AZARGA 10mg / 5mg / ml picături oftalmice suspensie prospect medicament

AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, suspensie

Un ml suspensie conţine brinzolamidă 10 mg şi timolol (sub formă de maleat de timolol) 5 mg.

Un ml suspensie conţine clorură de benzalconiu 0,10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Picături oftalmice, suspensie (picături oftalmice)

Suspensie omogenă de culoare albă sau aproape albă, pH 7,2 (aproximativ).

Scăderea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţi adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune intraoculară la care monoterapia determină reducerea insuficientă a PIO (vezi pct. 5.1).

Utilizare la adulţi, inclusiv vârstnici

Doza este de o picătură AZARGA în sacul conjunctival al ochiului(ochilor) afectat(afectaţi), de două ori pe zi.

La aplicarea unei ocluzii nazolacrimale sau închiderea uşoară a pleoapelor, absorbţia sistemică este redusă. Poate rezulta deci o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi o creştere a activităţii topice (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare, după cum s-a planificat iniţial. Doza nu trebuie să depăşească o picătură în ochiul(ochii) afectat(afectaţi), de două ori pe zi.

La substituirea unui alt medicament oftalmic antiglaucomatos cu AZARGA, administrarea celuilalt medicament trebuie întreruptă, iar tratamentul cu AZARGA trebuie instituit începând din ziua următoare.

Siguranţa şi eficacitatea AZARGA la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficienţa hepatică şi renală

Nu au fost efectuate studii cu AZARGA sau cu timolol 5 mg/ml picături oftalmice la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei.

AZARGA nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sau la pacienţi cu acidoză hipercloremică vezi pct. 4.3). Deoarece brinzolamida şi metabolitul său principal sunt excretate predominant prin rinichi, AZARGA este aşadar contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).

AZARGA trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Pentru uz oftalmic.

Pacienţii trebuie informaţi să agite bine flaconul înainte de utilizare. Dacă după îndepărtarea capacului sigiliul este desprins, îndepărtați-l înainte de a utiliza medicamentul.

Pentru a preveni contaminarea picurătorului şi a suspensiei, se va evita atingerea picurătorului de pleoape, zone învecinate sau alte suprafeţe. Pacienţilor li se va recomanda să păstreze flaconul bine închis când nu îl utilizează.

Dacă se utilizează mai multe medicamente oftalmice cu administrare topică, medicamentele trebuie administrate separat la interval de cel puţin 5 minute. Unguentele oftalmice trebuie administrate ultimele.

* Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Hipersensibilitate la alte beta-blocante.

* Hipersensibilitate la sulfonamide (vezi pct. 4.4).

* Boli reactive ale tractului respirator, incluzând astm bronşic, antecedente de astm bronşic, sau bronhopneumopatie obstructivă cronică severă.

* Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sinoatrial, bloc atrioventricular de gradul II sau III necontrolat printr-un pacemaker. Insuficienţă cardiacă manifestă sau şoc cardiogen.

* Rinită alergică severă.

* Acidoză hipercloremică (vezi pct. 4.2).

* Insuficienţă renală severă.

* Brinzolamida şi timololul sunt absorbite sistemic. Din cauza componentei blocante beta-adrenergice, timolol, pot apărea aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare sau alte reacţii adverse sistemice care se observă şi la administrarea sistemică a blocantelor beta-adrenergice. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

* Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET) raportate în cazul derivaţilor de sulfonamidă pot apărea la pacienţii cărora li se administrează AZARGA, odată cu absorbţia sistemică a acestuia. La data prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați atent pentru a se identifica reacții cutanate. Dacă apar semne de reacţii grave sau reacţii de hipersensibilitate, administrarea

AZARGA trebuie întreruptă imediat.

În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu boli coronariene, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi hipotensiune, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat cu atenţie şi trebuie luată în considerare o schemă terapeutică cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru a se observa semnele agravării acestor afecţiuni existente precum şi semnele de apariţie a reacţiilor adverse.

Din cauza efectului negativ pe care îl manifestă asupra timpului de conducţie, beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I.

Pacienţii ce prezintă perturbări sau afecţiuni circulatorii periferice severe (de exemplu forme grave ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu prudenţă.

Beta-blocantele pot de asemenea, să mascheze semnele hipertiroidiei.

Slăbiciune musculară

Medicamentele blocante beta-adrenergice au fost indicate ca potenţatoare ale slăbiciunii musculare cu anumite simptome miastenice (de exemplu diplopie, ptoză şi slăbiciune generalizată).

În urma administrării oftalmice a unor beta-blocante la pacienţii care sufereau de astm, au fost raportate reacţii adverse respiratorii, incluzând moartea din cauza bronhospasmului. AZARGA trebuie utilizat cu prudenţă, la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), în forme uşoare sau moderate şi numai atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

Hipoglicemie/diabet

Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii care prezintă episoade hipoglicemice spontane sau la cei cu diabet insulino-dependent instabil, deoarece blocantele beta-adrenergice pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.

Tulburări acido-bazice

AZARGA conţine brinzolamidă, o sulfonamidă. La administrarea topică pot apărea aceleaşi tipuri de reacţii adverse care sunt atribuite sulfonamidelor. În cazul administrării orale a inhibitorilor anhidrazei carbonice, au fost raportate tulburări ale echilibrului acido-bazic. Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de insuficienţă renală din cauza posibilului risc de acidoză metabolică.

Utilizarea acestui medicament trebuie întreruptă dacă apar semne de reacţii grave sau de hipersensibilitate.

Vigilenţa mentală

Inhibitorii anhidrazei carbonice cu administrare orală pot afecta capacitatea de a efectua sarcini care necesită vigilenţă şi/sau coordonare fizică. Deoarece AZARGA este absorbit sistemic aceste efecte se pot produce şi în cazul administrării topice.

În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii care prezintă antecedente de teren atopic sau reacţie anafilactică severă la o varietate de alergeni pot să fie mai reactivi la contactul repetat cu aceşti alergeni sau să nu obţină răspuns la dozele uzuale de adrenalină utilizate pentru tratarea reacţiilor anafilactice.

Dezlipirea de retină

După administrarea terapiei supresive sub formă de soluţie apoasă (de exemplu timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor chirurgicale filtrante, au fost raportate cazuri de dezlipire de retină.

Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale

Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale agoniştilor beta-adrenergici, cum este, de exemplu, adrenalina. Medicul anestezist trebuie să fie informat atunci când pacientul se află sub tratament cu timolol.

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potenţate atunci când timololul este administrat pacienţilor ce se află deja sub tratament cu un agent beta-blocant. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Nu este recomandată utilizarea a doi agenţi beta-blocanţi adrenergici sau a doi inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare topică (vezi pct. 4.5).

În cazul pacienţilor care urmează un tratament concomitent cu un inhibitor al anhidrazei carbonice administrat oral şi cu AZARGA, există posibilitatea apariţiei unui efect cumulativ al acţiunilor cunoscute la nivel sistemic. Administrarea concomitentă a AZARGA şi a unui inhibitor de anhidrază carbonică nu a fost studiată şi nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Există o experienţă limitată privind utilizarea AZARGA în tratamentul pacienţilor cu glaucom pseudo-exfoliativ sau glaucom pigmentar. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului acestor pacienţi şi monitorizare strictă a PIO.

AZARGA nu a fost studiat la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust şi utilizarea nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Beta-blocantele administrate oftalmic pot induce uscăciune oculară. Pacienţii cu afecţiuni corneene trebuie trataţi cu precauţie.

Rolul posibil al brinzolamidei asupra funcţiei endoteliului cornean nu a fost investigat la pacienţii cu cornee compromisă (în special la pacienţii cu un număr scăzut de celule endoteliale). În mod specific, nu au fost studiaţi pacienţii care poartă lentile de contact, aşadar se recomandă urmărirea atentă a acestor pacienţi pe durata tratamentului cu brinzolamidă, deoarece inhibitorii anhidrazei carbonice pot afecta hidratarea corneană. Aceasta poate duce la decompensare corneană și edem, iar purtarea lentilelor de contact ar putea creşte riscul pentru cornee. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu cornee compromisă, precum pacienţii cu diabet zaharat sau distrofii corneene.

AZARGA poate fi utilizat în timpul purtării lentilelor de contact cu o supraveghere atentă (vezi mai jos la punctul 'Clorură de benzalconiu”).

Clorura de benzalconiu

AZARGA conţine clorură de benzalconiu, care poate provoca iritaţia ochilor şi se cunoaşte faptul că duce la modificarea culorii lentilelor de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi scoată lentilele de contact înainte de aplicarea AZARGA şi să aştepte timp de 15 minute după instilarea dozei înainte de reinserarea acestora.

Despre clorura de benzalconiu s-a raportat, de asemenea, că produce cheratopatie punctiformă şi/sau cheratopatie toxică ulcerativă. Monitorizarea atentă este necesară în cazul utilizării frecvente sau prelungite.

AZARGA trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu insuficiență hepatică severă.

Nu s-au realizat studii specifice privind interacţiunile AZARGA cu alte medicamente.

AZARGA conţine brinzolamidă, un inhibitor al anhidrazei carbonice şi, deşi se administrează topic, este absorbit la nivel sistemic. În cazul inhibitorilor anhidrazei carbonice cu administrare orală au fost raportate tulburări ale echilibrului acido-bazic. Trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi cu

AZARGA potenţialul unor interacţiuni.

Există posibilitatea cumulării la efectele sistemice cunoscute de inhibiţie ale anhidrazei carbonice la pacienţii cărora li se administrează un inhibitor oral al anhidrazei carbonice şi picături oftalmice cu brinzolamidă. Administrarea concomitentă a picăturilor oftalmice cu brinzolamidă şi a inhibitorilor orali ai anhidrazei carbonice nu este recomandată.

Izoenzimele citocromului P-450 responsabile pentru metabolizarea brinzolamidei includ CYP3A4 (în principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9. Este de aşteptat ca inhibitorii CYP3A4 precum ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir şi troleandomicină să inhibe metabolizarea brinzolamidei de către CYP3A4. Se recomandă prudenţă în cazul în care inhibitorii CYP3A4 sunt administraţi concomitent. Cu toate acestea, acumularea brinzolamidei este puţin probabilă dat fiind faptul că eliminarea se realizează în principal pe cale renală. Brinzolamida nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P-450.

Există posibilitatea apariţiei de cumulare a efectelor care conduc la hipotensiune arterială şi/sau bradicardie marcată la administrarea concomitentă a soluţiei oftalmice ce conţine beta-blocant şi a blocanţilor canalelor de calciu, agenţilor beta-blocanţi adrenergici, antiaritmicelor (inclusiv amiodarona), glicozizilor digitalici, parasimpatomimeticelor, guanetidinei.

Beta blocantele pot încetini răspunsul la adrenalină utilizată în tratarea reacţiilor anafilactice. Trebuie acordată atenţie deosebită pacienţilor cu atopie şi anafilaxie în antecedente (vezi pct. 4.4).

Reacţia hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină poate fi potenţată la administrarea de beta-blocante. Se recomandă atenţie la utilizarea concomitentă a acestui medicament şi a clonidinei.

Potenţarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, depresie cardiacă) a fost raportată în cursul tratamentului asociat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol. Se recomandă precauţie.

Beta-blocantele pot mări efectul de reducere a glicemiei al antidiabeticelor. Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

A fost raportată ocazional apariţia midriazei, ca rezultat al utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină).

Nu există date adecvate privind utilizarea oftalmică a brinzolamidei şi a timololului de către femeile gravide. Studiile la animale cu brinzolamidă au indicat toxicitate reproductivă ca urmare a administrării sistemice, vezi pct. 5.3. AZARGA nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Studiile epidemiologice nu au demonstrat apariţia unor malformaţii, dar au indicat un risc de încetinire a creşterii fătului, la administrarea orală a beta-blocantelor. În plus, au fost observate la nou-născuţi semnele şi simptomele beta-blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune, depresie respiratorie şi hipoglicemie), atunci când au fost administrate beta-blocante până la momentul naşterii. Dacă se administrează AZARGA până la naştere, nou-născutul trebuie atent monitorizat în primele zile de viaţă.

Nu se cunoaşte dacă brinzolamida administrată oftalmic la om este excretată în laptele matern. Studiile la animale au evidenţiat că după administrarea orală, brinzolamida este excretată în laptele matern, vezi pct. 5.3.

Beta-blocantele sunt excretate în laptele matern. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol prezente în preparatele oftalmice, este puţin probabil ca în laptele matern să fie prezentă o cantitate suficientă pentru a produce simptomele beta-blocadei la sugar. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.

Cu toate acestea, riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Trebuie luată decizia fie de a înceta alăptarea sau de a înceta/întrerupe tratamentul cu AZARGA, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru mamă.

Nu au fost efectuate studii pentru a se evalua efectul administrării oculare topice a Azarga asupra fertilității la om.

Datele non-clinice nu indică existenţa vreunui efect al brinzolamidei sau al timololului asupra fertilităţii masculine sau feminine, după administrare orală. Nu se anticipează apariţia niciunui efect asupra fertilităţii masculine sau feminine la utilizarea AZARGA.

AZARGA are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Înceţoşarea temporară a vederii sau alte tulburări ale vederii pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă la instilare survine înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până ce vederea redevine clară înainte de a conduce un vehicul sau de a folosi utilaje.

Inhibitorii anhidrazei carbonice pot afecta capacitatea de a efectua sarcini care necesită vigilenţă şi/sau coordonare fizică (vezi pct. 4.4).

În studii clinice, cele mai frecvente reacţii adverse au fost înceţoşarea temporară a vederii, iritaţia oculară şi durerea oculară care s-au manifestat la aproximativ 2 până la 7% dintre pacienţi.

Rezumatul reacţiilor adverse, prezentate sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost raportate cu AZARGA și componentele sale individuale, brinzolamida și timololul, în timpul studiilor clinice şi în timpul monitorizării post-autorizare de punere pe piaţă. Acestea sunt clasificate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (1/00 până la 1/100), rare (1/10 000 până la 1/00), foarte rare (1/10 000) sau cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Clasificare pe aparate, sisteme Terminologia consacrată MedDRA (v. 18.0) şi organe

Infecţii şi infestări Cu frecvență necunoscută: rinofaringită3, faringită3, sinuzită3, rinită3

Tulburări hematologice şi Mai puțin frecvente: reducere a numărului de leucocite1 limfatice Cu frecvență necunoscută: reducerea numărului de hematii3, creşterea concentraţiei de clor din sânge3

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută: anafilaxie2, șoc anafilactic1,reacţii alergice sistemice, incluzând angioedem2, erupţii cutanate tranzitorii localizate şi generalizate2, hipersensibilitate1, urticarie2, prurit2

Tulburări metabolice şi de Cu frecvență necunoscută: hipoglicemie2 nutriţie

Tulburări psihice Rare: insomnie1

Cu frecvenţă necunoscută: halucinații2, depresie1, pierderi de memorie2, apatie3, stare depresivă3, scăderea libidoului3, coşmaruri2,3, nervozitate3

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: disgeuzie1

Cu frecvenţă necunoscută: ischemie cerebrală2, accident vascular cerebral2, sincopă2, creşterea semnelor şi simptomelor de miastenia gravis2, somnolenţă3, disfuncţii motorii3, amnezie3, afectarea memoriei3, parestezii2,3, tremor3,hipoestezie3, ageuzie3, ameţeli1, cefalee1

Tulburări oculare Frecvente: cheratită punctiformă1, înceţoşarea vederii1, durere oculară1, iritaţie a ochiului1

Mai puţin frecvente: cheratită1, 2, 3, xeroftalmie1, prezența colorației corneene la coloranți vitali1, secreţii oculare1, prurit ocular1, senzaţie de corp străin în ochi1, hiperemie oculară1, hiperemie conjunctivală1

Rare: eroziune corneeană1, infiltrat inflamator la nivelul camerei anterioare1, fotofobie1, lăcrimare excesivă1, hiperemie sclerală1, eritem palpebral1, formarea de cruste la nivelul pleoapelor1.

Cu frecvenţă necunoscută: creşterea raportului cupă/disc la nivelul nervului optic3, dezlipire de retină în urma chirurgiei filtrante2 (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare), cheratopatie3, defect epitelial cornean3, tulburare epitelială corneană3, presiune intraoculară crescută3, depozite oculare3, pătare corneană3, edem cornean3, scăderea sensibilităţii corneene2, conjunctivită3, meibomianită3, diplopie2,3, senzaţie de strălucire3, fotopsie3, reducerea acuităţii vizuale3, incapacitate vizuală1, pterigion3, disconfort ocular3, cheratoconjunctivită sicca3, hipoestezie oculară3, pigmentarea sclerei3, chist subconjunctival3, tulburări de vedere3, edem ocular3, alergie oculară3, madaroză3, afecţiuni ale pleoapei3, edem palpebral1, ptoză palpebrală2

Tulburări acustice şi vestibulare Cu frecvenţă necunoscută: vertij3, tinitus3

Tulburări cardiace Frecvente: ritm cardiac scăzut1

Cu frecvenţă necunoscută: stop cardiac2, insuficienţă cardiacă2, insuficienţă cardiacă congestivă2, bloc atrioventricular2, afectare cardio-respiratorie3, angină pectorală3, bradicardie2.3, frecvenţă cardiacă neregulată3, aritmie2,3, palpitaţii2,3, tahicardie3, creşterea frecvenţei cardiace3, dureri toracicet3, edem2

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: scăderea tensiunii arteriale1

Cu frecvenţă necunoscută: hipotensiune arterială2, hipertensiune arterială3, creşterea tensiunii arteriale1, sindrom

Raynaud2, mâini şi picioare reci2

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente: tuse1 mediastinale Rare: durere orofaringiană1, rinoree1

Cu frecvenţă necunoscută: bronhospasm2 (predominant la pacienţi cu boli bronhospastice preexistente), dispnee1, astm bronşic3, epistaxis1, hiperactivitate bronşică3, iritaţie faringiană3, congestie nazală3, congestie a căilor respiratorii superioare3, secreţii retronazale3, strănut3, uscăciune nazală3

Tulburări gastro-intestinale Cu frecvenţă necunoscută: vărsături2,3, dureri în partea superioară a abdomenului1, dureri abdominale2, diaree1, xerostomie1, greaţă1, esofagită3, dispepsie2,3, disconfort abdominal3, disconfort gastric3, hipermotilitate intestinală3, afecţiuni gastrointestinale3, hipoestezie orală3, parestezie orală3, flatulenţă3

Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută: rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice3

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Cu frecvenţă necunoscută: sindrom Stevens-Johnson subcutanat (SSJ)/necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4), urticarie3, erupţie maculo-papuloasă3, prurit generalizat3, rigiditate a pielii3, dermatită3, alopecie1, erupţie cutanată psoriaziformă sau exacerbarea psoriazisului2, erupţie cutanată tranzitorie1, eritem1

Tulburări musculo-scheletice şi Cu frecvenţă necunoscută: mialgie1, spasme musculare3, ale ţesutului conjunctiv artralgie3, dorsalgii3, durere în extremităţi3

Tulburări renale şi ale căilor Mai puțin frecvente: hematurie1 urinare Cu frecvenţă necunoscută: durere renală3, polachiurie3

Tulburări ale aparatului genital şi Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă3, disfuncţie sânului sexuală2, scăderea libidoului2

Tulburări generale şi la nivelul Mai puțin frecvente: stare generală de rău1,3 locului de administrare Cu frecvenţă necunoscută: durere toracică1, durere3, fatigabilitate1, astenie2.3, disconfort toracic3, senzaţie de nervozitate3, iritabilitate3, edem periferic3, reziduuri ale medicaţiei3

Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului1, creştere a concentraţiilor plasmatice ale lactat dehidrogenazei1 1 Reacţii adverse raportate pentru Azarga 2 Reacții adverse suplimentare raportate în cazul monoterapiei cu timolol 3 Reacții adverse suplimentare raportate în cazul monoterapiei cu brinzolamidă

Disgeuzia (gust amar sau neobişnuit în gură după instilare) a fost o reacţie adversă sistemică frecvent raportată, asociată utilizării AZARGA în studiile clinice. Este posibil să fie determinată de trecerea picăturilor oftalmice în rinofaringe prin canalul nazolacrimal şi poate fi atribuită administrării brinzolamidei. Ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapei după instilare pot ajuta la reducerea apariţiei acestei reacţii (vezi pct. 4.2).

AZARGA conţine brinzolamidă, un inhibitor sulfonamidic al anhidrazei carbonice cu absorbţie sistemică. Efectele la nivel gastrointestinal şi la nivelul sistemului nervos, sanguin, renal şi metabolic se asociază în general cu administrarea sistemică a inhibitorilor anhidrazei carbonice. Acelaşi tip de reacţii adverse atribuit inhibitorilor orali ai anhidrazei carbonice, poate fi posibil şi la administrarea topică.

Timolol este absorbit în circulaţia sistemică. Aceasta poate provoca reacţii adverse nedorite, asemănătoare cu cele ce apar la administrarea sistemică a medicamentelor beta-blocante. Reacţiile adverse cunoscute includ reacţii adverse observate pentru clasa beta-blocantelor oftalmice. Reacţiile adverse suplimentare asociate cu utilizarea componentelor individuale care ar putea apărea la administrarea AZARGA sunt incluse în tabelul anterior. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse sistemice după administrarea topică oftalmică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.

AZARGA nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cazul ingestiei accidentale, simptomele de supradoză ale beta blocadei pot include bradicardie, hipotensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi bronhospasm.

În cazul în care se produce un supradozaj cu AZARGA picături oftalmice, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Din cauza brinzolamidei, se pot produce afectarea echilibrului electrolitic, dezvoltarea unei stări de acidoză şi posibil efecte asupra sistemului nervos central. Valorile electroliţilor serici (în mod special ale potasiului) şi valorile pH-ului sanguin trebuie monitorizate. Studiile au demonstrat că timolol nu dializează rapid.

Grupa farmacoterapeutică: Oftalmologice, antiglaucomatoase şi miotice, codul ATC: S01ED51

AZARGA conţine două substanţe active: brinzolamidă şi maleat de timolol. Aceste două componente scad presiunea intraoculară crescută, în principal prin reducerea secreţiei umorii apoase, însă realizează acest lucru prin mecanisme diferite de acţiune. Efectul combinat al acestor două substanţe active are ca rezultat o reducere suplimentară a PIO, în comparaţie cu oricare dintre compuşi administrat separat.

Brinzolamida este un inhibitor puternic al anhidrazei carbonice umane II (AC-II), izoenzimă predominantă la nivel ocular. Inhibarea anhidrazei carbonice în procesele ciliare de la nivel ocular scade secreţia umorii apoase, probabil prin încetinirea formării de ioni de bicarbonat, urmată de reducerea transportului de sodiu şi fluide.

Timolol este un blocant adrenergic neselectiv fără acţiune simpatomimetică intrinsecă, de deprimare miocardică directă sau de stabilizare a membranei celulare. Studiile de tonografie şi fluorofotometrie la om sugerează că acţiunea sa predominantă este legată de reducerea formării umorii apoase şi de o uşoară creştere a facilitării fluxului.

Efecte clinice

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de 12 luni la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară care, în opinia investigatorului ar putea beneficia în urma unui tratament combinat, şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial între 25 şi 27 mmHg, reducerea medie a PIO la pacienţii în tratament cu AZARGA administrat de două ori pe zi a fost de 7 până la 9 mmHg.

Non-inferioritatea AZARGA comparat cu dorzolamidă 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml în reducerea medie a PIO a fost demonstrată în toate momentele evaluate la toate vizitele.

Într-un studiu clinic controlat, cu durata de şase luni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară, şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial între 25 şi 27 mmHg, valoarea medie a efectului de reducere a PIO la pacienţii în tratament cu AZARGA administrat de două ori pe zi a fost de 8 până la 9 mmHg, respectiv cu până la 3 mmHg mai mare decât la brinzolamidă 10 mg/ml administrată de două ori pe zi, şi cu până la 2 mmHg mai mare decât la timolol 5 mg/ml administrat de două ori pe zi. O reducere statistic superioară a valorii medii a PIO a fost observată în comparaţie atât cu brinzolamidă cât şi cu timolol la toate momentele de evaluare şi vizitele efectuate pe durata studiului.

În trei studii clinice controlate, disconfortul ocular la administrarea AZARGA a fost semnificativ mai scăzut faţă de dorzolamidă 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

După administrarea topică oculară, brinzolamida şi timolol sunt absorbite prin cornee şi în circulaţia sistemică. Într-un studiu farmacocinetic, la subiecţi sănătoşi s-a administrat brinzolamidă (1 mg) pe cale orală de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, pentru scurtarea timpului până la atingerea stării de echilibru înainte de iniţierea administrării AZARGA. În urma administrării AZARGA de două ori pe zi timp de 13 săptămâni, concentraţiile brinzolamidei în hematii au atins valori medii de 18,8  3,29 µM, 18,1  2,68 µM şi 18,4  3,01 µM în săptămânile 4, 10 şi respectiv 15, indicând menţinerea concentraţiilor brinzolamidei în hematii la starea de echilibru.

La starea de echilibru, după administrarea AZARGA, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice

Cmax şi ASC0-12h ale timolol au fost cu 27% şi, respectiv cu 28% mai scăzute (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; ASC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) în comparaţie cu administrarea timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; ASC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Expunerea sistemică mai scăzută la timolol după administrarea AZARGA, nu este clinic relevantă. După administrarea AZARGA, valoarea medie Cmax a timolol a fost atinsă la 0,79 ± 0,45 ore.

Legarea brinzolamidei de proteinele plasmatice este moderată (aproximativ 60%). Brinzolamida este sechestrată în hematii datorită afinităţii mari de legare de AC-II şi într-o mai mică măsură de AC-I.

Metabolitul său activ, N-dezetil se acumulează de asemenea în hematii unde se leagă în principal de

AC-I. Afinitatea brinzolamidei şi a metabolitului său faţă de AC din hematii şi ţesuturi are ca rezultat concentraţii plasmatice reduse.

Datele privind distribuţia în ţesutul ocular la iepuri au evidenţiat că timolol poate fi măsurat în umoarea apoasă până la 48 de ore după administrarea AZARGA. La starea de echilibru, timolol este detectat în plasma umană timp de până la 12 ore după administrarea AZARGA.

Căile metabolice în metabolizarea brinzolamidei implică N-dealchilare, O-dealchilare şi oxidarea lanţului său lateral N-propil. N-dezetilbrinzolamida este un metabolit principal al brinzolamidei, care se formează la om, şi care se leagă de asemenea de AC-I în prezenţa brinzolamidei şi se acumulează în hematii. Studiile in vitro arată că metabolizarea brinzolamidei implică în principal CYP3A4 precum şi cel puţin patru alte izoenzime (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9).

Timolol este metabolizat pe două căi. Una dintre căi formează o catenă laterală de etanolamină la inelul de tiadiazol, iar cealaltă produce o catenă laterală etanolică la azotul morfolinic şi o a doua catenă laterală similară cu un grup carbonil adiacent la azot. Metabolizarea timololului este mediată în principal de CYP2D6.

Brinzolamida este eliminată în principal pe cale renală (aproximativ 60%). Aproximativ 20% din doză a fost identificată în urină sub formă de metaboliţi. Brinzolamida şi N-dezetil-brinzolamida sunt componentele predominante carese regăsesc în urină împreună cu cantităţi minime (urme) (<1%) ale metaboliţilor N-dezmetoxipropil şi O-dezmetil.

Timolol şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Aproximativ 20% dintr-o doză de timolol este excretată nemodificată în urină, iar restul este eliminat în urină sub formă de metaboliţi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru timolol este de 4,8 ore după administrarea AZARGA.

Brinzolamida

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om la administrarea de brinzolamidă, pe baza evaluării toxicităţii după doză unică, a toxicităţii după doze repetate, a genotoxicităţii, a potenţialului carcinogen, şi a studiilor privind iritația oculară topică.

Studiile privind efectele toxice asupra dezvoltării, efectuate la iepuri cu doze orale de brinzolamidă de până la 6 mg/kg şi zi (de 214 ori doza clinică zilnică recomandată de 8 g/kg şi zi), nu au evidenţiat efecte asupra dezvoltării fătului, în ciuda unei toxicităţi semnificative constatate la mamă. Studii similare efectuate la şobolan au avut ca rezultat o uşoară reducere a osificării craniului şi segmentelor de stern la fetuşii femelelor tratate cu brinzolamidă în doze de 18 mg/kg şi zi (de 642 de ori doza clinică zilnică recomandată), dar nu şi la 6 mg/kg şi zi. Aceste date au fost constatate la doze care au determinat acidoză metabolică cu reducerea luării în greutate la femele şi scăderea greutăţii fetale.

Reducerea greutăţii fetale, asociată dozei, a fost observată la puii femelelor la care s-a administrat brinzolamidă pe cale orală, variind de la o uşoară scădere (cam 5-6%) la o doză de 2 mg/kg şi zi, până la aproape 14% la o doză de 18 mg/kg şi zi. În timpul alăptării nu s-au înregistrat efecte nocive la pui până la o doză de 5 mg/kg şi zi.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om la administrarea de timolol, pe baza evaluării toxicităţii după doză unică, a toxicităţii după doze repetate, a genotoxicităţii, a potenţialului carcinogen şi a studiilor privind iritația oculară topică. Studiile privind efectele toxice ale timolol asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat întârzierea osificării fetale la şobolani fără efecte nocive asupra dezvoltării postnatale (50 mg/kg şi zi sau de 3 500 de ori doza clinică zilnică de 14 micrograme/kg şi zi) şi creşterea re-sorbţiei fetale la iepuri (90 mg/kg şi zi sau de 6 400 de ori doza clinică zilnică).

Clorură de benzalconiu

Manitol (E421)

Carbopol 974P

Tiloxapol

Edetat disodic

Clorură de sodiu

Acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată

Nu este cazul.

2 ani.

4 săptămâni de la prima deschidere a flaconului.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon a 5 ml rotund, din polietilenă de joasă densitate, opac, cu dop picurător şi capac alb filetat din polipropilenă conţinând 5 ml suspensie.

Cutii conţinând 1 sau 3 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/08/482/001-002

Data primei autorizări: 25 noiembrie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 august 2013

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.