Conținutul prospectului pentru medicamentul ASPAVELI 1080mg 54mg/ml soluție perfuzabilă SWORBIABPUBL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ASPAVELI 80 mg soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de 20 ml conține pegcetacoplan 80 mg.
Fiecare ml conține pegcetacoplan 54 mg.
Excipienți cu efect cunoscutFiecare ml conține sorbitol 41 mg.
Fiecare flacon conține sorbitol 820 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție perfuzabilă.
Soluție apoasă limpede, incoloră până la ușor gălbuie, cu pH 5,0.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ASPAVELI este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) care au anemie hemolitică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice. Trebuie luate în considerare autoadministrarea și perfuzia la domiciliu pentru pacienții care au tolerat bine tratamentul în centre de tratament cu experiență. Decizia cu privire la posibilitatea autoadministrării și a perfuziilor la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandările emise de medicul curant.
DozePegcetacoplan poate fi administrat de către un profesionist din domeniul sănătății sau de către pacient sau îngrijitor urmând instrucțiunile corespunzătoare.
Pegcetacoplan se administrează de două ori pe săptămână sub formă de perfuzie subcutanată în doză de 80 mg, cu un sistem de pompă de perfuzie pentru seringă disponibil pe piață care poate administra doze de până la 20 ml. Doza cu administrare de două ori pe săptămână trebuie administrată în Ziua 1 și Ziua 4 ale fiecărei săptămâni de tratament.
HPN este o boală cronică și se recomandă ca tratamentul cu ASPAVELI să continue pe toată durata vieții pacientului, până când este indicată clinic oprirea administrării acestui medicament (vezi pct. 4.4).
Pacienții care fac trecerea la ASPAVELI de la un inhibitor al C5
În primele 4 săptămâni, pegcetacoplan se administrează sub formă de doze subcutanate de 80 mg de două ori pe săptămână, în plus față de doza curentă de tratament cu inhibitor al C5 a pacientului, în vederea reducerii la minim a riscului de hemoliză la oprirea bruscă a tratamentului. După 4 săptămâni, pacientul trebuie să oprească administrarea inhibitorului C5 înainte de continuarea monoterapiei cu
ASPAVELI.
Nu a fost studiată trecerea de la alți inhibitori ai complementului decât eculizumab. Oprirea administrării altor inhibitori ai complementului înainte ca pegcetacoplanul să atingă starea de echilibru trebuie efectuată cu prudență (vezi pct. 5.2).
Ajustarea dozelorSchema de administrare poate fi modificată la 80 mg o dată la trei zile (de exemplu, Ziua 1, Ziua 4,
Ziua 7, Ziua 10, Ziua 13 și așa mai departe), dacă un pacient are un nivel de lactat dehidrogenază (LDH) mai mare de 2 × limita superioară a valorilor normale (LSN). În cazul unei creșteri a dozei,
LDH trebuie monitorizat de două ori pe săptămână timp de cel puțin 4 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Doză omisăÎn cazul omiterii unei doze de pegcetacoplan, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, apoi trebuie reluat programul obișnuit.
Grupe speciale de paciențiVârstniciCu toate că nu există diferențe aparente asociate vârstei, observate în studiile clinice, numărul de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Nu există dovezi care să indice faptul că sunt necesare precauții speciale pentru tratarea grupei de pacienți vârstnici.
Insuficiență renalăInsuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii (FC) pegcetacoplan; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de pegcetacoplan la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea pegcetacoplan la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepaticăSiguranța și eficacitatea pegcetacoplan nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică, însă nu se recomandă o ajustare a dozei, deoarece nu se preconizează ca insuficiența hepatică să aibă un impact asupra clearance-ului pegcetacoplan.
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea ASPAVELI la copiii cu HPN cu vârsta cuprinsă între 0 și < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Acest medicament nu trebuie utilizat la copii cu vârsta < 12 ani, deoarece nu sunt disponibile date non-clinice privind siguranța la această grupă de vârstă.
Mod de administrareASPAVELI trebuie administrat numai prin administrare subcutanată utilizând un sistem de pompă de perfuzie pentru seringă disponibil pe piață. Acest medicament poate fi autoadministrat. Atunci când este inițiată autoadministrarea, pacientul va fi instruit de către un profesionist din domeniul sănătății calificat în tehnicile de perfuzie, utilizarea unui sistem de pompă de perfuzie pentru seringă, păstrarea unei fișe de tratament, recunoașterea reacțiilor adverse posibile și măsurile care trebuie luate în caz că acestea apar.
ASPAVELI trebuie administrat prin perfuzie la nivelul abdomenului, șoldurilor, coapselor sau părții superioare a brațelor. Locurile perfuziei trebuie să fie situate la o distanță de cel puțin 7,5 cm unul de altul. Locurile de perfuzie trebuie rotite între administrări. Trebuie evitată administrarea perfuziei în zone în care pielea este sensibilă, învinețită, roșie sau întărită. Trebuie evitată administrarea perfuziei în zonele cu tatuaje, cicatrice sau vergeturi. Durata obișnuită a perfuziei este de aproximativ 30 minute (dacă se utilizează două locuri) sau de aproximativ 60 minute (dacă se utilizează un loc). Perfuzia trebuie inițiată prompt după extragerea acestui medicament în seringă. Administrarea trebuie efectuată în interval de 2 ore după pregătirea seringii. Pentru instrucțiuni privind pregătirea și administrarea prin perfuzie a medicamentului, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la pegcetacoplan sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Tratamentul cu pegcetacoplan nu trebuie inițiat la pacienți:
* cu infecție neremisă, provocată de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis,
Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae (vezi pct. 4.4).
* care nu sunt vaccinați în prezent împotriva Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și
Haemophilus influenzae, cu excepția cazului în care li se administrează tratament profilactic cu antibiotice adecvate, până la 2 săptămâni după vaccinare (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infecții grave provocate de bacterii încapsulate
Utilizarea pegcetacoplan poate predispune persoanele la infecții grave provocate de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae.
Pentru a reduce riscul de infecție, toți pacienții trebuie să fie vaccinați împotriva acestor bacterii, conform ghidurilor locale aplicabile, cu cel puțin 2 săptămâni înainte de administrarea de pegcetacoplan, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a tratamentului depășește riscul de apariție a unei infecții.
Pacienți cu istoric de vaccinare cunoscut
Înainte de administrarea tratamentului cu pegcetacoplan la pacienți cu istoric de vaccinare cunoscut, trebuie să existe siguranța că pacienților li s-au administrat vaccinuri împotriva bacteriilor încapsulate, incluzând Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis de tipurile A, C, W, Y și B și
Haemophilus influenzae de tip B în intervalul de 2 ani anterior inițierii administrării de pegcetacoplan.
Pacienți fără istoric de vaccinare cunoscut
La pacienții fără istoric de vaccinare cunoscut, vaccinurile necesare trebuie administrate cu cel puțin 2 săptămâni înainte de administrarea primei doze de pegcetacoplan. Dacă este indicat tratamentul imediat, vaccinurile necesare trebuie administrate cât mai curând posibil, iar pacientul trebuie tratat cu antibiotice adecvate, până la 2 săptămâni după vaccinare.
Monitorizarea pacienților pentru infecții grave
Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției grave. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
Toți pacienții trebuie monitorizați pentru semnele timpurii ale infecțiilor provocate de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae, evaluați imediat dacă se suspectează infecția și tratați cu antibiotice adecvate, dacă este necesar.
Pacienții trebuie să fie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru a solicita imediat asistență medicală. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre beneficiile și riscurile tratamentului cu pegcetacoplan.
HipersensibilitateS-au raportat reacții de hipersensibilitate. Dacă apare o reacție severă de hipersensibilitate (incluzând anafilaxie), perfuzia cu pegcetacoplan trebuie oprită imediat și trebuie instituit tratamentul adecvat.
Reacții la locul de injectareS-au raportat reacții la locul de injectare la utilizarea de pegcetacoplan subcutanat (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie instruiți în mod corespunzător cu privire la tehnica adecvată de injectare.
Monitorizare de laborator a HPN
Pacienții cu HPN cărora li se administrează pegcetacoplan trebuie monitorizați periodic pentru depistarea eventualei prezențe a semnelor și simptomelor de hemoliză, incluzând măsurarea valorilor
LDH, și pot necesita ajustarea dozei în cadrul schemei de administrare recomandate (vezi pct. 4.2).
Efecte asupra analizelor de laborator
Pot exista interferențe între reactivii pe bază de dioxid de siliciu din profilul de coagulare și pegcetacoplan, ceea ce duce la timp de tromboplastină parțial activată (aPTT) artificial prelungit; prin urmare, utilizarea reactivilor pe bază de dioxid de siliciu în profilurile de coagulare trebuie evitată.
Întreruperea tratamentului pentru HPNDacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu pegcetacoplan, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea eventualei prezențe a semnelor și simptomelor de hemoliză intravasculară gravă.
Hemoliza intravasculară gravă este identificată prin valori crescute ale LDH, împreună cu scăderea bruscă a dimensiunii clonelor HPN sau hemoglobinei, sau reapariția simptomelor cum ar fi oboseala, hemoglobinuria, durerea abdominală, dispneea, apariția unui event vascular advers major (incluzând tromboza), disfagia sau disfuncția erectilă. Dacă este necesară întreruperea administrării acestui medicament, trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă apare hemoliză gravă după oprirea administrării, trebuie luate în considerare următoarele proceduri/tratamente: transfuzie de sânge (masă eritrocitară), transfuzie de schimb, anticoagulare și corticosteroizi. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape timp de cel puțin 8 săptămâni de la ultima doză, reprezentând mai mult de 5 timpi de înjumătățire ai acestui medicament, pentru a permite eliminarea medicamentului (vezi pct. 5.2) pentru a detecta hemoliza gravă și alte reacții. În plus, trebuie luată în considerare întreruperea lentă.
Contracepția la femei aflate la vârsta fertilă
Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace pentru prevenirea sarcinii în timpul tratamentului cu pegcetacoplan și timp de cel puțin 8 săptămâni după ultima doză de pegcetacoplan (vezi pct. 4.6).
Acumulare de polietilenglicol (PEG)
ASPAVELI este un medicament PEGilat. Efectele potențiale pe termen lung ale acumulării PEG la nivelul rinichilor, plexului coroidian la nivel cerebral sau al altor organe nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.3). Se recomandă testarea de rutină a funcției renale prin analize de laborator.
Materiale educaționale
Toți medicii care intenționează să prescrie ASPAVELI trebuie să se asigure că au primit și s-au familiarizat cu materialul educațional pentru medici. Medicii trebuie să explice și să discute beneficiile și riscurile tratamentului cu ASPAVELI cu pacientul și să îi furnizeze pachetul cu informații pentru pacient și cardul pacientului. Pacientul trebuie instruit să solicite asistență medicală imediată dacă manifestă orice semn sau simptom de infecție gravă sau hipersensibilitate în timpul tratamentului cu
ASPAVELI, în special dacă semnele și simptomele indică infecție cu bacterii încapsulate.
Excipienți cu efect cunoscutConținutul de sorbitolASPAVELI 80 mg conține 820 mg sorbitol per fiecare flacon.
Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să ia/utilizeze acest medicament.
Conținutul de sodiuAcest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pe baza datelor in vitro, pegcetacoplan are un potențial redus de interacțiuni medicamentoase clinice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilăSe recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace pentru prevenirea sarcinii în timpul tratamentului cu pegcetacoplan și timp de cel puțin 8 săptămâni după ultima doză de pegcetacoplan. Pentru femeile care intenționează să rămână gravide, poate fi luată în considerare utilizarea de pegcetacoplan după o evaluare a riscurilor și beneficiilor (vezi 'Sarcina”).
SarcinaDatele provenite din utilizarea pegcetacoplan la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Pegcetacoplan nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
AlăptareaNu se cunoaște dacă pegcetacoplan se excretă în laptele uman. Potențialul de absorbție și efecte dăunătoare asupra sugarului alăptat nu este cunoscut. Datele la animale sugerează o excreție redusă (mai puțin de 1%, nesemnificativă din punct de vedere farmacologic) a pegcetacoplan în laptele de maimuță (vezi pct. 5.3). Este puțin probabil ca un sugar alăptat să prezinte o expunere relevantă clinic.
Este recomandat ca alăptarea să fie întreruptă pe perioada tratamentului cu pegcetacoplan.
FertilitateaNu sunt disponibile date provenite de la animale sau de la om cu privire la efectul pegcetacoplan asupra fertilității. În studiile de toxicitate nu au existat anomalii microscopice la nivelul organelor de reproducere masculine sau feminine la maimuțe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
ASPAVELI nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranțăReacțiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții tratați cu pegcetacoplan au fost reacțiile la locul de injectare: eritem la locul de injectare, prurit la locul de injectare, tumefiere la locul de injectare, durere la locul de injectare, echimoză la locul de injectare. Alte reacții adverse raportate la mai mult de 10% dintre pacienți în cadrul studiilor clinice au fost infecție la nivelul căilor respiratorii superioare, diaree, hemoliză, durere abdominală, cefalee, oboseală, pirexie, tuse, infecție la nivelul tractului urinar, complicație a vaccinării, durere la nivelul extremităților, amețeală, artralgie și durere de spate. Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost hemoliza și sepsisul.
Lista tabelară a reacțiilor adverseTabelul 1 prezintă reacțiile adverse observate din studiile clinice și din experiența ulterioară punerii pe piață cu pegcetacoplan la pacienți cu HPN. Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării
MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100) sau rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice1 și din experiența ulterioară punerii pe piață
Clasificarea MedDRA pe Frecvența Reacția adversă aparate, sisteme și organe
Infecții și infestări Foarte Infecție la nivelul căilor respiratorii superioare frecvente Infecție la nivelul tractului urinar
Frecvente Sepsis2
COVID-19Infecție gastro-intestinală
Infecție fungică
Infecție cutanată
Infecție bucală
Infecție auriculară
Infecție
Infecție la nivelul tractului respirator
Infecție virală
Infecție bacteriană
Infecție vaginală
Infecție oculară
Mai puțin Cervicită frecvente Infecție inghinală
Pneumonie
Abces nazal
TuberculozăCandidoză esofagiană
Pneumonie asociată cu COVID-19
Abces anal
Tulburări hematologice și limfatice Foarte Hemoliză frecvente
Frecvente Trombocitopenie
NeutropenieClasificarea MedDRA pe Frecvența Reacția adversă aparate, sisteme și organe
Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Hipokaliemie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte Cefalee frecvente Amețeală
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice și Foarte Tuse mediastinale frecvente
Frecvente Dispnee
Epistaxis
Durere orofaringiană
Congestie nazală
Tulburări gastro-intestinale Foarte Durere abdominală frecvente Diaree
Frecvente Greață
Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Eritem subcutanat Erupție cutanată tranzitorie
Mai puțin Urticarie3 frecvente
Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte Artralgie țesutului conjunctiv frecvente Dorsalgie
Durere la nivelul extremităților
Frecvente Mialgie
Spasme musculare
Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Afectare renală acută
Cromaturie
Tulburări generale și la nivelul Foarte Eritem la locul de injectare locului de administrare frecvente Prurit la locul de injectare
Edem la locul de injectare
Echimoză la locul de injectare
ObosealăPirexieDurere la locul de injectare
Frecvente Reacție la locul de injectare
Indurație la locul de injectare
Investigații diagnostice Frecvente Valori crescute ale alanin-aminotransferazei
Valori crescute ale bilirubinei
Leziuni, intoxicații și complicații Foarte Complicație a vaccinării4 legate de procedurile utilizate frecvente 1Studiile APL2-308, APL2-302, APL2-202, APL2-CP-PNH-204 și APL-CP0514 la pacienți cu HPN.
Termenii similari din punct de vedere medical sunt grupați, după caz, pe baza conceptului medical similar. 2Sepsisul include un caz de șoc septic. 3Estimare pe baza experienței ulterioare punerii pe piață. 4Complicațiile vaccinării au fost asociate vaccinărilor obligatorii.
Descrierea anumitor reacții adverseInfecțiiPe baza mecanismului său de acțiune, utilizarea pegcetacoplan poate determina potențial creșterea riscului de infecții, în special infecții provocate de bacterii încapsulate, incluzând Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipurile A, C, W, Y și B, și Haemophilus influenzae (vezi pct. 4.4). Nu s-a raportat nicio infecție gravă provocată de bacterii încapsulate în studiul APL2-302.
Patruzeci și opt de pacienți au manifestat o infecție în timpul studiului. Cele mai frecvente infecții la pacienții tratați cu pegcetacoplan în studiul APL2-302 au fost infecțiile de la nivelul căilor aeriene superioare (28 cazuri, 35%). Majoritatea infecțiilor raportate la pacienții tratați cu pegcetacoplan în studiul APL2-302 au fost non-grave și predominant ușoare ca intensitate. La zece pacienți au apărut infecții raportate grave, incluzând un pacient care a decedat din cauza COVID-19. Cele mai frecvente infecții grave au fost sepsisul (3 cazuri) (ducând la oprirea administrării pegcetacoplan la un pacient) și gastroenterită (3 cazuri), toate acestea înregistrând remisiunea. Unsprezece pacienți au manifestat o infecție în timpul studiului APL2-308. Toate infecțiile, cu excepția uneia, au fost raportate ca fiind de intensitate ușoară sau moderată. Un pacient care a avut o infecție a dezvoltat șoc septic și a decedat.
Hemoliză
Nouăsprezece pacienți au raportat hemoliză în studiul APL2-302 la pacienți tratați cu pegcetacoplan.
Șapte cazuri au fost raportate ca grave și 5 cazuri au dus la oprirea administrării pegcetacoplan, iar doza de pegcetacoplan a fost crescută la 10 pacienți. Au existat 3 cazuri de hemoliză în timpul studiului APL2-308 la pacienții tratați cu pegcetacoplan. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost raportat ca fiind grav și nu a condus la încetarea tratamentului cu pegcetacoplan. Doza de pegcetacoplan a fost crescută la toți cei 3 pacienți.
ImunogenitateIncidența anticorpilor antimedicament (anti-drug antibody, ADA) (valoarea ADA la seroconversie sau la intensificare, față de nivelul preexistent) a fost scăzută, iar în cazurile în care aceștia erau prezenți, nu au avut niciun impact observabil asupra FC/FD, eficacității sau profilului de siguranță al pegcetacoplan. Pe parcursul studiilor APL2-302 și APL2-308, 3 din 126 de pacienți care au fost expuși la pegcetacoplan au avut un rezultat pozitiv confirmat la testul de anticorpi anti-pegcetacoplan pe bază de peptide. Toți cei 3 pacienți au avut, de asemenea, un rezultat pozitiv la testul de anticorpi neutralizanți (neutralizing antibody, NAb). Răspunsul în Nab nu a avut niciun impact aparent asupra
FC sau eficacității clinice. Optsprezece din 126 de pacienți au dezvoltat anticorpi anti-PEG; 9 cazuri au fost seroconversii, iar 9 au fost intensificate de tratament.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj până în prezent. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat din punctul de vedere al semnelor sau simptomelor reacțiilor adverse și să se instituie tratament simptomatic adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai complementului, codul ATC: L04AJ03
Mecanism de acțiunePegcetacoplan este o moleculă simetrică compusă din două pentadecapeptide legate covalent la capetele unei molecule liniare de PEG 40-kDa. Fracțiunile de peptide se leagă la complementul C3 și exercită o inhibare amplă a cascadei complementului. Fracțiunea PEG 40-kDa furnizează solubilitate îmbunătățită și timp de remanență prelungit în organism după administrarea medicamentului.
Pegcetacoplan se leagă de proteina complement C3 și fragmentul său de activare C3b, cu afinitate crescută, reglând astfel clivajul C3 și generarea efectorilor din aval ai activării complementului. În
HPN, hemoliza extravasculară (extravascular haemolysis, EVH) este facilitată de opsonizarea C3b, în timp ce hemoliza intravasculară (intravascular haemolysis, IVH) este mediată de complexul membranar de atac din aval (membrane attack complex, MAC). Pegcetacoplan exercită reglarea amplă a cascadei complementului, acționând proximal pentru formarea C3b și a MAC, controlând astfel mecanismele care duc la EVH și IVH.
Efecte farmacodinamiceÎn studiul APL2-302, concentrația medie a C3 a crescut de la 0,94 g/l la momentul inițial până la 3,83 g/l în Săptămâna 16 în grupul cu pegcetacoplan și s-a menținut până în Săptămâna 48. În studiul
APL2-308, concentrația medie a C3 a crescut de la 0,95 g/l la momentul inițial la 3,56 g/l în
Săptămâna 26.
În studiul APL2-302, procentajul mediu al eritrocitelor HPN de tip II + III a crescut de la 66,80% la momentul inițial la 93,85% în Săptămâna 16 și s-a menținut până în Săptămâna 48. În studiul
APL2-308, procentajul mediu al eritrocitelor HPN de tip II + III a crescut de la 42,4% la momentul inițial la 90,0% în Săptămâna 26.
În studiul APL2-302, procentajul mediu al eritrocitelor HPN de tip II + III cu depunere de C3 a scăzut de la 17,73% la momentul inițial la 0,20% în Săptămâna 16 și s-a menținut până în Săptămâna 48. În studiul APL2-308, procentajul mediu al eritrocitelor HPN de tip II + III cu depunere de C3 a scăzut de la 2,85% la momentul inițial la 0,09% în Săptămâna 26.
Eficacitate și siguranță clinicăEficacitatea și siguranța pegcetacoplan la pacienții cu HPN a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3 în regim deschis, randomizate și controlate: la pacienți expuși anterior la inhibitori ai complementului în studiul APL2-302 și la pacienți neexpuși anterior la inhibitori ai complementului în studiul APL2-308. În ambele studii, doza de pegcetacoplan a fost de 80 mg de două ori pe săptămână. Dacă era necesar, doza putea fi ajustată la 80 mg o dată la 3 zile.
Studiul la pacienți adulți expuși anterior la inhibitori ai complementului (APL2-302)
Studiul APL2-302 a fost un studiu în regim deschis, randomizat, controlat cu un comparator activ, cu durata de 16 săptămâni, urmat de o perioadă în regim deschis (open label period, OLP) cu durata de 32 săptămâni. Acest studiu a înrolat pacienți cu HPN care au fost tratați cu o doză stabilă de eculizumab cel puțin în ultimele 3 luni și cu valorile hemoglobinei < 10,5 g/dl. Pacienții eligibili au intrat într-o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni în care li s-a administrat pegcetacoplan 80 mg subcutanat de două ori pe săptămână, în plus față de doza lor curentă de eculizumab.
Pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie 80 mg de pegcetacoplan de două ori pe săptămână, fie doza lor curentă de eculizumab pe toată durata de 16 săptămâni a perioadei randomizate controlate (PRC). Randomizarea a fost stratificată pe baza numărului de transfuzii de masă eritrocitară (packed red blood cell, PRBC) în intervalul de 12 luni anterior Zilei -28 (<4; ≥4) și a numărului de trombocite la selecție (<100 000/mm3; ≥100 000/mm3).
Pacienții care au finalizat PRC au intrat în OLP, în timpul căreia tuturor pacienților li s-a administrat pegcetacoplan timp de până la 32 săptămâni (pacienții cărora li s-a administrat eculizumab în PRC au intrat într-o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni înainte de trecerea la monoterapia cu pegcetacoplan).
Criteriul final principal și criteriile secundare de eficacitate au fost evaluate la Săptămâna 16. Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de modificarea de la momentul inițial la Săptămâna 16 (în timpul PRC) a valorii hemoglobinei. Momentul inițial a fost definit ca media determinărilor înainte de prima doză de pegcetacoplan (la începutul perioadei de pregătire). Criteriile finale secundare privind eficacitate, au fost reprezentate de evitarea transfuziilor, definite ca proporția de pacienți care nu au necesitat o transfuzie în timpul PRC și modificarea de la momentul inițial la Săptămâna 16 a numărului absolut de reticulocite (absolute reticulocyte count, ARC), a valorii LDH și a scorului pe scala FACIT-Oboseală.
În perioada de pregătire au intrat 80 pacienți în total. La sfârșitul perioadei de pregătire, toți cei 80 pacienți au fost randomizați, 41 pacienți la pegcetacoplan și 39 pacienți la eculizumab. Datele demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost în general bine echilibrate între grupurile de tratament (vezi Tabelul 2). Un număr total de 38 pacienți din grupul tratat cu pegcetacoplan și 39 pacienți din grupul cu eculizumab au finalizat PRC cu durata de 16 săptămâni și au continuat în perioada în regim deschis cu durata de 32 săptămâni. În total, 12 din 80 (15%) dintre pacienții cărora li se administra pegcetacoplan au oprit administrarea din cauza evenimentelor adverse.
Conform protocolului, la 15 pacienți s-a ajustat doza la 80 mg o dată la 3 zile. La doisprezece pacienți s-au evaluat beneficiile, iar 8 din 12 pacienți au demonstrat beneficii în urma ajustării dozei.
Tabelul 2: Datele demografice și caracteristicile pacienților la momentul inițial în Studiul
APL2-302
Parametru Statistică Pegcetacoplan Eculizumab (N=41) (N=39)
Vârsta (ani) Media (AS) 50,2 (16,3) 47,3 (15,8) 18-64 ani n (%) 31 (75,6) 32 (82,1) ≥ 65 ani n (%) 10 (24,4) 7 (17,9)
Doza de eculizumab la momentul inițial
O dată la 2 săptămâni i.v. 900 mg n (%) 26 (63,4) 29 (74,4)
O dată la 11 zile i.v. 900 mg n (%) 1 (2,4) 1 (2,6)
O dată la 2 săptămâni i.v. 00 mg n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)
O dată la 2 săptămâni i.v. 1 500 mg n (%) 2 (4,9) 0
Femei n (%) 27 (65,9) 22 (56,4)
Timpul de la diagnosticul de HPN (ani) până la
Ziua -28 Media (AS) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7)
Valoarea hemoglobinei (g/dl) Media (AS) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9)
Număr de reticulocite (109/l) Media (AS) 218 (75,0) 216 (69,1)
Valoarea LDH (U/l) Media (AS) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8)
Scor total FACIT-Oboseală* Media (AS) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5)
Număr de transfuzii în ultimele 12 luni înainte de
Ziua -28 Media (AS) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7) <4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0) ≥4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0)
Număr de trombocite la selectare (109/l) Media (AS) 167 (98,3) 147 (68,8)
Număr de trombocite la selectare <100 000/mm3 n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)
Număr de trombocite la selectare ≥100 000/mm3 n (%) 29 (70,7) 30 (76,9)
Antecedente de anemie aplastică n (%) 11 (26,8) 9 (23,1)
Antecedente de sindrom mielodisplazic n (%) 1 (2,4) 2 (5,1)
*FACIT-Oboseală se măsoară pe o scală de 0-52, valorile mai crescute indicând mai puțină oboseală.
Pegcetacoplan a fost superior eculizumab în ceea ce privește criteriul final principal reprezentat de modificarea hemoglobinei față de momentul inițial (P<0,0001).
Figura 1. Modificarea medie ajustată a hemoglobinei (g/dl) de la momentul inițial la
Săptămâna 16 în APL2-302
Săptămâna 2 Săptămâna 4 Săptămâna 6 Săptămâna 8 Săptămâna 12 Săptămâna 16
Vizita analizei
Tratament Pegcetacoplan Eculizumab
Non-inferioritatea a fost demonstrată în ceea ce privește criteriile finale secundare privind evitarea transfuziilor și modificarea ARC față de momentul inițial.
Non-inferioritatea nu a fost îndeplinită în ceea ce privește modificarea LDH față de momentul inițial.
Din cauza testării ierarhice, testarea statistică pentru modificarea scorului FACIT-Oboseală față de momentul inițial nu a fost testată formal.
Mediile ajustate, diferența între tratamente, intervalele de încredere și analizele statistice efectuate pentru criteriile finale secundare de bază sunt prezentate în Figura 2.
Figura 2. Analiza criteriilor finale secundare de bază în APL2-302
Pegcetacoplan Eculizumab Differența Neinferioritate (n=41) (n=39) (IÎ 95%)
Evitarea transfuziilor, n (%) Da
Modificarea față de În favoarea În favoarea momentul inițial a eculizumab pegcetacoplan numărului de Da reticulocite, 109/l
Medica celor mai mici pătrate (ES)
În favoarea În favoarea
Modificarea față de pegcetacoplan eculizumab momentul inițial a LDH; Nu
U/l
Medica celor mai mici pătrate (ES)
În favoarea În favoarea
Modificarea față de pegcetacoplan eculizumab momentul inițial a Netestat scorului FACIT-oboseală
Medica celor mai mici pătrate (ES) Marja de neinferioritate furnizată pentru criteriul final prezentată
În favoarea În favoarea pentru fiecare parametru eculizumab pegcetacoplan Diferența dintre pegcetacoplan și eculizumab
Rezultatele au fost consecvente pentru toate analizele de susținere ale criteriilor finale principale și secundare de bază, incluzând toate datele observate, fiind incluse datele post-transfuzie.
Modificarea față de momentul inițial a hemoglobinei (g/dl)
Normalizarea hemoglobinei a fost atinsă la 34% dintre pacienții din grupul cu pegcetacoplan comparativ cu 0% din grupul cu eculizumab în Săptămâna 16. Normalizarea LDH a fost atinsă la 71% dintre pacienții din grupul cu pegcetacoplan comparativ cu 15% din grupul cu eculizumab.
Un total de 77 pacienți au intrat în OLP cu durata de 32 săptămâni, în timpul căreia tuturor pacienților li s-a administrat pegcetacoplan, ducând la o expunere totală de până la 48 săptămâni. Rezultatele de la
Săptămâna 48 au fost în general în concordanță cu cele de la Săptămâna 16 și au sprijinit eficacitatea susținută.
Studiu la pacienți adulți neexpuși anterior la inhibitori ai complementului (APL2-308)
Studiul APL2-308 a fost un studiu în regim deschis, randomizat, controlat, care a înrolat pacienți cu
HPN care nu fuseseră tratați cu niciun inhibitor al complementului cu 3 luni înainte de înrolare și cu valori ale hemoglobinei mai mici decât limita inferioară a normalului (LIN). Pacienții eligibili au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra pegcetacoplan sau îngrijire de susținere (de exemplu, transfuzii, corticosteroizi, suplimente precum fier, acid folic și vitamina B12), într-un grup denumit în continuare brațul de control pe durata perioadei de tratament de 26 săptămâni.
Randomizarea a fost stratificată pe baza numărului de transfuzii de masă eritrocitară (PRBC) în cele 12 luni de dinaintea Zilei -28 (<4; ≥4). În orice moment al studiului, un pacient repartizat în brațul de control care a avut valori ale hemoglobinei ≥2 g/dl sub valoarea inițială sau care a manifestat un eveniment tromboembolic asociat cu HPN a fost, conform protocolului, capabil să efectueze tranziția la pegcetacoplan pentru restul studiului.
Un total de 53 pacienți au fost randomizați, 35 la pegcetacoplan și 18 pacienți la brațul de control.
Datele demografice și caracteristicile inițiale ale bolii au fost în general bine echilibrate între brațele de tratament. Vârsta medie a fost de 42,2 ani în brațul cu pegcetacoplan și de 49,1 ani în brațul de control.
Numărul mediu de transfuzii de masă eritrocitară în intervalul de 12 luni anterior selecției a fost de 3,9 în brațul cu pegcetacoplan și de 5,1 în brațul de control. Cinci pacienți din fiecare braț (14,3% din brațul cu pegcetacoplan și 27,8% din brațul de control) au avut antecedente de anemie aplastică. Alte valori inițiale au fost următoarele: valorile medii inițiale ale hemoglobinei (brațul cu pegcetacoplan: 9,4 g/dl față de brațul de control; 8,7 g/dl), ARC (brațul cu pegcetacoplan: 230,2 × 109/l față de brațul de control: 180,3 × 109/l), LDH (brațul cu pegcetacoplan: 2 151,0 U/l față de brațul de control: 1 945,9 U/l) și numărul de trombocite (brațul cu pegcetacoplan: 191,4 × 109/l față de brațul de control: 125,5 × 109/l). Unsprezece dintre cei 18 pacienți randomizați în brațul de control au efectuat tranziția la pegcetacoplan deoarece valorile lor pentru hemoglobină au scăzut cu ≥2 g/dl sub valoarea inițială.
Dintre cei 53 pacienți randomizați, la 52 (97,8%) s-a administrat tratament profilactic cu antibiotic în conformitate cu ghidurile locale de prescriere.
Criteriul final principal și criteriile secundare de eficacitate au fost evaluate la Săptămâna 26. Cele două criterii finale de evaluare coprimare ale eficacității au fost stabilizarea hemoglobinei, definită ca evitarea unei scăderi >1 g/dl a concentrației de hemoglobină față de valoarea inițială în absența transfuziei, și modificarea concentrației de LDH față de valoarea inițială.
În grupul tratat cu pegcetacoplan, 30 din 35 pacienți (85,7%) au obținut stabilizarea hemoglobinei față de 0 pacienți în brațul de control. Diferența ajustată între pegcetacoplan și brațul de control a fost de 73,1% (IÎ 95%, între 57,2% și 89,0%; p<0,0001).
Modificările mediei celor mai mici pătrate (LS) (ES) față de valoarea inițială în ceea ce privește concentrația LDH în Săptămâna 26 au fost de -1 870 U/l în grupul tratat cu pegcetacoplan, față de -400 U/l în brațul de control (p<0,0001). Diferența dintre pegcetacoplan și brațul de control a fost de -1 470 (IÎ 95%, între -2 113 și 827). Diferențele dintre tratamentul cu pegcetacoplan și tratamentul din brațul de control au fost evidente în Săptămâna 2 și s-au menținut până în Săptămâna 26 (Figura 3). Concentrațiile LDH în brațul de control au rămas crescute.
Figura 3. Modificarea medie (±ES) a concentrației LDH (U/l) în timp în funcție de grupul de tratament în Studiul APL2-308
Pegcetacoplan
Braț de control
LSN
Pegcetacoplan
Braț de control
Vizită de analiză
Pentru criteriile finale de evaluare secundare cheie selectate ale eficacității în ceea ce privește răspunsul hemoglobinei în absența transfuziilor, modificarea valorii hemoglobinei și modificarea valorii ARC, grupul tratat cu pegcetacoplan a demonstrat o diferență semnificativă a tratamentului față de brațul de control (Tabelul 3).
Tabelul 3: Criterii finale de evaluare secundare cheie analiză în studiul APL2-308
Parametru Pegcetacoplan Brațul de Diferența (N=35) control (IÎ 95%) (N=18) valoarea p
Răspunsul hemoglobinei în absența transfuziilora 25 (71%) 1 (6%) 54% (34%, 74%) n (%) p < 0,0001
Modificarea valorii hemoglobinei de la momentul inițial până în Săptămâna 26 (g/dl) 2,9 (0,38) 0,3 (0,76) 2,7 (1,0, 4,4)
Media LS (ES)
Modificarea valorii ARC de la momentul inițial până în Săptămâna 26 (109/l) -123 (9,2) -19 (25,2) -104 (-159; -49)
Media LS (ES) a Răspunsul hemoglobinei a fost definit ca o creștere ≥ 1 g/dl a valorii hemoglobinei de la momentul inițial până în Săptămâna 26.
ARC = număr absolut de reticulocite, IÎ = interval de încredere, LS = cele mai mici pătrate, ES = eroare standard
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ASPAVELI la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în hemoglobinuria paroxistică nocturnă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Media (±ES) LDH (U/l)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
AbsorbțiePegcetacoplan se administrează prin perfuzie subcutanată și se absoarbe treptat în circulația sistemică, cu un Tmax median între 108 și 144 ore (4,5 până la 6,0 zile) în urma unei doze subcutanate unice administrate voluntarilor sănătoși. Concentrațiile serice la starea de echilibru în urma administrării de două ori pe săptămână a 80 mg la pacienți cu HPN au fost atinse la aproximativ 4 până la 6 săptămâni după prima doză. La pacienții expuși anterior la inhibitori ai complementului (studiul
APL2-302), media geometrică (%CV) a concentrațiilor serice la starea de echilibru au variat între 655 (18,6%) și 706 (15,1%) µg/ml la pacienții tratați timp de 16 săptămâni. Concentrațiile la starea de echilibru la pacienții (n=22) la care a continuat administrarea de pegcetacoplan până la Săptămâna 48 au fost de 623 µg/ml (39,7%), indicând concentrații terapeutice sustenabile de pegcetacoplan până la
Săptămâna 48. La pacienții neexpuși anterior la inhibitori ai complementului (studiul APL2-308), media geometrică (%CV) a concentrațiilor serice la starea de echilibru în săptămâna 26 a fost de 744 µg/ml (25,5%), cu doze administrate de două ori pe săptămână. Biodisponibilitatea unei doze subcutanate de pegcetacoplan se estimează a fi de 76% pe baza analizei de FC populațională.
DistribuțieVolumul mediu (%CV) de distribuție al pegcetacoplan este de aproximativ 3,98 l (32%) la pacienți cu
HPN pe baza analizei de FC populațională.
Metabolizare/eliminarePe baza structurii peptidice PEGilate, se preconizează că metabolizarea pegcetacoplan are loc prin intermediul căilor catabolice și se degradează în peptide mici, aminoacizi și PEG. Rezultatele studiului cu marcare radioactivă la macacul crabivor sugerează calea principală de eliminare a fracțiunii peptidice marcate ca fiind prin intermediul excreției urinare. Deși eliminarea PEG nu a fost studiată, se cunoaște faptul că este expusă excreției renale.
Pegcetacoplan nu a indicat nicio inhibare sau inducere a izoformelor enzimei CYP testate, după cum s-a demonstrat în urma rezultatelor studiilor in vitro. Pegcetacoplan nu a fost nici substrat, nici inhibitor al transportorilor de absorbție sau eflux umani.
În urma administrării subcutanate multiple a pegcetacoplan la pacienți cu HPN, media (%CV) clearance-ului este de 0,015 l/oră (30%) și timpul median efectiv de înjumătățire prin eliminare (t1/2) este de 8,6 zile, după cum se estimează prin analiza de FC populațională.
Liniaritate/Non-liniaritateExpunerea la pegcetacoplan crește într-un mod proporțional cu doza, de la 45 la 1 440 mg.
Grupe speciale de paciențiNu a fost identificat niciun impact asupra farmacocineticii pegcetacoplan în funcție de vârstă (19-81 ani), rasă sau sex pe baza rezultatelor analizei de FC populațională.
În comparație cu un pacient de referință cu greutatea de 70 kg, concentrația medie la starea de echilibru este estimată a fi cu aproximativ 20% mai mare la pacienții cu o greutate corporală de 50 kg.
Se preconizează că pacienții cu o greutate de 40 kg vor avea o concentrație medie cu 45% mai mare.
Sunt disponibile date minime privind profilul de siguranță al pegcetacoplanului pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg.
VârstniciCu toate că nu există diferențe aparente asociate vârstei, observate în aceste studii, numărul de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Vezi pct. 4.2.
Insuficiență renalăÎn cadrul unui studiu efectuat la 8 pacienți cu insuficiență renală severă, definită printr-o valoare a clearance-ului creatininei (ClCr) mai mică de 30 ml/min utilizând formula Cockcroft-Gault (cu 4 pacienți cu valori mai mici de 20 ml/min), insuficiența renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unei doze unice de 270 mg de pegcetacoplan. Există date minime cu privire la pacienții cu HPN cu insuficiență renală, cărora li s-a administrat doza clinică de 80 mg de două ori pe săptămână. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea pegcetacoplanului la pacienți cu
BRST care necesită hemodializă. Vezi pct. 4.2.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele de toxicologie in vitro și in vivo nu au evidențiat un nivel de toxicitate îngrijorător în mod special la om. Efectele observate la animale la niveluri de expunere similare cu nivelurile de expunere clinică sunt descrise mai jos. Aceste efecte nu au fost observate în studiile clinice.
Reproducerea la animale
Tratamentul cu pegcetacoplan la femelele de macac crabivor gestante, cu o doză subcutanată de 28 mg/kg și zi (de 2,9 ori Cmax la starea de echilibru la om) începând cu perioada de gestație până la naștere au dus la o creștere semnificativă statistic a avorturilor sau a puilor născuți morți. Nu s-au observat toxicitate maternă sau efecte teratogene la puii născuți la termen. În plus, nu s-au observat efecte asupra dezvoltării la sugari până la 6 luni postpartum. S-a detectat expunere sistemică la pegcetacoplan la fetușii maimuțelor tratate cu 28 mg/kg și zi începând cu perioada de organogeneză până în al doilea trimestru, însă expunerea a fost minimă (mai puțin de 1%, nesemnificativă din punct de vedere farmacologic).
CarcinogenezăNu s-au efectuat studii pe termen lung la animale privind potențialul carcinogen al pegcetacoplan.
GenotoxicitatePegcetacoplan nu a fost mutagen atunci când a fost testat în analize in vitro de mutație bacteriană inversă (Ames) și nu a fost genotoxic într-o analiză in vitro pe celule TK6 umane sau într-o analiză in vivo la nivelul micronucleilor la șoarece.
Toxicologie la animale
S-au efectuat studii cu doze repetate la iepure și macac crabivor cu doze subcutanate zilnice de pegcetacoplan de până la 7 ori doza la om (80 mg de două ori pe săptămână). Constatările de histologie la ambele specii au inclus vacuolare epitelială dependentă de doză și infiltrate ale macrofagelor vacuolate în multiple țesuturi. Aceste constatări au fost asociate cu doze cumulative mari de PEG cu catenă lungă din alte medicamente PEGilate puse pe piață, nu au avut consecințe clinice și nu au fost considerate adverse. Reversibilitatea nu a fost demonstrată în cadrul studiilor cu pegcetacoplan la animale după o lună și nu a fost evaluată pentru o durată mai lungă. Datele provenite din literatura de specialitate sugerează reversibilitatea vacuolelor PEG.
S-a observat degenerare a tubulilor renali, la nivel microscopic, la ambele specii, la expuneri (Cmax și
ASC) mai mici sau comparabile cu cele pentru doza la om, iar aceasta a fost minimă și neprogresivă între 4 săptămâni și 9 luni de administrare zilnică de pegcetacoplan. Cu toate că nu s-au observat semne manifeste de disfuncție renală la animale, nu se cunosc semnificația clinică și consecința funcțională a acestor constatări.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol (E 420)Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A se păstra în cutia originală pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Un flacon din sticlă de tip I cu un dop (clorobutil sau bromobutil) și un sigiliu (aluminiu) cu un capac detașabil fără filet (polipropilenă) care conține 54 mg/ml de soluție sterilă.
Fiecare ambalaj unic conține 1 flacon.
Ambalaj multiplu conținând 8 (8 ambalaje de 1) flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
ASPAVELI este furnizat sub formă de soluție gata pentru utilizare, în flacoane pentru o singură utilizare. Întrucât soluția nu conține conservanți, acest medicament trebuie administrat imediat prin perfuzie, după pregătirea seringii.
ASPAVELI este o soluție apoasă limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Nu trebuie utilizată dacă lichidul este tulbure, conține particule sau este galben închis.
Aduceți întotdeauna flaconul la temperatura camerei pentru aproximativ 30 minute înainte de utilizare.
Scoateți capacul de protecție detașabil fără filet de pe flacon, pentru a expune partea centrală a dopului din cauciuc gri al flaconului. Curățați dopul cu un nou tampon cu alcool și lăsați dopul să se usuce. Nu utilizați dacă capacul de protecție detașabil fără filet lipsește sau este deteriorat.
Opțiunea 1: Dacă utilizați un dispozitiv de transfer fără ac (cum ar fi un adaptor de flacon), urmați instrucțiunile furnizate de fabricantul dispozitivului.
Opțiunea 2: Dacă transferul se efectuează utilizând un ac de transfer și o seringă, urmați instrucțiunile de mai jos:
* Atașați un ac steril de transfer la o seringă sterilă.
* Trageți pistonul pentru a umple seringa cu aer, care ar trebui să fie aproximativ 20 ml.
* Asigurați-vă că flaconul este în poziție verticală. Nu întoarceți flaconul cu capul în jos.
* Împingeți seringa umplută cu aer, cu acul de transfer atașat, prin centrul dopului flaconului.
* Vârful acului de transfer nu trebuie să fie în soluție, pentru a evita crearea bulelor.
* Împingeți lent aerul din seringă în flacon. Acest lucru va duce la injectarea aerului din seringă în flacon.
* Întoarceți flaconul în plan vertical.
* Cu vârful acului de transfer în soluție, trageți lent de piston pentru a umple seringa cu tot lichidul.
* Scoateți seringa umplută și acul de transfer din flacon.
* Nu puneți la loc capacul pe acul de transfer. Deșurubați acul și aruncați-l în recipientul pentru obiecte ascuțite.
Urmați instrucțiunile fabricantului dispozitivului pentru pregătirea pompei de perfuzie și a tubulaturii.
Zonele potențiale pentru perfuzie includ abdomenul, coapsele, șoldurile sau partea superioară a brațelor. Schimbați locurile de perfuzie de la o perfuzie la alta. Dacă există mai multe locuri de perfuzie, acestea trebuie să fie la o distanță de cel puțin 7,5 cm unul de altul.
Durata obișnuită a perfuziei este de aproximativ 30 minute (dacă se utilizează două locuri) sau de aproximativ 60 minute (dacă se utilizează un loc).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Stockholm
Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/21/1595/001
EU/1/21/1595/002
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 13 decembrie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu.