritul, senzaţia de constricţie toracică, bronhospasm, laringospasm, wheezing, hipotensiunea arterială, vedere înceţoşată şi anafilaxia.

În unele cazuri, aceste reacţii au evoluat către anafilaxie severă. În cazul apariţiei şocului, trebuie aplicate standardele medicale aflate în vigoare în ceea ce priveşte tratamentul şocului. În cazul reacţiilor alergice severe, trebuie luate în considerare opţiuni alternative de tratament hemostatic.

Apariţia inhibitorilor este un eveniment mai puţin frecvent la pacienţii trataţi anterior (PTA) cu medicamente care conţin factor IX. Deoarece unul dintre PTA trataţi cu BeneFIX a dezvoltat un inhibitor cu grad mic de reactivitate însă relevant din punct de vedere clinic, iar experienţa în ceea ce priveşte antigenicitatea factorului IX recombinant este încă limitată, pacienţii trataţi cu BeneFIX trebuie atent monitorizaţi pentru a depista apariţia inhibitorilor de factor IX care sunt titraţi în unităţi

Bethesda, prin utilizarea testelor biologice corespunzătoare.

Literatura de specialitate a consemnat cazuri de corelare a apariţiei inhibitorului de factor IX cu apariţia de reacţii alergice. De aceea, pacienţii care prezintă reacţii alergice trebuie evaluaţi pentru a se depista apariţia unui inhibitor de factor IX. Trebuie avut în vedere faptul că pacienţii care prezintă inhibitori ai factorului IX pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor anafilactice la administrările ulterioare de factor IX. Informaţiile preliminare sugerează existenţa unei posibile legături între prezenţa de mutaţii majore prin deleţie cromozomială a genei factorului IX şi riscul crescut de formare a inhibitorilor sau de apariţie a reacţiilor acute de hipersensibilizare. Pacienţii cunoscuţi ca având mutaţii majore prin deleţie cromozomială a genei factorului IX trebuie supravegheaţi atent pentru a se putea observa semnele şi simptomele reacţiilor acute de hipersensibilizare, în special pe durata fazelor iniţiale de expunere la medicament.

Datorită riscului de reacţii alergice la administrarea de concentrate de factor IX, primele administrări ale acestor medicamente trebuie efectuate în conformitate cu aprecierile clinice ale medicului curant şi în unităţi medicale care pot asigura îngrijirea medicală adecvată a reacţiilor alergice.

Tromboza

Cu toate că BeneFIX conţine numai factor IX, este recunoscut faptul că există un risc de tromboză şi coagulare intravasculară diseminată (CID). Întrucât utilizarea concentratelor complexe de factor IX a fost asociată, în experienţa clinică, cu apariţia complicaţiilor de tip tromboembolic, utilizarea medicamentelor care conţin factor IX poate implica un pericol potenţial la pacienţii care prezintă semne de fibrinoliză şi la cei cu coagulare intravasculară diseminată (CID). Din cauza riscului potenţial de complicaţii de tip tromboembolic, atunci când se administrează acest medicament la pacienţii cu boală hepatică, la cei aflaţi în perioada post-operatorie, la nou-născuţi sau la pacienţii care prezintă risc de fenomene trombotice sau de CID, trebuie iniţiată o supraveghere clinică a semnelor precoce de tromboză şi de coagulopatie consumptivă, cu ajutorul testelor biologice adecvate. În fiecare din aceste situaţii, beneficiul tratamentului cu BeneFIX trebuie evaluat comparativ cu riscul de apariţie a acestor complicaţii.

Siguranţa şi eficacitatea administrării BeneFIX în perfuzie continuă nu au fost stabilite (vezi şi pct. 4.2 şi 4.8). După punerea pe piaţă a medicamentului s-au raportat evenimente trombotice, incluzând sindromul de venă cavă superioară (VCS) care poate pune viaţa în pericol la nou-născuţii în stare critică, cărora li s-a administrat perfuzie continuă cu BeneFIX printr-un cateter venos central (vezi şi pct. 4.8).

Evenimentele cardiovasculare

La pacienţii cu factori de risc cardiovascular existenţi, tratamentul de substituţie cu FIX poate creşte riscul cardiovascular.

Sindromul nefrotic

S-a raportat apariţia sindromului nefrotic ca urmare a încercării de inducere a toleranţei imune la pacienţii cu hemofilie B care prezentau inhibitori ai factorului IX şi antecedente de reacţii alergice.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării BeneFIX pentru inducerea toleranţei imune nu au fost stabilite.

Studiile clinice efectuate cu BeneFIX nu au furnizat date suficiente în ceea ce priveşte tratamentul pacienţilor netrataţi anterior (PNA).

După reconstituire, BeneFIX conţine 0,2 mmol sodiu (4,6 mg) per flacon, adică practic 'nu conţine sodiu”. În funcţie de greutatea pacientului şi dozele de BeneFIX, pacienţilor li se pot administra mai multe flacoane. Trebuie să se ţină cont de acest aspect dacă pacientul urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu.

Nu s-au raportat interacţiuni ale produselor pe bază de factor IX de coagulare uman (rADN) cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu factorul IX. Dată fiind frecvenţa mică de apariţie a hemofiliei B la femei, nu există experienţă în ceea ce priveşte utilizarea factorului

IX în timpul sarcinii şi a alăptării. De aceea, factorul IX nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării decât dacă acest lucru este indicat în mod precis.

Nu s-a stabilit efectul BeneFIX asupra fertilităţii.

BeneFIX nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

S-au observat reacţii de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi usturime la locul perfuziei, frisoane, hiperemie facială, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, furnicături, vărsături, wheezing) care pot, în unele cazuri, să progreseze până la anafilaxie severă (inclusiv şoc). În unele cazuri, aceste reacţii au progresat până la anafilaxie severă şi au apărut în strânsă asociere temporală cu apariţia inhibitorilor de factor IX (vezi şi pct. 4.4). S-a raportat apariţia sindromului nefrotic ca urmare a încercării de inducere a toleranţei imune la pacienţii cu hemofilie B care prezentau inhibitori ai factorului IX şi antecedente de reacţii alergice.

S-au observat cazuri foarte rare de apariţie a anticorpilor la proteinele de hamster, cu reacţii de hipersensibilitate asociate.

Pacienţii cu hemofilie B pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) ai factorului IX. Dacă apar asemenea inhibitori, aceasta se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient. În asemenea cazuri,este recomandat să se apeleze la un centru specializat de tratare a cazurilor de hemofilie.

Există un risc potenţial de episoade tromboembolice în urma administrării de medicamente care conţin factor IX, vezi pct. 4.4.

Tabelul prezentat mai jos este conform cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (în funcţie de aparat, sistem sau organ şi de termenul preferat). Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul listează reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii trataţi anterior şi cele identificate din utilizarea după punerea pe piaţă. Frecvenţele se bazează pe toate evenimentele adverse emergente la tratament de orice etiologie, din studii clinice grupate efectuate la 224 subiecţi.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă organe frecvente ≥ 1/100 frecvente necunoscută≥ 1/10 şi < 1/10 ≥ 1/1000 şi (care nu poate fi < 1/100 estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări Celulită la nivelul locului de perfuziea

Tulburări hematologice Inhibarea şi limfatice factorului IXb

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitatec Reacţie anafilactică*imunitar

Tulburări ale sistemului Cefaleed Ameţeli; Somnolenţă;nervos disgeuzie tremor

Tulburări oculare Afectarea vederiie

Tulburări cardiace Tahicardief

Tulburări vasculare Flebită; Hipotensiune Sindrom de venă cavă hiperemie facialăg arterialăh superioarăi,* ; tromboză venoasă profundă*; tromboză*;tromboflebită*

Tulburări respiratorii, Tusejtoracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Vărsături; greaţăintestinale

Afecţiuni cutanate şi Erupţie cutanată ale ţesutului subcutanat tranzitoriek; urticarie

Tulburări renale şi ale Infarct renallcăilor urinare

Aparate, sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă organe frecvente ≥ 1/100 frecvente necunoscută≥ 1/10 şi < 1/10 ≥ 1/1000 şi (care nu poate fi < 1/100 estimată din datele disponibile)

Tulburări generale şi la Febră Disconfort Răspuns terapeutic nivelul locului de toracico; inadecvat*administrare reacţie la nivelul locului de injectaren; durere la nivelul locului de injectarem

Investigaţii diagnostice Recuperare inadecvată a factorului IX p, *

* RA identificată după punerea pe piaţăa inclusiv celulităb formare de inhibitori tranzitorie, în titru micc inclusiv hipersensibilitate la medicament, angioedem, bronhospasm, wheezing, dispnee şi laringospasmd inclusiv migrene, cefalee sinusalăe inclusiv scotom scintilant şi vedere înceţoşatăf inclusiv frecvenţă cardiacă crescută, tahicardie sinusalăg inclusiv bufeuri, senzaţie de căldură, încălzirea pieliih inclusiv tensiune arterială scăzutăi sindrom de venă cavă superioară (VCS) la nou-născuţii cu boală critică, în timpul administrării unei perfuzii continue cu BeneFIX printr-un cateter venos centralj inclusiv tuse productivăk inclusiv erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată papuloasă, erupţie cutanată maculopapuloasă l apărut la un pacient cu status pozitiv al anticorpilor anti-hepatita C, cu 12 zile după administrarea unei doze de

BeneFIX pentru un episod hemoragicm inclusiv durere la nivelul locului de injectare, disconfort la nivelul locului de injectaren inclusiv prurit la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectareo inclusiv durere toracică şi constricţie toracicăp Acesta este un termen preluat literal. Nu s-a regăsit niciun termen preferat MedDRA 17.1.

Reacţii alergice/de hipersensibilizare

Dacă apare orice reacţie de hipersensibilitate suspectată care se consideră că este legată de administrarea BeneFIX, vezi pct. 4.2 și pct. 4.4.

Apariţia inhibitorului

Un inhibitor cu grad mic de reactivitate însă relevant din punct de vedere clinic a fost detectat la 1 din cei 65 pacienţi trataţi cu BeneFIX (incluzând un număr de 9 pacienţi care au participat numai la studiul privind intervenţiile chirurgicale) care au primit anterior medicamente derivate din plasmă. Acest pacient a putut continua tratamentul cu BeneFIX fără să înregistreze creşteri ale nivelului de inhibitor faţă de nivelurile anterioare sau episoade de anafilaxie (vezi pct. 4.4).

Reacţiile alergice pot apărea mai frecvent la copii decât la adulţi.

Există date insuficiente pentru a furniza informaţii privind frecvenţa inhibitorului la PNA (vezi, de asemenea, pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj la administrarea medicamentelor care conţin factor de coagulare IX recombinant.

Grupa farmacoterapeutică: Antihemoragice, factor IX de coagulare a sângelui; codul ATC: B02BD04

BeneFIX conţine factor de coagulare IX recombinant (nonacog alfa). Factorul de coagulare IX recombinant este o glicoproteină monocatenară cu o masă moleculară aproximativă de 55000 Daltoni şi face parte din familia serin-proteazelor care acţionează ca factori de coagulare dependenţi de vitamina K. Factorul de coagulare IX recombinant este o proteină terapeutică obţinută prin tehnologia

ADN-ului recombinant, cu caracteristici structurale şi funcţionale comparabile cu factorul IX endogen.

Factorul IX este activat de către complexul factor VII de coagulare/factor tisular în cadrul căii extrinseci de activare a coagulării, precum şi de către factorul XIa în cadrul căii intrinseci de activare a coagulării. Factorul IX activat în asociere cu factorul VIII activat, activează factorul X. Aceasta duce în cele din urmă, la conversia protrombinei în trombină. Trombina determină apoi conversia fibrinogenului în fibrină, făcând posibilă formarea unui cheag de sânge. Activitatea factorului IX este absentă sau puternic redusă la pacienţii cu hemofilie B, putând fi necesar un tratament de substituţie.

Hemofilia B este o tulburare ereditară a coagulării sanguine, cu transmitere legată de cromozomii sexuali, caracterizată prin valori scăzute de factor IX şi hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, care apar fie în mod spontan, fie ca urmare a unui traumatism accidental, fie prin intervenţie chirurgicală. În urma tratamentului de substituţie, concentraţiileplasmatice ale factorului IX cresc, determinând o corectare temporară a deficitului de factor IX precum şi a tendinţei de sângerare.

Analiza eficacităţii în studiul 3090A1-301-WW s-a bazat pe 22 subiecţi evaluabili, copii şi adolescenţi, cu tratament profilactic, incluzând 4 pacienţi cu tratament la nevoie care au trecut în scurt timp la tratamentul profilactic. Doi pacienţi au fost supuşi procedurilor chirurgicale (circumcizie şi inserţia unui cateter). Analiza siguranţei la 25 pacienţi evaluabili a reflectat un profil de siguranţă conform aşteptărilor. Singurul eveniment advers grav, documentat, legat de BeneFIX a fost raportat de la singurul PNA inclus, la care a apărut hipersensibilitatea şi apariţia inhibitorului.

În cadrul a două studii deschise s-a constatat că BeneFIX a fost administrat în siguranță în doze de 100 UI/kg o dată pe săptămână. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului(vezi pct. 5.2) și datele farmacocinetice limitate disponibile în cadrul studiilor pentru regimul de administrare o dată pe săptămână nu permit, în general, recomandarea acestui regim în tratamentul profilactic de lungă durată la pacienții cu forme severe de hemofilie B.

Într-un studiu farmacocinetic încrucișat, randomizat s-a demonstrat că BeneFIX reconstituit cu soluție de clorură de sodiu 0,234% este echivalent din punct de vedere farmacocinetic cu forma de BeneFIX comercializată anterior (reconstituit cu apă sterilă) în cazul a 24 de pacienți tratați anterior (cu vârsta  12 ani) cu o doză de 75 UI/kg. În plus, parametrii farmacocinetici au fost urmăriţi la 23 dintre acești pacienți după administrarea repetată de BeneFIX timp de șase luni și s-a constatat că nu au existat modificări comparativ cu cei obținuți la evaluarea inițială. Rezumatul datelor farmacocinetice este prezentat în Tabelul 1.

Tabelul 1. Estimări privind parametrii farmacocinetici pentru BeneFIX (75 UI/kg) la nivelul de referință și în luna a șasea la pacienții cu hemofilie B tratați anterior

Nivelul de referință n = 24 Luna 6 n = 23

Parametru

Media ± DS Media ± DS

Cmax (UI/dl) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2

ASC∞ (UI∙h/dl) 940 ± 237 923 ± 205 t1/2 (h) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5

CL (ml/h/kg) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04

Indice de recuperare0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 (UI/dl per UI/kg)

Abrevieri: ASC∞ = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul zero la infinit; Cmax = concentraţia plasmatică maximă; t1/2 = timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare; CL = clearance; DS = deviația standard.

S-a dezvoltat un model farmacocinetic populaţional utilizând datele colectate de la 73 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 60 de ani. Parametrii estimaţi utilizând modelul final bicompartimental este prezentat în Tabelul 2. Sugarii şi copiii au avut clearance-ul mai mare, volumul de distribuţie mai mare, timpul de înjumătăţire plasmatică mai scurt şi indicele de recuperare mai scăzut faţă de adolescenţi şi adulţi. Faza terminală nu a fost acoperită în mod neambiguu, din cauza lipsei datelor mai târziu de 24 de ore la subiecţii copii şi adolescenţi cu vârsta < 6 ani.

Tabelul 2. Media  DS a parametrilor farmacocinetici pe baza estimărilor individuale Bayesdin analiza populaţională cu privire la farmacocinetică

Vârsta în grupa

Sugari Copii Copii Adolescenţi Adulţide pacienţi< 2 2 până la < 6 6 până la < 12 12 până la < 18 18 până la 60 (ani)

Numărul 7 16 9 30subiecţilor

Clearance 13,1  2,3,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6(ml/h/kg)

Vss (ml/kg) 252  35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59

Timpul de înjumătăţire15,6  1.2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5plasmatică prineliminare (h)

Indice de recuperare0,61  0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20(UI/dl per

UI/kg)

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind genotoxicitatea.

Nu au fost efectuate investigaţii privind carcinogenitatea, afectarea fertilităţii şi dezvoltarea fetală.

Glicină

L-histidină

Polisorbat 80

Soluţie de clorură de sodiu

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Trebuie utilizat numai setul de perfuzie furnizat. Este posibil un eşec al tratamentului ca o consecinţă a adsorbţiei factorului IX de coagulare uman pe suprafeţele interne ale unor părţi din echipamentul de perfuzie.

2 ani

Soluţia reconstituită nu conţine conservant şi trebuie utilizată imediat sau în decurs de cel mult 3 ore de la reconstituire. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 3 ore la temperaturi de până la 25°C.

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A nu se congela.

BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

BeneFIX 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI pulbere în flacon de 10 ml (sticlă tip I) prevăzut cu dop (clorobutilic) şi capsă detaşabilă (aluminiu) şi 5 ml solvent limpede, incolor, în seringă preumplută (sticlă tip I), prevăzută cu piston (bromobutilic), cu capac de siguranţă (bromobutilic) şi un dispozitiv de reconstituire cu adaptor steril pentru flacon, un set steril de perfuzie, două tampoane cu alcool, un plasture şi un tampon din tifon.

BeneFIX se administrează prin perfuzie intravenoasă (i.v.) după reconstituirea pulberii liofilizate cu ajutorul solventului furnizat (soluţie de clorură de sodiu 0,234% g/v) în seringa preumplută (vezi şipct. 3 al prospectului pentru instrucţiuni privind reconstituirea).

După reconstituire, BeneFIX conţine polisorbat 80, care este cunoscut prin capacitatea sa de a creşte rata de extragere a di-(2-etilhexil)ftalat (DEHF) din clorura de polivinil (PVC). Acest lucru trebuie avut în vedere în cursul preparării şi administrării BeneFIX. Este important ca recomandările date la pct. 4.2 să fie urmate cu stricteţe.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Deoarece utilizarea BeneFIX prin administrarea în perfuzie continuă nu a fost evaluată, BeneFIX nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile sau administrat prin picurare.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/97/047/004

EU/1/97/047/005

EU/1/97/047/006

EU/1/97/047/009

EU/1/97/047/007

EU/1/97/047/008

Data primei autorizări: 27 august 1997

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iulie 2012

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu