ATAZANAVIR VIATRIS 300mg kapseln merkblatt medikamente

Atazanavir Viatris 150 mg Hartkapseln

Atazanavir Viatris 200 mg Hartkapseln

Atazanavir Viatris 300 mg Hartkapseln

150 mg Kapseln

Jede Kapsel enthält 150 mg Atazanavir (als Sulfat).

200 mg Kapseln

Jede Kapsel enthält 200 mg Atazanavir (als Sulfat).

300 mg Kapseln

Jede Kapsel enthält 300 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung150 mg Kapseln

Jede Kapsel enthält 84 mg Lactose-Monohydrat.

200 mg Kapseln

Jede Kapsel enthält 112 mg Lactose-Monohydrat.

300 mg Kapseln

Jede Kapsel enthält 168 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel150 mg Kapseln

Atazanavir Viatris 150 mg Kapseln sind opake grünlich-blaue und blaue Hartgelatinekapseln mit einer

Länge von ca. 19,3 mm, die mit weißem bis blassgelbem Pulver gefüllt sind. Die Kapseln sind inschwarzer Tinte axial mit 'MYLAN“ über 'AR150“ auf dem Ober- und Unterteil bedruckt.

200 mg Kapseln

Atazanavir Viatris 200 mg Kapseln sind opake blaue und grünlich-blaue Hartgelatinekapseln mit einer

Länge von ca. 21,4 mm, die mit weißem bis blassgelbem Pulver gefüllt sind. Die Kapseln sind inschwarzer Tinte axial mit 'MYLAN“ über 'AR200“ auf dem Ober- und Unterteil bedruckt.

300 mg Kapseln

Atazanavir Viatris 300 mg Kapseln sind opake rote und grünlich-blaue Hartgelatinekapseln mit einer

Länge von ca. 23,5 mm, die mit weißem bis blassgelbem Pulver gefüllt sind. Die Kapseln sind inschwarzer Tinte axial mit 'MYLAN“ über 'AR300“ auf dem Ober- und Unterteil bedruckt.

Atazanavir Viatris in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab6 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patientenmit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥ 4 PI-Mutationen) resistent sind, kein Nutzenzu erwarten.

Die Entscheidung für Atazanavir Viatris sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits vorbehandeltsind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist,begonnen werden.

Die empfohlene Dosis von Atazanavir beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von100 mg Ritonavir einmal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als 'Booster' der Pharmakokinetikvon Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Siehe auch Abschnitt 4.4 ´Absetzen von Ritonavir nurunter einschränkenden Voraussetzungen`.

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg): Die Dosis von Atazanavir Kapselnfür Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die empfohlene

Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazanavir Viatris Kapseln müssen zusammen mit

Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für

Atazanavir Viatris Kapseln mit Ritonavir

Körpergewicht (kg) Atazanavir Viatris-Dosis, Ritonavir-Dosis a, einmaleinmal täglich täglich15 bis unter 35 200 mg 100 mgmindestens 35 300 mg 100 mga Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg): Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg gibtes andere Darreichungsformen dieses Arzneimittels (siehe entsprechende Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels für alternative Darreichungsformen). Die Umstellung von anderen

Darreichungsformen auf Kapseln wird empfohlen, sobald die Patienten die Kapseln zuverlässigschlucken können.

Wenn auf eine andere Darreichungsform umgestellt wird, kann eine Änderung der Dosierungnotwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen Darreichungsformen zu

Rate (siehe entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Einnahme von Atazanavir Viatris mit Ritonavir bei

Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Atazanavir Viatris mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit

Vorsicht eingesetzt werden. Atazanavir Viatris mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bisstark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir-geboosterten Therapieschema(siehe Abschnitt 4.4), kann die Anwendung von Atazanavir ungeboostert bei Patienten mit leichteingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßigeingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, jeweils einmal täglichzusammen mit einer Mahlzeit, fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Atazanavir ungeboostert darfbei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt):

Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft:

Möglicherweise reichen Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-

Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimesdurch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage undinterindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten

Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit

Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z. B.

Tenofovirdisoproxil oder H2-Rezeptorantagonisten).

* Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhungder Dosis auf Atazanavir 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitte 4.6 und 5.2).

* Die Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren

Patientinnen, die sowohl Tenofovirdisoproxil als auch einen H2-Rezeptorantagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 ´Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen`).

Post partum:

Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimestersder Schwangerschaft könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der

Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf

Nebenwirkungen überwacht werden.

* Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen

Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir-

Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monate)

Atazanavir Viatris sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesonderehinsichtlich des potenziellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Atazanavir Viatris ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2). Atazanavir Viatris mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger

Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von

Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A4sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol,

Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam (zu

Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), Lomitapid und

Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin)(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, da dies zueinem potenziellen Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung einer möglichen

Resistenz führen könnte (z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Apalutamid, Encorafenib, Ivosidenib,

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen

Kombination von Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir(siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmaltäglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das

Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbilirubinämie) verändern und wirddaher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewendetwerden, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogenwerden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe´Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln` unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen

Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, und bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter

Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einerantiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere undmöglicherweise potenziell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einer antiviralen

Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen(siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitiszeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Therapie erwogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-

Patienten wird jedoch die Einnahme von Atazanavir Viatris nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und5.2).

Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden in klinischen Studien mit

Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind,

PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen am

Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollte

Atazanavir Viatris vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risikoüberwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Atazanavir

Viatris und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziell zu einer Verlängerung des

QT-Intervalls führen können und/oder bei der Verordnung an Patienten mit vorbestehenden

Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT-Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.3)).

Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und

Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmern behandeltwurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte derberichteten Fälle wurde die Proteasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wiederaufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedochnoch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungenhingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir mit Ritonavir Dyslipidämien zu einemwesentlich geringeren Grad induziert werden als bei Lopinavir mit Ritonavir, bei entwederunbehandelten Patienten (Studie 138) oder vorbehandelten Patienten (Studie 045), (siehe

Abschnitt 5.1).

Hyperbilirubinämie

Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten(unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT),aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam miterhöhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir Viatris auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen

Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir Viatris sollte in

Erwägung gezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nichtakzeptabel ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlustdes Therapieeffekts sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibitionassoziiert. Eine Kombination von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und diegleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen

Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir geboostert mit Ritonavir, die optimalepharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema wird nicht empfohlen,kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich zusammen miteiner Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle folgenden einschränkenden Voraussetzungenerfüllt sein müssen:

* kein vorheriges virologisches Versagen

* Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen

Therapieschema

* Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf dasderzeitige Therapieschema.

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten,die Tenofovirdisoproxil im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikation einnehmen, die die

Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Abschnitt 4.5 ´Absetzen von Ritonavir vomempfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema`), oder bei erwarteten Compliance-

Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, daes zu einer suboptimalen Exposition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektion undvertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werdenund bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasisauftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten

Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großenprospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einerchronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangsnormaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregime gezeigt. Dieser Zusammenhangwurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige

Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werdenund bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem

Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer

Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapieerwogen werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig isteine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B.

Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierungauftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen einen Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei

Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptomevon Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazanavirsollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose undsofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESSentwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazanavir assoziiert ist, darf die Behandlung mit

Atazanavir nicht wieder aufgenommen werden.

Die Kombination von Atazanavir Viatris mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris mit Nevirapin oder Efavirenz wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris mit einem NNRTI notwendig wird, könntedie Erhöhung der Dosis von Atazanavir Viatris und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in

Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von

Atazanavir Viatris und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von

PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktionbei Patienten, die Atazanavir Viatris erhalten, ist besondere Vorsicht geboten. Bei der gleichzeitigen

Anwendung von Atazanavir Viatris mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre

Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen könnenwie z. B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir Viatris mit Ritonavir wird nichtempfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-

Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wirdeine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris/Ritonavir mit Fluticason oder anderen

Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dassder mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungeneinschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir Viatris mit Salmeterol kann es zu vermehrtem

Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der

Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris mit Salmeterol wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magenvermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris mit Protonenpumpeninhibitoren wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir Viatris mit einem

Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring undeine Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg

Omeprazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen

Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nichtuntersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sicherheit

Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei

Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit

Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (zweiten Grades oderhöherer atrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock) sollten Atazanavir Viatris mit Vorsichtanwenden und nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen

Befunden (z. B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Patienten mit seltener angeborener Galactose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir kann das metabolische

Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer

CYP3A4-Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der

Therapie mit Atazanavir Viatris und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir darf dahernicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind undeine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin,

Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Lomitapid und

Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten,einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des

Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten

Risikos von ALT-Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist(siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln mit der fixen Kombination von

Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potenzielle Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrundeines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Plasmakonzentrationen steigt (siehe

Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelleaufgeführt ('↑' bedeutet Anstieg, '↓' Abnahme, '↔' keine Veränderung). Die 90%

Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Esist anzumerken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welchesnicht dem empfohlenen Atazanavir-Therapieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4)medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von

Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe

Informationen nachstehend unter Tabelle 2).

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln, einschließlich jener, derengleichzeitige Anwendung kontraindiziert ist, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

MITTEL GEGEN HCV

Grazoprevir 200 mg Atazanavir-AUC: ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Die gleichzeitigeeinmal täglich Atazanavir-Cmax: ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Anwendung von Atazanavir(Atazanavir Atazanavir-Cmin: ↑23 % (↑13 % ↑134 %) und Elbasvir/Grazoprevir300 mg/Ritonavir 100 mg ist kontraindiziert aufgrundeinmal täglich) Grazoprevir-AUC: ↑958 % (↑678 % eines signifikanten Anstiegs↑1339 %) der Plasmakonzentrationen

Grazoprevir-Cmax: ↑524 % (↑342 % von Grazoprevir und des↑781 %) damit verbundenen

Grazoprevir-Cmin: ↑1064 % (↑696 % potenziell erhöhten Risikos↑1602 %) von ALT-Anstiegen(siehe Abschnitt 4.3).

Die Konzentrationen von Grazoprevirwaren bei gleichzeitiger Anwendung mit

Atazanavir/Ritonavir stark erhöht

Elbasvir 50 mg einmal Atazanavir-AUC: ↑7 % (↓2 % ↑17 %)täglich Atazanavir-Cmax: ↑2 % (↓4 % ↑8 %)(Atazanavir Atazanavir-Cmin: ↑15 % (↑2 % ↑29 %)300 mg/Ritonavir 100 mgeinmal täglich) Elbasvir-AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %)

Elbasvir-Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %)

Elbasvir-Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Die Konzentrationen von Elbasvir warenbei gleichzeitiger Anwendung mit

Atazanavir/Ritonavir erhöht.

Sofosbuvir 400 mg/Sofosbuvir-AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Die gleichzeitige Einnahme

Velpatasvir 100 mg/Sofosbuvir-Cmax :↑29 % (↑9 % ↑52 %) von Atazanavir mit

Voxilaprevir 100 mg als Arzneimitteln, die

Einzeldosis* Velpatasvir-AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Voxilaprevir enthalten,(Atazanavir 300 mg/Velpatasvir-Cmax : ↑29 % (↑7 % ↑56 %) wird voraussichtlich die

Ritonavir 100 mg einmal Konzentration vontäglich) Voxilaprevir-AUC : ↑331 % (↑276 % Voxilaprevir erhöhen. Die↑393 %) gleichzeitige Anwendung

Voxilaprevir-Cmax : ↑342 % (↑265 % von Atazanavir mit↑435 %) Arzneimitteln die

Voxilaprevir enthalten,

*Bereich innerhalb dessen keine wird nicht empfohlen.pharmakokinetischen Wechselwirkungenauftreten: 70-143 %

Einflüsse auf die Atazanavir- und

Ritonavir-Spiegel wurden nichtuntersucht.

Erwartet:↔ Atazanavir↔ Ritonavir

Der Wechselwirkungsmechanismuszwischen Atazanavir/Ritonavir und

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevirberuht auf der Hemmung von OATP1B,

P-gp und CYP3A.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Glecaprevir 300 mg/Glecaprevir AUC : ↑553 % (↑424 % Die gleichzeitige Einnahme

Pibrentasvir 120 mg ↑714 %) von Atazanavir miteinmal täglich Glecaprevir Cmax : ↑306 % (↑215 % Glecaprevir/Pibrentasvir ist(Atazanavir ↑423 %) kontraindiziert, da das300 mg/Ritonavir 100 mg Glecaprevir Cmin : ↑1330 % (↑885 % potenzielle Risiko einereinmal täglich*) ↑1970 %) ALT-Erhöhung durch einensignifikanten Anstieg der

Pibrentasvir AUC : ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Glecaprevir- und

Pibrentasvir Cmax : ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Pibrentasvir-

Pibrentasvir Cmin: ↑129 % (↑95 % ↑168 %) Plasmakonzentrationensteigt (siehe Abschnitt 4.3).

*Über einen Einfluss von Atazanavir und

Ritonavir auf die Anfangsdosis von

Glecaprevir und Pibrentasvir wirdberichtet.

THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Ticagrelor Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitigedie Hemmung von CYP3A4 durch Anwendung von Atazanavir

Atazanavir und/oder Ritonavir. mit Ticagrelor wirdaufgrund eines potenziellen

Anstiegs derthrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von

Ticagrelor nicht empfohlen.

Clopidogrel Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitigedie Hemmung von CYP3A4 durch Anwendung mit

Atazanavir und/oder Ritonavir. Clopidogrel wird aufgrundeiner potenziellen

Reduktion derthrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von

Clopidogrel nichtempfohlen.

Prasugrel Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Bei gleichzeitigerdie Hemmung von CYP3A4 durch Anwendung von Prasugrel

Atazanavir und/oder Ritonavir. und Atazanavir (mit oderohne Ritonavir) ist keine

Dosisanpassungerforderlich.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIINFEKTIVA

Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und anderen

Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Expositiongegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nichtempfohlen.

Ritonavir 100 mg Atazanavir-AUC: ↑250 % (↑144 % Ritonavir 100 mg einmaleinmal täglich ↑403 %)* täglich dient als Booster der(Atazanavir 300 mg Atazanavir-Cmax: ↑120 % (↑56 % Pharmakokinetik voneinmal täglich) ↑211 %)* Atazanavir.bei HIV-infizierten Atazanavir-Cmin: ↑713 % (↑359 %

Patienten durchgeführte ↑1339 %)*

Studien

*In einer kombinierten Analyse wurde

Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg(n = 33) verglichen mit Atazanavir 400 mgohne Ritonavir (n = 28).

Der Wechselwirkungsmechanismuszwischen Atazanavir und Ritonavir beruhtauf der Hemmung von CYP3A4.

Indinavir Indinavir ist assoziiert mit einer Die gleichzeitigeindirekten, unkonjugierten Anwendung von Atazanavir

Hyperbilirubinämie aufgrund von und Indinavir wird nicht

UGT-Hemmung. empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Lamivudin 150 mg Es wurde keine signifikante Wirkung auf Basierend auf diesen Datenzweimal täglich + Lamivudin- und Zidovudin- und da durch Ritonavir kein

Zidovudin 300 mg Konzentrationen beobachtet. signifikanter Einfluss aufzweimal täglich die Pharmakokinetik von(Atazanavir 400 mg NRTIs zu erwarten ist, isteinmal täglich) für die gleichzeitige

Anwendung von diesen

Arzneimitteln und

Atazanavir keinesignifikante Änderung der

Exposition der gleichzeitigangewandten Arzneimittelzu erwarten.

Abacavir Es ist nicht zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von Abacavirund Atazanavir die Exposition von

Abacavir signifikant ändert.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Didanosin (gepufferte Atazanavir, gleichzeitige Anwendung mit Didanosin sollte ohne

Tabletten) ddI+d4T (nüchtern) Nahrung 2 Stunden nach200 mg/Stavudin 40 mg, Atazanavir-AUC: ↓87 % (↓92 % ↓79 %) der Einnahme vonjeweils Einzeldosis Atazanavir-Cmax: ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Atazanavir (welches mit(Atazanavir 400 mg Atazanavir-Cmin: ↓84 % (↓90 % ↓73 %) einer Mahlzeit

Einzeldosis) einzunehmen ist)

Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T (nüchtern) eingenommen werden. Es

Atazanavir-AUC: ↔3 % (↓36 % ↑67 %) ist nicht zu erwarten, dass

Atazanavir-Cmax: ↑12 % (↓33 % ↑18 %) die gleichzeitige

Atazanavir-Cmin: ↔3 % (↓39 % ↑73 %) Anwendung von Stavudinmit Atazanavir die

Die Atazanavir-Konzentrationen waren Exposition von Stavudinbei gleichzeitiger Anwendung mit signifikant ändert.

Didanosin (gepufferte Tabletten) und

Stavudin stark vermindert. Der

Wechselwirkungsmechanismus ist eineverringerte Löslichkeit von Atazanavir mitzunehmendem pH, bedingt durch das

Antazidum in Didanosin gepufferten

Tabletten.

Es wurde keine signifikante Wirkung aufdie Didanosin- und Stavudin-

Konzentrationen beobachtet.

Didanosin (magensaft- Didanosin (mit einer Mahlzeit)resistente Hartkapseln) Didanosin-AUC: ↓34 % (↓41 % ↓27 %)400 mg Einzeldosis Didanosin-Cmax: ↓38 % (↓48 % ↓26 %)(Atazanavir 300 mg Didanosin-Cmin: ↑25 % (↓8 % ↑69 %)einmal täglich mit

Ritonavir 100 mg einmal Es wurde keine signifikante Wirkung auftäglich) die Atazanavir-Konzentrationen beigleichzeitiger Anwendung mit Didanosin(magensaftresistent) beobachtet; die

Einnahme zusammen mit einer Mahlzeitverringerte jedoch die Didanosin-

Konzentration.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Tenofovirdisoproxilfum Atazanavir-AUC: ↓22 % (↓35 % ↓6 %)* Bei gleichzeitigerarat 300 mg einmal Atazanavir-Cmax: ↓16 % (↓30 % ↔0 %)* Anwendung vontäglich Atazanavir-Cmin: ↓23 % (↓43 % ↑2 %)* Tenofovirdisoproxilfumarat(Atazanavir 300 mg wird empfohlen, dasseinmal täglich mit *In einer kombinierten Analyse mehrerer Atazanavir 300 mg mit

Ritonavir 100 mg einmal klinischer Studien wurde Ritonavir 100 mg undtäglich) Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg Tenofovirdisoproxilfumaratzusammen mit 300 mg gegeben wird300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg (jeweils als Einzeldosis mit

Tenofovirdisoproxilfumar (n = 39) verglichen mit einer Mahlzeit).at entspricht 245 mg Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg

Tenofovirdisoproxil. (n = 33).

bei HIV-infizierten Die Wirksamkeit von

Patienten durchgeführte Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit

Studien Tenofovirdisoproxilfumarat beivorbehandelten Patienten wurde in derklinischen Studie 045 und beiunbehandelten Patienten in der klinischen

Studie 138 gezeigt (siehe Abschnitte 4.8und 5.1). Der Mechanismus der

Wechselwirkung von Atazanavir und

Tenofovirdisoproxilfumarat ist unbekannt.

Tenofovirdisoproxilfum Tenofovirdisoproxilfumarat-AUC: ↑37 % Patienten solltenarat 300 mg einmal (↑30 % ↑45 %) engmaschig auftäglich Tenofovirdisoproxilfumarat-Cmax: ↑34 % Tenofovirdisoproxilfumarat(Atazanavir 300 mg (↑20 % ↑51 %) assoziierteeinmal täglich mit Tenofovirdisoproxilfumarat-Cmin: ↑29 % Nebenwirkungen,

Ritonavir 100 mg einmal (↑21 % ↑36 %) einschließlichtäglich) Nierenfunktionsstörungen,überwacht werden.300 mg

Tenofovirdisoproxilfumarat entspricht 245 mg

Tenofovirdisoproxil.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz 600 mg Atazanavir (abends): alle mit einer Die gleichzeitigeeinmal täglich Mahlzeit eingenommen Anwendung von Efavirenz(Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC: ↔0 % (↓9 % ↑10 %)* und Atazanavir wird nichteinmal täglich mit Atazanavir-Cmax: ↑17 % (↑8 % ↑27 %)* empfohlen (siehe

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir-Cmin: ↓42 % (↓51 % ↓31 %)* Abschnitt 4.4).täglich)

Efavirenz 600 mg Atazanavir (abends): alle mit einereinmal täglich Mahlzeit eingenommen(Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC: ↔6 % (↓10 %einmal täglich mit ↑26 %)*/**

Ritonavir 200 mg einmal Atazanavir-Cmax: ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/**täglich) Atazanavir-Cmin: ↔12 % (↓16 %↑49 %)*/**

*Verglichen mit Atazanavir300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglicham Abend ohne Efavirenz. Diese

Abnahme der Cmin von Atazanavir kanndie Wirksamkeit von Atazanavir negativbeeinflussen. Der Mechanismus der

Wechselwirkung von Efavirenz und

Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4.

**basierend auf historischem Vergleich

Nevirapin 200 mg Nevirapin-AUC: ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Die gleichzeitigezweimal täglich Nevirapin-Cmax: ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Anwendung von Nevirapin(Atazanavir 400 mg Nevirapin-Cmin: ↑35 % (↑25 % ↑47 %) und Atazanavir wird nichteinmal täglich mit empfohlen (siehe

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir-AUC: ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Abschnitt 4.4).täglich) Atazanavir-Cmax: ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*bei HIV-infizierten Atazanavir-Cmin: ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

Patienten durchgeführte

Studie *Verglichen mit Atazanavir 300 mg und

Ritonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese

Abnahme der Cmin von Atazanavir könntedie Wirksamkeit von Atazanavir negativbeeinflussen. Der Mechanismus der

Wechselwirkung von Nevirapin und

Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4.

Integrase-Inhibitoren

Raltegravir 400 mg Raltegravir-AUC: ↑41 % Keine Dosisanpassung fürzweimal täglich Raltegravir-Cmax: ↑24 % Raltegravir erforderlich.(Atazanavir/Ritonavir) Raltegravir-C12h: ↑77 %

Der Mechanismus ist eine

UGT1A1-Hemmung.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin 500 mg Clarithromycin-AUC: ↑94 % (↑75 % Es kann keine Empfehlungzweimal täglich ↑116 %) für eine Dosisreduktion

Clarithromycin-Cmax: ↑50 % (↑32 % gegeben werden; die(Atazanavir 400 mg ↑71 %) gleichzeitige Anwendungeinmal täglich) Clarithromycin-Cmin: ↑160 % (↑135 % von Atazanavir mit↑188 %) Clarithromycin muss dahermit Vorsicht erfolgen.14-OH-Clarithromycin14-OH-Clarithromycin-AUC: ↓70 %(↓74 % ↓66 %)14-OH-Clarithromycin-Cmax: ↓72 %(↓76 % ↓67 %)14-OH-Clarithromycin-Cmin: ↓62 %(↓66 % ↓58 %)

Atazanavir-AUC: ↑28 % (↑16 % ↑43 %)

Atazanavir-Cmax: ↔6 % (↓7 % ↑20 %)

Atazanavir-Cmin: ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Eine Reduktion der Clarithromycindosiskann zu subtherapeutischen

Konzentrationen von 14-OH-

Clarithromycin führen.

Der Mechanismus der Wechselwirkungvon Clarithromycin und Atazanavir ist die

Hemmung von CYP3A4.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol 200 mg Es wurde keine signifikante Auswirkung Ketoconazol undeinmal täglich auf Atazanavir-Konzentrationen Itraconazol sollten mit(Atazanavir 400 mg beobachtet. Vorsicht zusammen miteinmal täglich) Atazanavir/Ritonavirangewendet werden. Hohe

Dosen von Ketoconazolund Itraconazol(> 200 mg/Tag) werdennicht empfohlen.

Itraconazol Itraconazol, wie auch Ketoconazol, istsowohl ein starker Inhibitor als auch

Substrat von CYP3A4.

Aufgrund von Daten von anderengeboosterten Proteaseinhibitoren und

Ketoconazol, die eine 3-fache Erhöhungder AUC von Ketoconazol zeigten, ist zuerwarten, dass Atazanavir/Ritonavir die

Ketoconazol- oder Itraconazol-

Konzentrationen erhöht.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Voriconazol 200 mg Voriconazol AUC: ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Die gleichzeitigezweimal täglich Voriconazol Cmax: ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Anwendung von(Atazanavir Voriconazol Cmin: ↓39 % (↓49 % ↓28 %) Voriconazol und300 mg/Ritonavir 100 mg Atazanavir mit Ritonavireinmal täglich) Atazanavir AUC: ↓12 % (↓18 % ↓5 %) wird nicht empfohlen,

Patienten mit mindestens Atazanavir Cmax: ↓13 % (↓20 % ↓4 %) sofern nicht die Abwägungeinem funktionalen Atazanavir Cmin: ↓20 % (↓28 % ↓10 %) des Nutzens und Risikos für

CYP2C19-Allel den Patienten die

Ritonavir AUC: ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Anwendung von

Ritonavir Cmax: ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Voriconazol rechtfertigt

Ritonavir Cmin: ↓25 % (↓35 % ↓14 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Voriconazol-

Bei der Mehrheit der Patienten mit Behandlung erforderlichmindestens einem funktionalen wird, sollte, wenn möglich,

CYP2C19-Allel wird eine Reduktion eine Bestimmung dessowohl der Voriconazol- als auch der CYP2C19-Genotyps des

Atazanavir-Exposition erwartet. Patienten erfolgen.

Voriconazol 50 mg Voriconazol AUC: ↑561 % (↑451 % Falls die Kombinationzweimal täglich ↑699 %) unvermeidlich ist, werden(Atazanavir Voriconazol Cmax: ↑438 % (↑355 % entsprechend dem300 mg/Ritonavir 100 mg ↑539 %) CYP2C19-Status folgendeeinmal täglich) Voriconazol Cmin: ↑765 % (↑571 % Empfehlungen gegeben:

Patienten ohne ↑1,020 %) - Bei Patienten mitfunktionales mindestens einem

CYP2C19-Allel Atazanavir AUC: ↓20 % (↓35 % ↓3 %) funktionalen

Atazanavir Cmax: ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %) CYP2C19-Allel wird eine

Atazanavir Cmin: ↓31 % (↓46 % ↓13 %) engmaschige klinische

Überwachung hinsichtlich

Ritonavir AUC:↓11 % (↓20 % ↓1 %) eines Wirksamkeitsverlusts

Ritonavir Cmax: ↓11 % (↓24 % ↑4 %) sowohl von Voriconazol

Ritonavir Cmin: ↓19 % (↓35 % ↑1 %) (klinische Anzeichen) alsauch von Atazanavir

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (virologisches Ansprechen)ohne funktionales CYP2C19-Allel wird empfohlen.eine signifikant erhöhte Voriconazol- - Bei Patienten ohne

Exposition erwartet. funktionales

CYP2C19-Allel wird eineengmaschige klinische und

Laborwert-Überwachunghinsichtlich des Auftretensvon Nebenwirkungenempfohlen, die mit

Voriconazol in Verbindunggebracht werden können.

Wenn der Genotyp nichtfestgestellt werden kann,sollte eine umfassende

Überwachung hinsichtlich

Sicherheit und Wirksamkeitdurchgeführt werden.

Fluconazol 200 mg Die Konzentrationen von Atazanavir und Es ist keineeinmal täglich Fluconazol wurden durch die gemeinsame Dosisanpassung für(Atazanavir 300 mg und Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Fluconazol und Atazanavir

Ritonavir 100 mg einmal Fluconazol nicht signifikant verändert. erforderlich.täglich)

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifabutin 150 mg Rifabutin-AUC: ↑48 % (↑19 % ↑84 %)** Zusammen mit Atazanavirzweimal wöchentlich Rifabutin-Cmax: ↑149 % (↑103 % angewendet, ist die(Atazanavir 300 mg und ↑206 %)** empfohlene Dosis für

Ritonavir 100 mg einmal Rifabutin-Cmin: ↑40 % (↑5 % ↑87 %)** Rifabutin 150 mg dreimaltäglich) wöchentlich an festen25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: ↑990 % Tagen (z. B. Montag-(↑714 % ↑1.361 %)** Mittwoch-Freitag).25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmax: ↑677 % Aufgrund des zu(↑513 % ↑883 %)** erwartenden Anstiegs der25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmin: ↑1045 % Rifabutin-Exposition ist ein(↑715 % ↑1.510 %)** verstärktes Monitoringbzgl. Rifabutin-assoziierter

**Verglichen mit Rifabutin 150 mg Nebenwirkungeneinmal täglich allein. Gesamt-Rifabutin einschließlich Neutropenieund 25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: und Uveitis sicherzustellen.↑119 % (↑78 % ↑169 %). Eine weitere

Dosisreduzierung von

In früheren Studien wurde die Rifabutin auf 150 mg

Pharmakokinetik von Atazanavir durch zweimal wöchentlich an

Rifabutin nicht verändert. festen Tagen wird bei

Patienten empfohlen, diedie 150 mg-Dosis dreimalwöchentlich nichtvertragen. Dabei ist zubedenken, dass die zweimalwöchentliche Dosis von150 mg möglicherweisekeine optimale Rifabutin-

Exposition darstellt, waszum Risiko einer

Rifamycin-Resistenz und

Therapieversagen führenkann. Es ist keine

Dosisanpassung für

Atazanavir erforderlich.

Rifampicin Rifampicin ist ein starker Die Kombination von

CYP3A4-Induktor und verursacht Rifampicin und Atazanavirnachweislich eine 72%ige Abnahme der ist kontraindiziert (siehe

Atazanavir-AUC, was zu virologischem Abschnitt 4.3).

Versagen und Resistenzentwicklungführen kann. Bei Versuchen, dieverminderte Exposition durch eine

Dosissteigerung von Atazanavir oderanderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavirzu kompensieren, wurden sehr häufig

Leberreaktionen beobachtet.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIPSYCHOTIKA

Quetiapin Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Die gleichzeitige

Atazanavir ist eine Erhöhung der Anwendung von Quetiapin

Quetiapinkonzentration zu erwarten. mit Atazanavir istkontraindiziert, da

Atazanavir die Toxizitätvon Quetiapin erhöhenkann. Erhöhte Quetiapin-

Plasmakonzentrationenkönnen zum Koma führen(siehe Abschnitt 4.3).

Lurasidon Atazanavir kann aufgrund von CYP3A4- Die gleichzeitige

Inhibition die Plasmaspiegel von Anwendung von Lurasidon

Lurasidon erhöhen. mit Atazanavir istkontraindiziert, da dies die

Lurasidon-bedingte

Toxizität erhöhen kann(siehe Abschnitt 4.3).

SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE

H2-Rezeptor-Antagonisten

Ohne Tenofovir

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der Bei Patienten, die keinempfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovir einnehmen:

Famotidin 20 mg Atazanavir-AUC: ↓18 % (↓25 % ↑1 %) Bei Anwendung vonzweimal täglich Atazanavir-Cmax: ↓20 % (↓32 % ↓7 %) Atazanavir 300 mg und

Atazanavir-Cmin: ↔1 % (↓16 % ↑18 %) Ritonavir 100 mg

Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC: ↓23 % (↓32 % ↓14 %) zusammen mit einemzweimal täglich Atazanavir-Cmax: ↓23 % (↓33 % ↓12 %) H2-Rezeptor-Antagonisten

Atazanavir-Cmin: ↓20 % (↓31 % ↓8 %) soll eine Dosierung

Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer äquivalent zu Famotidin

Dosierung von 400/100 mg einmal täglich 20 mg zweimal täglich

Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC: ↔3 % (↓14 % ↑22 %) nicht überschritten werden.zweimal täglich Atazanavir-Cmax: ↔2 % (↓13 % ↑8 %) Wenn eine höhere

Atazanavir-Cmin: ↓14 % (↓32 % ↑8 %) Dosierung eines

H2-Rezeptor-Antagonistenerforderlich ist (z. B.

Famotidin 40 mg zweimaltäglich oder äquivalente

Dosierung), kann eine

Erhöhung der

Atazanavir/Ritonavir-Dosisvon 300/100 mg auf400/100 mg in Erwägunggezogen werden.

Mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil)

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der Bei Patienten, dieempfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovirdisoproxilfumar

Famotidin 20 mg Atazanavir-AUC: ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* at einnehmen:zweimal täglich Atazanavir-Cmax: ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Wenn Atazanavir/Ritonavir

Atazanavir-Cmin: ↓19 % (↓37 % ↑5 %)* gleichzeitig zusammen mit

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC: ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Tenofovirdisoproxilfumaratzweimal täglich Atazanavir-Cmax: ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* und einem H2-Rezeptor-

Atazanavir-Cmin: ↓25 % (↓47 % ↑7 %)* Antagonisten angewendetwerden soll, wird eine

Dosiserhöhung von

Atazanavir auf 400 mg mit100 mg Ritonavirempfohlen. Eine Dosis, die40 mg Famotidin zweimal

Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der erhöhten täglich entspricht, sollte

Dosierung 400/100 mg einmal täglich nicht überschritten werden.

Famotidin 20 mg Atazanavir AUC: ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*zweimal täglich Atazanavir Cmax: ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*

Atazanavir Cmin: ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*

Famotidin 40 mg Atazanavir AUC: 2,3 % (↓13 %zweimal täglich ↑10 %)*

Atazanavir Cmax: 5 % (↓17 % ↑8,4 %)*

Atazanavir Cmin: 1,3 % (↓10 % ↑15)*

*Im Vergleich zu Atazanavir 300 mgeinmal täglich mit Ritonavir 100 mgeinmal täglich und

Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mgjeweils als Einmaldosis mit einer

Mahlzeit.

Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit

Ritonavir 100 mg ohne

Tenofovirdisoproxilfumarat wird erwartet,dass die Atazanavirkonzentrationenzusätzlich um 20 % verringert sind.

Der Mechanismus dieser Wechselwirkungist eine verringerte Löslichkeit von

Atazanavir, da H2-Blocker den pH-Wertim Magen erhöhen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Protonenpumpeninhibitoren

Omeprazol 40 mg Atazanavir (morgens): 2 h nach Die gleichzeitigeeinmal täglich Omeprazol Anwendung von Atazanavir(Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC: ↓61 % (↓65 % ↓55 %) mit Ritonavir undeinmal täglich mit Atazanavir-Cmax: ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Protonenpumpeninhibitoren

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir-Cmin: ↓65 % (↓71 % ↓59 %) wird nicht empfohlen. Wenntäglich) die Kombination als

Omeprazol 20 mg Atazanavir (morgens): 1 h nach unvermeidbar beurteilt wird,einmal täglich Omeprazol wird eine engmaschige(Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC: ↓30 % (↓43 % ↓14 %)* klinische Überwachung ineinmal täglich mit Atazanavir-Cmax: ↓31 % (↓42 % ↓17 %)* Kombination mit einer

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir-Cmin: ↓31 % (↓46 % ↓12 %)* Dosiserhöhung vontäglich) Atazanavir auf 400 mg mit

*Verglichen mit Atazanavir 300 mg 100 mg Ritonavir empfohlen;einmal täglich und Ritonavir 100 mg Dosierungen voneinmal täglich. Protonenpumpeninhibitorenvergleichbar mit Omeprazol

Die Verringerung von AUC, Cmax und Cmin 20 mg sollten nichtwurde nicht abgeschwächt, wenn eine überschritten werden. (sieheerhöhte Dosis von Atazanavir/Ritonavir Abschnitt 4.4).(400/100 mg einmal täglich) um12 Stunden zeitlich von Omeprazolgetrennt wurde. Obwohl dies nichtuntersucht wurde, werden für andere

Protonenpumpeninhibitoren ähnliche

Ergebnisse erwartet. Die Verringerung der

Atazanavir-Exposition könnte die

Wirksamkeit von Atazanavir negativbeeinflussen. Der Mechanismus der

Wechselwirkung ist eine verringerte

Löslichkeit von Atazanavir, da durch

Protonenpumpeninhibitoren der pH-Wertim Magen angehoben wird.

Antazida und gepufferte Verringerte Atazanavir-Plasmaspiegel Atazanavir sollte zwei

Arzneimittel können in Folge eines erhöhten Stunden vor oder eine Stundegastrischen pH-Wertes auftreten, wenn nach Antazida oder

Antazida, einschließlich gepufferter gepufferten Arzneimitteln

Arzneimittel, zusammen mit Atazanavir eingenommen werden.eingenommen werden.

ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige

Alfuzosinkonzentrationen, die zu Anwendung von Alfuzosin

Hypotonie führen können. Der mit Atazanavir ist

Mechanismus der Wechselwirkung ist die kontraindiziert (siehe

CYP3A4-Hemmung durch Atazanavir Abschnitt 4.3).und/oder Ritonavir.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIKOAGULANTIEN

Direkt wirkende orale Antikoagulantien (DOACs)

Apixaban Potenzial für erhöhte Apixaban- und Die gleichzeitige

Rivaroxaban Rivaroxaban-Konzentrationen, die zu Anwendung von Apixabaneinem höheren Blutungsrisiko führen oder Rivaroxaban undkönnen. Atazanavir mit Ritonavirwird nicht empfohlen.

Der Mechanismus der Interaktion ist die

Hemmung von CYP3A4/und P-gp durch

Atazanavir/Ritonavir.

Ritonavir ist ein starker Inhibitor sowohlvon CYP3A4 als auch von P-gp.

Atazanavir ist ein Inhibitor von CYP3A4.

Die mögliche Hemmung von P-gp durch

Atazanavir ist unbekannt und kann nichtausgeschlossen werden.

Dabigatran Potenzial für erhöhte Dabigatran- Die gleichzeitige

Konzentrationen, die zu einem höheren Anwendung von

Blutungsrisiko führen können. Der Dabigatran und Atazanavir

Mechanismus der Interaktion ist die P-gp- mit Ritonavir wird nicht

Hemmung. empfohlen.

Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer.

Eine mögliche P-gp-Hemmung durch

Atazanavir ist unbekannt und kann nichtausgeschlossen werden.

Edoxaban Potenzial für erhöhte Edoxaban- Edoxaban sollte in

Konzentrationen, die zu einem höheren Kombination mit

Blutungsrisiko führen können. Der Atazanavir mit Vorsicht

Mechanismus der Interaktion ist die P-gp- angewendet werden.

Hemmung durch Atazanavir/Ritonavir.

In den Abschnitten 4.2 und

Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer. 4.5 der Fachinformationvon Edoxaban finden sich

Eine mögliche P-gp-Hemmung durch geeignete

Atazanavir ist unbekannt und kann nicht Dosierungsempfehlungenausgeschlossen werden. für die gleichzeitige

Anwendung von Edoxabanmit P-gp-Inhibitoren.

Warfarin Die gleichzeitige Anwendung von Es wird empfohlen, dass die

Atazanavir kann zu einer Zunahme oder International Normalised

Abnahme der Warfarin-Konzentrationen Ratio (INR) während derführen. Behandlung mit Atazanavir,besonders zu

Therapiebeginn, sorgfältigüberwacht wird.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTIEPILEPTIKA

Carbamazepin Atazanavir kann aufgrund von Carbamazepin in

CYP3A4-Inhibition die Plasmaspiegel von Kombination mit

Carbamazepin erhöhen. Atazanavir (mit oder ohne

Aufgrund der Enzym-induzierenden Ritonavir) ist aufgrund des

Wirkung von Carbamazepin kann eine Risikos für den Verlust des

Verringerung der Atazanavir-Exposition virologischen Ansprechensnicht ausgeschlossen werden. und einer

Resistenzentwicklungkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Das virologische

Ansprechen des Patientensollte engmaschigüberwacht werden.

Phenytoin, Ritonavir kann aufgrund von CYP2C9- Phenobarbital und

Phenobarbital und CYP2C19-Inhibition die Phenytoin in Kombination

Plasmaspiegel von Phenytoin und/oder mit Atazanavir (mit oder

Phenobarbital senken. ohne Ritonavir) sindaufgrund des Risikos für

Aufgrund der Enzym-induzierenden den Verlust des

Wirkung von Phenytoin/Phenobarbital virologischen Ansprechenskann eine Verringerung der Atazanavir- und einer

Exposition nicht ausgeschlossen werden. Resistenzentwicklungkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Das virologische

Ansprechen des Patientensollte engmaschigüberwacht werden.

Lamotrigin Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin sollte in

Lamotrigin mit Atazanavir/Ritonavir kann Kombination mitaufgrund einer UGT1A4-Induktion die Atazanavir/Ritonavir mit

Lamotrigin-Plasmakonzentrationen Vorsicht angewendetverringern. werden.

Falls nötig, sind die

Lamotrigin-

Konzentrationen zuüberwachen und die Dosisist entsprechendanzupassen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPRESSIVA

Antineoplastische Mittel

Apalutamid Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitigedie Induktion von CYP3A4 durch Anwendung mit Atazanavir

Apalutamid und die Hemmung von (mit oder ohne Ritonavir)

CYP3A4 durch Atazanavir/Ritonavir. ist aufgrund einer potenziellreduzierten Atazanavir- und

Ritonavir-

Plasmakonzentration mitanschließendem Verlust desvirologischen Ansprechensund einer möglichen

Resistenz gegen die Klasseder Proteaseinhibitorenkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Darüberhinaus können die

Serumkonzentrationen von

Apalutamid beigleichzeitiger Anwendungvon Atazanavir/Ritonavirerhöht sein, was in der

Folge möglicherweise zuschwerwiegendenunerwünschten Ereignissenwie Krampfanfällen führenkann.

Encorafenib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitigedie Hemmung von CYP3A4 durch Anwendung von

Atazanavir und/oder Ritonavir. Encorafenib und Atazanavir(mit oder ohne Ritonavir)ist aufgrund einesmöglichen Verlusts desvirologischen Ansprechens,einer Resistenzentwicklung,einer Erhöhung der

Encorafenib-

Plasmakonzentration undeines daraus entstehenden

Risikos schwerwiegenderunerwünschter Ereignisse,wie z. B. Verlängerung des

QT-Intervalls,kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Ivosidenib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitigedie Hemmung von CYP3A4 durch Anwendung von Ivosidenib

Atazanavir und/oder Ritonavir. und Atazanavir (mit oderohne Ritonavir) istaufgrund eines möglichen

Verlusts des virologischen

Ansprechens, einer

Resistenzentwicklung, einer

Erhöhung der Ivosidenib-

Plasmakonzentration undeines daraus entstehenden

Risikos schwerwiegenderunerwünschter Ereignisse,wie z. B. Verlängerung des

QT-Intervalls,kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und kann Wenn Atazanavir

Auswirkungen auf den Metabolismus von zusammen mit Irinotecan

Irinotecan haben, was zu einer erhöhten angewendet wird, sollten

Irinotecan-Toxizität führen kann. die Patienten engmaschigauf mit Irinotecanassoziierte

Nebenwirkungenüberwacht werden.

Cyclosporin Die Konzentrationen dieser Eine engmaschigere

Tacrolimus Immunsuppressiva können bei Überwachung der

Sirolimus gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir therapeutischenaufgrund der Hemmung von CYP3A4 Konzentrationen diesererhöht sein. Arzneimittel wird bis zur

Stabilisierung der

Plasmaspiegel empfohlen.

KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE

Antiarrhythmika

Amiodaron, Lidocain Konzentrationen dieser Antiarrhythmika Vorsicht ist geboten und es(systemisch), Chinidin können bei gleichzeitiger Anwendung von wird, sofern möglich, eine

Atazanavir erhöht sein. Der Überwachung der

Wechselwirkungsmechanismus von therapeutischen

Amiodaron oder Lidocain (systemisch) Konzentration empfohlen.und Atazanavir beruht auf der Hemmung Die gleichzeitigevon CYP3A. Chinidin hat eine geringe Anwendung von Chinidintherapeutische Breite und ist aufgrund der ist kontraindiziert (siehemöglichen Hemmung von CYP3A durch Abschnitt 4.3).

Atazanavir kontraindiziert.

Calciumkanalblocker

Bepridil Atazanavir darf nicht in Kombination mit Die gleichzeitige

Arzneimitteln angewendet werden, die ein Anwendung mit Bepridil ist

Substrat von CYP3A4 sind und eine enge kontraindiziert (siehetherapeutische Breite haben. Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Diltiazem 180 mg Diltiazem-AUC: ↑125 % (↑109 % Eine anfänglicheeinmal täglich ↑141 %) Dosisreduktion von(Atazanavir 400 mg Diltiazem-Cmax: ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Diltiazem um 50 % miteinmal täglich) Diltiazem-Cmin: ↑142 % (↑114 % ↑173 %) nachfolgender

Dosistitration nach Bedarf

Desacetyl-Diltiazem-AUC: ↑165 % und unter(↑145 % ↑187 %) EKG-Überwachung wird

Desacetyl-Diltiazem-Cmax: ↑172 % empfohlen.(↑144 % ↑203 %)

Desacetyl-Diltiazem-Cmin: ↑121 %(↑102 % ↑142 %)

Es wurde keine signifikante Auswirkungauf Atazanavir-Konzentrationenbeobachtet. Im Vergleich zu Atazanavirallein war ein erhöhtes maximales

PR-Intervall zu beobachten. Diegleichzeitige Anwendung von Diltiazemund Atazanavir/Ritonavir wurde nichtuntersucht.

Der Mechanismus der Wechselwirkungvon Diltiazem und Atazanavir ist die

Hemmung von CYP3A4.

Verapamil Serumkonzentrationen von Verapamil Bei gleichzeitigerkönnen durch Atazanavir aufgrund der Anwendung von Verapamil

Hemmung von CYP3A4 erhöht sein. und Atazanavir ist Vorsichtgeboten.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

KORTIKOSTEROIDE

Dexamethason und Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitigeandere Kortikosteroide Dexamethason oder anderen Anwendung mit(alle Arten der Kortikosteroiden, die CYP3A induzieren, Kortikosteroiden (alle Arten

Anwendung) kann zu einem Verlust der therapeutischen der Anwendung), die über

Wirkung von Atazanavir und zur CYP3A metabolisiert

Entwicklung einer Resistenz gegen werden, insbesondere bei

Atazanavir und/oder Ritonavir führen. Die Langzeitanwendung, kann

Anwendung alternativer Kortikosteroide das Risiko für dieist in Erwägung zu ziehen. Entwicklung systemischer

Kortikosteroid-Effekte,

Der Mechanismus der Wechselwirkung ist einschließlich Cushing-die Induktion von CYP3A4 durch Syndrom und

Dexamethason und die Hemmung von Nebennierensuppression,

CYP3A4 durch Atazanavir und/oder erhöhen. Der potenzielle

Ritonavir. Nutzen einer Behandlungsollte gegenüber dem

Risiko systemischer

Kortikosteroid-Effekteabgewogen werden.

Für die gleichzeitige

Anwendung kutanverabreichter

Kortikosteroide, dieempfindlich für eine

CYP3A-Hemmung sind,sind Informationen über

Bedingungen oder

Anwendungen, die diesystemische Absorption des

Kortikosteroids erhöhen,der jeweiligen

Fachinformation zuentnehmen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

Fluticasonpropionat Die Plasmaspiegel von Eine gleichzeitige50 µg intranasal viermal Fluticasonpropionat stiegen signifikant an, Anwendung vontäglich über 7 Tage während die endogenen Kortisonspiegel Atazanavir/Ritonavir mitangewendet um etwa 86 % sanken (90 % diesen durch CYP3A4(Ritonavir 100 mg Konfidenzintervall 82-89 %). Deutlichere metabolisierten

Kapseln zweimal täglich) Auswirkungen sind möglicherweise nach Glukokortikoiden wird

Inhalation von Fluticasonpropionat zu nicht empfohlen, es sei

Und erwarten. Systemische kortikosteroide denn der mögliche Nutzen

Wirkungen einschließlich Cushing- einer Behandlung

Inhalative/nasale Syndrom und Suppression der überwiegt die Risiken

Kortikosteroide Nebennierenfunktion wurden bei Patienten systemischerberichtet, die Ritonavir zusammen mit kortikosteroider Wirkungeninhalativ oder intranasal angewendetem (siehe Abschnitt 4.4). Eine

Fluticasonpropionat erhielten. Diese Reduktion derkönnten ebenso bei anderen Kortikosteroiddosis

Kortikosteroiden (z. B. Budesonid) zusammen mit einerauftreten, die über P450 3A metabolisiert engmaschigenwerden. Die Auswirkungen einer hohen Überwachung der lokalensystemischen Fluticason-Exposition auf und systemischenden Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher Wirkungen sollte inunbekannt. Der Mechanismus dieser Betracht gezogen werden,

Wechselwirkung ist die Hemmung von oder es sollte ein Wechsel

CYP3A4. auf ein Glukokortikoid, daskein Substrat von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von darstellt (z. B.

Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) und Beclometason), erwogenanderen inhalativen/nasalen werden. Darüber hinaus

Kortikosteroiden führt voraussichtlich zu muss möglicherweise imdenselben Wirkungen. Falle eines Absetzens der

Glukokortikoide eineschrittweise Dosisreduktionüber einen längeren

Zeitraum erfolgen.

Die gleichzeitige

Anwendunginhalativer/nasaler

Kortikosteroide mit

Atazanavir (mit oder ohne

Ritonavir) kann die

Plasmakonzentrationen derinhalativen/nasalen

Kortikosteroide erhöhen.

Mit Vorsicht anwenden.

Ziehen Sie Alternativen zuinhalativen/nasalen

Kortikosteroiden in

Betracht, insbesondere bei

Langzeitanwendung.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

EREKTILE DYSFUNKTION

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil, Tadalafil, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil Patienten müssen vor

Vardenafil werden durch CYP3A4 metabolisiert. Die diesen möglichengleichzeitige Anwendung mit Atazanavir Nebenwirkungen gewarntkann zu einer erhöhten Konzentration des werden, wenn sie

PDE5-Inhibitors und einem vermehrten PDE5-Inhibitoren zur

Auftreten von mit PDE5-Inhibitoren Behandlung der erektilenassoziierten Nebenwirkungen, Dysfunktion zusammen miteinschließlich Hypotonie, Sehstörungen Atazanavir anwendenund Priapismus, führen. Der Mechanismus (siehe Abschnitt 4.4).dieser Wechselwirkung ist die Hemmung Siehe auch PULMONALEvon CYP3A4. ARTERIELLE

HYPERTONIE in dieser

Tabelle für zusätzliche

Information zurgleichzeitigen Anwendungvon Atazanavir mit

GONADOTROPIN-RELEASING-HORMON(GnRH)-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Elagolix Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitigeeine erwartete Erhöhung der Elagolix- Anwendung von Elagolix

Exposition bei Vorhandensein einer 200 mg zweimal täglich mit

Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir Atazanavir (mit oder ohneund/oder Ritonavir. Ritonavir) über mehr als1 Monat wird aufgrund despotenziellen Risikosunerwünschter Ereignissewie Knochenverlust und

Erhöhungen der

Lebertransaminasen nichtempfohlen. Diegleichzeitige Anwendungvon Elagolix 150 mgeinmal täglich mit

Atazanavir (mit oder ohne

Ritonavir) ist auf einen

Zeitraum von 6 Monaten zubegrenzen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

KINASE-INHIBITOREN

Fostamatinib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitigedie Hemmung von CYP3A4 durch Anwendung von

Atazanavir und/oder Ritonavir. Fostamatinib mit

Atazanavir (mit oder ohne

Ritonavir) kann die

Plasmakonzentration von

R406, dem aktiven

Metaboliten von

Fostamatinib, erhöhen. Esist auf Toxizitäten im

Zusammenhang mit der

R406-Exposition zuüberwachen, die zudosisbedingtenunerwünschten Ereignissenwie Hepatotoxizität und

Neutropenie führen kann.

Eine Dosisreduktion von

Fostamatinib kannerforderlich sein.

PFLANZLICHE HEILMITTEL

Johanniskraut Es ist zu erwarten, dass eine gleichzeitige Die gleichzeitige(Hypericum perforatum) Anwendung von Johanniskraut mit Anwendung von Atazanavir

Atazanavir zu einer signifikanten zusammen mit Präparaten,

Reduktion der Plasmaspiegel von die Johanniskraut enthalten,

Atazanavir führen kann. Dieser Effekt ist kontraindiziert.kann durch Induktion von CYP3A4hervorgerufen werden. Es besteht das

Risiko eines Therapieversagens sowieeiner Resistenzentwicklung (siehe

Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol 25 μg + Ethinylestradiol-AUC: ↓19 % (↓25 % Bei gleichzeitiger

Norgestimat ↓13 %) Anwendung eines oralen(Atazanavir 300 mg Ethinylestradiol-Cmax: ↓16 % (↓26 % Kontrazeptivums miteinmal täglich mit ↓5 %) Atazanavir/Ritonavir wird

Ritonavir 100 mg einmal Ethinylestradiol-Cmin: ↓37 % (↓45 % empfohlen, dass das oraletäglich) ↓29 %) Kontrazeptivum mindestens30 µg Ethinylestradiol

Norgestimat-AUC: ↑85 % (↑67 % enthalten sollte. Die↑105 %) Patientin sollte auf die

Norgestimat-Cmax: ↑68 % (↑51 % ↑88 %) strikte Einhaltung des

Norgestimat-Cmin: ↑102 % (↑77 % Dosierungsschemas für das↑131 %) Kontrazeptivumhingewiesen werden. Die

Während die Konzentration von gleichzeitige Anwendung

Ethinylestradiol durch die Einnahme von von Atazanavir/Ritonavir

Atazanavir allein erhöht wurde (aufgrund mit anderen hormonellender Hemmung von sowohl UGT als auch Kontrazeptiva oder oralen

CYP3A4), war der Nettoeffekt von Kontrazeptiva, welche

Atazanavir/Ritonavir eine Senkung des andere Gestagene als

Ethinylestradiolspiegels aufgrund der Norgestimat enthalten,induzierenden Wirkung von Ritonavir. wurde nicht untersucht undsollte deshalb vermieden

Die Erhöhung der Gestagenexposition werden. Eine anderekann zu entsprechenden Nebenwirkungen zuverlässige Methode zurführen (z. B. Insulinresistenz, Empfängnisverhütung

Dyslipidämie, Akne und sollte in Betracht gezogen

Schmierblutungen) und dadurch werden.möglicherweise die Compliancebeeinflussen.

Ethinylestradiol 35 µg + Ethinylestradiol AUC: ↑48 % (↑31 %

Norethindron ↑68 %)(Atazanavir 400 mg Ethinylestradiol Cmax: ↑15 % (↓1 %einmal täglich) ↑32 %)

Ethinylestradiol Cmin: ↑91 % (↑57 %↑133 %)

Norethindron-AUC: ↑110 % (↑68 %↑162 %)

Norethindron-Cmax: ↑67 % (↑42 %↑196 %)

Norethindron-Cmin: ↑262 % (↑157 %↑409 %)

Die Erhöhung der Gestagenexpositionkann zu entsprechenden Nebenwirkungenführen (z. B. Insulinresistenz,

Dyslipidämie, Akne und

Schmierblutungen) und dadurchmöglicherweise die Compliancebeeinflussen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Simvastatin Der Metabolismus von Simvastatin und Die gleichzeitige

Lovastatin ist stark abhängig von Anwendung von

Lovastatin CYP3A4, eine gleichzeitige Anwendung Simvastatin oder Lovastatinmit Atazanavir kann zu erhöhten mit Atazanavir ist

Konzentrationen führen. kontraindiziert aufgrundeines erhöhten Risikos für

Myopathien einschließlich

Rhabdomyolyse (siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin Das Risiko für Myopathien einschließlich Die gleichzeitige

Rhabdomyolyse kann auch erhöht sein in Anwendung von

Kombination mit Atorvastatin, das Atorvastatin mit Atazanavirebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert wird nicht empfohlen.wird. Wenn die Anwendung von

Atorvastatin unbedingterforderlich ist, sollte dieniedrigstmögliche Dosisvon Atorvastatin beiengmaschigen

Sicherheitskontrollenangewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht wurde, Es ist Vorsicht geboten.

Fluvastatin besteht die Möglichkeit einer Erhöhungder Pravastatin- oder Fluvastatin-

Exposition, wenn diese zusammen mit

Proteaseinhibitoren angewendet werden.

Pravastatin wird nicht durch CYP3A4metabolisiert. Fluvastatin wird teilweisedurch CYP2C9 metabolisiert.

Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe

Lomitapid Lomitapid ist für den Metabolismus stark Die gleichzeitigevon CYP3A4 abhängig, und die Anwendung von Lomitapidgemeinsame Anwendung von Atazanavir und Atazanavir mitmit Ritonavir kann zu erhöhten Ritonavir ist kontraindiziert

Konzentrationen führen. aufgrund eines potenziellen

Risikos für deutlich erhöhte

Transaminasewerte und

Hepatotoxizität (siehe

Abschnitt 4.3).

BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION

Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige

Atazanavir kann zu erhöhten Anwendung von Salmeterol

Konzentrationen von Salmeterol und mit Atazanavir wird nichtvermehrtem Auftreten von mit Salmeterol empfohlen (sieheassoziierten Nebenwirkungen führen. Abschnitt 4.4).

Der Mechanismus dieser Wechselwirkungist die Hemmung von CYP3A4 durch

Atazanavir und/oder Ritonavir.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

OPIOIDE

Buprenorphin, einmal Buprenorphin-AUC: ↑67 % Bei gemeinsamertäglich, stabile Buprenorphin-Cmax: ↑37 % Anwendung mit Atazanavir

Erhaltungsdosis Buprenorphin-Cmin: ↑69 % mit Ritonavir ist eine(Atazanavir 300 mg klinische Überwachungeinmal täglich mit Norbuprenorphin-AUC: ↑105 % bezüglich Sedierung und

Ritonavir 100 mg einmal Norbuprenorphin-Cmax: ↑61 % kognitiver Effektetäglich) Norbuprenorphin-Cmin: ↑101 % angezeigt. Eine Reduktionder Buprenorphindosis

Der Wechselwirkungsmechanismus ist kann in Betracht gezogen

CYP3A4- und UGT1A1-Hemmung. werden.

Die Konzentrationen von Atazanavir(wenn es mit Ritonavir gegeben wurde)waren nicht signifikant beeinträchtigt.

Methadon, stabile Es wurde keine signifikante Wirkung auf Es ist keine

Erhaltungsdosis die Methadonkonzentrationen beobachtet. Dosisanpassung notwendig,(Atazanavir 400 mg Da eine niedrige Dosis Ritonavir (100 mg wenn Methadon zusammeneinmal täglich) zweimal täglich) keine signifikante mit Atazanavir angewendet

Wirkung auf die wird.

Methadonkonzentrationen hatte, wird auf

Grundlage dieser Daten keine

Wechselwirkung erwartet, wenn

Methadon zusammen mit Atazanavirangewendet wird.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung mit Für Sildenafil zur

Atazanavir kann zu erhöhten Behandlung der

Konzentrationen des PDE5-Inhibitors und pulmonalen arteriellenvermehrtem Auftreten von mit Hypertonie wurde für eine

PDE5-Inhibitoren assoziierten gleichzeitige Anwendung

Nebenwirkungen führen. mit Atazanavir keinesichere und wirksame Dosis

Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ermittelt. Sildenafil istist die Hemmung von CYP3A4 durch kontraindiziert, wenn es zur

Atazanavir und/oder Ritonavir. Behandlung derpulmonalen arteriellen

Hypertonie eingesetzt wird(siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur

Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung

SEDATIVA

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam und Triazolam werden Gleichzeitige Anwendung

Triazolam weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. von Atazanavir mit

Eine gleichzeitige Anwendung mit Triazolam oder oral

Atazanavir kann einen starken angewendetem Midazolam

Konzentrationsanstieg dieser ist kontraindiziert (siehe

Benzodiazepine auslösen. Es wurde keine Abschnitt 4.3), während bei

Arzneimittelwechselwirkungsstudie gleichzeitiger Anwendunghinsichtlich der gemeinsamen Anwendung von Atazanavir mitvon Atazanavir mit Benzodiazepinen parenteral verabreichtemdurchgeführt. Durch Extrapolation von Midazolam Vorsicht

Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren geboten ist. Wennwerden deutlich höhere Atazanavir gleichzeitig mit

Plasmakonzentrationen erwartet, wenn parenteralen

Midazolam oral angewendet wird. Daten Darreichungsformen vonzur gleichzeitigen Anwendung mit Midazolam angewendetanderen Proteaseinhibitoren deuten auf wird, sollte dies auf einereinen möglichen 3- bis 4-fachen Anstieg Intensivstation oder in einerder Midazolam-Plasmaspiegel hin. ähnlichen Umgebungerfolgen, in der eineengmaschige Überwachungund entsprechendemedizinische Betreuung im

Falle einer Atemdepressionund/oder verlängerten

Sedierung gewährleistet ist.

Eine Dosisanpassung für

Midazolam sollte erwogenwerden, besonders wennmehr als eine Einzeldosis

Midazolam verabreichtwird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema(siehe Abschnitt 4.4)

Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahmevon:

- Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wirdnicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin, Phenytoin und

Phenobarbital ist kontraindiziert.

- Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig,sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davorangewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und alstägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden.

- Folgendes ist zu beachten:

- Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und

Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apixaban, Dabigatran oder

Rivaroxaban beeinflussen

- Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir ohne Ritonavir kann die

Atazanavirkonzentrationen beeinflussen

- Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazanavir ohne Ritonavir kann die

Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason alleine

- Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazanavir ohne Ritonavir angewendetwird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptivum nicht mehr als 30 µg

Ethinylestradiol enthält

- Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge)deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazanavir

Viatris mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt,dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424-182 wurde Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg)zusammen mit Zidovudin/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten

Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und bei13 von 21 (62 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom

Grad 3-4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424-182beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie(welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen (15 %),die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg behandelt wurden und viervon 20 Säuglingen (20 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 400/100 mgbehandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3-4. Es gab keine Hinweise auf einenpathologischen Ikterus und sechs von 40 Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine

Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Datensiehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazanavir Viatris mit Ritonavir während der

Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum

Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte einezusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine Übertragung von HIVauf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Rattenveränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilitätbeeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die

Atazanavir enthalten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit von Atazanavir in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimittelnwurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1.806 erwachsenen Patienten evaluiert, die einmaltäglich 400 mg Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 152 Wochenmaximale Behandlungsdauer) oder einmal täglich 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir(655 Patienten, 96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale

Behandlungsdauer) erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglicherhielten, und den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten,abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavirhäufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit 100 mg

Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, diesehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusammenhang mit Behandlungsschemataberichtet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20 %), Durchfall(10 %) und Ikterus (13 %). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavirerhielten, betrug die Häufigkeit eines Ikterus 19 %. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterusinnerhalb weniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten

Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großenprospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einerchronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangsnormaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregime gezeigt. Dieser Zusammenhangwurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige

Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Bewertung der Nebenwirkungen von Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen

Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäßfolgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems gelegentlich: Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: gelegentlich: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Anorexie, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Depressionen, Orientierungslosigkeit,

Angst, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anomale

Träume

Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen;gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope,

Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie

Augenerkrankungen: häufig: Ikterus der Augen

Herzerkrankungen: gelegentlich: Torsade de pointesa;selten: QTc-Verlängerunga, Ödem, Palpitation

Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Bluthochdruck

Erkrankungen der Atemwege, des gelegentlich: Dyspnoe

Brustraums und Mediastinums:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen,

Übelkeit, Dyspepsie;gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes

Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen,

Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen: häufig: Ikterus;gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasisa, Cholestasea;selten: Hepatosplenomegalie, Cholezystitisa

Erkrankungen der Haut und des häufig: Ausschlag;

Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Erythema multiformea,b, toxisches

Exanthema,b, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilieund systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)a,b,

Angioödema, Urticaria, Alopezie, Juckreiz;selten: Stevens-Johnson-Syndroma,b, vesikulobullöser

Ausschlag, Ekzem, Gefäßerweiterung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und gelegentlich: Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie;

Knochenerkrankungen: selten: Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: gelegentlich: Nierensteine, Hämaturie, Proteinurie,

Pollakisurie, interstitielle Nephritis; chronische

Nierenerkrankungaselten: Nierenschmerzen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und gelegentlich: Gynäkomastieder Brustdrüse:

Allgemeine Erkrankungen und häufig: Erschöpfung;

Beschwerden am Verabreichungsort: gelegentlich: Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber,

Asthenie;selten: anomaler Ganga Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeiterfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte,die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und anderen verfügbaren klinischen Studien erhaltenhatten (n = 2321).b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis)) vor; allerdings istder Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im

Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regime mit Atazanavir undeinem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet alserhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87 % Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des

Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37 % (6 % Grad 4). Unter denvorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmaltäglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53 % einen Anstiegdes Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg

Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von96 Wochen behandelt wurden, hatten 48 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe

Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2 %der Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten:erhöhte Kreatinkinase (7 %), erhöhte Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase(ALT/SGPT) (5 %), niedrige Neutrophilenzahl (5 %), erhöhte Aspartataminotransferase/Serum-

Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3 %) und erhöhte Lipase (3 %).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4

ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern,die 3 Monate bis unter 18 Jahre alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmenoder Kapseln erhielten, 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diese Studie war insgesamt mit dem von

Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Blockersten Grades (23 %) als auch zweiten Grades (1 %) berichtet. Die am häufigsten berichtete

Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins(≥ 2,6-fach ULN, Grad 3-4), die bei 45 % der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis11 Jahren Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen.

Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit demaus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete

Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte

Gesamtbilirubinspiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3-4; 16 %) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4;33 %), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verursacht. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT-

Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Infektion

Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer

Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei

Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiedebezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne

Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transaminase-Erhöhungen währendder Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von

Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt.

Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische

Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel-

Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohnedamit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR-Intervallsauftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazanavir sollte aus allgemeinen unterstützenden

Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des

Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die

Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülungerfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem

Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Atazanavir. Da

Atazanavir vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt,wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva für systemische Gabe, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE08

Wirkungsmechanismus

Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv dasvirusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindertauf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität(einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavirerhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu

Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangierenvom 3,5- bis 29-Fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs.

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavirerhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die

N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir(mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren

Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im

Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einerphänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische

Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter

Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n = 26)a> 20 % keine10-20 % keinea Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-

RNA ≥ 400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten

Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolatevon Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder

Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sieeine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, dieentweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30 %) den zuvorbei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phänotyp auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter

Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n = 35)a,b> 20 % M36, M46, I54, A71, V8210-20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind(HIV-RNA ≥ 400 Kopien/ml).b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen

Atazanavir + Ritonavir (Fold Change [FC]>5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im

Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San

Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet undspiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen

Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulationvon majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als an der Proteasehemmer-

Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nichtvorbehandelten Patienten, in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen

Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen

Dosiskombination Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten einmaltäglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zum Lopinavir/Ritonavir-

Arm eine vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beurteilt durch den Anteil der

Patienten mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5).

Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale

Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138a

Parameter Atazanavir/Ritonavirb Lopinavir/Ritonavirc(300 mg/100 mg einmal täglich) (400 mg/100 mg zweimal täglich)n = 440 n = 443

Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %

Alle Patientend 78 74 76 68

Differenzschätzung Woche 48: 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %][95 % KI]d Woche 96: 6,1 % [0,3 %, 12,0 %]

Per-Protocol-Analysee 86 91 89 89(n = 392f) (n = 352) (n = 372) (n = 331)

Differenzschätzunge Woche 48: -3 % [-7,6 %, 1,5 %][95 % KI] Woche 96: 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %]

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, % nach Ausgangswertd

HIV-RNA< 100.000 Kopien/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218)≥ 100.000 Kopien/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)

CD4-Zellzahl<50 Zellen/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48)50 bis <100 Zellen/mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29)100 bis < 200 Zellen/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134)≥ 200 Zellen/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)

HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml

Alle Patienten -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle Patienten 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3; nach Ausgangswert

HIV-RNA< 100.000 Kopien/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152)≥ 100.000 Kopien/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165)a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis810 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).b Atazanavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden.e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom

Prüfplan sind ausgeschlossen.f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema(siehe Abschnitt 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit

Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich und zwei NRTIs hatte nicht geboostertes

Atazanavir 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen

Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritonavir und zwei

NRTIs (n = 85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertetdurch den Anteil an Patienten mit HIV-RNA< 50 Kopien/ml: 78 % der Patienten auf ungeboostertem

Atazanavir und zwei NRTIs verglichen mit 75 % auf Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13 %) in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 6 (7 %) in der Gruppe mit

Atazanavir + Ritonavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mitungeboostertem Atazanavir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen Wert von

HIV-RNA> 500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine

Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen

Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der

Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavirgefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen(1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mitungeboostertem Atazanavir gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der

Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir (300/100 mgeinmal täglich) und Atazanavir/Saquinavir (400/1.200 mg einmal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir(400/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), jeweils in Kombination mit

Tenofovirdisoproxilfumarat (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und einem NRTI, bei Patienten verglichenwurde, bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen

Therapieregimen auftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthaltensein. Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen

Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34 % der Patienten einen PI, und 60 % der Patienten erhielteneinen NNRTI. 15 von 120 (13 %) Patienten im Behandlungsarm mit Atazanavir + Ritonavir und 17von 123 (14 %) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der

PI-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32 % der Studienpatienten hatten einen viralen

Stamm mit weniger als zwei NRTI-Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV-RNAgegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48a und in Woche 96 (Studie 045)

Parameter ATV/RTVb LPV/RTVc Zeitgemittelter(300 mg/100 mg einmal (400 mg/100 mg zweimal Unterschied ATV/RTV-täglich) täglich) LPV/RTVn = 120 n = 123 [97,5 % KId]

Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96

HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml

Alle -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14

Patienten (n = 90e) (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar)

Alle

Patienten 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) na na

HIV-RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginnf,g %(Responder/auswertbar)0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) na na3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) na na≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) na na

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle

Patienten 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 154(n = 94) (n = 60) na naa Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis1.543 Zellen/mm3 und der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6bis 5,88 log10 Kopien/ml).b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg

Tabletten einmal täglich).c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg

Tabletten einmal täglich).d Konfidenzintervall.e Anzahl der auswertbaren Patienten.f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden. LPV/RTV-

Responder, die die Therapie vor Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyseausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug53 % bzw. 43 % im ATV/RTV-Arm und 54 % bzw. 46 % im LPV/RTV-Arm.g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24,

V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu

Studienbeginn.na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der

HIV-RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und

Lopinavir + Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren konsistent, wenn die

Befunde der letzten Untersuchung ('Last observation carried forward“-Analysemethode) zur

Auswertung herangezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5 % Konfidenzintervall[-0,15; 0,36]). In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von

Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 55 %(40 %), bzw. bei 56 % (46 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen ('Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraumvon 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV-RNA-Veränderungen im Vergleich zum

Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für Nicht-

Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung ('Lastobservation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit

HIV-RNA< 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84 % (72 %), bzw.

bei 82 % (72 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der96-Wochen-Analyse insgesamt 48 % der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquinavir gegenüber Lopinavir und Ritonavir unterlegen ist.

Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavirbasiert auf Daten der multizentrischen, offenen klinischen Studie AI424-020, die bei Patienten im

Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täglich Atazanavir(Kapsel- oder Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oderohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir

Kapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindernwar der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 800 Zellen/mm3)und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log10 Kopien/ml(Bereich: 3,70 bis 5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswertfür die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100 bis 1157 Zellen/mm3) und der mittlere

Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis5,00 log10 Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre alt) in Woche 48(Studie AI424-020)

Parameter Therapienaiv Atazanavir vorbehandelt Atazanavir

Kapseln/Ritonavir Kapseln/Ritonavir(300 mg/100 mg einmal (300 mg/100 mg einmaltäglich) täglich)n = 16 n = 25

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %a

Alle Patienten 81 (13/16) 24 (6/25)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml, %a

Alle Patienten 88 (14/16) 32 (8/25)

Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3

Alle Patienten 293 (n=14b) 229 (n=14b)

HIV-RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginnc %(Responder/auswertbard)0-2 na 27 (4/15)3 na -≥ 4 na 0 (0/3)a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als 'Versagen' betrachtet wurden.b Anzahl der auswertbaren Patienten.c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,

V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,

G73ACST, T74P, N83D, L89V.d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn.na = Nicht zutreffend.

Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei

HIV-infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiedebeobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition.

Bei HIV-infizierten Patienten (n = 33, kombinierte Studien) ergab eine Mehrfachgabe mit 300 mg

Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches

Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von 4.466 (42 %) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei654 (76 %) ng/ml bzw. 44.185 (51 %) ng*h/ml.

Bei HIV-infizierten Patienten (n = 13) ergab eine Mehrfachgabe von Atazanavir 400 mg (ohne

Ritonavir) einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir Cmax von2.298 (71) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel(CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14.874 (91) ng*h/ml.

Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeit optimiert die

Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von 300 mg

Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUC von 33 %und einen Anstieg von 40 % der Cmax und der 24-Stunden-Konzentration von Atazanavir im Vergleichzur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen

Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax lag mit 11 %im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden-Konzentration war nach einer fettreichen Mahlzeitaufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33 % erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder mit einer leichten

Mahlzeit oder mit einer fettreichen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und Cmaxum etwa 25 % im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zuerhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86 % anmenschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1-saures Glycoprotein und an Albumin (89 % bzw. 86 % bei 1.000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-

Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einerleichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Studien am Menschen und in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass

Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechseltwird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeitausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N-Dealkylierung und Hydrolyse. Im

Blutkreislauf wurden zwei Metaboliten von Atazanavir gefunden. Keiner der beiden Metabolitenzeigte in-vitro eine antivirale Aktivität.

Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir wurden 79 % bzw. 13 % der gesamten

Radioaktivität in den Faeces bzw. im Urin wieder gefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zuungefähr 20 % beziehungsweise 7 % der eingenommenen Dosis in den Faeces bzw. im Urin. Nach2-wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedenedurchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7 %. Bei HIV-infizierten erwachsenen

Patienten (n = 33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines

Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady-State nach Einnahme von 300 mg täglichzusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7 % dergenommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Einnahme von Atazanavir mit

Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde nach

Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter

Nierenfunktion untersucht (n = 20), einschließlich Dialyse-Patienten. Trotz einiger Einschränkungen(z. B. dass die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die

Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei

Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30 % bis 50 %verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgang ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und4.4.).

Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurdebei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit

Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer 400-mg-Einzeldosis untersucht. Diemittlere AUC(0-∞) war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 42 % höher als beigesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die

Auswirkungen von eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer

Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die

Atazanavirkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer

Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen

Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- oder geschlechtsbedingtenklinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien der

Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von

Atazanavir.

Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Kapselnzusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infiziertenschwangeren Frauen nach einer Mahlzeit

Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg

Pharmakokinetischer 2. Trimester 3. Trimester post partuma

Parameter (n = 9) (n = 20) (n = 36)

Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Geometrisches Mittel (CV%) (39) (48) (31)

AUC ng*h/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Geometrisches Mittel (CV%) (37) (43) (33)

C bmin ng/ml 663,78 668,48 1420,64

Geometrisches Mittel (CV%) (36) (50) (47)a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4-12 Wochen) waren ungefähr26-40 % höher als die historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten

Werte. Die Minimal-Atazanavir-Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr zweimal höherverglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten.b Cmin ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren

Clearance. Infolgedessen werden größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwertenbeobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kindern ähnliche geometrische

Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hundendurchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die

Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der

Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen,

Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen(männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestensgenauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Beiweiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten,12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und

Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei in-vitro Tests um 15 % gehemmt beieiner Atazanavir-Konzentration (30 µM), die dem 30-Fachen der freien Wirkstoffkonzentration von

Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten die Dauer des

Aktionspotentials (ADP90) in einer Studie an Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13 %. Veränderungendes Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des

QT-Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen,zweiwöchigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauffolgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten

Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nichtbekannt. Potenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nichtausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung solltein Fällen von Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavirden Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Rattenoder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Beiträchtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten undsterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4-fach über derhöchsten Dosis lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In

Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir inmaternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der

Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen

Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mgeinmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in-vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu

Chromosomen-Aberrationen. Bei in-vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerneim Knochenmark, keine DNA-Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativim UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen,die in-vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte

Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner

Leberadenome bei weiblichen Ratten ist wahrscheinlich Folge der, in Form von Einzelzellnekrosen,auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten

Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei

Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in-vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung,was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Magnesiumstearat

Kapselhülle Oberteil 150 mg

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Patentblau V (E131)

Gelatine

Kapselhülle Unterteil 150 mg

Titandioxid (E171)

Patentblau V (E131)

Gelatine

Kapselhülle Oberteil 200 mg

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Gelatine

Kapselhülle Unterteil 200 mg

Eisenoxid(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Titandioxid (E171)

Patentblau V (E131)

Gelatine

Kapselhülle Oberteil 300 mg

Eisenoxid(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselhülle Unterteil 300 mg

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Patentblau V (E131)

Gelatine

Schellack

Propylenglykol

Ammoniak-Lösung 10 %

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für Flaschen: Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 90 Tagen verwenden

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

150 mg

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blister mit 60, 60 x 1 (Einzeldosis) Kapseln.

PVC/PVDC/Aluminium-Blister mit 60, 60 x 1 (Einzeldosis) Kapseln.

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Schraubverschluss mit 60 Kapseln.

200 mg

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blister mit 60, 60 x 1 (Einzeldosis) Kapseln.

PVC/PVDC/Aluminium-Blister mit30, 60, 60 x 1 (Einzeldosis) Kapseln.

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Schraubverschluss mit 60 Kapseln.

300 mg

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blister mit 30, 30 x 1 (Einzeldosis) Kapseln.

PVC/PVDC/Aluminium-Blister mit 30, 30 x 1 (Einzeldosis) Kapseln.

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Schraubverschluss mit 30, 90 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

EU/1/16/1091/001

EU/1/16/1091/002

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EU/1/16/1091/004

EU/1/16/1091/005

EU/1/16/1091/006

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EU/1/16/1091/008

EU/1/16/1091/009

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EU/1/16/1091/011

EU/1/16/1091/012

EU/1/16/1091/013

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EU/1/16/1091/015

EU/1/16/1091/016

EU/1/16/1091/017

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. April 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.