ATAZANAVIR VIATRIS 300mg capsule prospect medicament

Atazanavir Viatris 150 mg capsule

Atazanavir Viatris 200 mg capsule

Atazanavir Viatris 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat) 200 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat) 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat)

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 84 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 112 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 168 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Capsulele de Atazanavir Viatris 150 mg sunt capsule din gelatină cu înveliş tare opac de culoare verzuie-albastră şi albastră, umplute cu pulbere albă-gălbuie şi cu lungimea de aproximativ 19,3 mm.

Capsulele sunt inscripţionate axial cu cerneală neagră cu 'MYLAN” şi dedesubt 'AR150” pe capac şi corp.

Capsulele de Atazanavir Viatris 200 mg sunt capsule din gelatină cu înveliş tare opac de culoare albastră şi verzuie-albastră, umplute cu pulbere albă-gălbuie şi cu lungimea de aproximativ 21,4 mm.

Capsulele sunt inscripţionate axial cu cerneală neagră cu 'MYLAN” şi dedesubt 'AR200” pe capac şi corp.

Capsulele de Atazanavir Viatris 300 mg sunt capsule din gelatină cu înveliş tare opac de culoare roşie şi verde-albăstruie, umplute cu pulbere albă-gălbuie şi cu lungimea de aproximativ 23,5 mm.

Capsulele sunt inscripţionate axial cu cerneală neagră cu 'MYLAN” şi dedesubt 'AR300” pe capac şi corp.

Atazanavir Viatris, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale(vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea Atazanavir Viatris în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de Atazanavir Viatris este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).(vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive)

Doza de atazanavir pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Viatris trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul°1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani şi care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea

Atazanavir Viatriscu ritonavir

Greutate corporală (kg) Doza de Atazanavir Viatris Doza de ritonavira administrată o dată pe zi administrată o dată pe zi 15 până la mai puţin de 35 200 mg 100 mg cel puţin 35 300 mg 100 mg a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg):Alte forme farmaceutice ale acestui medicament pot fi disponibilepentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru forme farmaceutice alternative). Se recomandă trecerea la tratamentul cu capsule de la alte forme farmaceuticeimediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Viatris şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Viatris şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintreAtazanavir Viatris şi ritonavirnu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4),

Atazanavir Viatris neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Viatris neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină:

Este posibil ca asocierea dintre atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii interpacient pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2).

 Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg atazanavir în asociere cu 100 mg ritonavir, cu

MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2).

 Nu se recomandă utilizarea atazanavir în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum:

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Atazanavir Viatris nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavir Viatris este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).Asocierea dintre Atazanavir Viatris şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.

Asocierea cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A4 din cauza posibilităţii diminuării efectului terapeutic şi a apariţiei rezistenţei (de exemplu rifampicină, sunătoare, apalutamidă, encorafenib, ivosidenib, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5).

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavir la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea Atazanavir Viatrisla pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului

PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Viatris trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea Atazanavir Viatris în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

În timpulterapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavir administrat în asociere cu ritonavir induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât lopinavir administrat în asociere cu ritonavir la pacienți netratați anterior (Studiul 138) sau la pacienți tratați anterior (Studiul 045), (vezi pct. 5.1).

Hiperbilirubinemie

La pacienţii care au primit atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii care au primit Atazanavir Viatris trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei.

Dacă icterul cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală alternativă celei cu Atazanavir Viatris. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea atazanavir cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui nivel adecvat de supresie virusologică, este atazanavir activat cu retonavir.

Retragerea ritonavir din schema terapeutică cu atazanavir activat nu este recomandată, însă poate fi luată în considerare la pacienţii adulţi, administrând-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:  absenţa eşecului virusologic anterior  încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală  tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea atazanavir fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 - În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea atazanavir fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide deoarece poate determina valori suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a

RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu atazanavir trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea atazanavir, tratamentul cu atazanavir nu trebuie reînceput.

Nu se recomandă asocierea Atazanavir Viatris cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea Atazanavir Viatris în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea Atazanavir Viatris în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de Atazanavir Viatris cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea

Atazanavir Viatris în asociere cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează

Atazanavir Viatris se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai

PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrea concomitentă de Atazanavir Viatris cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice a acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu Atazanavir Viatris şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice justifică utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii Atazanavir Viatris/ ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul

Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Viatris poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi

Atazanavir Viatris nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă de Atazanavir Viatris cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă de Atazanavir Viatris cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronănu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Viatris trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu atazanavir şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este contraindicată administrarea atazanavir cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir, este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Interacţiunile dintre atazanavir şi și alte medicamente sunt prezentate în tabelele de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeuticărecomandatăde administrare a atazanavir.(vezi pct. 4.4).

Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Interacţiunile dintre atazanavir şi alte medicamente, inclusiv cele pentru care administrarea concomitentă este contraindicată, sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

AGENŢI ANTI-HCV

Grazoprevir 200 mg o ASC atazanavir: ↑43% (↑30% ↑57%) Administrarea concomitentă de dată pe zi Cmax atazanavir: ↑12% (↑1% ↑24%) atazanavir și elbasvir/grazoprevir (atazanavir 300 mg/Cmin atazanavir: ↑23% (↑13% ↑134%) este contraindicată datorită unei ritonavir 100 mg o dată creșteri semnificative a pe zi) ASC grazoprevir: ↑958% (↑678% ↑1339%) concentrațiilor plasmatice de

Cmax grazoprevir: ↑524% (↑342% ↑781%) grazoprevir și a unei creșteri

Cmin grazoprevir: ↑1064% (↑696% ↑1602%) potențiale asociate riscului creșterii ALT (vezi pct. 4.3).

Concentrațiile de grazoprevir au crescut considerabil atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg o dată ASC atazanavir: ↑7% (↓2% ↑17%) pe zi Cmax atazanavir: ↑2% (↓4% ↑8%) (atazanavir 300 mg/Cmin atazanavir: ↑15% (↑2% ↑29%) ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC elbasvir: ↑376% (↑307% ↑456%)

Cmax elbasvir: ↑315% (↑246% ↑397%)

Cmin elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%)

Concentrațiile de elbasvir au fost crescute când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Sofosbuvir 400 mg/ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25% ↑57%) Este de așteptat ca administrarea velpatasvir 100 mg/Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% ↑52%) concomitentă a atazanavir cu voxilaprevir 100 mg în medicamente care conțin doză unică* ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58% ↑136%) voxilaprevir să determine creșterea (atazanavir 300 mg/Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7% ↑56%) concentrației de voxilaprevir. ritonavir 100 mg o dată Administrarea concomitentă a pe zi) ASC pentru voxilaprevir: ↑331% (↑276% atazanavir cu scheme terapeutice ↑393%) care conțin voxilaprevir nu este

Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265% recomandată. ↑435%)

*Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice

Efectul asupra expunerii la atazanavir și ritonavir nu a fost studiat.

Este de așteptat: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Mecanismul de interacțiune dintre atazanavir/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gp-P și a CYP3A.

Glecaprevir 300 mg/ASC pentru glecaprevir: ↑553% (↑424% Administrarea concomitentă a pibrentasvir 120 mg o ↑714%) atazanavir cu dată pe zi Cmax pentru glecaprevir: ↑306% (↑215% glecaprevir/pibrentasvir este (atazanavir 300 mg/↑423%) contraindicată deoarece potențial ritonavir 100 mg o dată Cmin pentru glecaprevir: ↑1 330% (↑885% poate determina un risc mai mare pe zi*) ↑1970%) de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a

ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48% ↑82%) concentrațiilor plasmatice de

Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15% ↑45%) glecaprevir și pibrentasvir (vezi

Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95% ↑168%) pct. 4.3).

*Este raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir.

MEDICAMENTE ANTIPLACHETARE

Ticagrelor Mecanismul de interacțiune este reprezentat de Administrarea concomitentă a inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir cu ticagrelor nu este atazanavir și/sau ritonavir. recomandată, din cauza potențialului de creștere a activității antiplachetare a ticagrelor.

Clopidogrel Mecanismul de interacțiune este reprezentat de Administrarea concomitentă cu inhibarea activității CYP3A4 de către clopidogrel nu este recomandată, atazanavir și/sau ritonavir. din cauza potențialului de scădere a activității antiplachetare a clopidogrel.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Prasugrel Mecanismul de interacțiune este reprezentat de Nu este necesară ajustarea dozei inhibarea activității CYP3A4 de către când prasugrel este administrat atazanavir și/sau ritonavir. concomitent cu atazanavir (cu sau fără ritonavir).

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează:Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Ritonavir 100 mg o dată ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144% Ritonavir 100 mg o dată pe zi este pe zi ↑403%)* utilizat ca potenţator al (atazanavir 300 mg o Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56% ↑211%)* farmacocineticii atazanavir. dată pe zi) Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359%

Studii efectuate la ↑1339%)* pacienţi infectaţi cu HIV.

*Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28).

Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4.

Indinavir Indinavir este asociat cu hiperbilirubinemie Nu se recomandă administrarea indirectă neconjugată din cauza inhibării UGT. concomitentă a atazanavir şi indinavir (vezi pct. 4.4).

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra Pe baza acestor date şi deoarece nu două ori pe zi + concentraţiilor de lamivudină şi zidovudină. se aşteaptă ca ritonavir să aibă un zidovudină 300 mg de impact semnificativ asupra două ori pe zi parametrilor farmacocinetici ai (atazanavir 400 mg o INRT, nu este de aşteptat ca dată pe zi) administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă de abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Didanozină Atazanavir, administrare simultană cu ddI+d4T Didanozina trebuie administrată în (comprimate (în condiţii de repaus alimentar) condiţii de repaus alimentar, la tamponate) ASC pentru atazanavir: ↓87% (↓92% ↓79%) 2 ore după administrarea 200 mg/stavudină Cmax pentru atazanavir: ↓89% (↓94% ↓82%) atazanavir cu alimente. 40 mg, ambele Cmin pentru atazanavir: ↓84% (↓90% ↓73%) Administrarea concomitentă a administrate în doză stavudineicu atazanavir nu este de unică Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T aşteptat să influenţeze semnificativ (atazanavir 400 mg doză (repaus alimentar) expunerea la stavudină. unică) ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓36% ↑67%)

Cmax pentru atazanavir: ↑12% (↓33% ↑18%)

Cmin pentru atazanavir: ↔3% (↓39% ↑73%)

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate.

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente) gastrorezistente) ASC pentru didanozină: ↓34% (↓41% ↓27%) 400 mg doză unică Cmax pentru didanozină: ↓38% (↓48% ↓26%) (atazanavir 300 mg o Cmin pentru didanozină: ↑25% (↓8% ↑69%) dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra pe zi) concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Fumarat de tenofovir ASC pentru atazanavir: ↓22% (↓35% ↓6%) * În cazul utilizării concomitente cu disoproxil 300 mg o Cmax pentru atazanavir: ↓16% (↓30% ↔0%) * tenofovir fumarat de disoproxil, dată pe zi Cmin pentru atazanavir: ↓23% (↓43% ↑2%) * este recomandat să se administreze (atazanavir 300 mg o atazanavir 300 mg în asociere cu dată pe zi în asociere cu *Într-o analiză combinată a mai multor studii ritonavir 100 mg şi fumarat de ritonavir 100 mg o dată clinice, atazanavir/ritonavir 300/100 mg în tenofovir disoproxil 300 mg (toate pe zi) administrare concomitentă cu fumarat de sub forma unei doze unice tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost împreună cu alimente) 300 mg fumarat de comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg tenofovir disoproxil este (n = 33). echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil. Eficacitatea atazanavir/ritonavir în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii

Studii efectuate la trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost pacienţi infectaţi cu HIV demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxileste necunoscut.

Fumarat de tenofovir ASC pentru fumarat de tenofovir: disoproxil Pacienţii trebuie atent monitorizaţi disoproxil 300 mg o ↑37% (↑30% ↑45%) pentru evenimentele adverse dată pe zi Cmax pentru fumarat de tenofovir: disoproxil asociate administrării de fumarat (atazanavir 300 mg o ↑34% (↑20% ↑51%) de tenofovir disoproxil , inclusiv dată pe zi în asociere cu Cmin pentru fumarat de tenofovir: disoproxil tulburări renale. ritonavir 100 mg o dată ↑29% (↑21% ↑36%) pe zi) 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o Atazanavir (pm): toate administrate împreună Nu se recomandă administrarea dată pe zi cu alimente concomitentă a efavirenz cu (atazanavir 400 mg o ASC pentru atazanavir: ↔0% (↓9% ↑10%)* atazanavir (vezi pct. 4.4). dată pe zi în asociere cu Cmax pentru atazanavir: ↑17% (↑8% ↑27%)* ritonavir 100 mg o dată Cmin pentru atazanavir: ↓42% (↓51% ↓31%)* pe zi)

Efavirenz 600 mg o Atazanavir (pm): toate administrate împreună dată pe zi cu alimente (atazanavir 400 mg o ASC pentru atazanavir: ↔6% (↓10% dată pe zi în asociere cu ↑26%)*/** ritonavir 200 mg o dată Cmax pentru atazanavir: ↔9% (↓5% ↑26%)*/** pe zi) Cmin pentru atazanavir: ↔12% (↓16% ↑49%)*/**

*Comparativ cu Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz.

Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

**Pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de ASC pentru nevirapină: ↑26% (↑17% ↑36%) Nu se recomandă administrarea două ori pe zi Cmax pentru nevirapină: ↑21% (↑11% ↑32%) concomitentă de nevirapină și (atazanavir 400 mg o Cmin pentru nevirapină: ↑35% (↑25% ↑47%) atazanavir (vezi pct. 4.4). dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată ASC pentru atazanavir: ↓19% (↓35% ↑2%)* pe zi) Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓15% ↑24%)*

Studiu efectuat la Cmin pentru atazanavir: ↓59% (↓73% ↓40%)* pacienţi infectaţi cu HIV.

*Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de ASC pentru raltegravir: ↑41% Nu este necesară ajustarea dozei două ori pe zi Cmax pentru raltegravir: ↑24% de raltegravir. (atazanavir/ritonavir) C12 ore pentru raltegravir: ↑77%

Mecanismul este reprezentat de inhibarea

UGT1A1.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg ASC pentru claritromicină: ↑94% (↑75% Nu se poate face nicio de două ori pe zi ↑116%) recomandare privind reducerea (atazanavir 400 mg o Cmax pentru claritromicină: ↑50% (↑32% ↑71%) dozelor; de aceea, se recomandă dată pe zi) Cmin pentru claritromicină: ↑160% (↑135% administrarea cu precauţie a ↑188%) asocierii dintre atazanavir şi claritromicină.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă 14-OH claritromicină

ASC pentru 14-OH claritromicină: ↓70% (↓74% ↓66%)

Cmax pentru 14-OH claritromicină: ↓72% (↓76% ↓67%)

Cmin pentru 14-OH claritromicină: ↓62% (↓66% ↓58%)

ASC pentru atazanavir: ↑28% (↑16% ↑43%)

Cmax pentru atazanavir: ↔6% (↓7% ↑20%)

Cmin pentru atazanavir: ↑91% (↑66% ↑121%)

Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină.

Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o Nu a fost observat niciun efect semnificativ Ketoconazol şi itraconazol trebuie dată pe zi asupra concentraţiilor de atazanavir. utilizate cu precauţie în asociere (atazanavir 400 mg o cu atazanavir/ritonavir, dozelede dată pe zi) ketoconazol şi itraconazol

Itraconazol Itraconazol, similar ketoconazol, este un (> 200 mg/zi) nu sunt inhibitor puternic şi un substrat pentru recomandate.

Pe baza datelor obţinute cu alţi IP activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Voriconazol 200 mg de ASC pentru voriconazol: ↓33% (↓42% ↓22%) Administrarea concomitentă a două ori pe zi Cmax pentru voriconazol: ↓10% (↓22% ↓4%) voriconazol cu atazanavir cu (atazanavir Cmin pentru voriconazol: ↓39% (↓49% ↓28%) ritonavir nu este recomandată, cu 300 mg/ritonavir 100 mg excepţia cazului în care evaluarea o dată pe zi) ASC pentru atazanavir: ↓12% (↓18% ↓5%) raportului dintre riscurile posibile

Subiecţi cu cel puţin o Cmax pentru atazanavir: ↓13% (↓20% ↓4%) şi beneficiile terapeutice pentru alelă CYP2C19 Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓28% ↓10%) pacient justifică utilizarea funcţională voriconazol (vezi pct. 4.4).

ASC pentru ritonavir: ↓12% (↓17% ↓7%) Atunci când este necesar

Cmax pentru ritonavir: ↓9% (↓17% ↔0%) tratamentul cu voriconazol, trebuie

Cmin pentru ritonavir: ↓25% (↓35% ↓14%) efectuată pacientului genotiparea CYP2C19, dacă este posibil.

La majoritatea pacienţilor cu cel puţin o alelă Prin urmare, dacă asocierea nu

CYP2C19 funcţională, este de aşteptat o poate fi evitată, se fac următoarele scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la recomandări în funcţie de situaţia atazanavir. CYP2C19:

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Voriconazol 50 mg de ASC pentru voriconazol: ↑561% (↑451% - la pacienţii cu cel puţin o alelă două ori pe zi ↑699%) CYP2C19 funcţională, se (atazanavir Cmax pentru voriconazol: ↑438% (↑355% recomandă monitorizare clinică 300 mg/ritonavir 100 mg ↑539%) atentă pentru pierderea eficacităţii o dată pe zi) Cmin pentru voriconazol: ↑765% (↑571% atât a voriconazol (semne clinice),

Subiecţi fără alelă ↑20%) cât şi a atazanavir (răspuns

CYP2C19 funcţională virusologic).

ASC pentru atazanavir: ↓20% (↓35% ↓3%) - la pacienţii fără alelă CYP2C19

Cmax pentru atazanavir: ↓19% (↓34% ↔0,2%) funcţională, se recomandă

Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46% ↓13%) monitorizare atentă clinică şi de laborator a evenimentelor adverse

ASC pentru ritonavir: ↓11% (↓20% ↓1%) asociate administrării voriconazol.

Cmax pentru ritonavir: ↓11% (↓24% ↑4%) Dacă genotiparea nu este posibilă,

Cmin pentru ritonavir: ↓19% (↓35% ↑1%) monitorizarea completă a siguranţei şi eficacităţii trebuie

La un număr mic de pacienţi fără alelă efectuată.

CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazol semnificativ crescute.

Fluconazol 200 mg o Concentraţiile atazanavir şi fluconazol nu au Nu sunt necesare ajustări ale dozei dată pe zi fost modificate semnificativ în cazul pentru fluconazol şi atazanavir. (atazanavir 300 mg şi administrării concomitente a ritonavir 100 mg o dată atazanavir/ritonavir cu fluconazol. pe zi)

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de ASC pentru rifabutină: ↑48% (↑19% ↑84%)** Atunci când se administrează în două ori pe săptămână Cmax pentru rifabutină: ↑149% (↑103% asociere cu atazanavir, doza (atazanavir 300 mg şi ↑206%)** recomandată de rifabutină este de ritonavir 100 mg o dată Cmin pentru rifabutină: ↑40% (↑5% ↑87%)** 150 mg de 3 ori pe săptămână în pe zi) zile fixate (de exemplu, luni-

ASC pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ↑990% miercuri-vineri). Este necesară o (↑714% ↑1 361%)** monitorizare crescută a reacţiilor

Cmax pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ↑677% adverse asociate cu rifabutină, (↑513% ↑883%)** inclusiv neutropenie şi uveită din

Cmin pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ↑1045% cauza unei creşteri aşteptate a (↑715% ↑1 510%)** expunerii la rifabutină. Reducerea ulterioară a dozei de rifabutină la

**Când se compară cu rifabutină 150 mg o dată 150 mg de două ori pe săptămână pe zi în monoterapie. ASC pentru rifabutină în zile fixate este recomandată la totală şi pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: pacienţii care nu tolerează doza de ↑119% (↑78% ↑169%). 150 mg de 3 ori pe săptămână. Trebuie reţinut faptul că doza de

În studiile anterioare, parametrii farmacocinetici 150 mg administrată de două ori ai atazanavir nu au fost modificaţi de rifabutină. pe săptămână poate să nu furnizeze o expunere optimă la rifabutină, conducând astfel la un risc de rezistenţă la rifamicină şi la eşecul tratamentului. Nu este necesară ajustarea dozei de atazanavir.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Rifampicină Rimfapicina este un inductor puternic al Asocierea dintre rifampicină şi activităţii CYP3A4 şi s-a arătat a fi cauza atazanavir este contraindicată(vezi scăderii cu 72% a ASC a atazanavir care duce la pct. 4.3). eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 de Administrarea concomitentă a către atazanavir, este de aşteptat să crească quetiapinei cu atazanavir este concentraţiile plasmatice de quetiapină. contraindicată deoarece atazanavir poate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină.

Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 de Administrarea concomitentă a către atazanavir, este de aşteptat să crească lurasidonă cu atazanavir este concentraţiile plasmatice de lurasidonă. contraindicată deoarece atazanavir poate creşte toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără tenofovir

Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii netrataţi cu recomandată de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir, dacă se administrează

Famotidină 20 mg de ASC pentru atazanavir: ↓18% (↓25% ↑1%) concomitent atazanavir două ori pe zi Cmax pentru atazanavir: ↓20% (↓32% ↓7%) 300 mg/ritonavir 100 mg şi

Cmin pentru atazanavir: ↔1% (↓16% ↑18%) antagonişti ai receptorilor H2, nu

Famotidină 40 mg de ASC pentru atazanavir: ↓23% (↓32% ↓14%) trebuie depăşită o doză echivalentă două ori pe zi C pentru atazanavir: ↓23% (↓33% ↓12%) cu 20 mg famotidină de două ori max

C pentru atazanavir: ↓20% (↓31% ↓8%) pe zi. Dacă este necesară o doză min mai mare de antagonist al

Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută de receptorilor H2 (de exemplu, 400/100 mg o dată pe zi famotidină 40 mg de două ori pe zi

Famotidină 40 mg de ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓14% ↑22%) sau un echivalent al acesteia) se două ori pe zi Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓13% ↑8%) poate lua în considerare o creştere

Cmin pentru atazanavir: ↓14% (↓32% ↑8%) a dozei de atazanavir/ritonavir de la 300/100 mg la 400/100 mg.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil)

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii trataţi cu fumarat de recomandată de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir disoproxil

Famotidină 20 mg de ASC pentru atazanavir: ↓21% (↓34% ↓4%)* Dacă atazanavir/ritonavir se două ori pe zi Cmax pentru atazanavir: ↓21% (↓36% ↓4%)* administrează concomitent atât cu

Cmin pentru atazanavir: ↓19% (↓37% ↑5%)* fumarat de tenofovir disoproxil,

Famotidină 40 mg de ASC pentru atazanavir: ↓24% (↓36% ↓11%)* cât şi cu un antagonist al două ori pe zi C pentru atazanavir: ↓23% (↓36% ↓8%)* receptorilor H2, se recomandă o max

Cmin pentru atazanavir: ↓25% (↓47% ↑7%)* creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir. O

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută doză echivalentă cu 40 mg de 400/100 mg o dată pe zi famotidină nu trebuie depăşită.

Famotidină 20 mg de ASC pentru atazanavir: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* două ori pe zi Cmax pentru atazanavir: ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Cmin pentru atazanavir: ↑24% (↑10% ↑39%)*

Famotidină 40 mg de ASC pentru atazanavir: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* două ori pe zi Cmax pentru atazanavir: ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Cmin pentru atazanavir: ↔1,3% (↓10% ↑15)* *Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente.

Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavir să scadă suplimentar cu aproximativ 20%.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Omeprazol 40 mg o Atazanavir (am): 2 ore după omeprazol Nu este recomandată dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↓61% (↓65% ↓55%) administrarea concomitentă de (atazanavir 400 mg o Cmax pentru atazanavir: ↓66% (↓62% ↓49%) atazanavir cu ritonavir și inhibitori dată pe zi în asociere cu Cmin pentru atazanavir: ↓65% (↓71% ↓59%) ai pompei de protoni. În cazul în ritonavir 100 mg o dată care asocierea este considerată pe zi) inevitabilă, se recomandă

Omeprazol 20 mg o Atazanavir (am): 1 oră după omeprazol monitorizarea clinică atentă, dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↓30% (↓43% ↓14%)* precum şi creşterea dozei de (atazanavir 400 mg o Cmax pentru atazanavir: ↓31% (↓42% ↓17%)* atazanavir la 400 mg cu 100 mg de dată pe zi în asociere cu Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46% ↓12%)* ritonavir; dozele inhibitorilor ritonavir 100 mg o dată pompei de protoni comparabile cu pe zi) *Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi omeprazol 20 mg nu trebuie în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. depăşite (vezi pct. 4.4).

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni.

Antiacide şi Concentraţiile plasmatice reduse de atazanavir atazanavir trebuie administrat cu medicamente pot fi consecinţa pH-ului gastric crescut dacă 2 ore înainte sau la 1 oră după tamponate antiacidele, inclusiv medicamentele tamponate, administrarea antiacidelor sau a sunt administrate în asociere atazanavir. medicamentelor tamponate.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute Administrarea concomitentă de alfuzosin care pot determina hipotensiune alfuzosin cu atazanavir este arterială. Mecanismul de interacţiune este contraindicată (vezi pct. 4.3) reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavirși/sauritonavir.

ANTICOAGULANTE

Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)

Apixaban Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute Administrarea concomitentă de

Rivaroxaban de apixaban și rivaroxaban care pot determina apixaban sau rivaroxaban și un risc crescut de sângerare. atazanavir cu ritonavir nu este recomandată.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4/și a gp-P de către atazanavir/ritonavir.

Ritonavir este un inhibitor puternic atât al

CYP3A4 cât și al gp-P.

Atazanavir este un inhibitor al CYP3A4.

Posibila inhibare a activității gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Dabigatran Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute Administrarea concomitentă de de dabigatran care pot determina un risc crescut dabigatran și atazanavir cu de sângerare. Mecanismul de interacţiune este ritonavir nu este recomandată. reprezentat de inhibarea gp-P.

Ritonavir este un inhibitor puternic al gp-P.

Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Edoxaban Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute Trebuie exercitată precauție atunci de edoxaban care pot determina un risc crescut când edoxaban este utilizat de sângerare. Mecanismul de interacţiune este împreună cu atazanavir. reprezentat de inhibarea gp-P de către atazanavir/ritonavir. Vă rugăm să consultaţi pct. 4.2 și 4.5 ale RCP-ului pentru edoxaban

Ritonavir este un inhibitor puternic al gp-P. pentru recomandări privind dozele adecvate de edoxaban la

Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu administrarea concomitentă cu este cunoscută și nu poate fi exclusă. inhibitori ai gp- P.

Antagoniști ai vitaminei K

Warfarină Administrarea concomitentă cu atazanavir poate Se recomandă ca Raportul duce la creșterea sau scăderea concentraţiilor de Internaţional Normalizat (INR, warfarină. International Normalised Ratio) să fie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei.

ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină atazanavir poate creşte concentraţiile plasmatice Carbamazepina în asociere cu de carbamazepină ca urmare a inhibării atazanavir (cu sau fără ritonavir)

CYP3A4. este contraindicată din cauza

Din cauza efectului inductor al carbamazepinei, riscului de pierdere a răspunsului reducerea expunerii la atazanavir nu poate fi virusologic și de dezvoltare a exclusă. rezistenței (vezi pct. 4.3).

Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă concentraţiile Fenobarbitalul şi fenitoina în plasmatice de fenitoină şi/sau fenobarbital ca asociere cu atazanavir (cu sau fără urmare a inducerii activităţii CYP2C9 şi ritonavir) este contraindicată din

CYP2C19. cauza riscului de pierdere a răspunsului virusologic și de

Din cauza efectului inductor al dezvoltare a rezistenței (vezi fenitoinei/fenobarbitalului, nu poate fi exclusă pct. 4.3). reducerea expunerii la atazanavir. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de lamotrigină şi Lamotrigina trebuie administrată atazanavir/ritonavir poate să scadă cu precauţie în asociere cu concentraţiile plasmatice de lamotrigină ca atazanavir/ritonavir. urmare a inducerii activităţii UGT1A4. Dacă este necesar, se monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Apalutamidă Mecanismul de interacțiune este reprezentat de Administrarea concomitentă cu inducerea activității CYP3A4 de către atazanavir (cu sau fără ritonavir) apalutamidă și de inhibarea activității CYP3A4 este contraindicată, din cauza de către atazanavir/ritonavir. potențialului de scădere a concentrației plasmatice de atazanavir și ritonavir cu pierderea ulterioară a răspunsului virusologic și posibila rezistență la clasa inhibitorilor de protează (vezi pct. 4.3). În plus, concentrațiile plasmatice de apalutamidă pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu atazanavir/ritonavir, având ca rezultat posibilitatea de apariție a evenimentelor adverse grave, inclusiv a crizelor convulsive.

Encorafenib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de Administrarea concomitentă de inhibarea activității CYP3A4 de către encorafenib cu atazanavir (cu sau atazanavir și/sau ritonavir. fără ritonavir) este contraindicată, din cauza potențialului de pierdere a răspunsului virusologic și de dezvoltare a rezistenței, de creștere a concentrației plasmatice de encorafenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3).

Ivosidenib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de Administrarea concomitentă de inhibarea activității CYP3A4 de către ivosidenib cu atazanavir (cu sau atazanavir și/sau ritonavir. fără ritonavir) este contraindicată, din cauza potențialului de pierdere a răspunsului virusologic și de dezvoltare a rezistenței, de creștere a concentrației plasmatice a ivosidenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3).

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate interfera cu Dacă atazanavir este administrat metabolizarea irinotecan, determinând creşterea concomitent cu irinotecan, pacienţii toxicităţii acestuia. trebuie atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecan.

Ciclosporină Concentraţiile acestor imunosupresoare pot fi Se recomandă monitorizarea mai

Tacrolimus crescute în cazul administrării concomitente de frecventă a concentraţiei

Sirolimus atazanavir, ca urmare a inhibării activităţii terapeutice a acestor medicamente,

CYP3A4. până când concentraţiile lor plasmatice se stabilizează.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Amiodaronă, Concentraţiile acestor antiaritmice pot fi Se impune precauţie şi, atunci

Lidocaină administrată crescute atunci când se administrează când este posibil, se recomandă sistemic, concomitent atazanavir. Mecanismul de monitorizarea concentraţiilor

Chinidină interacţiune dintre amiodaronă sau lidocaină terapeutice. Utilizarea administrată sistemic/atazanavir este reprezentat concomitentă a chinidinei este de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are contraindicată (vezi pct. 4.3). un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil atazanavir nu trebuie utilizat în asociere cu Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi pentru bepridil este contraindicată (vezi

CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic. pct. 4.3)

Diltiazem 180 mg o dată ASC pentru diltiazem: ↑125% (↑109% ↑141%) Se recomandă o reducere cu 50% a pe zi Cmax pentru diltiazem: ↑98% (↑78% ↑119%) dozei iniţiale de diltiazem, cu (atazanavir 400 mg o Cmin pentru diltiazem: ↑142% (↑114% ↑173%) creşterea treptată ulterioară în dată pe zi) funcţie de necesităţi şi de

ASC pentru dezacetil-diltiazem: ↑165% rezultatele monitorizării ECG. (↑145% ↑187%)

Cmax pentru dezacetil-diltiazem: ↑172% (↑144% ↑203%)

Cmin pentru dezacetil-diltiazem: ↑121% (↑102% ↑142%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie.

Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată.

Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de verapamil pot fi Este necesară precauţie atunci crescute de atazanavir, ca urmare a inhibării când verapamil se administrează activităţii CYP3A4. concomitent cu atazanavir.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

CORTICOSTEROIZI

Dexametazonă și alți Administrarea concomitentă cu dexametazonă Administrarea concomitentă de corticosteroizi (toate sau alți corticosteroizi care induc CYP3A poate corticosteroizi (toate căile de căile de administrare) duce la pierderea efectului terapeutic al administrare) care sunt atazanavir și la dezvoltarea rezistenței la metabolizați de CYP3A, în special atazanavir și/sau ritonavir. Trebuie luat în pentru utilizare pe termen lung, considerare tratamentul cu alți corticosteroizi. poate crește riscul apariției efectelor sistemice ale

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de corticosteroizilor, inclusiv inducerea activității CYP3A4 de către sindromul Cushing și supresia dexametazonă și inhibarea activității CYP3A4 suprarenală. Trebuie luat în de către atazanavir și/sau ritonavir. considerare beneficiul potențial al tratamentului comparativ cu riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor.

Pentru administrarea concomitentă a corticosteroizilor administrați pe cale cutanată, sensibili la inhibarea activității CYP3A, consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru corticosteroidul în cauză în ceea ce privește afecțiunile sau utilizările care sporesc absorbția sistemică a acestuia.

Propionat de Concentraţiile plasmatice de propionat de Nu se recomandă administrarea fluticazonă intranazal fluticazonă au crescut semnificativ, în timp ce concomitentă a 50 µg de 4 ori pe zi, concentraţiile plasmatice ale cortizolului atazanavir/ritonavir cu aceşti timp de 7 zile intrinsec au scăzut cu aproximativ 86% glucocorticoizi metobolizați de (ritonavir 100 mg capsule (interval de încredere 90% 82-89%). Se poate către CYP3A4, decât dacă de două ori pe zi) aştepta apariţia unor efecte mai accentuate beneficiul potenţial al atunci când propionatul de fluticazonă este tratamentului depăşeşte riscul de

Și inhalat. La pacienţii trataţi cu ritonavir şi la care apariţie a efectelor sistemice ale s-a administrat inhalator sau intranazal corticosteroizilor (vezi pct. 4.4).

Corticosteroizi cu propionat de fluticazonă s-au raportat efecte Trebuie luată în considerare administrare pe cale sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv reducerea dozei de glucocorticoid inhalatorie/nazală sindrom Cushing şi supresie suprarenaliană; şi monitorizarea atentă a efectelor acestea pot, de asemenea, să apară şi în cazul locale şi sistemice sau trecerea la administrării altor corticosteroizi metabolizaţi un alt glucocorticoid care nu este pe calea izoenzimelor 3A ale substrat pentru CYP3A4 (de citocromului P450, de exemplu budesonidă. Nu exemplu beclometazonă). Mai se cunosc până în prezent efectele expunerii mult decât atât, în cazul sistemice mari la fluticazonă asupra întreruperii administrării de concentraţiilor plasmatice ale ritonavir. glucocorticoizi, poate fi necesară

Mecanismul de acţiune este reprezentat de reducerea treptată a dozei pentru o inhibarea activităţii CYP3A4. perioadă mai lungă de timp.

Utilizarea concomitentă a atazanavir (cu sau fără ritonavir) cu alți corticosteroizi cu administrare pe cale inhalatorie/nazală este de așteptat să producă aceleași efecte.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Utilizarea concomitentă a corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) poate crește concentrațiile plasmatice ale corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală. A se utiliza cu precauție. Luați în considerare alternative la corticosteroizii cu administrare pe cale inhalatorie/nazală, în special pentru utilizarea pe termen lung.

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Sildenafil, tadalafil, Sildenafil, tadalafil şi vardenafil sunt Pacienţii trebuie avertizaţi asupra vardenafil metabolizate pe calea CYP3A4. Administrarea acestor posibile reacţii adverse concomitentă cu atazanavir poate determina atunci când se utilizează inhibitori concentraţii crescute ale inhibitorului PDE5 şi o ai PDE5 pentru tratamentul creştere a frecvenţei evenimentelor adverse disfuncţiei erectile în asociere cu asociate cu PDE5, inclusiv hipotensiune atazanavir (vezi pct. 4.4). arterială, tulburări de vedere şi priapism. Pentru informaţii suplimentare cu

Mecanismul acestei interacţiuni este reprezentat privire la administrarea de inhibarea activităţii CYP3A4. concomitentă a atazanavir cu sildenafil vezi, de asemenea,

HIPERTENSIUNEA

ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORULUI HORMONULUI DE ELIBERARE A GONADOTROPINEI (GnRH)

Elagolix Mecanismul de interacțiune este reprezentat de Nu se recomandă utilizarea creșterea anticipată a expunerii la elagolix în concomitentă a elagolix 200 mg de prezența inhibării CYP3A4 de către atazanavir două ori pe zi cu atazanavir (cu și/sau ritonavir. sau fără ritonavir) timp de peste 1 lună, din cauza riscului potențial de reacții adverse, cum ar fi pierderea osoasă și creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice. Limitați administrarea concomitentă de elagolix 150 mg o dată pe zi cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) la 6 luni.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

INHIBITORI AI KINAZEI

Fostamatinib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de Utilizarea concomitentă de inhibarea activității CYP3A4 de către fostamatinib cu atazanavir (cu sau atazanavir și/sau ritonavir. fără ritonavir) poate crește concentrația plasmatică de R406, metabolitul activ al fostamatinibului. Monitorizați toxicitatea expunerii la R406, care are ca rezultat evenimente adverse legate de doză, cum ar fi hepatotoxicitatea și neutropenia.

Poate fi necesară reducerea dozei de fostamatinib.

PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a preparatelor pe bază Administrarea concomitentă a perforatum) de sunătoare cu atazanavir este de aşteptat să atazanavir cu preparate care conţin determine reducerea semnificativă a sunătoare este contraindicată. concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii

CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3).

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol: ↓19% (↓25% ↓13%) Dacă un contraceptiv oral este norgestimat Cmax pentru etinilestradiol: ↓16% (↓26% ↓5%) administrat cu atazanavir/ritonavir, (atazanavir 300 mg o Cmin pentru etinilestradiol: ↓37% (↓45% ↓29%) se recomandă ca acesta să conţină dată pe zi în asociere cu cel puţin 30 µg de etinilestradiol şi ritonavir 100 mg o dată ASC pentru norgestimat: ↑85% (↑67% ↑105%) pacientei să i se reamintească să pe zi) Cmax pentru norgestimat: ↑68% (↑51% ↑88%) urmeze strict această schemă de

Cmin pentru norgestimat: ↑102% (↑77% ↑131%) tratament cu contraceptive. Utilizarea concomitentă a

În timp ce concentraţia etinilestradiolului a fost atazanavir/ritonavir cu alte crescută de administrarea atazanavir în contraceptive hormonale sau monoterapie, ca urmare a inhibării UGT şi contraceptive orale conţinând alţi

CYP3A4 de către atazanavir, efectul net al progestogeni decât norgestimat nu atazanavir/ritonavir determină o scădere a a fost studiată şi, ca urmare, concentraţiilor de etinilestradiol din cauza trebuie evitată. Se recomandă o efectului inductor al ritonavir. metodă contraceptivă alternativă eficace.

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 µg + ASC pentru etinilestradiol: ↑48% (↑31% ↑68%) noretindronă (atanazavir Cmax pentru etinilestradiol: ↑15% (↓1% ↑32%) 400 mg o dată pe zi) Cmin pentru etinilestradiol: ↑91% (↑57% ↑133%)

ASC pentru noretindronă: ↑110% (↑68% ↑162%)

Cmax pentru noretindronă: ↑67% (↑42% ↑196%)

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

Cmin pentru noretindronă: ↑262% (↑157% ↑409%)

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a lovastatinei Este contraindicată utilizarea

Lovastatină este dependentă de CYP3A4, iar asocierea cu concomitentă de simvastatină sau atazanavir poate determina creşterea lovastatină cu atazanavir din cauza concentraţiilor plasmatice ale acestora. creşterii riscului de apariţie a miopatiei inclusiv al rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al Nu se recomandă administrarea rabdomiolizei poate fi de asemenea crescut de concomitentă de atorvastatină cu atorvastatină, care este metabolizată pe calea atazanavir. În cazul în care

CYP3A4. utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4).

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un potenţial de Este necesară precauţie.

Fluvastatină creştere a expunerii la pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează. Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4. Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului

CYP2C9.

Alte medicamente care modifică profilul lipidic

Lomitapidă Metabolizarea lomitapidei este strâns Administrarea concomitentă de dependentă de CYP3A4, iar lomitapidă și atazanavir cu administrarea concomitentă cu ritonavir este contraindicată, din atazanavir cu ritonavir poate cauza unui posibil risc de determina creşterea concentraţiilor creștere marcată a plasmatice. concentrațiilor serice ale transaminazelor și de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu atazanavir poate Administrarea concomitentă de determina concentraţii crescute de salmeterol şi salmeterol cu atazanavir nu este creşterea reacţiilor adverse asociate recomandată (vezi pct. 4.4). salmeterolului.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

OPIOIDE

Buprenorfină, ASC pentru buprenorfină: ↑67% Administarea concomitentă cu administrată o dată pe Cmax pentru buprenorfină: ↑37% atazanavir şi ritonavirimpune zi, doză de întreţinere Cmin pentru buprenorfină: ↑69% monitorizarea clinică pentru stabilă sedare şi efecte cognitive. Poate fi (atazanavir 300 mg o ASC pentru norbuprenorfină: ↑105% luată în considerare reducerea dată pe zi în asociere cu Cmax pentru norbuprenorfină: ↑61% dozei de buprenorfină. ritonavir 100 mg o dată Cmin pentru norbuprenorfină: ↑101% pe zi)

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir (în cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ.

Metadonă, doză de Nu a fost observat niciun efect semnificativ Nu este necesară ajustarea dozei în întreţinere stabilă asupra concentraţiilor de metadonă. Deoarece cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o doza scăzută de ritonavir (100 mg de două ori administrată concomitent cu dată pe zi) pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ atazanavir.

asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Sildenafil Administrarea concomitentă cu atazanavir poate Nu a fost stabilită o doză sigură şi determina creşterea concentraţiilor plasmatice eficace pentru sildenafil în ale inhibitorului PDE5 şi creşterea reacţiilor asociere cu atazanavir, atunci când adverse asociate cu inhibitorul PDE5. se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de Sildenafil este contraindicat atunci inhibarea activităţii CYP3A4 de către când se utilizează pentru atazanavir şi/sau ritonavir. tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Medicamente în funcţie Interacţiune Recomandări privind de aria terapeutică administrarea concomitentă

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam şi triazolam sunt metabolizate în Administrarea concomitentă de

Triazolam proporţie mare pe calea CYP3A4. atazanavir cu triazolam sau cu

Administrarea concomitentă cu atazanavir poate midazolam pe cale orală (vezi determina o creştere importantă a concentraţiei pct. 4.3) este contraindicată, iar acestor benzodiazepine. Nu au fost efectuate administrarea concomitentă de studii de interacţiune medicamentoasă în cazul atazanavir cu midazolam administrării concomitente de atazanavir cu parenteral se va face cu prudenţă. benzodiazepine. Pe baza datelor referitoare la Dacă atazanavir este administrat alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile concomitent cu midazolam plasmatice ale midazolam sunt de aşteptat să fie parenteral, aceasta se va realiza semnificativ mai mari atunci când midazolam într-o unitate de terapie intensivă este administrat oral. Datele referitoare la (UTI) sau în condiţii similare, în utilizarea concomitentă a midazolam parenteral care se asigură monitorizarea cu alţi inhibitori de protează sugerează o clinică atentă şi tratamentul posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor medical adecvat în caz de plasmatice ale midazolam. deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică cu atanazavir activat care este recomandat (vezi pct. 4.4)

Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:

- nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină și este contraindicată cu carbamazepină, fenitoină și fenobarbital.

- administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar; atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg.

- trebuie avut în vedere faptul că:

- administrarea concomitentă a apixaban, dabigatran sau rivaroxaban cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentrațiile plasmatice de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban

- administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir

- administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie

- în cazul administrării concomitente a unui contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 µg de etinilestradiol

- nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea atazanavir asociat cu ritonavirîn timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de Atazanavir Viatris asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidenţă cu HIV să nu ȋşi alăpteze copiii.

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ atazanavir (vezi pct. 4.8).

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a

RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente: scădere ponderală, creştere ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee; mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie

Tulburări oculare: frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilora; rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii

Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mai puţin frecvente: dispnee mediastinale:

Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie; mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie

Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter; mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa; rare: hepatosplenomegalie, colecistităa

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente: erupţie cutanată tranzitorie; subcutanat: mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale mai puţin frecvente: atrofie musculară, artralgie, mialgie; ţesutului conjunctiv: rare: miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: nefrolitiază, hematurie, proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială, boală renală cronicăa rare: durere renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente: ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de frecvente: fatigabilitate; administrare: mai puţin frecvente: durere toracică, stare generală de rău, febră, astenie; rare: tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321). b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

În timpulterapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4).

Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale.

Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi

INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alaninaminotransferazei/transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei/transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Într-un studiu clinic, studiul AI424-451, pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani,cărora li s-a medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir pulbere orală la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii,adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16 %) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33 %), în general de origine non-pancreatică.În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până de la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG), şi supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu atazanavir. Deoarece atazanavir este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, codul ATC: J05AE08

Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.

Tabelul 3: Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni)

Frecvenţa Substituţii IP de novo (n=26)a > 20% niciuna 10-20% niciuna a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4: Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni)

Frecvenţa Substituţii IP de novo (n = 35)a,b > 20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml). b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2).

Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind

PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă defumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la Săptămâna 48 (Tabelul 5).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138a

Parametru Atazanavir/ritonavirb Lopinavir/ritonavirc (300 mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe zi) n=440 n=443 Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96

ARN HIV < 50 copii/ml, %

Toţi pacienţiid 78 74 76 68

Diferenţă estimată Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [IÎ 95%]d Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Parametru Atazanavir/ritonavirb Lopinavir/ritonavirc (300 mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe zi) n=440 n=443

Analiza per protocole 86 91 89 89 (n=392f) (n=352) (n=372) (n=331)

Diferenţă estimatăe Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [IÎ 95%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed

ARN HIV 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) <100000 copii/ml ≥100000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)

Numărul de CD4 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) <50 celule/mm3 50 până la 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) <100 celule/mm3 100 până la 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) <200 celule/mm3 ≥200 celule/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor iniţiale

ARN HIV 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) <100000 copii/ml ≥100000 copii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi

ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) b Atazanavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri. e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol. f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la retragerea ritonavir din regimul terapeutic cu atazanavir activat (vezi, de asemenea, pct 4.4)

Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.

În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir/ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un

INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP

L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor

ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

Parametru ATV/RTVb (300 mg/ LPV/RTVc (400 mg/ Diferenţa medie în funcţie 100 mg o dată pe zi) 100 mg de două ori pe zi) de timp n=120 n=123 ATV/RTV-LPV/RTV [IÎ 97,5%d] Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna 48 96 48 96 48 96

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 (n=90e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

ARN HIV < 50 copii/ml, %f(pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toţi pacienţii 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

ARN HIV < 50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1 543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). d Interval de încredere. e Numărul de pacienţi evaluabili. f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru

ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la Săptămânile 48 şi respectiv 96. g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48,

I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (non-inferioare).S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de non-inferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavir se bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în

Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a

ARN HIV 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020)

Parametru Tratament antiretroviral la Tratament antiretroviral la pacienţi netrataţi anterior pacienţii trataţi anterior atazanavir Capsule/ritonavir atazanavir Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=16 n=25

ARN HIV <50 copii/ml, % a

Toţi pacienţii 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV <400 copii/ml, % a

Toţi pacienţii 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 293 (n=14b) 229 (n=14b)

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabilid) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. b Numărul de pacienţi evaluabili. c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,

V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,

G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.

NA = nu se aplică.

S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil non-liniar.

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin şi ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml.

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore.

Media geometrică (CV%) pentru Cmin şi ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv, 14874 (91%) ng x h/ml.

Administrarea concomitentă a atazanavir şi ritonavir cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a

Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore.

Administrarea atazanavir cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmaxcu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavir trebuie administrat cu alimente.

La om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10 000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 00 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

După administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

La subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavir cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg.

Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi.Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstă/sex

S-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

O analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg

Parametrul farmacocinetic Al doilea trimestru Al treilea trimestru postpartuma (n=9) (n=20) (n=36)

Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng*h/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

C bmin ng/ml 663,78 668,48 1420,64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47) a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Există o uşoară tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime,cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin , Cmax și AUC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoareci (masculi), şobolani şi câini, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi.

Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoareci sau câini.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câini. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câini nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepuri în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolani, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test 'cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoareci şi şobolani, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoareci sau la şobolani.

Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.

Lactoză monohidrat

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Învelişul capacului capsulei de 150 mg

Oxid roşu de fier (E172)

Dioxid de titan (E171)

Albastru patent V (E131)

Gelatină

Învelişul corpului capsulei de 150 mg

Dioxid de titan (E171)

Albastru patent V (E131)

Gelatină

Învelişul capacului capsulei de 200 mg

Dioxid de titan (E171)

Carmin indigo (E132)

Gelatină

Învelişul corpului capsulei de 200 mg

Oxid galben de fier (E172)

Dioxid de titan (E171)

Albastru patent V (E131)

Gelatină

Învelişul capacului capsulei de 300 mg

Oxid galben de fier (E172)

Oxid roşu de fier (E172)

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Învelişul corpului capsulei de 300 mg

Oxid roşu de fier (E172)

Dioxid de titan (E171)

Albastru patent V (E131)

Gelatină

Şelac

Soluție de amoniac, concentrată

Oxid negru de fier (E172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

3 ani

Pentru flacoane: A se utiliza în termen de 90 de zile după prima deschidere.

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

150 mg

Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu conţinând 60, 60 x 1 capsule (unidoză).

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu conţinând 60, 60 x 1 capsule (unidoză).

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă conţinând 60 capsule.

200 mg

Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu conţinând 60, 60 x 1 capsule (unidoză).

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu conţinând 30, 60, 60 x 1 capsule (unidoză).

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă conţinând 60 capsule.

300 mg

Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu conţinând 30, 30 x 1 capsule (unidoză).

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu conţinând 30, 30 x 1 capsule (unidoză).

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă conţinând 30, 90 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart,

Dublin 15,

DUBLIN,

Irlanda

EU/1/16/1091/001

EU/1/16/1091/002

EU/1/16/1091/003

EU/1/16/1091/004

EU/1/16/1091/005

EU/1/16/1091/006

EU/1/16/1091/007

EU/1/16/1091/008

EU/1/16/1091/009

EU/1/16/1091/010

EU/1/16/1091/011

EU/1/16/1091/012

EU/1/16/1091/013

EU/1/16/1091/014

EU/1/16/1091/015

EU/1/16/1091/016

EU/1/16/1091/017

Data primei autorizări: 22 August 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 Aprilie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu