ATRIANCE 5mg / ml infusionslösung merkblatt medikamente

Atriance 5 mg/ml Infusionslösung

Jeder ml der Lösung enthält 5 mg Nelarabin.

Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Nelarabin.

Jeder ml der Lösung enthält 1,770 mg (77 µmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Klare farblose Lösung.

Nelarabin ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie(T-ALL) und lymphoblastischem T-Zell-Lymphom (T-LBL), deren Erkrankung nicht aufvorangegangene Behandlungen mit mindestens zwei Chemotherapieschemata angesprochen hat oderrezidiviert ist.

Auf Grund der geringen Fallzahlen dieser Erkrankung beruht die Information zum Beleg dieser

Indikationen nur auf begrenzten Daten.

Nelarabin darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztesgegeben werden.

Das Blutbild (einschließlich Thrombozytenzahl) muss regelmäßig überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)

Die empfohlene Dosis an Nelarabin für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahre beträgt 1.500 mg/m2,intravenös gegeben über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 alle 21 Tage.

Kinder und Jugendliche (21 Jahre und jünger)

Die empfohlene Dosis an Nelarabin für Kinder und Jugendliche (21 Jahre und jünger) beträgt650 mg/m2, intravenös gegeben über eine Stunde an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage.

In klinischen Studien wurde sowohl die 650 mg/m2 Dosis als auch die 1.500 mg/m2 Dosis an Patientenin der Altersgruppe zwischen 16 bis 21 Jahren gegeben. Die Wirksamkeit und Sicherheit beider

Behandlungsschemata waren vergleichbar. Der verschreibende Arzt sollte sorgfältig abwägen,welches Schema für die Behandlung von Patienten in dieser Altersgruppe geeignet ist.

Es sind nur begrenzte klinisch-pharmakologische Daten bei Patienten unter 4 Jahren verfügbar (siehe

Abschnitt 5.2).

Dosismodifikation

Nelarabin muss beim ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse vom Grad 2 und höher nach den

Toxizitätskriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria Adverse Event, NCI CTCAE) abgesetzt werden. Ein Hinausschieben dernächsten Dosis ist eine Möglichkeit beim Auftreten anderer Toxizitäten, einschließlichhämatologischer Toxizität.

Es wurde keine ausreichende Zahl an Patienten über 65 Jahren mit Nelarabin behandelt, umentscheiden zu können, ob diese im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich ansprechen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nelarabin wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht. Nelarabin und 9-ß-

Arabinofuranosylguanin (ara-G) werden zum Teil über die Niere eliminiert (siehe Abschnitt 5.2). Esliegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit einerrenalen Kreatinin-Clearance CLcr kleiner als 50 ml/min vor. Patienten mit Nierenfunktionsstörungenmüssen während der Behandlung mit Nelarabin sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität hinüberwacht werden.

Nelarabin wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Diese Patienten solltenmit Vorsicht behandelt werden.

Nelarabin ist nur zur intravenösen Anwendung und darf vor der Verabreichung nicht verdünntwerden. Die entsprechende Dosis an Nelarabin muss in Infusionsbeutel aus Polylvinylchlorid (PVC)oder Ethylvinylacetat (EVA) oder in Glasbehälter überführt und als Infusion bei erwachsenen

Patienten über zwei Stunden und bei Kindern über eine Stunde intravenös verabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN

Unter der Behandlung mit Nelarabin wurde über schwere neurologische Nebenwirkungen berichtet.

Diese Nebenwirkungen schlossen veränderte psychische Zustände, darunter ausgeprägte Somnolenz,

Verwirrtheit und Koma, Störungen des zentralen Nervensystems einschließlich Konvulsionen, Ataxieund Status epilepticus und periphere Neuropathien, einschließlich Hypoästhesie, die von einem

Taubheitsgefühl und Parästhesien bis zu motorischer Schwäche und Paralyse reichten, mit ein. Esliegen ferner Berichte über mit Demyelinisierung verbundene Nebenwirkungen und aufsteigendeperiphere Neuropathien ähnlich einem Guillain-Barré-Syndrom vor (siehe Abschnitt 4.8).

Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von Nelarabin. Nicht immer führte das Absetzenvon Nelarabin zu einer vollständigen Rückbildung dieser Nebenwirkungen. Daher wird eineengmaschige Überwachung auf neurologische Nebenwirkungen dringend empfohlen; Nelarabin mussbeim ersten Anzeichen einer neurologischen Nebenwirkung vom Grad 2 oder höher nach NCI

CTCAE abgesetzt werden.

Patienten, die zuvor oder gleichzeitig mit einer intrathekalen Chemotherapie oder zuvor mit einerkraniospinalen Bestrahlung behandelt wurden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko fürunerwünschte neurologische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.2 - Dosismodifikation), daher wird einegleichzeitige intrathekale Therapie und/oder eine kraniospinale Bestrahlung nicht empfohlen.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten

Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Die Behandlung mit Nelarabin ging mit Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie(einschließlich febriler Neutropenie) einher. Das gesamte Blutbild (einschließlich Thrombozytenzahl)muss regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Es wird empfohlen, dass mit Nelarabin behandelte Patienten eine intravenöse Hydrationstherapieentsprechend der üblichen medizinischen Praxis zur Behandlung der Hyperurikämie bei Patienten miteinem Risiko für ein Tumor-Lyse-Syndrom erhalten. Bei Patienten mit einem Hyperurikämie-Risikosollte die Anwendung von Allopurinol in Betracht gezogen werden.

In klinischen Studien mit Nelarabin wurden nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren oderälter eingeschlossen, um festlegen zu können, ob diese im Vergleich zu jüngeren Patientenunterschiedlich ansprechen. In einer exploratorischen Analyse schien ein höheres Alter, insbesonderein der Altersgruppe ab 65 Jahren, mit einer erhöhten Häufigkeit unerwünschter neurologischer

Ereignisse einherzugehen.

Studien zur Karzinogenität von Nelarabin wurden nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass

Nelarabin genotoxisch auf Säugerzellen wirkt (siehe Abschnitt 5.3).

Natrium-Warnhinweis

Dieses Arzneimittel enthält 88,51 mg (3,85 mmol) Natrium pro Durchstechflasche (50 ml),entsprechend 4,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Nelarabin und ara-G hemmten in vitro nicht die Aktivität der wichtigsten hepatischen Cytochrom

P450 (CYP)-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder

CYP3A4.

Die gleichzeitige Anwendung von Nelarabin mit Adenosindeaminase-Inhibitoren wie Pentostatin wirdnicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung kann die Wirksamkeit von Nelarabin verringernund/oder das Profil der unerwünschten Ereignisse jedes Wirkstoffs verändern.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung mit Nelarabin einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen, die schwanger sind oderschwanger werden können, müssen während und mindestens drei Monate nach der Behandlung mit

Nelarabin Kondome verwenden.

Es liegen keine oder nur eine begrenzte Menge an Daten für die Verwendung von Nelarabin bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, jedoch kann eine Exposition in der

Schwangerschaft wahrscheinlich zu Anomalien und Missbildungen des Fötus führen.

Nelarabin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingenderforderlich. Sollte eine Patientin unter der Behandlung mit Nelarabin schwanger werden, muss sieüber mögliche Gefahren für ihr ungeborenes Kind aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Nelarabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risikofür Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlungmit Atriance unterbrochen werden.

Die Wirkung von Nelarabin auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Auf Basis derpharmakologischen Wirkung des Arzneimittels sind Nebenwirkungen auf die Fertilität möglich.

Soweit erforderlich sollte mit den Patienten die weitere Familienplanung besprochen werden.

Atriance hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Patienten haben unter der Behandlung mit Nelarabin ein potentielles Risiko, während der Behandlungund einige Tage danach an Somnolenz zu leiden. Die Patienten müssen gewarnt werden, dass

Somnolenz die Durchführung anspruchsvoller Tätigkeiten wie Autofahren beeinflussen kann.

Das Sicherheitsprofil aus den klinischen Zulassungsstudien bei den empfohlenen Dosierungen von

Nelarabin für Erwachsene (1.500 mg/m2) und Kinder (650 mg/m2) basiert auf den Daten von103 Erwachsenen sowie 84 pädiatrischen Patienten. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten

Ereignisse waren Müdigkeit, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, hämatologische Erkrankungen,

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Nervensystems (Somnolenz, periphere neurologische

Störungen [sensorisch und motorisch], Schwindel, Hypoästhesie, Parästhesie, Kopfschmerzen) und

Fieber. Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität einer Therapie mit Nelarabin (siehe

Abschnitt 4.4).

Zur Einteilung der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Nebenwirkungen Erwachsene (1.500 mg/m2) Kinder (650 mg/m2)

N = 103 N = 84

Infektion (einschließlich, aber Sehr häufig: 40 (39 %) Sehr häufig: 13 (15 %)nicht beschränkt auf: Sepsis,

Bakteriämie, Pneumonie,

Pilzinfektion)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Tumor-Lyse-Syndrom (siehe Häufig: 1 (1 %) k. A.auch Daten aus dem'Compassionate-Use'-

Programm und den Nicht-

Zulassungsstudien)

Febrile Neutropenie Sehr häufig: 12 (12 %) Häufig: 1 (1 %)

Neutropenie Sehr häufig: 83 (81 %) Sehr häufig: 79 (94 %)

Leukopenie Häufig: 3 (3 %) Sehr häufig: 32 (38 %)

Thrombozytopenie Sehr häufig: 89 (86 %) Sehr häufig: 74 (88 %)

Anämie Sehr häufig: 102 (99 %) Sehr häufig: 80 (95 %)

Hypoglykämie k. A. Häufig: 5 (6 %)

Hypokalzämie Häufig: 3 (3 %) Häufig: 7 (8 %)

Magnesiummangel Häufig: 4 (4 %) Häufig: 5 (6 %)

Hypokaliämie Häufig: 4 (4 %) Sehr häufig: 9 (11 %)

Anorexie Häufig: 9 (9 %) k. A.

Verwirrtheitszustand Häufig: 8 (8 %) Häufig: 2 (2 %)

Krampfanfälle (einschließlich Häufig: 1 (1 %) Häufig: 5 (6 %)

Konvulsionen, Grand-Mal-

Anfälle, Status epilepticus)

Amnesie Häufig: 3 (3 %) k. A.

Somnolenz Sehr häufig: 24 (23 %) Häufig: 6 (7 %)

Periphere neurologische Sehr häufig: 22 (21 %) Sehr häufig: 10 (12 %)

Störungen (sensorisch undmotorisch)

Hypoästhesie, Sehr häufig: 18 (17 %) Häufig: 5 (6 %)

Parästhesie Sehr häufig: 15 (15 %) Häufig: 3 (4 %)

Ataxie Häufig: 9 (9 %) Häufig: 2 (2 %)

Gleichgewichtsstörung Häufig: 2 (2 %) k. A.

Tremor Häufig: 5 (5 %) Häufig: 3 (4 %)

Schwindel Sehr häufig: 22 (21 %) k. A.

Kopfschmerzen Sehr häufig: 15 (15 %) Sehr häufig: 14 (17 %)

Geschmacksstörung Häufig: 3 (3 %) k. A.

Verschwommene Häufig: 4 (4 %) k. A.

Wahrnehmung

Hypotonie Häufig: 8 (8 %) k. A.

Pleuraerguss Häufig: 10 (10 %) k. A.

Giemen Häufig: 5 (5 %) k. A.

Dyspnoe Sehr häufig: 21 (20 %) k. A.

Husten Sehr häufig: 26 (25 %) k. A.

Diarrhoe Sehr häufig: 23 (22 %) Häufig: 2 (2 %)

Entzündung der Häufig: 8 (8 %) Häufig: 1 (1 %)

Mundschleimhaut

Erbrechen Sehr häufig: 23 (22 %) Häufig: 8 (10 %)

Bauchschmerzen Häufig: 9 (9 %) k. A.

Verstopfung Sehr häufig: 22 (21 %) Häufig: 1 (1 %)

Übelkeit Sehr häufig: 42 (41 %) Häufig: 2 (2 %)

Hyperbilirubinämie Häufig: 3 (3 %) Häufig: 8 (10 %)

Erhöhte Transaminasenwerte k. A. Sehr häufig: 10 (12 %)

Erhöhte Häufig: 6 (6 %) k. A.

Aspartataminotransferasewerte

Muskelschwäche Häufig: 8 (8 %) k. A.

Myalgie Sehr häufig: 13 (13 %) k. A.

Arthralgie Häufig: 9 (9 %) Häufig: 1 (1 %)

Rückenschmerzen Häufig: 8 (8 %) k. A.

Gliederschmerzen Häufig: 7 (7 %) Häufig: 2 (2 %)

Rhabdomyolyse, Selten: k. A. Selten: k. A.

Kreatinphosphokinase im Bluterhöht (siehe Daten nach

Markteinführung)

Erhöhte Kreatininwerte im Blut Häufig: 2 (2 %) Häufig: 5 (6 %)

Ödem Sehr häufig: 11 (11 %) k. A.

Gangstörung Häufig: 6 (6 %) k. A.

Peripheres Ödem Sehr häufig: 15 (15 %) k. A.

Fieber Sehr häufig: 24 (23 %) Häufig: 2 (2 %)

Schmerzen Sehr häufig: 11 (11 %) k. A.

Müdigkeit Sehr häufig: 51 (50 %) Häufig: 1 (1 %)

Asthenie Sehr häufig: 18 (17 %) Häufig: 5 (6 %)

Es gab einen einzelnen zusätzlichen Bericht einer durch Biopsie bestätigten progressiven multifokalen

Leukoenzephalopathie in der Erwachsenengruppe.

Es gab Berichte mitunter tödlich verlaufender opportunistischer Infektionen bei Patienten unter einer

Nelarabin-Therapie.

Es liegen Berichte über mit Demyelinisierung verbundene Nebenwirkungen und aufsteigendeperiphere Neuropathien ähnlich einem Guillain-Barré-Syndrom vor.

Zwei pädiatrische Patienten erlitten tödlich verlaufende neurologische Ereignisse.

Daten aus NCI-Studien/aus dem 'Compassionate-Use'-Programm und Phase-I-Studien

Zusätzlich zu den in den Zulassungsstudien beobachteten Nebenwirkungen liegen auch Daten von875 Patienten aus NCI-Studien/aus dem 'Compassionate-Use'-Programm (694 Patienten) und aus

Phase-I-Studien (181 Patienten) mit Nelarabin vor. Folgende Nebenwirkungen wurden zusätzlichbeobachtet:

Gutartige und bösartige Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Tumor-Lyse-Syndrom - 7 Fälle (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

Daten nach Markteinführung

Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase-Spiegel im Blut wurden nach der Zulassung von

Nelarabin identifiziert. Dies schließt sowohl Spontanmeldungen als auch schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse aus laufenden klinischen Studien ein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

Nelarabin wurde in klinischen Studien einem pädiatrischen Patienten in einer Dosis bis zu 75 mg/kg(ungefähr 2.250 mg/m2) täglich über 5 Tage, 5 erwachsenen Patienten in Dosen bis zu 60 mg/kg(ungefähr 2.400 mg/m2) täglich über 5 Tage und weiteren 2 Erwachsenen bis zu 2.900 mg/m2 an den

Tagen 1, 3 und 5 gegeben.

Es ist wahrscheinlich, dass eine Überdosierung von Nelarabin zu schwerer Neurotoxizität(möglicherweise einschließlich Paralyse und Koma), Myelosuppression und potenziell zum Todführen kann. Bei einer Dosis von 2.200 mg/m2, an den Tagen 1, 3 und 5 alle 21 Tage gegeben,entwickelten 2 Patienten eine signifikante aufsteigende sensorische Neuropathie vom Grad 3. In

Kernspinuntersuchungen dieser 2 Patienten wurden Befunde, die mit einem demyelinisierenden

Prozess des zervikalen Rückenmarks übereinstimmen, nachgewiesen.

Es ist kein Gegenmittel bei Überdosierung von Nelarabin bekannt. Unterstützende Maßnahmenentsprechend guter klinischer Praxis sollten bei Bedarf eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetabolite, Purin-Analoga,

ATC-Code: L01BB07

Nelarabin ist eine Vorstufe des Desoxyguanosinanalogons ara-G. Nelarabin wird rasch durch die

Adenosindeaminase (ADA) zu ara-G demethyliert und danach intrazellulär durch die

Desoxyguanosinkinase und Desoxycytidinkinase zu seinem 5'-Monophosphat-Metabolitenphosphoryliert. Der Monophosphat-Metabolit wird anschließend zum aktiven 5'-Triphosphat ara-GTPumgewandelt. Eine Akkumulation von ara-GTP in leukämischen Blasten ermöglicht den bevorzugten

Einbau von ara-GTP in die Desoxyribonukleinsäure (DNA) und führt in der Folge zur Hemmung der

DNA-Synthese. Dies führt zum Zelltod. Andere Mechanismen könnten ebenfalls zur zytotoxischen

Wirkung von Nelarabin beitragen. In vitro reagieren T-Zellen auf die zytotoxische Wirkung von

Nelarabin empfindlicher als B-Zellen.

Klinische Wirksamkeit und klinische Daten

Klinische Studie an Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer T-ALL und T-LBL

In einer offenen Studie, die von der Cancer and Leukaemia Group B und von der Southwest Oncology

Group durchgeführt wurde, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelarabin bei 39 Erwachsenenmit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom(T-LBL) untersucht. 28 von 39 erwachsenen Patienten im Alter von 16 bis 65 Jahren (im Mittel34 Jahre) erlitten ein Rezidiv nach mindestens zwei vorangegangenen Induktionsschemata oder warengegen diese refraktär. Nelarabin wurde intravenös in einer Dosis von 1.500 mg/m2 über zwei Stundenan den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-Tage-Zyklus gegeben. Bei 5 von den 28 mit Nelarabin behandelten

Patienten (18 %) [95 % KI: 6 %-37 %] wurde eine komplette Remission (Blastenzahl im

Knochenmark ≤5 %, keine weiteren Anzeichen der Krankheit, vollständige Wiederherstellung desperipheren Blutbilds) erzielt. Bei insgesamt 6 Patienten (21 %) [95 % KI: 8 %-41 %] wurde einekomplette Remission mit oder ohne hämatologische Wiederherstellung erzielt. Die Zeit bis zum

Erreichen einer kompletten Remission nach beiden Ansprechkriterien lag im Bereich von 2,9 bis11,7 Wochen. Die Dauer des Ansprechens (nach beiden Ansprechkriterien, n = 5) betrug zwischen 15und 195+ Wochen. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 20,6 Wochen [95 % KI: 10,4-36,4]. Die

Überlebensrate betrug nach einem Jahr 29 % [95 % KI: 12 %-45 %].

Klinische Studie an Kindern und Jugendlichen mit rezidivierter oder refraktärer T-ALL und T-LBL

In einer offenen multizentrischen Studie, die von der Childrens Oncology Group durchgeführt wurde,wurde Nelarabin intravenös über eine Stunde an 5 aufeinander folgenden Tagen an 151 Patienten im

Alter von ≤21 Jahren gegeben, davon 149 mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer

T-Zell-Leukämie (T-ALL) oder rezidiviertem oder refraktärem lymphoblastischen T-Zell-Lymphom(T-LBL). Vierundachtzig (84) Patienten, von denen zuvor 39 mit zwei oder mehr Induktionsschemataund 31 mit einem Induktionsschema behandelt worden waren, erhielten 650 mg Nelarabin/m2/Tagintravenös über eine Stunde an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 21 Tage.

Von den 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsschemata erhalten hatten, wurde bei5 (13 %) [95 % KI: 4 %-27 %] eine komplette Remission (Blastenzahl im Knochenmark ≤5 %, keineweiteren Anzeichen der Krankheit, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds) und bei 9(23 %) [95 % KI: 11 %-39 %] eine komplette Remission mit oder ohne vollständige hämatologische

Wiederherstellung erzielt. Die Dauer der Remission nach beiden Ansprechkriterien lag zwischen 4,7und 36,4 Wochen, das mediane Gesamtüberleben betrug 13,1 Wochen [95 % KI: 8,7-17,4], die

Überlebensrate betrug nach einem Jahr 14 % [95 % KI: 3 %-26 %).

Insgesamt wurde bei dreizehn (42 %) der 31 Patienten, die zuvor mit einem Induktionsschemabehandelt worden waren, eine komplette Remission erzielt. Davon hatten neun von diesen31 Patienten auf das vorangegangene Induktionsschema nicht angesprochen (refraktäre Patienten). Beivier (44 %) der neun refraktären Patienten konnte durch Nelarabin eine komplette Remission erzieltwerden.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Nelarabin ist eine Vorstufe des Desoxyguanosinanalogons ara-G. Nelarabin wird rasch durch die

Adenosindeaminase (ADA) zu ara-G demethyliert und danach intrazellulär durch die

Desoxyguanosinkinase und Desoxycytidinkinase zu seinem 5'-Monophosphat-Metabolitenphosphoryliert. Der Monophosphat-Metabolit wird anschließend zum aktiven 5'-Triphosphat ara-GTPumgewandelt. Eine Akkumulation von ara-GTP in leukämischen Blasten ermöglicht den bevorzugten

Einbau von ara-GTP in die Desoxyribonukleinsäure (DNA) und führt in der Folge zur Hemmung der

DNA-Synthese. Dies führt zum Zelltod. Andere Mechanismen könnten ebenfalls zur zytotoxischen

Wirkung von Nelarabin beitragen. In vitro reagieren T-Zellen auf die zytotoxische Wirkung von

Nelarabin empfindlicher als B-Zellen.

Mittels einer übergreifenden Analyse aus den Daten aus vier Phase-I-Studien wurde die

Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G bei Patienten unter 18 Jahren und bei erwachsenen

Patienten mit refraktärer Leukämie oder Lymphom charakterisiert.

Im Allgemeinen traten die Cmax-Werte von ara-G im Plasma am Ende der Nelarabin-Infusion auf undwaren generell höher als die Cmax-Werte von Nelarabin, was auf eine schnelle und weitgehende

Umwandlung von Nelarabin in ara-G schließen lässt. Nach Infusion von 1.500 mg Nelarabin/m2 überzwei Stunden bei erwachsenen Patienten betrugen die mittleren (Variationskoeffizient in %) Cmax- und

AUCinf-Werte von Nelarabin im Plasma 13,9 µM (81 %) bzw. 13,5 µM.h (56 %). Die mittleren Cmax-und AUCinf-Werte von ara-G im Plasma betrugen 115 µM (16 %) bzw. 571 µM.h (30 %).

Die intrazelluläre Cmax von ara-G trat innerhalb von 3 bis 25 Stunden am Tag 1 auf. Die mittleren(Variationskoeffizient in %) intrazellulären Cmax- und AUC-Werte von ara-GTP betrugen 95,6 µM(139 %) und 2214 µM.h (263 %) bei dieser Dosis.

Nach Infusion von 400 oder 650 mg/m2 Nelarabin über eine Stunde bei 6 pädiatrischen Patientenbetrugen die mittleren (Variationskoeffizient in %) Cmax- und AUCinf-Werte von Nelarabin im Plasma,auf 650 mg/m2 normiert, 45,0 µM (40 %) bzw. 38,0 µM (39 %). Die mittleren Cmax- und AUCinf-

Werte von ara-G im Plasma betrugen 60,1 µM (17 %) bzw. 212 µM.h (18 %).

Auf Basis der kombinierten Pharmakokinetik-Daten aus der Phase I mit Nelarabin-Dosen von 104 bis2.900 mg/m2 zeigen Nelarabin und ara-G ein beträchtliches Verteilungsvolumen. Spezifisch für

Nelarabin betrugen die mittleren (Variationskoeffizient in %) Vss-Werte 115 l/m2 (159 %) beierwachsenen bzw. 89,4 l/m2 (278 %) bei pädiatrischen Patienten. Für ara-G betrugen die mittleren(Variationskoeffizient in %) Vss-Werte 44,8 l/m2 (32 %) bei erwachsenen bzw. 32,1 l/m2 (25 %) beipädiatrischen Patienten.

Nelarabin und ara-G binden nicht wesentlich an menschliche Plasmaproteine (weniger als 25 %) invitro, die Bindung ist bis in den Bereich von 600 µM unabhängig von den Nelarabin- oder ara-G-

Konzentrationen.

Sowohl nach täglicher Gabe von Nelarabin als auch nach Gabe an den Tagen 1, 3 und 5 wurde keine

Akkumulation von Nelarabin oder ara-G im Plasma beobachtet.

Die intrazellulären ara-GTP-Konzentrationen in leukämischen Blasten waren über einen längeren

Zeitraum nach der Gabe von Nelarabin quantifizierbar. Intrazelluläres ara-GTP akkumuliert nachwiederholter Gabe von Nelarabin. Beim Tag-1-3-5-Schema waren die Cmax- und AUC(0-t)-Werte am

Tag 3 ungefähr 50 % bzw. 30 % höher als die Cmax- und AUC(0-t)-Werte an Tag 1.

Der Hauptweg der Metabolisierung von Nelarabin verläuft über die O-Demethylierung durch die

Adenosindeaminase zum ara-G, aus dem durch Hydrolyse Guanin entsteht. Darüber hinaus wird ein

Teil des Nelarabins zum Methylguanin hydrolysiert, aus dem durch O-Demethylierung Guaninentsteht. Aus Guanin wird durch N-Desaminierung Xanthin gebildet, das weiter zur Harnsäureoxidiert wird.

Nelarabin und ara-G werden rasch aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit von ungefähr 30 Minutenbzw. 3 Stunden eliminiert. Diese Ergebnisse wurden bei Patienten mit refraktärer Leukämie oder

Lymphom gefunden, denen eine Dosis von 1.500 mg Nelarabin/m2 (Erwachsene) oder 650 mg/m2(Kinder) gegeben wurde.

Die kombinierten Pharmakokinetikdaten aus der Phase I mit Nelarabin-Dosen von 104 bis2.900 mg/m2 weisen die mittleren (Variationskoeffizient in %) Clearance (CL)-Werte für Nelarabinmit 138 l/h/m2 (104 %) bzw. 125 l/h/m2 (214 %) bei erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten am

Tag 1 (Erwachsene n = 65; pädiatrische Patienten n = 21) aus. Die scheinbare Clearance von ara-G(CL/F) ist zwischen beiden Gruppen am Tag 1 vergleichbar [9,5 l/h/m2 (35 %) bei erwachsenen

Patienten und 10,8 l/h/m2 (36 %) bei pädiatrischen Patienten].

Nelarabin und ara-G werden teilweise über die Nieren ausgeschieden. 24 Stunden nach der Nelarabin-

Infusion am Tag 1 betrug bei 28 erwachsenen Patienten die mittlere Urinexkretion von Nelarabin bzw.ara-G 5,3 % bzw. 23,2 % der verwendeten Dosis. Die renale Clearance betrug im Durchschnitt9,0 l/h/m2 (151 %) für Nelarabin und 2,6 l/h/m2 (83 %) für ara-G bei 21 erwachsenen Patienten.

Da der zeitliche Verlauf der intrazellulären ara-GTP-Konzentrationen verlängert war, konnte die

Eliminationshalbwertszeit nicht exakt bestimmt werden.

Es sind nur begrenzte klinisch-pharmakologische Daten bei Patienten unter 4 Jahren verfügbar.

Die kombinierten Pharmakokinetikdaten aus der Phase I mit Nelarabin-Dosen von 104 bis2.900 mg/m2 lassen eine Vergleichbarkeit der Clearance (CL)- und Vss-Werte für Nelarabin und ara-Gzwischen den Gruppen erkennen. Weitere Daten zur Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G bei

Kindern und Jugendlichen sind in anderen Unterabschnitten enthalten.

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nelarabin oder ara-G im Plasma. Dieintrazellulären Cmax- und AUC(0-t)-Werte von ara-GTP lagen bei gleicher Dosisstufe im Schnitt beierwachsenen Patientinnen 2- bis 3fach höher als bei erwachsenen männlichen Patienten.

Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G wurdenicht speziell untersucht. In einer studienübergreifenden pharmakokinetischen/pharmakodynamischen

Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen offensichtlichen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Nelarabin, ara-G oder von intrazellulärem ara-GTP.

Die Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G wurde nicht speziell bei niereninsuffizienten oder

Hämodialyse-Patienten untersucht. Nelarabin wird nur in geringem Ausmaß (5 bis 10 % derverwendeten Dosis) über die Nieren ausgeschieden. Ara-G wird in größerem Ausmaß (20 bis 30 % derverwendeten Nelarabin-Dosis) über die Nieren ausgeschieden. In den klinischen Studien wurden

Erwachsene und Kinder in drei Gruppen eingestuft: normale Nierenfunktion mit einer CLcr größer als80 ml/min (n = 56), leichte Nierenfunktionsstörung mit einer CLcr im Bereich von 50 bis 80 ml/min(n = 12) und mäßige Nierenfunktionsstörung mit einer CLcr von weniger als 50 ml/min (n = 2). Diemittlere scheinbare Clearance (CL/F) von ara-G war bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörungum etwa 7 % niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Es liegenkeine Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min vor.

Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nelarabin oder ara-G. Eine Reduzierungder Nierenfunktion, wie sie häufig bei Älteren vorkommt, kann die Clearance von ara-G verringern(siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Expositionim humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische

Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt: Nelarabin verursachte histopathologische

Veränderungen im zentralen Nervensystem (Vakuolisierung der weißen Substanz und degenerative

Veränderungen im Großhirn, Kleinhirn und in der Wirbelsäule) von Affen nach täglicher Behandlungmit Nelarabin für 23 Tage bei einer Exposition unterhalb der humantherapeutischen Exposition.

Nelarabin wirkte in vitro zytotoxisch auf Monozyten und Makrophagen.

Studien zur Karzinogenität von Nelarabin wurden nicht durchgeführt.

Nelarabin war an L5178Y/TK-Mauslymphomzellen mit oder ohne metabolische Aktivierungmutagen.

Im Vergleich zur Kontrolle verursachte Nelarabin bei Kaninchen in Dosen, die ungefähr 24 % derhumantherapeutischen Dosis auf einer mg/m2-Basis entsprachen, während der Organogenese eineerhöhte Häufigkeit von fötalen Missbildungen, Anomalien und Veränderungen. Bei Kaninchenwurden nach Gabe einer Dosis, die ungefähr dem 2-Fachen der Dosis für Erwachsene entsprach,

Gaumenspalten, nach Gabe einer Dosis, die ungefähr 79 % der Dosis für Erwachsene entsprach,fehlende Daumen und in allen Dosisstufen fehlende Gallenblasen, akzessorische Lungenlappen,fusionierte oder zusätzliche Rippen sowie eine verzögerte Knochenbildung gesehen. Nach Gabe einer

Dosis, die ungefähr dem 2-Fachen der Dosis für Erwachsene entsprach, waren bei Kaninchenmaternale Gewichtszunahme und fötale Körpergewichte reduziert.

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Nelarabin auf die Fertilität durchgeführt. Jedoch wurdenkeine Nebenwirkungen an den Hoden und Ovarien von Affen festgestellt, denen Nelarabin intravenösin Dosen bis zu 32 % der Dosis für Erwachsene auf einer mg/m2-Basis 30 Tage hintereinandergegeben wurde.

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach Anbruch der Durchstechflasche ist Atriance bis zu 8 Stunden bei bis zu 30°C haltbar.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchsichtige Durchstechflasche (Typ I) mit einem Bromobutylgummistopfen und einem

Aluminiumsiegel mit rotem Schnappdeckel.

Jede Durchstechflasche enthält 50 ml Lösung. Atriance ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche odermit 6 Durchstechflaschen erhältlich.

Die übliche Vorgehensweise beim Umgang mit zytotoxischen antineoplastischen Arzneimitteln undihrer Entsorgung ist zu beachten:

- Die Mitarbeiter sind in der Handhabung und Abgabe dieses Arzneimittels zu unterweisen.

- Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschließen.

- Das Personal sollte beim Umgang mit diesem Arzneimittel bzw. bei Abgabe dieses

Arzneimittels geeignete Schutzkleidung mit Gesichtsmaske, Schutzbrille und Handschuhentragen.

- Alle Gegenstände, die zur Anwendung oder Reinigung verwendet werden, einschließlich der

Handschuhe, sind in Abfallbehältern für kontaminiertes Material einer

Hochtemperaturverbrennung zuzuführen. Jeglicher Flüssigabfall von der Herstellung der

Nelarabin-Infusionslösung kann mit viel Wasser abgeleitet werden.

- Bei versehentlichem Haut- oder Augenkontakt ist sofort mit großen Mengen Wassers zu spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 571000 Ljubljana

Slowenien

EU/1/07/403/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juni 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.