ATRIANCE 5mg / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Atriance 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

Fiecare mililitru de soluţie conţine nelarabină 5 mg.

Fiecare flacon conţine nelarabină 250 mg.

Fiecare mililitru de soluţie conţine 1,770 mg (77 micromoli) de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră

Nelarabina este indicată în tratamentul pacienţilor cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) şi limfom limfoblastic cu celule T (LL-T), care nu au răspuns sau au suferit o recădere în urma tratamentului cu cel puţin două linii de chimioterapie.

Datorită populaţiilor reduse de pacienţi cu aceste boli, informaţiile care susţin aceste indicaţii sunt bazate pe date limitate.

Nelarabina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor citotoxice.

Trebuie monitorizate regulat hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 16 ani)

Doza recomandată de nelarabină pentru adulţi și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste această vârstă este de 1500 mg/m2 administrată intravenos în decurs de peste două ore în zilele 1, 3 şi 5, repetându-se la intervale de 21 de zile.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta mai mică de 21 ani)

Doza recomandată de nelarabină pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta de 21 ani și sub această vârstă) este de 650 mg/m2 administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de 21 de zile.

În studiile clinice, atât doza de 650 mg/m2, cât şi cea de 1500 mg/m2 au fost utilizate în cazul pacienţilor cu vârste cuprinse între 16 şi 21 de ani. Eficacitatea şi profilul de siguranţă au fost similare pentru ambele doze. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să ia în considerare care doză este adecvată pentru pacienţii incluşi în acest interval de vârstă.

Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienţii cu vârsta sub 4 ani (vezi pct. 5.2).

Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale

Institutului Naţional de Cancer (CTUEA INC). Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicităţi, inclusiv toxicitatea hematologică.

Numărul de pacienţi cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit faţă de pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nelarabina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală. Nelarabina şi 9-β-D-arabinofuranozilguanina (ara-G) sunt parţial excretate prin urină (vezi pct. 5.2). Există date insuficiente care să susţină recomandări de ajustare a dozei la pacienţii cu clearance al creatininei Clcr mai mic de 50 ml/min. În timpul tratamentului cu nelarabină, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor toxice.

Nelarabina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie.

Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă și nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă şi administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienţii adulţi şi cu durata de o oră la copii şi adolescenţi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

REACŢII ADVERSE NEUROLOGICE

Pe parcursul utilizării nelarabinei au fost raportate reacţii adverse neurologice severe. Aceste reacţii adverse includ deteriorarea stării mentale, incluzând somnolenţă severă, confuzie și comă, efecte asupra sistemului nervos central, inclusiv convulsii, ataxie și status epilepticus, şi neuropatie periferică, variind de la amorţeli şi parestezii, până la slăbiciune motorie şi paralizie. De asemenea, au mai fost raportate reacţii asociate cu demielinizarea şi neuropatia periferică ascendentă, similară ca aspect cu sindromul Guillain-Barré (vezi pct. 4.8).

Neurotoxicitatea este criteriul de toxicitate care limitează doza de nelarabină. Întreruperea tratamentului cu nelarabină nu a dus de fiecare dată la recuperarea completă în urma acestor reacţii adverse. De aceea, se recomandă o monitorizare atentă pentru depistarea oricăror reacţii neurologice şi întreruperea tratamentului cu nelarabină la primul semn de reacţii adverse neurologice CTUEA

INC de grad 2 sau mai mare.

Pacienţii trataţi anterior sau concomitent cu chimioterapie administrată intratecal sau care au efectuat anterior iradiere la nivel cranian şi al coloanei vertebrale, prezintă un risc crescut de a dezvolta evenimente adverse neurologice (vezi pct. 4.2-Ajustarea dozei) şi, prin urmare, terapia intratecală concomitentă şi/sau iradierea la nivel cranian şi al coloanei vertebrale nu este recomandată.

Imunizarea folosind vaccinuri vii are potenţialul de a provoca infecţii în organismele imunocompromise. Astfel, imunizarea cu vaccinuri vii nu este recomandată.

Leucopenia, trombocitopenia, anemia şi neutropenia (inclusiv neutropenia febrilă) au fost asociate tratamentului cu nelarabină. Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Pacienţilor cărora li se administrează nelarabină li se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienţilor cu risc de sindrom de liză tumorală. La pacienţii cu risc de hiperuricemie, trebuie luată în considerare administrarea de alopurinol.

Studiile clinice cu nelarabină nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta peste 65 ani, pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit faţă de pacienţii mai tineri. Într-o analiză exploratorie, vârsta înaintată, mai ales cea care depăşeşte 65 ani, pare a fi asociată cu frecvenţe crescute de evenimente adverse neurologice.

Carcinogenitate şi mutagenitate

Nu au fost efectuate teste cu privire la carcinogenitatea nelarabinei. Totuşi, se cunoaşte că nelarabina poate fi genotoxică pentru celulele provenite din ţesuturi de mamifere (vezi pct. 5.3).

Atenționare privind sodiul

Acest medicament conține 88,51 mg (3,85 mmol) sodiu pe flacon (50 ml) echivalent cu 4,4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

In vitro, nelarabina şi ara-G nu au inhibat semnificativ activitatea principalelor izoenzime ale citocromului hepatic P450 (CYP) - CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, sau CYP3A4.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de nelarabină în asociere cu inhibitori ai dezaminării adenozinei, cum este pentostatina. Administrarea concomitentă poate reduce eficacitatea nelarabinei şi/sau determina modificări ale profilului evenimentelor adverse ale oricăreia dintre substanţele active.

Contracepţia la bărbaţi şi la femei

Atât bărbaţii, cât şi femeile activi sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu nelarabină. Bărbații cu partenere active care sunt gravide sau pot deveni gravide trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului cu nelarabină şi cel puţin 3 luni după terminarea tratamentului.

Nu există date sau există un volum limitat de date privind utilizarea nelarabinei la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut, cu toate acestea, expunerea din timpul sarcinii poate determina anomalii şi malformaţii fetale.

Nelarabina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Dacă o pacientă rămâne gravidă pe parcursul tratamentului cu nelarabină, aceasta trebuie informată asupra riscurilor posibile asupra fătului.

Nu se cunoaşte dacă nelarabina sau vreunul dintre metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născut/sugar. Alăptarea trebuie întreruptă definitiv în timpul tratamentului cu Atriance.

La om, nu se cunoaşte efectul nelarabinei asupra fertilităţii. Având în vedere acţiunea farmacologică a medicamentului, există posibilitatea unor reacţii adverse asupra fertilităţii. Când este cazul, trebuie discutat cu pacienţii despre planificarea familială.

Atriance are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienţii trataţi cu nelarabină prezintă riscul de a suferi de somnolenţă pe durata tratamentului şi câteva zile după tratament. Pacienţii trebuie avertizaţi că somnolenţa poate afecta capacitatea de efectuare a unor sarcini care necesită abilităţi speciale, cum ar fi conducerea vehiculelor.

Profilul de siguranţă în cazul dozei recomandate de nelarabină pentru adulţi (1500 mg/m2) şi copii şi adolescenţi (650 mg/m2) provenit din studii clinice pivot, se bazează pe date culese de la 103 pacienţi adulţi, respectiv 84 pacienţi copii şi adolescenţi. Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut au fost: oboseală, tulburări gastro-intestinale, tulburări hematologice, tulburări respiratorii, tulburări ale sistemului nervos (somnolenţă, tulburări neurologice periferice [senzoriale şi motorii], ameţeli, hipoestezie, paraestezie, cefalee) şi pirexie. Neurotoxicitatea este criteriul de toxicitate care limitează doza asociat tratamentului cu nelarabină (vezi pct. 4.4).

Lista de reacţii adverse sub formă de tabel

A fost utilizată următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

Reacţii adverse Adulţi (1500 mg/m2) Copii şi adolescenţi

N=103 (%) (650 mg/m2)

N=84 (%)

Infecţii (inclusiv, dar nu limitate la; sepsis, Foarte frecvente: 40 (39%) Foarte frecvente: 13 (15%) bacteriemie, pneumonie, infecţii fungice)

Tumori beningne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Sindromul lizei tumorale (vezi, de asemenea, Frecvente: 1 (1%) Nu este cazul date din programul compassionate use şi din studiile non-pivot)

Neutropenie febrilă Foarte frecvente: 12 (12%) Frecvente: 1 (1%)

Neutropenie Foarte frecvente: 83 (81%) Foarte frecvente: 79 (94%)

Leucopenie Frecvente: 3 (3%) Foarte frecvente: 32 (38%)

Trombocitopenie Foarte frecvente: 89 (86%) Foarte frecvente: 74 (88%)

Anemie Foarte frecvente: 102 Foarte frecvente: 80 (95%) (99%)

Hipoglicemie Nu este cazul Frecvente: 5 (6%)

Hipocalcemie Frecvente: 3 (3%) Frecvente: 7 (8%)

Hipomagneziemie Frecvente: 4 (4%) Frecvente: 5 (6%)

Hipopotasemie Frecvente: 4 (4%) Foarte frecvente: 9 (11%)

Anorexie Frecvente: 9 (9%) Nu este cazul

Stare confuzională Frecvente: 8 (8%) Frecvente: 2 (2%)

Crize epileptiforme (inclusiv convulsii, Frecvente: 1 (1%) Frecvente: 5 (6%) convulsii de tip grand mal, status epilepticus)

Amnezie Frecvente: 3 (3%) Nu este cazul

Somnolenţă Foarte frecvente: 24 (23%) Frecvente: 6 (7%)

Tulburări neurologice periferice (senzitive şi Foarte frecvente: 22 (21%) Foarte frecvente: 10 (12%) motorii)

Hipoestezie Foarte frecvente: 18 (17%) Frecvente: 5 (6%)

Parestezie Foarte frecvente: 15 (15%) Frecvente: 3 (4%)

Ataxie Frecvente: 9 (9%) Frecvente: 2 (2%)

Tulburări ale echilibrului Frecvente: 2 (2%) Nu este cazul

Tremor Frecvente: 5 (5%) Frecvente: 3 (4%)

Ameţeli Foarte frecvente: 22 (21%) Nu este cazul

Cefalee Foarte frecvente: 15 (15%) Foarte frecvente: 14 (17%)

Disgeuzie Frecvente: 3 (3%) Nu este cazul

Vedere neclară Frecvente: 4 (4%) Nu este cazul

Hipotensiune arterială Frecvente: 8 (8%) Nu este cazul

Pleurezie Frecvente: 10 (10%) Nu este cazul

Wheezing Frecvente: 5 (5%) Nu este cazul

Dispnee Foarte frecvente: 21 (20%) Nu este cazul

Tuse Foarte frecvente: 26 (25%) Nu este cazul

Diaree Foarte frecvente: 23 (22%) Frecvente: 2 (2%)

Stomatită Frecvente: 8 (8%) Frecvente: 1 (1%)

Vărsături Foarte frecvente: 23 (22%) Frecvente: 8 (10%)

Dureri abdominale Frecvente: 9 (9%) Nu este cazul

Constipaţie Foarte frecvente: 22 (21%) Frecvente: 1 (1%)

Greaţă Foarte frecvente: 42 (41%) Frecvente: 2 (2%)

Hiperbilirubinemie Frecvente: 3 (3%) Frecvente: 8 (10%)

Creşterea valorilor transaminazelor hepatice Nu este cazul Foarte frecvente: 10 (12%)

Creşterea valorilor aspartat aminotransferazei Frecvente: 6 (6%) Nu este cazul

Slăbiciune musculară Frecvente: 8 (8%) Nu este cazul

Mialgie Foarte frecvente: 13 (13%) Nu este cazul

Artralgie Frecvente: 9 (9%) Frecvente: 1 (1%)

Dureri de spate Frecvente: 8 (8%) Nu este cazul

Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente: 7 (7%) Frecvente: 2 (2%)

Rabdomioliză, creşterea concentraţiilor Rare: N/A Rare: N/A plasmatice ale creatinfosfokinazei ( vezi datele obţinute după punerea pe piaţă a medicamentului)

Creşterea creatininemiei Frecvente: 2 (2%) Frecvente: 5 (6%)

Edem Foarte frecvente: 11 (11%) Nu este cazul

Mers anormal Frecvente: 6 (6%) Nu este cazul

Edeme periferice Foarte frecvente: 15 (15%) Nu este cazul

Febră Foarte frecvente: 24 (23%) Frecvente: 2 (2%)

Dureri Foarte frecvente: 11 (11%) Nu este cazul

Oboseală Foarte frecvente: 51 (50%) Frecvente: 1 (1%)

Astenie Foarte frecvente: 18 (17%) Frecvente: 5 (6%)

A existat un singur raport biopsic suplimentar care a confirmat leucoencefalopatie multifocală progresivă la populaţia adultă.

Au fost raportate cazuri de infecţii oportuniste uneori letale în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină.

Au fost raportate şi evenimente asociate cu demielinizarea şi neuropatia periferică ascendentă, similară ca aspect cu sindromul Guillain-Barré.

Doi subiecți din cadrul grupului de copii şi adolescenţi a manifestat evenimente neurologice.

Date din studiile INC/programele 'compassionate use” şi din studiile de fază I

În plus faţă de reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice pivot, mai există date de la 875 pacienţi din studiile INC/programele 'compassionate use”' (694 pacienţi) şi din studiile de Fază I (181 pacienţi) efectuate cu nelarabină. Au fost observate următoarele reacţii adverse suplimentare:

Tumori beningne şi maligne (incluzând chisturi şi polipi)

Sindrom de liză tumorală -7 cazuri (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4)

Date obţinute după punerea pe piaţă a medicamentului

Rabdomioliza şi valorile crescute ale creatinfosfokinazei au fost identificate în urma utilizarii nelarabinei după punerea pe piaţă. Acestea includ reacţii adverse raportate spontan dar şi evenimente adverse grave identificate în studiile în curs de desfăşurare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.

Nelarabina a fost administrată în studiile clinice în doze de până la 75 mg/kg (aproximativ 2250 mg/m2) zilnic, pe o perioadă de 5 zile unui pacient pediatric, în doze de până la 60 mg/kg (aproximativ 2400 mg/m2) zilnic, pe o perioadă de 5 zile în cazul a 5 pacienţi adulţi şi în doze de până la 2900 mg/m2 la alţi 2 adulţi, în zilele 1,3 şi 5.

Este posibil ca supradozajul cu nelarabină să ducă la apariţia unei neurotoxicităţi severe (care poate include paralizie, comă), supresie medulară şi, posibil, deces. La o doză de 2200 mg/m2 administrată în zilele 1, 3 şi 5, repetată la intervale de 21 de zile, 2 pacienţi au dezvoltat o neuropatie senzorială ascendentă de grad 3, semnificativă. Evaluările IRM ale celor 2 pacienţi au descoperit elemente concordante cu procesul de demielinizare de la nivelul măduvei spinării.

Nu există vreun antidot cunoscut pentru supradozajul cu nelarabină. În cazul în care acesta apare, trebuie iniţiate măsuri terapeutice de susţinere a funcţiilor vitale, conform regulilor de bună practică medicală.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, antimetaboliţi, analogi purinici, codul

ATC: L01B B 07

Nelarabina este un pro-medicament al analogului dezoxiguanozinic ara-G. Nelarabina este demetilată rapid de către adenozin dezaminază (ADA), la ara-G, care este ulterior fosforilată intracelular de către dezoxiguanozin kinază şi dezoxicitidin kinază la metabolitul său 5'-monofosfat. Metabolitul monofosfat este la rândul său convertit la forma activă 5'-trifosfat, ara-GTP. Acumularea de ara-GTP la nivelul blaştilor leucemici permite încorporarea preferenţială a ara-GTP în acidul dezoxiribonucleic (ADN), determinând inhibarea sintezei ADN. Aceasta va duce mai departe la moarte celulară. La efectele citotoxice ale nelarabinei mai pot contribui şi alte mecanisme. In vitro, celulele T sunt mai sensibile decât celulele B faţă de efectele citotoxice ale nelarabinei.

Eficacitate și date clinice

Studiu clinic la adulți în LLA-T și LL-T recidivante sau refractare

Într-un studiu deschis efectuat de către Grupul B de Cancer şi Leucemie şi de Grupul de Oncologie din

Sud-vest, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea nelarabinei la 39 adulţi cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) sau cu limfom limfoblastic cu celule T (LL-T). Din cei 39 de adulţi, douăzeci şi opt suferiseră recăderi sau fuseseră refractari (nu răspunseseră) la cel puţin două tratamente anterioare de inducţie şi aveau vârste cuprinse între 16 şi 65 de ani (cu media de 34 de ani).

S-a administrat nelarabină în doză de 1500 mg/m2 şi zi, intravenos în decurs de două ore, în zilele 1, 3 şi 5, repetându-se la intervale de 21 de zile. Cinci din cei 28 de pacienţi (18 %) [IÎ 95 %: 6 %—37 %] cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină au avut un răspuns complet (numărul de blaşti la nivel medular ≤ 5 %, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet). Un număr de 6 pacienţi (21 % ) [IÎ 95 % : 8 %-41 %] au atins un răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică. Timpul scurs până la obţinerea răspunsului complet în ambele clasificări, s-a situat între 2,9 şi 11,7 săptămâni. Durata răspunsului, în ambele clasificări ale răspunsului (n=5) a variat între 15 şi 195 săptămâni. Durata medie de supravieţuire a fost de 20,6 săptămâni [IÎ 95 %: 10,4-36,4]. Rata de supravieţuire la un an a fost 29 % [IÎ 95 %: 12 %-45 %].

Studiu clinic la copii și adolescenți în LLA-T și LL-T recidivante sau refractare

Într-un studiu deschis, multicentric, efectuat de către Grupul de Oncologie Pediatrică, nelarabina a fost administrată intravenos în decurs de 1 oră, timp de 5 zile, la 151 pacienţi cu vârsta de cel mult 21 de ani, dintre care 149 aveau leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) sau limfom limfoblastic cu celule T (LL-T) cu recădere sau care nu au răspuns la tratament. Optzeci şi patru (84) de pacienţi, dintre care 39 primiseră cel puţin două tratamente anterioare de inducţie şi 31 care primiseră un singur tratament anterior de inducţie, au fost trataţi cu nelarabină în doză de 650 mg/m2 şi zi, administrat intravenos în decurs de 1 oră, timp de 5 zile consecutiv, tratamentul repetându-se la intervale de 21 de zile.

Din cei 39 de pacienţi care au primit două sau mai multe regimuri anterioare de inducţie, 5 (13 %) [IÎ 95 %: 4 %-27 %] au atins un răspuns complet (numărul de blaşti la nivel medular ≤ 5 %, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) şi 9 (23 %) [IÎ 95 %: 11 %-39 %] au atins un răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică. Durata răspunsului în ambele clasificări a variat între 4,7 şi 36,4 săptămâni şi durata mediană de supravieţuire a fost de 13,1 săptămâni [IÎ 95 %: 8,7-17,4] şi rata de supravieţuire la un an a fost de 14 % [IÎ 95 %: 3 %-26 %].

Treisprezece (42 %) din cei 31 de pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament de inducţie au atins un răspuns complet. Nouă din aceşti 31 de pacienţi nu au răspuns la inducţia iniţială (pacienţi refractari la tratament). Patru (44 %) dintre pacienţii refractari au prezentat un răspuns complet la nelarabină.

Acest medicament a fost autorizat în 'condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că datorită rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament.

Agenţia Europeană a Medicamentului va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest

RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Nelarabina este un pro-medicament al analogului dezoxiguanozinic ara-G. Nelarabina este demetilată rapid de către adenozin dezaminază (ADA), la ara-G, care este ulterior fosforilată intracelular de către dezoxiguanozin kinază şi dezoxicitidin kinază la metabolitul său 5'-monofosfat. Metabolitul monofosfat este la rândul său convertit la forma activă 5'-trifosfat, ara-GTP. Acumularea de ara-GTP la nivelul blaştilor leucemici permite încorporarea preferenţială a ara-GTP în acidul dezoxiribonucleic (ADN), determinând inhibarea sintezei ADN. Aceasta va duce mai departe la moarte celulară. La efectele citotoxice ale nelarabinei mai pot contribui şi alte mecanisme. In vitro, celulele T sunt mai sensibile decât celulele B faţă de efectele citotoxice ale nelarabinei.

Într-o analiză încrucişată între studii, care a utilizat date provenite de la patru studii de Fază I, farmacocinetica nelarabinei şi a ara-G a fost caracterizată la pacienţi cu vârste sub 18 ani şi la pacienţi adulţi cu leucemie sau limfom refractar.

Valorile plasmatice ale Cmax de ara-G au apărut, în general, la sfârşitul perfuziei cu nelarabină şi au fost de cele mai multe ori mai mari decât valorile Cmax ale nelarabinei, sugerând o conversie rapidă şi în proporţie mare a nelarabinei la ara-G. După perfuzarea a 1500 mg/m2 de nelarabină în decurs de două ore la pacienţii adulţi, valorile medii (VC %) plasmatice ale Cmax şi ASCinf de nelarabină au fost de 13,9 µM (81 %), respectiv 13,5 µM.h (56 %). Valorile medii plasmatice ale Cmax şi ASCinf de ara-G au fost de 115 µM (16 %), respectiv de 571 µM.h (30 %).

Cmax intracelulare de ara-GTP a apărut după 3 până la 25 de ore în ziua 1. Valorile medii (VC %) intracelulare ale Cmax şi ASC de ara-GTP au fost de 95,6 µM (139 %), respectiv 2214 µM.h (263 %), pentru această doză.

După perfuzarea a 400 sau 650 mg/m2 nelarabină în decurs de o oră, la 6 pacienţi copii şi adolescenţi, valorile medii (VC %) plasmatice ale Cmax şi ASCinf de nelarabină, ajustate la o doză de 650 mg/m2, au fost de 45,0 µM (40 %), respectiv de 38,0 µM.h (39 %). Valorile medii plasmatice ale Cmax şi ASCinf de ara-G au fost de 60,1 µM (17 %), respectiv de 212 µM.h (18 %).

Din studiile farmacocinetice combinate de Fază I, cu administrare de nelarabină în doze de 104 până la 2900 mg/m2, a rezultat faptul că nelarabina şi ara-G au o distribuţie largă la nivelul întregului organism. Specific pentru nelarabină, valorile medii (VC %) ale V 2

SS au fost de 115 l/m (159 %) la adulţi, respectiv 89,4 l/m2 (278 %) la copii. În ceea ce priveşte ara-G, valorile medii ale VSS/F au fost de 44,8 l/m2 (32 %) la adulţi, respectiv de 32,1 l/m2 (25 %) la copii.

In vitro, nelarabina şi ara-G nu prezintă o legare în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai puţin de 25 %), iar legarea nu depinde de concentraţiile de nelarabină sau ara-G la valori mai mici de 600 µM.

Nu a fost observată acumularea nelarabinei sau ara-G la nivel plasmatic după administrarea de nelarabină fie zilnic, fie în zilele 1, 3 şi 5.

Concentraţiile intracelulare ale ara-GTP la nivelul blaştilor leucemici au putut fi cuantificate după o perioadă mai lungă de timp de la administrarea de nelarabină. Metabolitul ara-GTP a suferit un proces de acumulare intracelulară în urma administrării repetate de nelarabină. În zilele 1, 3 şi 5 ale protocolului terapeutic, valorile Cmax şi ASC(0-t) în ziua 3 au fost cu aproximativ 50 %, respectiv 30 %, mai mari decât valorile Cmax şi ASC(0-t) din ziua 1.

Calea principală de metabolizare pentru nelarabină este O-demetilarea de către adenozin dezaminază, cu formarea de ara-G, care va fi hidrolizată, rezultând guanină. În plus, o parte din nelarabină este hidrolizată în metilguanină, care prin O-demetilare va forma guanină. Guanina este N-dezaminată la xantină, care este mai departe oxidată şi formează acidul uric.

Nelarabina şi ara-G sunt rapid eliminate din plasmă, având un timp de înjumătăţire de aproximativ 30 de minute, respectiv 3 ore. Aceste descoperiri au fost demonstrate la pacienţi cu leucemie sau limfom refractar la tratament, cărora li s-a administrat o doză de nelarabină de 1500 mg/m2 (adulţi) sau de 650 mg/m2 (copii şi adolescenţi).

Datele farmacocinetice combinate din studii de Fază 1 privind nelarabina în doze de 104 până la 2900 mg/m2 arată că valorile medii (VC %) ale clearance-ului (Cl) nelarabinei sunt de 138 l/h/m2 (104 %) pentru adulţi, respectiv 125 l/h/m2 (214 %) pentru copii şi adolescenţi, în ziua 1 (n = 65 pacienţi adulţi, n = 21 copii şi adolescenţi). Clearance-ul aparent al ara-G (Cl/F) este comparabil între cele două grupuri [9,5 l/h/m2 (35 %) în cazul pacienţilor adulţi şi 10,8 l/h/m2 (36 %) în cazul copiilor şi adolescenţilor] în ziua 1.

Nelarabina şi ara-G sunt eliminate parţial prin rinichi. În cazul a 28 pacienţi adulţi, la 24 ore după perfuzia cu nelarabină din ziua 1, excreţia urinară medie a nelarabinei şi ara-G a fost de 5,3 %, respectiv de 23,2 % din doza administrată. Clearance-ul renal a fost în medie de 9,0 l/h/m2 (151 %) pentru nelarabină şi 2,6 l/h/m2 (83 %) pentru ara-G, la 21 dintre pacienţii adulţi.

Deoarece durata de acţiune intracelulară a ara-GTP este prelungită, timpul său de înjumătăţire prin eliminare nu a putut fi estimat cu acurateţe.

Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienţii cu vârsta sub 4 ani.

Datele farmacocinetice combinate din studiile de Fază I cu administrarea de nelarabină în doze de 104 până la 2900 mg/m2 au arătat că valorile clearance-ului (Cl) şi Vss pentru nelarabină şi ara-G sunt comparabile între cele două grupuri. Datele suplimentare privind farmacocinetica nelarabinei şi ara-G la copii sunt furnizate în cadrul altor subpuncte.

Sexul pacientului nu are niciun efect asupra farmacocineticii nelarabinei sau ara-G. Valorile Cmax şi

ASC(0-t) de ara-GTP intracelular la aceeaşi doză au fost, în medie, de 2 până la 3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.

Efectul rasei pacientului asupra farmacocineticii nelarabinei şi ara-G nu a fost studiat în mod specific.

Într-o analiză încrucişată privind farmacocinetica/farmacodinamia, rasa nu a avut un efect aparent asupra farmacocineticii nelarabinei, ara-G sau ara-GTP intracelular.

Farmacocinetica nelarabinei şi ara-G nu a fost studiată în mod specific la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei hemodializaţi. Nelarabina este excretată de către rinichi într-un procent mic (5 până la 10 % din doza administrată). Ara-G este excretată de către rinichi într-un procent mai mare (20 până la 30 % din doza de nelarabină administrată). Adulţii şi copiii din studiile clinice au fost împărţiţi în trei grupuri, în funcţie de gradul insuficienţei renale: normali, cu Clcr mai mare de 80 ml/min (n = 56), cu insuficienţă uşoară, cu Clcr între 50 şi 80 ml/min (n = 12) şi cu insuficienţă moderată, cu Clcr mai mic de 50 ml/min (n = 2). Clearance-ul aparent mediu (Cl/F) de ara-G a fost cu aproximativ 7 % mai mic în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară, faţă de pacienţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2). Nu există date disponibile care să ajute la recomandarea unor doze adecvate pacienţilor cu

Clcr mai mic de 50 ml/min.

Vârsta nu are efect asupra farmacocineticii nelarabinei sau ara-G. Scăderea funcţiei renale, care se întâlneşte mai frecvent la vârstnici, poate reduce clearance-ul ara-G (vezi pct. 4.2).

Reacţiile adverse care nu au fost observate în cadrul studiilor clinice, dar au fost observate la animale la o valoare a expunerii similară cu cea din studii, şi care pot fi relevante pentru ulilizarea clinică a medicamentului, au fost următoarele: nelarabina a determinat modificări histopatologice la nivelul sistemului nervos central (substanţa albă, vacuolizări şi modificări degenerative la nivel cerebral, cerebelos şi al măduvei spinării) la maimuţe după un tratament zilnic cu nelarabină pe o perioadă de 23 de zile, la valori ale expunerii inferioare celor existente în terapia umană. In vitro, nelarabina a demonstrat citotoxicitate faţă de monocite şi macrofage.

Nu au fost efectuate teste cu privire la carcinogenitatea nelarabinei.

La şoarece, nelarabina a fost mutagenă faţă de celulele limfomatoase L5178Y/TK, cu sau fără activare metabolică.

În comparaţie cu grupurile de control, nelarabina a determinat o incidenţă crescută de malformaţii congenitale şi anomalii fetale, precum şi anomalii şi variaţii la iepure, atunci când a fost administrată în doze de aproximativ 24 % din doza utilizată la oamenii adulţi, măsurată în mg/m2, în timpul perioadei de organogeneză. La iepurii cărora li s-a administrat o doză de aproximativ 2 ori mai mare decât cea utilizată pentru oamenii adulţi, s-a observat apariţia palatoschizului, la cei cărora li s-a administrat o doză de aproximativ 79 % din doza utilizată la oamenii adulţi, a apărut absenţa policelor, iar absenţa vezicii urinare, a lobilor pulmonari accesori, segmente de stern fuzionate sau supranumerare şi întârzierea osificării, au putut fi observate indiferent de doza administrată. Creşterea ponderală maternă, cât şi greutatea fătului au fost reduse la iepurii care au primit o doză de aproximativ 2 ori mai mare decât cea utilizată la oamenii adulţi.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua efectele nelarabinei asupra fertilităţii. Cu toate acestea, nu s-au observat reacţii adverse la nivelul testiculelor sau ovarelor maimuţelor cărora li s-a administrat nelarabină intravenos în doze de până la 32 % din doza administrată în cazul populaţiei umane adulte, măsurate în mg/m2, timp de 30 zile consecutiv.

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Nu este cazul.

3 ani

După deschiderea flaconului, Atriance este stabil timp de până la 8 ore şi la o temperatură de până la 30°C.

Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă incoloră (tip I) închise cu un dop din cauciuc bromobutilic și un sigiliu din aluminiu cu capac de tip 'snap-off”.

Fiecare flacon are 50 ml de soluție. Atriance se comercializează în cutii cu câte 1 sau 6 flacoane.

Trebuie urmate procedurile uzuale privind manipularea corectă şi eliminarea medicamentelor antineoplazice citotoxice, şi anume:

- Echipa trebuie antrenată în ceea ce priveşte manipularea şi transferul medicamentului.

- Persoanele gravide care fac parte din echipă, trebuie excluse de la lucrul cu acest medicament.

- Personalul care manipulează acest medicament, trebuie să poarte, pe perioada manipulării/transferului, echipament de protecţie, inclusiv mască, ochelari şi mănuşi.

- Toate obiectele utilizate pe perioada manevrării sau dezinfectării, inclusiv mănuşile, trebuie aruncate în dispozitive de eliminare a reziduurilor cu risc crescut, care vor fi incinerate la temperaturi mari. Orice reziduuri lichide provenite din prepararea soluţiei perfuzabile de nelarabină pot fi aruncate în sistemul de canalizare împreună cu cantităţi mari de apă.

- Contactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat cu cantităţi abundente de apă.

Orice medicament neutilizat, sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana

Slovenia

EU/1/07/403/001-002

Data primei autorizări: 22 August 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Iunie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.