ATGAM 50mg/ml concentrat soluție perfuzabilă PFIZER - prospect medicament

L04AA03 imunoglobulină anti-limfocite (de cal)

Medicamentul ATGAM 50mg/ml conține substanța imunoglobulină anti-limfocite (de cal) , cod ATC L04AA03 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Imunosupresoare selective .

Date generale despre ATGAM 50mg/ml PFIZER

Substanța: imunoglobulină anti-limfocite (de cal)

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W68563001

Concentrație: 50mg/ml

Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 5

Prezentare produs: cutie x5 fiole din sticle a cate 5ml conc pt sol perf

Tip produs: original

Preț: 11877.04 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: PFIZER SERVICE COMPANY BV - BELGIA

APP deținător: PFIZER EUROPE MA EEIG - BELGIA

Număr APP: 14292/2022/01

Valabilitate: 2 ani-dupa ambalare pt. comercializare; dupa reconstituire-24h

Listele de compensare pentru ATGAM 50mg/ml PFIZER

PNS 3 (C2) - PNS oncologie

Preț

Coplată

Plată pacient

11877.04 RON

11877.04 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATGAM 50mg/ml concentrat soluție perfuzabilă PFIZER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atgam 50 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml conţine imunoglobulină de cal anti-limfocite T umane (eATG) 50 mg.

Fiecare fiolă de 5 ml conţine eATG 250 mg.

Gama globulină purificată, concentrată, sterilă, în principal IgG monomeric, din ser hiperimun provenit de la

cai imunizaţi cu limfocite timice umane.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie apoasă sterilă, transparentă sau uşor opalescentă, incoloră până la roz-deschis sau maro-deschis care

poate dezvolta o uşoară depunere granulară sau floculară în timpul păstrării. Pentru diluare înainte de administrare.

pH-ul soluţiei este în intervalul de 6,4 - 7,2 şi osmolalitatea este ≥ 240 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atgam este indicat pentru utilizare la adulţi, adolescenți şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste pentru tratamentul

anemiei aplastice dobândite moderate sau severe de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată, ca parte a tratamentului imunosupresor standard la pacienţii care nu se califică pentru un transplant de celule stem

hematopoietice (TCSH) sau pentru care nu este disponibil un donator de celule stem hematopoietice (CSH) compatibil.

4.2 Doze şi mod de administrare

Numai medicii cu experiență în tratamentul imunosupresor trebuie să utilizeze Atgam. Trebuie administrat în

unităţi dotate din punctul de vedere al echipamentelor şi personalului, cu resurse medicale adecvate de laborator şi auxiliare pentru pacienţii internaţi.

Doze

Pacienţi adulţi, adolescenți şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste

Recomandările privind dozele sunt în funcţie de greutatea corporală (gc).

Doza totală recomandată este de 160 mg/kg gc, administrată ca parte a tratamentului imunosupresor

standard, după cum urmează (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1):

* 16 mg/kg gc şi zi timp de 10 zile sau

* 20 mg/kg gc şi zi timp de 8 zile sau

* 40 mg/kg gc şi zi timp de 4 zile Monitorizarea şi abordarea terapeutică a evenimentelor adverse

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru evenimente adverse în timpul tratamentului şi după tratament.

Recomandările privind monitorizarea şi abordarea terapeutică a evenimentelor adverse sunt incluse în

Tabelul 1. Tratamentul evenimentelor adverse trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale.

Tabelul 1. Recomandările privind monitorizarea şi abordarea terapeutică a evenimentelor adverse

Eveniment advers Recomandările privind monitorizarea şi abordarea

terapeutică Anafilaxie, inclusiv afectare Pentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie

respiratorie sistemică, mai ales dacă pacientul este atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începerea tratamentului.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce priveşte

anafilaxia, inclusiv afectarea respiratorie, iar tratamentul trebuie oprit în caz de apariţie a anafilaxiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul de eliberare a citokinelor Dacă apare SEC, trebuie avută în vedere întreruperea

(SEC) tratamentului (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie şi neutropenie Dacă există dovezi de trombocitopenie sau neutropenie severe şi

fără remisii, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală şi hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru evaluarea efectului insuficienţei renale sau hepatice asupra

farmacocineticii Atgam.

Copii și adolescenți

Datele disponibile în prezent la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani sunt descrise la pct. 4.8 și pct. 5.1.

Pacienţi vârstnici ( ≥65 de ani)

Experienţa clinică la pacienţii vârstnici nu a identificat diferenţe între răspunsurile la pacienţii vârstnici şi cei

mai tineri. Prin urmare, nu se recomandă nicio ajustare de doză pentru pacienţii vârstnici.

Mod de administrare

Atgam este destinat pentru administrare intravenoasă şi trebuie administrat, de preferinţă, printr-o venă

centrală cu debit mare.

Premedicaţie

Se recomandă administrarea unei premedicaţii cu corticosteroizi şi antihistaminice înainte de perfuzia cu

Atgam, în conformitate cu ghidurile locale de tratament. Antipireticele pot, de asemenea, să crească

tolerabilitatea perfuziei cu Atgam (vezi pct. 4.4).

Administrare

Atgam trebuie diluat înainte de perfuzie şi administrat prin utilizarea unei tehnici aseptice adecvate (vezi

pct. 6.3 şi 6.6).

Atgam diluat trebuie să fie la temperatura camerei (20 °C - 25 °C) înainte de perfuzie. Atgam trebuie

administrat într-o venă centrală cu debit mare, prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie (0,2 - 1,0 microni). Un filtru încorporat în linia de perfuzie (care nu este furnizat) trebuie utilizat pentru toate perfuziile cu Atgam, pentru a preveni administrarea eventualelor materiale insolubile care s-ar putea forma în timpul păstrării. Utilizarea venelor cu debit mare va reduce la minimum incidenţa flebitei şi a trombozei.

Durata recomandată a perfuziei pentru schema terapeutică cu doza de 40 mg/kg este de 12 până la 18 ore.

Atgam nu trebuie perfuzat într-o durată mai mică de 4 ore. Creşterea duratei de perfuzare poate reduce la

minimum reacţiile adverse. Pacientul trebuie menţinut sub observaţie continuă în timpul perfuziei şi după aceasta, pentru a depista posibilele reacţii alergice (vezi pct. 4.4 și 4.8). După administrare, se recomandă spălarea liniei intravenoase.

Volumul de perfuzie al soluţiei diluate trebuie să ia în considerare factori cum sunt statusul hemodinamic,

vârsta şi greutatea pacientului.

Tratamentul imunosupresor concomitent

Atgam este administrat cel mai frecvent cu ciclosporină A.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la orice alt preparat gamaglobulinic de cal.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului

administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Consideraţii speciale privind perfuzia Atgam

Atgam trebuie administrat într-o venă centrală cu debit mare, prin intermediul unui filtru încorporat în linia

de perfuzie (care nu este furnizat). Atgam nu trebuie perfuzat într-o durată mai mică de 4 ore. Creşterea duratei de perfuzare poate reduce la minim reacţiile adverse. Pacientul trebuie menținut sub observaţie continuă în timpul şi după perfuzie, pentru depistarea posibilelor reacţii alergice (vezi pct. 4.8).

Infecţie

Din cauza naturii bolii şi a efectelor imunosupresoare ale Atgam, infecţiile oportuniste (bacteriene şi fungice)

sunt foarte frecvente. S-a raportat, de asemenea, septicemie. Riscul de infecţii este sporit la administrarea Atgam în asociere cu alte imunosupresoare. Există un risc crescut de reactivare virală (de exemplu

citomegalovirus [CMV], virus Epstein-Barr [EBV], virus herpes simplex [HSV]). Pacienții trebuie monitorizați cu atenţie pentru a depista semnele de infecţie şi tratamentul trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale.

Reacţii mediate imun

În cazuri rare, s-au raportat reacţii imunomediate grave în asociere cu utilizarea Atgam. S-au raportat semne

clinice asociate cu anafilaxia, alte reacţii asociate perfuziei, boala serului şi simptome asociate, cum sunt erupţie cutanată tranzitorie, artralgie, pirexie, frisoane şi durere (vezi pct. 4.8).

O reacţie sistemică cum este erupţia cutanată generalizată, tahicardia, dispneea, hipotensiunea arterială sau

anafilaxia exclude orice administrare suplimentară de Atgam.

Se recomandă administrarea de corticosteroizi şi antihistaminice înainte de perfuzia cu Atgam (vezi pct. 4.2

și 4.5). Antipireticele pot fi, de asemenea, administrate pentru a creşte tolerabilitatea la perfuzia de Atgam.

Sindrom de eliberare de citokine

Există un posibil risc de sindrom de eliberare de citokine, care poate fi letal (vezi pct. 4.2).

Anafilaxie/testare cutanată

Pentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie sistemică, mai ales dacă pacientul este

atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începerea tratamentului. O abordare conservatoare, convenţională utilizează în prealabil testarea epicutanată cu Atgam nediluat. Dacă pacientul nu prezintă o papulă eritematoasă în decurs de zece minute după înţepare, se continuă cu testarea intradermică cu Atgam 0,02 ml diluat cu soluție salină (1:1000 v/v), cu o injecţie separată de control cu soluţie salină, cu volum similar. Se evaluează rezultatul după 10 minute. O papulă eritematoasă la locul injecţiei cu Atgam cu diametrul de 3 milimetri sau mai mare, comparativ cu locul injecţiei de control cu soluţie salină (sau un rezultat pozitiv la testul prin înţepătură) sugerează sensibilitate clinică şi o posibilitate crescută de reacţie alergică sistemică.

Valoarea predictivă a acestui test nu a fost dovedită clinic. Reacţiile alergice pot apărea şi la pacienţii cu

rezultat negativ la testul cutanat. De asemenea, testarea cutanată descrisă mai sus nu este predictivă pentru dezvoltarea viitoare a bolii serului. În prezenţa unui test cutanat cu rezultat local pozitiv la Atgam, trebuie avute în vedere cu seriozitate alte forme de tratament. Raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie. Dacă tratamentul cu Atgam este considerat corespunzător în urma unui rezultat local pozitiv la testul cutanat, tratamentul trebuie administrat într-un mediu în care sunt imediat disponibile facilităţi de terapie intensivă pentru suport vital şi în care este prezent un medic familiarizat cu tratamentul reacţiilor alergice cu posibil risc vital (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenie și neutropenie

Tratamentul cu Atgam poate exacerba trombocitopenia şi neutropenia (vezi pct. 4.2).

Teste ale funcţiei renale şi hepatice

La pacienţii cu anemie aplastică şi alte tulburări hematologice cărora li s-a administrat Atgam, s-au observat

rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice şi funcţiei renale.

Utilizarea concomitentă a vaccinurilor

Siguranţa şi eficacitatea imunizării cu vaccinuri şi tratamentul cu Atgam nu au fost studiate. Vaccinarea nu

este recomandată în asociere cu tratamentul cu Atgam, întrucât eficacitatea vaccinurilor poate fi redusă.

Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea respectivului vaccin pentru a stabili intervalul potrivit

pentru vaccinare, în legătură cu tratamentul imunosupresor.

Excipienţi
Conţinutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză totală, adică practic 'nu conţine

sodiu”.

Atgam poate fi preparat în continuare pentru administrare cu soluţii care conţin sodiu (vezi pct. 6.6) şi

acestea trebuie avute în vedere în legătură cu conținutul total de sodiu, din toate sursele, care va fi administrat pacientului.

Agenţi transmisibili

Atgam este fabricat din plasmă de cal şi, în cadrul procesului de fabricaţie, sunt utilizați și reactivi derivaţi

din sânge uman.

În procesul de fabricaţie Atgam există etape eficace pentru inactivarea/eliminarea virusurilor, aceste etape

fiind validate în eliminarea unei game largi de virusuri, atât virusuri transmise pe calea sângelui uman, cât şi virusuri ecvine, utilizând o abordare cu panel de detecţie virusuri. Aceasta acoperă spectrul complet de virusuri, de la virusurile mici, neîncapsulate, cum sunt parvovirusurile şi virusul hepatitic A, la virusurile mari încapsulate cum este virusul herpex simplex. În ciuda acestui fapt, la administrarea unor medicamente preparate din sânge de cal şi uman, posibilitatea transmiterii de agenţi infecţioşi nu poate fi complet exclusă.

Această atenționare se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau emergente şi altor patogeni.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Când doza de corticosteroizi şi alte imunosupresoare este redusă treptat, este posibil să apară unele reacţii la

Atgam, mascate anterior. În aceste condiţii, pacienţii trebuie observați cu deosebită atenţie pe durata

tratamentului cu Atgam și după încetarea acestuia.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Există date limitate privind utilizarea imunoglobulinei de cal anti-limfocite T umane la femeile gravide.

Rezultatele sarcinilor nu pot fi determinate. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra

funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Aceste efecte nu sunt considerate relevante la om.

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Atgam în timpul sarcinii.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi

până la zece săptămâni după tratament.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă imunoglobulina de cal anti-limfocite T umane se excretă în laptele uman. Datele

toxicologice la animale nu au evidenţiat excreţia imunoglobulinei de cal anti-limfocite T umane în lapte (vezi pct. 5.3). Întrucât nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Atgam, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Administrarea imunoglobulinei de cal anti-limfocite T umane la maimuţele macac (Macaca fascicularis) în

doze comparabile cu cele utilizate în studiile clinice nu a fost asociată cu afectarea fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Imunoglobulina de cal anti-limfocite T umane are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce

vehicule şi de a folosi utilaje. Având în vedere reacţiile adverse posibile, care pot fi manifeste (de exemplu ameţeală, convulsii, stare de confuzie, sincopă), trebuie luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice (apărute la peste 10% din pacienţi) sunt

infecţii, neutropenie, boala serului, cefalee, hipertensiune arterială, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, artralgie, pirexie, frisoane, durere, edem şi rezultate anormale la testul funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse listate cu frecvenţă necunoscută sunt cele observate din experienţa după punerea pe piaţă.

Pentru informaţii de siguranţă cu privire la agenţii transmisibili, vezi pct. 4.4.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

În tabelul următor, reacţiile adverse sunt listate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de termenul

preferat, conform MedDRA.

Notă: Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10),

frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2. Reacţii adverse

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă

sisteme şi frecvente frecvente necunoscută organe Infecţii şi Infecţie, Septicemie, Hepatită virală,

infestări infecţie infecție cu virusul infecție cu virusul localizată Herpes simplex Epstein-Barr, infecție cu citomegalovirus Tulburări Neutropenie Hemoliză, Trombocitopenie Pancitopenie,

hematologice leucopenie, granulocitopenie, şi limfatice limfadenopatie anemie hemolitică, anemie, eozinofilie Tulburări ale Boala serului Reacţie

sistemului anafilactică imunitar Tulburări Hiperglicemie

metabolice şi de nutriţie Tulburări Agitaţie Stare de confuzie, psihice dezorientare

Tulburări ale Cefalee Convulsii, Encefalită,

sistemului sincopă, diskinezie, nervos parestezie, tremor ameţeală Tulburări Edem periorbital

oculare Tulburări Bradicardie, Insuficienţă

cardiace tahicardie cardiacă congestivă Tulburări Hipertensiune Hipotensiune Vasculită, ocluzie

vasculare arterială arterială, a venei iliace, tromboflebită tromboză venoasă profundă Tulburări Efuziune pleurală, Laringospasm,

respiratorii, dispnee, epistaxis, edem pulmonar, toracice şi tuse apnee, durere mediastinale orofaringiană, sughiţ Tulburări Diaree Hemoragie Perforaţie gastro-

gastro- gastrointestinală, intestinală, intestinale durere durere la nivelul abdominală, cavității bucale durere abdominală superioară, vărsături, stomatită, greaţă Afecţiuni Erupţie Prurit, Dermatită Necroliză

cutanate şi ale cutanată urticarie alergică epidermică toxică, ţesutului tranzitorie transpirații subcutanat nocturne, hiperhidroză Tabelul 2. Reacţii adverse

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă

sisteme şi frecvente frecvente necunoscută organe Tulburări Artralgie Mialgie, Rigiditate

musculo- dorsalgie musculară, durere scheletice şi la nivelul ale ţesutului flancurilor, conjunctiv durere la nivelul extremităţilor Tulburări Proteinurie Insuficienţă renală

renale şi ale acută, căilor urinare tromboza arterelor renale, hipertrofie renală Afecţiuni Aplazie

congenitale, familiale şi genetice Tulburări Edem, pirexie, Durere toracică, Eritem la la Tumefiere la la

generale şi la durere, stare generală de nivelul locului de nivelul locului de nivelul locului frisoane rău administrare administrare, de durere la la nivelul administrare locului de administrare, astenie Investigaţii Rezultate Rezultate

diagnostice anormale la anormale la testul testul funcţiei funcţiei renale hepatice Leziuni, Ruptură renală, intoxicaţii şi tromboza fistulei complicaţii arteriovenoase, legate de dehiscenţa plăgii procedurile

utilizate Copii şi adolescenţi

Datele din studiile publicate, cu structuri diferite, sugerează că siguranţa Atgam la copiii şi adolescenţii cu

anemie aplastică este similară cu cea la adulţi, în condiţiile tratamentului cu doze comparabile cu cele utilizate la adulţi, pe durate de tratament similare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Se preconizează că doza maximă de Atgam tolerată variază de la pacient la pacient, datorită naturii biologice

a produsului.

Nu s-a stabilit o doză terapeutică maximă; prin urmare, definiţia supradozajului cu Atgam nu a fost clar

stabilită. Unor pacienţi cu anemie aplastică li s-au administrat până la 21 doze, ca tratament suplimentar în zile alternative, timp de încă 14 zile. Incidenţa manifestărilor toxicologice nu a crescut cu niciuna dintre aceste scheme de administrare; cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului.

Nu s-au observat semne de intoxicaţie acută sau sechele tardive în cazul utilizării unei doze unice de

7000 mg la un singur beneficiar de transplant renal tratat cu Atgam.

Nu există niciun antidot cunoscut. Tratamentul trebuie să fie simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA03

Mecanism de acțiune

Atgam este compus din anticorpi cu legare la o amplă varietate de proteine de la suprafaţa limfocitelor.

Suplimentar, Atgam se leagă la granulocite, trombocite şi celulele măduvei osoase. Mecanismul

imunosupresiei induse de Atgam nu a fost determinat. Datele publicate indică faptul că mecanismul primar este reprezentat de depleţia limfocitelor circulante, cu cel mai mare efect asupra limfocitelor T. Depleţia limfocitelor poate fi cauzată de liza complement-dependentă şi/sau de apoptoza indusă prin activare.

Suplimentar, imunosupresia ar putea fi mediată de legarea anticorpilor la limfocite, care determină activarea

parţială şi inducerea anergiei limfocitelor T.

Mecanismul tratamentului cu Atgam pentru anemia aplastică este atribuit acţiunilor imunosupresoare ale

acestuia. Suplimentar, Atgam stimulează direct creşterea celulelor stem hematopoietice şi eliberarea factorilor de creştere hematopoietici, cum sunt interleukina 3 şi factorul de stimulare al coloniilor de granulocite/macrofage.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Utilizarea Atgam pentru tratamentul anemiei aplastice moderate sau severe se bazează pe cinci studii clinice

şi pe rapoarte publicate în literatura de specialitate.

Atgam a fost evaluat în 5 studii clinice care au înrolat un număr total de 332 de pacienţi cu anemie aplastică,

evaluabili în ceea ce priveşte eficacitatea, inclusiv pacienţi cu anemie aplastică de etiologie idiopatică sau presupus imunologică, etiologia secundară incluzând status post-hepatită, sarcină, hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) şi alte cauze. Dintre aceştia, 252 de pacienţi au fost trataţi cu Atgam 160 mg/kg, care a fost administrat în doze divizate în mod egal pe parcursul a 4, 8 sau 10 zile; la 115 pacienţi (46%) s-a administrat Atgam ca singurul agent imunosupresor, în timp ce CsA a fost administrat concomitent la 137 pacienţi (54%).

Rata de răspuns în studiile individuale a variat de la 39% până la 68%, rate mai mari fiind observate în

studiile mai recente, care au inclus administrarea concomitentă a CsA (vezi Tabelul 3). Atgam a indus cazuri de recuperare hematologică parţială sau completă şi de îmbunătăţire a duratei de supravieţuire la pacienţii cu anemie aplastică de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată, care nu sunt candidaţi la un transplant de măduvă osoasă.

160 mg/kg (doză totală) administrată în decurs de 8 sau 10 zile Studiul 3-197, Studiul 3-198, Studiul 5000

În cadrul a trei studii clinice controlate, finalizate în anii 1980, unui număr de 115 pacienţi evaluabili cu

anemie aplastică moderată (Studiul 3-197 şi Studiul 5000) sau severă (toate cele 3 studii) care nu erau candidaţi la un transplant de măduvă osoasă li s-a administrat eATG 160 mg/kg gc în decurs de 8 zile sau 10 zile; vârstele pacienţilor au fost cuprinse între 1 şi 76 de ani. Ratele de răspuns hematologic pentru pacienţii trataţi cu eATG au fost cuprinse între 39% şi 52% în cadrul acestor trei studii şi ratele de supravieţuire au fost de 50% sau mai mari. Vezi Tabelul 3 pentru mai multe detalii.

160 mg/kg (doză totală) administrată în decurs de 4 zile (Scheinberg 2009) În total, 77 pacienţi cu anemie aplastică severă, cu vârsta cuprinsă între 4 şi 78 ani, au participat la un studiu

prospectiv, randomizat, de comparaţie a tratamentului cu eATG/ciclosporină (CsA)/sirolimus cu tratamentul imunosupresor standard cu eATG/CsA. La 35 pacienţi s-a administrat eATG/CsA/sirolimus şi la 42 pacienţi s-a administrat eATG/CsA standard. eATG intravenos a fost administrat în doza de 40 mg/kg gc şi zi timp de 4 zile şi CsA a fost administrat în doza de 10 mg/kg şi zi (15 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 12 ani), timp de 6 luni. Pe baza randomizării, s-a administrat oral sirolimus în doză de 2 mg/zi la adulţi sau 1 mg/m2 şi zi la copii cu greutatea sub 40 kg, timp de 6 luni. Criteriul final principal al studiului a fost rata de răspuns hematologic la 3 luni, definită ca încetarea îndeplinirii criteriilor pentru anemie aplastică severă.

În urma analizei interimare planificate la 30 pacienţi evaluabili din fiecare grup de tratament, acumularea în

grupul de tratament cu eATG/CsA/sirolimus a fost închisă, întrucât probabilitatea condiţionată pentru respingerea ipotezei nule a fost mai mică de 1%. Rata generală de răspuns la 3 luni a fost de 37% pentru eATG/CsA/sirolimus şi de 50% pentru eATG/CsA, iar la 6 luni, aceasta a fost de 51% pentru eATG/CsA/sirolimus şi de 62% pentru eATG/CsA. Rata de supravieţuire generală la 3 ani pentru pacienţii din grupul de tratament cu eATG/CsA/sirolimus a fost de 97%, iar în grupul de tratament cu eATG/CsA, de 90%. Vezi Tabelul 3 pentru mai multe detalii.

(Scheinberg 2011) În total 120 pacienţi netrataţi anterior (60 per grup de tratament), cu anemie aplastică severă, cu vârsta

cuprinsă între 2 şi 77 de ani, au fost selectaţi randomizat pentru a li se administra fie eATG în doza de 40 mg/kg gc şi zi timp de 4 zile, fie globulină de iepure anti-trombocite (rATG) în doza de 3,5 mg/kg şi zi timp de 5 zile. Fiecare grup de tratament a inclus, de asemenea, CsA în doza de 10 mg/kg şi zi (15 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 12 ani), administrată în doze fracţionate la interval de 12 ore, timp de cel puţin 6 luni, doza fiind ajustată pentru a menţine concentraţiile minime în sânge la un nivel cuprins între 200 şi 400 ng/ml. Criteriul final principal a fost răspunsul hematologic la 6 luni, definit ca încetarea îndeplinirii criteriilor pentru anemie aplastică severă.

Rata de răspuns hematologic observată la 6 luni a fost în favoarea eATG, comparativ cu rATG (68%,

comparativ cu 37% [p<0,001]). Rata supravieţuirii generale la 3 ani a prezentat diferenţe semnificative între cele două scheme de tratament: 96% la grupul de tratament cu eATG, comparativ cu 76% la grupul de tratament cu rATG (p=0,04), la cenzurarea datelor la momentul transplantului de celule stem şi de 94% comparativ cu 70% (p=0,008) în grupurile respective fără cenzurarea evenimentelor de transplant de celule stem. Vezi Tabelul 3 pentru mai multe detalii.

Tabelul 3. Principalele studii clinice cu Atgam pentru tratamentul anemiei aplastice*

Rată de Rata

Nr. de

eATG+ comparator răspuns Valoare supravieţuirii Valoare Studiu subiecţi

sau alt tratament (criteriu p (moment de p analizați final)a timp) 160 mg/kg (doză totală) administrată în decurs de 8 zile sau 10 zile Studiul 3- 47%b/52%c eATG 21

197 (3 luni) <0,01b/< d Indispon b c c 62% (12 luni)

(20 mg/kg Doar tratament de 6% /0% 0,01 ibilă timp de 8 susținere (3 luni) zile) Studiul 3- eATG + OXY + 43%b/39%c

198 Perfuzie de măduvă 23 83% (12 luni) (3 luni) osoasă Nu s-a =0,14 (16 mg/kg raportat 44%b/39%c timp de eATG + OXY 18 59% (12 luni) (3 luni) 10 zile) Studiul 50 eATG + Androgeni 26 42% (6 luni) 55%e (24 luni) >0,9 =0,65

00 eATG + Placebo 27 44% (6 luni) 50%e (24 luni) (20 mg/kg timp de 8 zile) 160 mg/kg (doză totală) administrată în decurs de 4 zile eATG+ CsA + =0,30 Scheinberg 35 51% (6 luni)

sirolimus Nu s-a 97% (36 luni) (log- 2009 raportat eATG + CsA 42 62% (6 luni) 90% (36 luni) rank) 68% (6 luni) 96%g/94%h Studiul Sc eATG + CsA 60

(36 luni) =0,04g/= heinberg <0,001 f 37% (6 luni) 76%g/70%h 0,008h 2011 rATG + CsA 60

(36 luni) Abrevierea: OXY: oximetolonă. * Aceste studii clinice au fost efectuate în perioada 1979-2010.

a Răspunsul hematologic a fost definit în mod diferit în studiile diferite; intervalele de încredere au fost adăugate acolo unde au fost

disponibile.

b Evaluarea răspunsului de către sponsor.

c Evaluarea răspunsului de către investigator.

d Această estimare a supravieţuirii include cei 21 subiecţi care au fost randomizaţi pentru a li se administra eATG şi alţi 11 subiecţi care

au primit eATG după ce au fost transferaţi din grupul de control.

e Numai pacienţi cu anemie aplastică severă.

f Administrarea CsA a fost întreruptă după 6 luni în grupul de tratament cu rATG. g Subiecţii cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem au fost cenzurați. h Subiecţii cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem nu au fost cenzurați.

Anticorpii împotriva IgG de cal au fost evaluaţi în cadrul a două studii clinice efectuate la pacienţi cu

transplant renal trataţi cu Atgam; între 9% şi 37% dintre pacienţii trataţi prezintă concentraţii detectabile de anticorpi anti-IgG de cal. Incidenţa formării de anticorpi anti-IgG de cal la pacienţii cu anemie aplastică şi a potenţialului de neutralizare al acestora nu este cunoscută, iar semnificaţia clinică a acesteia nu a fost stabilită.

Copii şi adolescenţi

Datele din studiile publicate, cu structuri diferite, sugerează că eficacitatea Atgam la copiii şi adolescenţii cu

anemie aplastică este similară cu cea la adulţi, în condiţiile tratamentului cu doze comparabile cu cele utilizate la adulţi, pe durate de tratament similare.

Totuşi, pe baza datelor dintr-un program de tratament de ultimă instanță, obţinerea răspunsului hematologic

ar putea să aibă mai puţin succes la copiii cu vârsta între 2 şi 11 ani din subgrupul de copii şi adolescenţi cu anemie aplastică foarte severă, comparativ cu copiii mai mari sau cu pacienţii adulţi cu anemie aplastică foarte severă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Distribuţie

În timpul perfuziei cu Atgam cu doza cuprinsă între 10 şi 15 mg/kg gc şi zi, s-a înregistrat o valoare medie a

concentraţiilor plasmatice maxime de imunoglobulină de cal (n = 27 pacienţi cu transplant renal) de 727 ± 310 μg/ml.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare al imunoglobulinei de cal anti-limfocite T umane a fost de 5,7 ±

3,0 zile la pacienţii cu transplant renal. Intervalul timpului de înjumătăţire prin eliminare a fost de 1,5 până la 13 zile.

Populații speciale
Etnie

Un studiu clinic a examinat farmacocinetica Atgam la 6 pacienți japonezi adulți cu anemie aplastică

moderată sau severă. Atunci când a fost administrat prin perfuzie intravenoasă la o doză de 10 mg/ kg gc şi zi (n=3) sau 20 mg/ kg gc şi zi (n=3) timp de 8 zile, concentrația medie a fost de 1180 ± 240 µg/ml și, respectiv, 2060 ± 340 µg/ml, la 1 oră după terminarea perfuziei în ziua 8. Timpul de înjumătățire plasmatică aparent prin eliminare după ultima doză a variat de la 1,3 până la 6 zile la acești pacienți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind

toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi fertilitatea.

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea şi dezvoltarea pre-/postnatală în asociere cu imunoglobulina

de cal anti-limfocite T umane.

Sarcina

Atgam nu a fost embriotoxic, fetotoxic sau teratogen la şobolani, după administrarea dozelor similare celor

utilizate la om. În studiile privind funcţia de reproducere efectuate la maimuţe, Atgam a fost embriotoxic şi fetotoxic. Aceste efecte au avut loc în prezenţa toxicităţii materne (observată la doze de Atgam de 20 mg/kg/zi, cu decese materne apărând la doze de 40 mg/kg/zi). Decesele fetale au apărut ca urmare a tratamentului matern în timpul primei faze de organogeneză, dar nu în timpul fazei finale a organogenezei.

Decesele materne şi fetale au fost atribuite anemiei materne cauzate de un antigen eritrocitar care nu este

prezent la om. Prin urmare, această toxicitate nu este considerată relevantă pentru dezvoltarea fetală la om.

Alăptarea

În cadrul studiilor efectuate la animale, Atgam nu a fost detectat la limita cuantificării în laptele maimuţelor

macac care alăptau.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Glicină

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru reglarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Fiole nedeschise

2 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică la utilizare a fost demonstrată timp de 24 de ore la 25 °C. Din punct de vedere

microbiologic, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere/diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare pentru utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Fiole nedeschise

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela. A se ţine fiolele în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3 și 6.6.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml de concentrat pentru soluţie într-o fiolă (de sticlă de tip 1).

Mărimea ambalajului: 5 fiole.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Prepararea soluţiei perfuzabile

Deoarece Atgam este o gamaglobulină, atât concentratul cât și soluția diluată trebuie inspectate vizual pentru

depistarea particulelor și modificărilor de culoare înainte de administrare, atunci când soluția și recipientul permit. Concentratul și soluția diluată sunt transparente până la ușor opalescente, incolore până la roz- deschis sau maro-deschis și ambele pot dezvolta o uşoară depunere granulară sau floculară în timpul păstrării.

Atgam (diluat sau nediluat) nu trebuie agitat, întrucât acest lucru ar putea cauza formarea de spumă excesivă

şi/sau denaturarea proteinelor. Concentratul de Atgam trebuie diluat înainte de perfuzie prin răsturnarea recipientului care conține solvent steril, de aşa manieră încât Atgam nediluat să nu intre în contact cu aerul din interior.

Se adaugă doza zilnică totală de Atgam într-un flacon sau pungă aflate în poziție răsturnată care conțin unul

dintre următorii solvenți sterili de mai jos:

- clorură de sodiu 0,9%,

- Soluție de glucoză/soluție de clorură de sodiu:

- glucoză 50 mg/ml (5%) în soluţie de clorură de sodiu 0,45% (4,5 mg/ml),

- glucoză 50 mg/ml (5%) în soluţie de clorură de sodiu 0,225% (2,25 mg/ml).

Din cauza posibilei precipitări a Atgam, nu se recomandă diluarea folosind numai soluţie de glucoză (vezi

pct. 6.2).

Concentraţia recomandată pentru Atgam diluat este de 1 mg/ml în solventul ales. Concentraţia de Atgam nu

trebuie să depăşească 4 mg/ml.

Soluţia diluată de Atgam trebuie rotită sau învârtită cu blândețe, în vederea omogenizării.

Odată diluat, numai pentru administrare intravenoasă.

Atgam diluat trebuie să fie adus la temperatura camerei (20 °C - 25 °C) înainte de perfuzie. Se pot utiliza

volume de perfuzie cuprinse între 250 ml şi 500 ml. Atgam trebuie administrat într-o venă centrală cu debit mare, prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie (0,2 - 1,0 microni).

Un filtru încorporat în linia de perfuzie (care nu este furnizat) trebuie utilizat pentru toate perfuziile cu

Atgam, pentru a preveni administrarea eventualelor materiale insolubile care s-ar putea forma în medicament

în timpul păstrării.

Se recomandă ca, odată diluată, soluţia să fie utilizată imediat. Atgam diluat trebuie păstrat la temperatura

camerei (20 °C - 25 °C) dacă nu este utilizat imediat. Timpul total de păstrare în stare diluată nu trebuie să depăşească 24 ore (inclusiv timpul de perfuzie).

Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere şi de diluare exclude

riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14292/2022/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Februarie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2023