AZARGA 10mg / 5mg / ml augentropfen suspension merkblatt medikamente

AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfensuspension

Ein ml Suspension enthält 10 mg Brinzolamid und 5 mg Timolol (als Timololmaleat).

Ein ml Suspension enthält 0,10 mg Benzalkoniumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Augentropfensuspension (Augentropfen)

Weiße bis weißliche Suspension mit einem pH-Wert von etwa 7,2.

Zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oderokulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie den IOD nur unzureichend absenkt (siehe

Abschnitt 5.1).

Anwendung bei Erwachsenen einschließlich älteren Patienten

Die Dosierung von AZARGA beträgt 2-mal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack des betroffenen

Auges oder der betroffenen Augen.

Durch Verschließen des Tränenkanals oder Schließen der Augenlider wird die systemische Aufnahmeverringert. Dies kann zu verminderten systemischen Nebenwirkungen und erhöhter lokaler

Wirksamkeit führen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Applikation vergessen wurde, sollte die Behandlung wie vorgesehen mit der nächsten

Anwendung fortgesetzt werden. Die Dosierung von einem Tropfen zweimal täglich in das betroffene

Auge oder die betroffenen Augen sollte nicht überschritten werden.

Wird die Behandlung von einem anderen topischen Antiglaukomatosum auf AZARGA umgestellt,sollte das vorherige Arzneimittel abgesetzt und die Behandlung mit AZARGA am folgenden Tagaufgenommen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AZARGA bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Zu AZARGA oder Timolol 5 mg/ml Augentropfen sind keine Untersuchungen bei Patienten miteingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt worden. Bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion sowie bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine

Anpassung der Dosierung notwendig.

AZARGA ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearanceunter 30 ml/min) sowie bei Patienten mit hyperchlorämischer Acidose nicht untersucht worden (siehe

Abschnitt 4.3). Da Brinzolamid und sein Hauptmetabolit überwiegend über die Nieren ausgeschiedenwerden, ist AZARGA bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe auch 4.3).

AZARGA sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion unter Vorsicht angewandtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung am Auge.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Flasche vor Gebrauch gut zu schütteln. Nach dem ersten

Öffnen der Verschlusskappe ist der Anbruchschutzring lose und sollte vor der ersten Anwendung entferntwerden.

Um Kontaminationen von Tropferspitze und Suspension zu vermeiden, dürfen weder das Augenlidnoch die Augenumgebung oder andere Oberflächen mit der Tropferspitze der Flasche in Berührungkommen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Flasche nach Gebrauch gut zuverschließen.

Wird mehr als ein topisches Ophthalmikum verabreicht, müssen die einzelnen Anwendungenmindestens 5 Minuten auseinanderliegen. Augensalben sollten zuletzt angewandt werden.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Überempfindlichkeit gegen sonstige Betablocker.

* Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (siehe Abschnitt 4.4).

* Reaktive Atemwegserkrankungen einschließlich bronchialen Asthmas und dessen

Vorgeschichte oder schwere chronisch obstruktive Lungenkrankheit.

* Sinusbradykardie, Sick-Sinus Syndrom, sinuatrialer Block; atrioventrikulärer Block 2. oder3. Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert ist; Herzversagen oderkardiogener Schock.

* Schwere allergische Rhinitis.

* Hyperchlorämische Acidose (siehe Abschnitt 4.2).

* Stark eingeschränkte Nierenfunktion.

* Brinzolamid und Timolol werden systemisch aufgenommen. Aufgrund des enthaltenen

Betablockers, Timolol, können die gleichen kardiovaskulären, pulmonären und sonstigen

Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer

Nebenwirkungen nach topischer ophthalmologischer Applikation ist geringer als beisystemischer Applikation. Zur Verminderung der systemischen Aufnahme siehe Abschnitt 4.2.

* Da AZARGA systemisch aufgenommen wird, können bei Patienten, die AZARGA erhalten,

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischepidermale Nekrolyse (TEN) auftreten, wie sie für alle Sulfonamidderivate üblich sind. Zum

Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome aufgeklärtund engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei Anzeichen schwerwiegender

Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen muss AZARGA sofort abgesetzt werden.

Die Therapie mit Betablockern sollte bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare

Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotension kritisch beurteilt undeine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären

Erkrankungen sollten auf die klinischen Zeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungenbeobachtet sowie auf Nebenwirkungen kontrolliert werden.

Aufgrund der negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit

Herzblock ersten Grades nur unter Vorsicht eingesetzt werden.

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungstörungen oder -erkrankungen (z. B. schwere Formender Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sollten nur unter Vorsicht behandelt werden.

Betablocker können außerdem die klinischen Zeichen einer Hyperthyreose maskieren.

Muskelschwäche

Von betablockerhaltigen Arzneimitteln wurde berichtet, dass sie Muskelschwäche verstärken, die beibestimmten Symptomen der Myasthenie (wie Doppeltsehen, Ptosis und generalisierter Schwäche)vorliegt.

Atemwegserkankungen

Nach Anwendung einiger ophthalmologischer Betablocker bei Asthmapatienten sind respiratorische

Reaktionen einschließlich Todesfälle aufgrund von Bronchospasmen berichtet worden. Bei Patientenmit leichter/moderater chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sollte AZARGA unter

Vorsicht angewandt werden und nur dann, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risikoüberwiegt.

Hypoglykämie/Diabetes

Bei Patienten mit Spontan-Hypoglykämie oder Patienten mit labilem Diabetes sollten Betablocker nurunter Vorsicht eingesetzt werden, da sie die klinischen Zeichen und Symptome einer akuten

Hypoglykämie maskieren können.

Säure-/Base-Störungen

AZARGA enthält Brinzolamid, ein Sulfonamid. Die typischen Nebenwirkungen systemischverabreichter Sulfonamide können auch bei topischer Anwendung auftreten. Bei oraler Einnahme von

Carboanhydrasehemmern wurden Störungen des Säure-/Base-Haushalts beschrieben. Bei Patientenmit möglicherweise beeinträchtigter Nierenfunktionsleistung sollte dieses Arzneimittel aufgrund einermöglichen metabolischen Azidose mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Anzeichen schwerwiegender

Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Arzneimittelabzubrechen.

Mentale Aufmerksamkeit

Orale Carboanhydrasehemmer können die Ausführung von Aufgaben, die eine erhöhte

Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern, beeinträchtigen. AZARGA wirdsystemisch resorbiert und daher könnte diese Beeinträchtigung auch bei topischer Anwendungauftreten.

Patienten mit bekannter Atopie oder einer Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen aufdiverse Allergene sprechen unter Betablockertherapie bei wiederholter Exposition auf diverse

Allergene stärker auf diese an und reagieren möglicherweise nicht mehr auf die übliche Dosis

Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen.

Ablösung der Chorioidea

Unter der Therapie mit kammerwasserproduktionshemmenden Wirkstoffen (z. B. Timolol,

Acetazolamid) wurde nach Filtrationseingriffen über Ablösungen der Chorioidea berichtet.

Ophthalmologische Betablocker können die systemischen beta-agonistischen Wirkungenbeispielsweise von Adrenalin verhindern. Wenn der Patient Timolol anwendet, sollte der Anästhesistinformiert werden.

Begleittherapie

Die Wirkung auf den intraokulären Druck oder die bekannten Wirkungen der systemischen

Betablockade werden durch AZARGA bei Patienten potenziert, die bereits einen systemischen

Betablocker erhalten. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Es wirdnicht empfohlen, zwei topische Betablocker oder zwei topische Carboanhydrasehemmer zukombinieren (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Gabe eines oralen Carboanhydrasehemmers und AZARGA kann es zu einemadditiven Effekt der bekannten systemischen Wirkungen von Carboanhydrasehemmern kommen. Diegleichzeitige Verabreichung von AZARGA und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht geprüftund wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Okuläre Wirkungen

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit AZARGA zur Behandlung von Patienten mitpseudoexfoliativem Glaukom oder Pigmentglaukom vor. Zur Vorsicht sollte dies bei behandelten

Patienten beachtet werden und ihr IOD engmaschig kontrolliert werden.

AZARGA wurde an Patienten mit Engwinkelglaukom nicht klinisch geprüft. Die Anwendung wird beidiesen Patienten nicht empfohlen.

Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit

Hornhauterkrankungen sollten unter Vorsicht behandelt werden.

Der mögliche Einfluss von Brinzolamid auf die Endothelfunktion der Hornhaut wurde bei Patientenmit vorgeschädigter Hornhaut (insbesondere bei Patienten mit einer niedrigen Endothelzellenzahl)nicht untersucht. Besonders Patienten, die Kontaktlinsen tragen, wurden nicht untersucht. Wenn diese

Patienten Brinzolamid anwenden, wird eine sorgfältige Beobachtung empfohlen, da

Carboanhydrasehemmer die Hydration der Hornhaut beeinflussen können. Dies kann zu einerkornealen Dekompensation und zu einem Hornhautödem führen und das Tragen von Kontaktlinsenkönnte die Gefahr für die Hornhaut erhöhen. Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut, z. B. Patientenmit Diabetes mellitus oder Hornhautdystrophien, sollten sorgfältig beobachtet werden.

AZARGA kann unter sorgfältiger Kontrolle beim Tragen von Kontaktlinsen angewandt werden (siehenachfolgend unter Benzalkoniumchlorid).

Benzalkoniumchlorid

AZARGA enthält Benzalkoniumchlorid, das Irritationen am Auge hervorrufen kann und dafür bekanntist, weiche Kontaktlinsen zu verfärben. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen sollte vermiedenwerden. Patienten müssen angewiesen werden, Kontaktlinsen vor der Anwendung von AZARGA zuentfernen und diese frühestens 15 Minuten nach der Anwendung von AZARGA wieder einzusetzen.

Es liegen außerdem Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid eine Keratopathia punctata und/oder einetoxisch ulzerierende Keratopathie verursachen kann. Bei häufiger oder fortgesetzter Anwendungsollten die Patienten sorgfältig beobachtet werden.

AZARGA sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendetwerden.

Es wurden keine spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit AZARGA durchgeführt.

AZARGA enthält den Carboanhydrasehemmer Brinzolamid und wird auch bei topischer

Verabreichung systemisch resorbiert. Störungen des Säure-Basen-Haushalts wurden für orale

Carboanhydrasehemmer beschrieben. Das Potenzial für Wechselwirkungen dieser Art muss bei

Patienten, die AZARGA erhalten, berücksichtigt werden.

Bei Patienten, die orale Carboanhydrasehemmer und Brinzolamid-haltige Augentropfen erhalten,besteht die Möglichkeit einer Verstärkung der systemischen Effekte der Carboanhydrase. Diegleichzeitige Gabe Brinzolamid-haltiger Augentropfen und oraler Carboanhydraseinhibitoren wirdnicht empfohlen.

Zu den Cytochrom-P-450-Isoenzymen, die für die Metabolisierung von Brinzolamid verantwortlichsind, gehören in erster Linie CYP3A4 sowie CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Es ist davonauszugehen, dass CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und

Troleandomycin auch die Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 inhibieren. Beigleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten. Eine Anreicherung von Brinzolamidist jedoch unwahrscheinlich, da Brinzolamid hauptsächlich renal ausgeschieden wird.

Cytochrom-P-450 -Isoenzyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.

Folgende Wirkstoffe bewirken bei gleichzeitiger Gabe mit betablockerhaltigen Augentropfenmöglicherweise additiv eine Hypotension und/oder eine ausgeprägte Bradykardie: orale

Calciumkanalblocker, betablockerhaltige Arzneimittel, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron),

Digitalisglykoside, Parasympathomimetika, Guanethidin.

Die Wirkung von Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen kann durch Betablockerherabgesetzt sein. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit bekannter Atopie oder

Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4).

Beim plötzlichen Absetzen von Clonidin tritt eine hypertensive Reaktion auf, die durch die Einnahmevon Betablockern potenziert werden kann. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung dieses

Arzneimittels mit Clonidin.

Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6 Hemmern (z. B. Quinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timololkann die systemische Betablockade verstärken (z. B. verringerte Herzrate, Depression). Vorsicht beider Anwendung ist geboten.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker könnendie klinischen Zeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).

In Einzelfällen ist über eine Mydriasis aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen

Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet worden.

Bezüglich der Anwendung von Brinzolamid und Timolol bei schwangeren Frauen am Auge liegenkeine ausreichenden Daten vor. Bei systemischer Gabe von Brinzolamid zeigten Tierstudien eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). AZARGA sollte in der Schwangerschaft nichtangewandt werden, außer es ist eindeutig indiziert. Zur Verminderung der systemischen Aufnahmesiehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, weisen jedoch auf das Risiko einerintrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Außerdemwurden in Neugeborenen klinische Zeichen und Symptome einer Betablockade beobachtet (z. B.

Bradykardie, Hypotension, Atemnot und Hypoglykämie), wenn Betablocker bis zur Entbindungangewendet wurden. Bei Anwendung von AZARGA bis zur Entbindung sollte das Neugeborene inden ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.

Es ist nicht bekannt, ob ophthalmisch angewandtes Brinzolamid beim Menschen in die Muttermilchübergeht. Tierstudien zeigen, dass oral verabreichtes Brinzolamid in die Muttermilch übergeht (siehe

Abschnitt 5.3).

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Die therapeutische Dosierung von Timolol in

Augentropfen ist jedoch sehr wahrscheinlich zu gering, um ausreichende Mengen in der Muttermilchzu erzeugen und so beim Säugling die klinischen Symptome einer Betablockade auszulösen. Zur

Verminderung der systemischen Aufnahme siehe Abschnitt 4.2.

Ein Risiko für den gestillten Säugling kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit AZARGA verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit AZARGA zu unterbrechen ist. Dabeisollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Effekt der topischen okulären Anwendung von Azargaauf die menschliche Fertilität zu beurteilen.

Präklinische Daten zeigen keine Auswirkung von Brinzolamid oder Timolol auf die männliche oderweibliche Fertilität nach oraler Anwendung. Es sind keine Auswirkungen von AZARGA auf diemännliche oder weibliche Fertilität zu erwarten.

AZARGA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen.

Vorübergehendes Verschwommensehen und andere Beeinträchtigungen der Sicht können die

Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder Bedienung von Maschinen beeinflussen. Wenn sichnach dem Eintropfen Verschwommensehen einstellt, dürfen Patienten nicht am Straßenverkehrteilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist.

Carboanhydrasehemmer können die Ausführung von Aufgaben, die eine erhöhte Aufmerksamkeitund/oder physische Koordination erfordern, beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen verschwommenes Sehen, Augenreizungund Augenschmerzen. Diese traten bei ungefähr 2 % bis 7 % der Patienten auf.

Die Nebenwirkungen, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, wurden in klinischen Studien mit

AZARGA bzw. nach dessen Markteinführung beobachtet oder zu den Einzelsubstanzen Brinzolamidund Timolol gemeldet. Sie werden folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig(≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten (≥1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten(<1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Systemorganklasse MedDRA-Terminologie der Nebenwirkung (v. 18.0)

Infektionen und Nicht bekannt: Nasopharyngitis3, Pharyngitis3, Sinusitis3, Rhinitis3parasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Gelegentlich: Leukozytenanzahl erniedrigt1

Blutes und des Nicht bekannt: Erythrozytenzahl erniedrigt3, Chlorid im Blut erhöht3

Lymphsystems

Erkrankungen des Nicht bekannt: Anaphylaxie2, anaphylaktischer Schock1, systemische

Immunsystems allergische Reaktionen einschließlich Angioödem2, Ausschlag lokal undam ganzen Körper2, Überempfindlichkeit1, Urtikaria2, Pruritus2

Stoffwechsel- und Nicht bekannt: Hypoglykämie2

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Selten: Schlaflosigkeit1

Erkrankungen Nicht bekannt: Halluzinationen2, Depression1, Erinnerungsverlust2,

Apathie3, depressive Verstimmung3, Libido vermindert3, Albtraum2,3,

Nervosität3

Erkrankungen des Häufig: Geschmacksstörung1

Nervensystems Nicht bekannt: Zerebrale Ischämie2, apoplektischer Insult2, Synkope2,verstärkte klinische Zeichen und Symptome der Myasthenia gravis2,

Somnolenz3, motorische Funktionsstörung3, Amnesie3,

Erinnerungsvermögen eingeschränkt3, Parästhesien2,3, Tremor3,

Hypoästhesie3, Ageusie3, Schwindelgefühl1, Kopfschmerzen1

Augenerkrankungen Häufig: Keratitis punctata1, Sehen verschwommen1, Augenschmerzen1,

Augenreizung1

Gelegentlich: Keratitis1,2,3, trockenes Auge1, Färbung der Hornhaut mit

Lebendfarbstoff nachweisbar1 (= Farbstoffeinlagerung in defekte

Hornhaut), Augenfluss1, Augenjucken1, Fremdkörpergefühl im Auge1,okuläre Hyperämie1, Bindehauthyperämie1

Selten: Hornhauterosion1, positiver Tyndall1, Photophobie1,

Tränensekretion verstärkt1, sklerale Hyperämie1, Erythem des

Augenlids1, Augenlidrandverkrustung1

Nicht bekannt: Exkavation der Sehnervenpapille vergrößert3, Ablösungder Chorioidea nach Filtrationschirurgie2 (siehe Abschnitt 4.4),

Keratopathie3, Defekt des Hornhautepithels3, Erkrankung des

Hornhautepithels3, erhöhter intraokulärer Druck3, Augenablagerungen3,

Hornhautfärbung3, Hornhautödem3, verminderte

Hornhautempfindlichkeit2, Konjunktivitis3, Entzündung der Meibom-

Drüsen3, Doppeltsehen2,3, Blenden3, Photopsie3, verminderte

Sehschärfe3, Sehverschlechterung1, Pterygium3, Augenbeschwerden3,

Keratokonjunktivitis sicca3, Hypoästhesie des Auges3,

Sklerapigmentation3, subkonjunktivale Zyste3, Sehstörung3, Schwellungdes Auges3, Augenallergie3, Madarosis3, Beschwerden der Augenlider3,

Augenlidödem1, Ptosis2

Erkrankungen des Nicht bekannt: Schwindel3, Tinnitus3

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich: Herzfrequenz erniedrigt1

Nicht bekannt: Herzstillstand2, Herzinsuffizienz2, dekompensierte

Herzinsuffizienz2, atrioventrikulärer Block2, Herz- und Atemnot3,

Angina pectoris3, Bradykardie2,3, Herzfrequenz unregelmäßig3,

Arrhythmie2,3, Palpitationen2,3, Tachykardie3, Herzfrequenz erhöht3,

Brustkorbschmerz2, Ödeme2

Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Blutdruck erniedrigt1

Nicht bekannt: Hypotension2, Hypertension3, Blutdruck erhöht1,

Raynaud-Phänomen2, kalte Hände und Füße2

Erkrankungen der Gelegentlich: Husten1

Atemwege, des Selten: Schmerzen im Oropharynx1, Rhinorrhoe1

Brustraums und Nicht bekannt: Bronchospasmen (insbesondere bei Patienten mit

Mediastinums entsprechender Vorerkrankung)2, Dyspnoe1, Asthma3, Epistaxis1,bronchiale Hyperaktivität3, Rachenreizung3, Nasenverstopfung3,

Kongestion der oberen Atemwege3, retronasaler Ausfluss3, Niesen3,

Nasenschleimhaut trocken3

Erkrankungen des Nicht bekannt: Erbrechen2,3, Schmerzen Oberbauch1, Abdominal-

Gastrointestinaltrakts schmerz2, Diarrhoe1, Mundtrockenheit1, Übelkeit1, Ösophagitis3,

Dyspepsie2,3, abdominale Beschwerden3, Magenbeschwerden3, häufige

Darmentleerungen3, gastrointestinale Erkrankung3, orale Hypoästhesie3,orale Parästhesie3, Flatulenz3

Leber- und Nicht bekannt: Anomaler Leberfunktionstest3

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxisch epidermale

Haut und des Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria3, makulopapulöser

Unterhautgewebes Ausschlag3, generalisierter Pruritus3, Hautspannen3, Dermatitis3,

Alopezie1, Ausschlag psoriasiform oder Exazerbation einer Psoriasis2,

Ausschlag1, Erythem1

Skelettmuskulatur-, Nicht bekannt: Myalgie1, Muskelspasmen3, Arthralgie3,

Bindegewebs- und Rückenschmerzen3, Schmerz in einer Extremität3

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Gelegentlich: Blut im Urin nachweisbar1

Nieren und Harnwege Nicht bekannt: Nierenschmerz3, Pollakisurie3

Erkrankungen der Nicht bekannt: Erektionsstörung3, sexuelle Dysfunktion2, Libido

Geschlechtsorgane vermindert2und der Brustdrüse

Allgemeine Gelegentlich: Unwohlsein1,3

Erkrankungen und Nicht bekannt: Brustkorbschmerz1, Schmerz3, Ermüdung1, Asthenie2,3,

Beschwerden am Brustkorbbeschwerden3, Gefühl der Zerfahrenheit3, Reizbarkeit3, Ödem

Verabreichungsort peripher3, Medikamentenrückstand3

Untersuchungen Gelegentlich: Kalium im Blut erhöht1, Lactatdehydrogenase im Bluterhöht11 Nebenwirkungen, die unter AZARGA beobachtet wurden2 Zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Timolol-Monotherapie beobachtet wurden3 Zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Brinzolamid-Monotherapie beobachtet wurden

In klinischen Studien mit AZARGA wurde als systemische Nebenwirkung häufig Geschmacksstörung(bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack im Mund nach der Anwendung) beobachtet. Die Ursache istvermutlich Brinzolamid, das durch Abfließen der Augentropfen durch den Ductus nasolacrimalis inden Nasen-Rachen-Raum gelangt. Verschließen des Tränenkanals oder sanftes Schließen des

Augenlids nach der Anwendung kann dazu beitragen, diesen Effekt zu vermindern (siehe auch

Abschnitt 4.2).

AZARGA enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer aus der Gruppe der Sulfonamide, dersystemisch resorbiert wird. Gastrointestinale, neurologische, hämatologische, renale und metabolische

Effekte werden allgemein mit der systemischen Anwendung von Carboanhydrasehemmern in

Verbindung gebracht. Dieselben Nebenwirkungen, die nach oraler Anwendung von

Carboanhydrasehemmern auftreten, können auch bei topischer Verabreichung auftreten.

Timolol wird vom systemischen Kreislauf aufgenommen. Dabei können ähnliche unerwünschte

Wirkungen wie bei systemischen betablockerhaltigen Arzneimitteln auftreten. Die aufgeführten

Nebenwirkungen schließen die Reaktionen innerhalb der Klasse der ophthalmologischen Betablockerein. Während der Anwendung der Einzelwirkstoffe sind weitere Nebenwirkungen aufgetreten, dieauch bei der Anwendung von AZARGA auftreten können. Diese Nebenwirkungen sind ebenfalls inobiger Tabelle detailliert aufgeführt. Die Inzidenz unerwünschter systemischer Nebenwirkungen istbei topischer ophthalmologischer Gabe geringer als bei systemischer Applikation. Zur Verminderungder systemischen Aufnahme siehe Abschnitt 4.2.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von AZARGA sind bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrennicht untersucht worden. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle versehentlichen Verschluckens können als Überdosierungssymptome einer Betablockade

Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz und Bronchospasmen auftreten.

Eine entsprechende Behandlung nach einer Überdosierung von AZARGA-Augentropfen solltesymptomatisch und unterstützend sein. Verursacht durch Brinzolamid kann es zu einem

Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts, zu einem azidotischen Zustand und eventuell zu

Auswirkungen auf das Nervensystem kommen. Die Serum-Elektrolytspiegel (besonders Kalium) undder pH-Wert des Blutes müssen überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht ohne

Weiteres dialysiert wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Antiglaukomatosa und Miotika; ATC-Code: S01ED51

AZARGA enthält zwei Wirkstoffe: Brinzolamid und Timololmaleat. Beide Komponenten senken überunterschiedliche Mechanismen den intraokulären Druck durch Hemmung der

Kammerwasserproduktion. Ihre Gesamtwirkung bedeutet eine zusätzliche Drucksenkung im Vergleichzur Wirkung der Einzelsubstanzen.

Brinzolamid ist ein hochwirksamer Inhibitor der Carboanhydrase II (CA-II) des Menschen, demvorherrschenden Iso-Enzym im Auge. Durch Hemmung der Carboanhydrase in den Ziliarfortsätzendes Auges wird die Kammerwasserproduktion gesenkt, was vermutlich auf eine verlangsamte Bildungvon Hydrogencarbonationen und nachfolgender Reduktion des Natrium- und Flüssigkeitstransportszurückzuführen ist.

Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger Betablocker ohne intrinsische sympathomimetische

Aktivität, direkte myocarddepressive Wirkung oder membranstabilisierende Aktivität. Tonografischeund fluorophotometrische Studien am Menschen weisen darauf hin, dass Timolol in erster Linie die

Kammerwasserproduktion absenkt und die Abflussfazilität leicht verbessert.

Klinische Wirkung

In einer kontrollierten klinischen 12-Monatsstudie wurden Patienten behandelt, die nach Ansicht der

Studienärzte von einer Kombinationstherapie profitieren. Bei den Patienten mit Offenwinkelglaukomoder okulärer Hypertension und einem Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg bewirkte die zweimaltägliche Gabe von AZARGA eine Drucksenkung von 7 bis 9 mmHg. AZARGA erwies sich im

Vergleich zu Dorzolamid 20 Mikrogramm/ml + Timolol 5 mg/ml bei der IOD-Senkung zu allen

Studienzeitpunkten als nicht unterlegen.

In einer kontrollierten klinischen 6-Monatsstudie mit Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer

Hypertension und einem Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg bewirkte die zweimal tägliche Gabevon AZARGA eine Drucksenkung von 8 bis 9 mmHg. Sie war damit um 3 mmHg stärker als unter

Brinzolamid 10 mg/ml bei zweimal täglicher Gabe und war bis zu 2 mmHg stärker als unter Timolol5 mg/ml 2 x täglich. Der mittlere IOD wurde durch AZARGA zu allen Studienzeitpunkten statistischsignifikant stärker abgesenkt als durch Brinzolamid bzw. Timolol.

In drei kontrollierten klinischen Studien war die okuläre Missempfindung nach dem Eintropfen von

AZARGA signifikant geringer als nach dem Eintropfen von Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol5 mg/ml.

Brinzolamid und Timolol werden nach dem Eintropfen über die Hornhaut aufgenommen und gelangenin den Körperkreislauf. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten Probanden über zwei Wochen2-mal täglich oral 1 mg Brinzolamid, um die Zeit zum Erreichen des Steady-State-Zustands vor der

AZARGA-Behandlung zu verkürzen. Nach 2-mal täglicher Gabe von AZARGA über 13 Wochenhinweg wurden folgende Brinzolamid-Konzentrationen in den Erythrozyten bestimmt:

18,8  3,29 µM, 18,1  2,68 µM und 18,4  3,01 µM in Woche 4, bzw. Woche 10 bzw. Woche 15,was darauf hindeutet, dass die Steady-State-Konzentrationen von Brinzolamid in den Erythrozytenaufrechterhalten blieben.

Nach AZARGA-Gabe lagen die mittleren Werte des Timolol Steady-State Cmax und die AUC0-12h von

Timolol um 27% bzw. 28% niedriger (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng·h /ml) im

Vergleich zur alleinigen Gabe von Timolol 5 mg/ml(Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng·h/ml). Die geringere systemische

Timolol-Exposition nach AZARGA-Gabe ist klinisch nicht von Bedeutung. Nach AZARGA-Gabewurde die durchschnittliche Cmax von Timolol nach 0,79 ± 0,45 Stunden erreicht.

Die Bindung an Plasmaproteine ist mäßig stark (etwa 60%). Brinzolamid wird in Erythrozytenaufgrund seiner hohen Affinität zur Carboanhydrase-II (CA-II) und einer geringeren Affinität zur

CA-I angereichert. Auch der aktive N-Desethyl-Metabolit reichert sich in Erythrozyten an, wo er vorallem an die CA-I bindet. Die Affinität von Brinzolamid und dessen Metaboliten zu Erythrozyten und

Gewebs-CA führt zu niedrigen Plasmakonzentrationen.

Daten zur Verteilung im Augengewebe zeigen, dass Timolol bis zu 48 Stunden nach dem Eintropfenvon AZARGA im Kammerwasser des Kaninchens nachweisbar ist. Im Steady-State-Zustand kann

Timolol im Blutplasma des Menschen bis zu 12 Stunden nach der topischen Gabe von AZARGAnachgewiesen werden.

Die Metabolisierung von Brinzolamid umfasst folgende Mechanismen: N-Dealkylierung,

O-Dealkylierung und die Oxidation seiner N-Propyl-Seitenkette. N-Desethyl-Brinzolamid ist derwichtigste Metabolit von Brinzolamid, der im Menschen gebildet wird. Die Substanz bindet an

CA-I in Gegenwart von Brinzolamid und akkumuliert in Erythrozyten. In-vitro-Studien zeigen, dassdie Metabolisierung von Brinzolamid vor allem über das Enzym CYP3A4 vermittelt ist, jedoch nochmindestens vier weitere Isoenzyme involviert sind (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9).

Timolol wird über zwei Wege metabolisiert. Ein Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den

Thiadazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine

Ethanol-Seitenkette anfügt sowie eine zweite, ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe am

Stickstoffatom einfügt. Die Metabolisierung von Timolol wird vor allem von CYP2D6 vermittelt.

Brinzolamid wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung (ca. 60%) eliminiert. Ungefähr 20% der

Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Im Urin werden als Hauptbestandteile

Brinzolamid und N-Desethyl-Brinzolamid zusammen mit Spuren (< 1%) von

N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethyl-Metaboliten gefunden.

Timolol und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Ungefähr 20%einer Timolol-Dosierung wird unverändert im Urin ausgeschieden, der Rest als Metaboliten. Die

Plasmahalbwertszeit t1/2 von Timolol nach der Anwendung von AZARGA beträgt 4,8 Stunden.

Brinzolamid

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei einmaliger Gabe, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur topischen Augenreizung lassen die präklinischen

Daten zu Brinzolamid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Aus Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben sich bei einer oralen Brinzolamid-Dosierung von biszu 6 mg/kg/d (entsprechend dem 214-Fachen der klinischen Dosis von 28 µg/kg/d) beim Kaninchen,trotz erheblicher Toxizitätszeichen der Muttertiere, keine Hinweise auf eine fetotoxische Wirkung. Beiähnlichen Untersuchungen an Ratten kam es bei Föten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosen von18 mg/kg/d (entsprechend dem 642-Fachen der klinischen Dosis) erhalten hatten, zu einer leichtverminderten Ossifikation von Schädel und Sternumsegmenten. Bei einer Dosierung von 6 mg/kg/dwurde dies nicht nachgewiesen. Die Befunde wurden bei Dosierungen erhoben, die zu metabolischer

Azidose führten und mit einer reduzierten Gewichtszunahme der Muttertiere und reduziertem Gewichtder Föten einhergingen. Dosisabhängig bewegte sich die Gewichtsreduktion bei den Nachkommenvon Muttertieren, denen Brinzolamid oral verabreicht worden war, zwischen einer nur leichten

Abnahme (um ca. 5-6%) bei 2 mg/kg/d und bis zu fast 14% bei 18 mg/kg/d. Während des Säugenstraten bei Dosierungen unter 5 mg/kg/d keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs auf.

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei einmaliger Gabe, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur topischen Augenreizung lassen die präklinischen

Daten zu Timolol keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur

Reproduktionstoxizität mit Timolol ergaben bei der Ratte eine verzögerte fötale

Knochenbildungsgeschwindigkeit ohne Nebenwirkungen auf die postnatale Entwicklung(50 mg/kg/Tag oder das 3 500-Fache der täglichen klinischen Dosis von 14 µg/kg/d) sowie eineerhöhte fötale Resorption beim Kaninchen (90 mg/kg/Tag oder das 6 400-Fache der täglichenklinischen Dosis).

Benzalkoniumchlorid

Mannitol (E 421)

Carbopol 974P

Tyloxapol

Natriumedetat

Natriumchlorid

Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Gereinigtes Wasser.

Nicht zutreffend.

2 Jahre4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen nicht mehr verwenden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Runde, milchig-weiße 5-ml-Tropfflaschen aus Polyethylen niederer Dichte mit 5 ml Suspension.

Weißer Schraubverschluss aus Polypropylen.

Faltschachtel mit 1 oder 3 Tropfflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/08/482/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. November 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. August 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.