ASPAVELI 1080mg 54mg / ml infusionslösung merkblatt medikamente

ASPAVELI 1 080 mg Infusionslösung

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 1 080 mg Pegcetacoplan.

Jeder ml enthält 54 mg Pegcetacoplan.

Jeder ml enthält 41 mg Sorbitol.

Jede Durchstechflasche enthält 820 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Klare, farblose bis leicht gelbliche wässrige Lösung mit pH 5,0.

ASPAVELI wird angewendet als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mitparoxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine hämolytische Anämie haben.

Die Therapie muss unter der Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung von Patientenmit hämatologischen Erkrankungen besitzt, eingeleitet werden. Eine Selbstverabreichung undhäusliche Infusion sollten bei Patienten erwogen werden, die die Therapie in erfahrenen

Behandlungszentren gut vertragen haben. Die Entscheidung über die Möglichkeit einer

Selbstverabreichung und häuslicher Infusionen ist nach Beurteilung und Empfehlung desbehandelnden Arztes zu treffen.

Pegcetacoplan kann von medizinischem Fachpersonal gegeben oder vom Patienten oder von einer

Betreuungsperson nach entsprechender Unterweisung verabreicht werden.

Pegcetacoplan wird zweimal wöchentlich als subkutane Infusion von 1 080 mg mit einerhandelsüblichen Spritzeninfusionspumpe, die Dosen von bis zu 20 ml abgeben kann, verabreicht. Diezweimal wöchentliche Dosis muss an Tag 1 und Tag 4 jeder Behandlungswoche verabreicht werden.

PNH ist eine chronische Erkrankung, und es wird empfohlen, die Behandlung mit ASPAVELIlebenslang fortzusetzen, es sei denn, ein Absetzen dieses Arzneimittels ist klinisch angezeigt (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die von einem C5-Inhibitor auf ASPAVELI umgestellt werden

In den ersten 4 Wochen wird Pegcetacoplan als zweimal wöchentliche subkutane Dosen von 1 080 mgzusätzlich zur aktuellen Dosis des C5-Inhibitors des Patienten verabreicht, um das Risiko für eine

Hämolyse bei abruptem Absetzen der Behandlung zu minimieren. Nach 4 Wochen muss der Patientden C5-Inhibitor absetzen und anschließend die Behandlung als Monotherapie mit ASPAVELIfortsetzen.

Die Umstellung von anderen Komplementinhibitoren als Eculizumab wurde nicht untersucht. Das

Absetzen anderer Komplementinhibitoren vor Erreichen des Steady-State von Pegcetacoplan sollte mit

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Das Dosierungsschema kann auf 1 080 mg alle drei Tage geändert werden (z. B. Tag 1, Tag 4, Tag 7,

Tag 10, Tag 13 usw.), wenn ein Patient einen Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel von mehr als dem2-Fachen der oberen Normgrenze (ULN, upper limit of normal) hat. Im Falle einer Dosiserhöhungsollte der LDH-Spiegel über mindestens 4 Wochen zweimal wöchentlich kontrolliert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Wenn eine Dosis von Pegcetacoplan versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden.

Anschließend sollte das normale Behandlungsintervall wieder eingehalten werden.

Obwohl in klinischen Studien keine altersbedingten Unterschiede erkennbar waren, reicht die Anzahlder Patienten im Alter ab 65 Jahren nicht aus, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patientenreagieren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlungvon älteren Menschen erforderlich sind.

Eine schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) hatte keine Auswirkung aufdie Pharmakokinetik (PK) von Pegcetacoplan; daher ist keine Dosisanpassung von Pegcetacoplan bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung erforderlich. Es liegen keine Daten über die Anwendung von

Pegcetacoplan bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegcetacoplan bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurdenicht untersucht; es wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen, da nicht davon ausgegangen wird,dass eine Leberfunktionsstörung die Clearance von Pegcetacoplan beeinflusst.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ASPAVELI bei Kindern mit PNH im Alter von 0 bis < 18 Jahrenist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel darf bei Kindern im Alter von < 12 Jahren nicht angewendet werden, da keinepräklinischen Sicherheitsdaten für diese Altersgruppe vorliegen.

ASPAVELI darf nur durch subkutane Infusion mithilfe einer handelsüblichen Spritzeninfusionspumpeverabreicht werden. Dieses Arzneimittel kann von den Patienten selbst verabreicht werden. Vor

Beginn einer Selbstverabreichung muss der Patient von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal in

Bezug auf die Infusionstechnik, die Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe, das Führen eines

Therapieprotokolls, die Erkennung möglicher Nebenwirkungen und die Maßnahmen, die im Falle von

Nebenwirkungen zu ergreifen sind, unterwiesen werden.

ASPAVELI ist durch eine subkutane Infusion in das Abdomen, die Oberschenkel, die Hüfte oder die

Oberarme zu verabreichen. Die Infusionsstellen sollten regelmäßig gewechselt werden und mindestens7,5 cm voneinander entfernt sein. Die Infusion in Areale, in denen die Haut empfindlich, verletzt,gerötet oder verhärtet ist, muss vermieden werden. Die Infusion in Tattoos, Narben oder

Dehnungsstreifen muss vermieden werden. Die typische Infusionsdauer beträgt etwa 30 Minuten (bei

Infusion an zwei Stellen) bzw. etwa 60 Minuten (bei einer Infusionsstelle). Die Infusion muss sofortnach Aufziehen dieses Arzneimittels in die Spritze begonnen werden. Die Verabreichung mussinnerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Spritze erfolgen. Hinweise zur Zubereitung und

Infusion des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Pegcetacoplan oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Eine Therapie mit Pegcetacoplan darf nicht eingeleitet werden bei Patienten:

* mit nicht ausgeheilter Infektion mit bekapselten Bakterien wie Neisseria meningitidis,

Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae (siehe Abschnitt 4.4).

* ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und

Haemophilus influenzae, es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei

Wochen nach der Impfung (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Infektionen mit bekapselten Bakterien

Die Anwendung von Pegcetacoplan kann Patienten für schwerwiegende Infektionen mit bekapselten

Bakterien wie Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzaeprädisponieren. Zur Verringerung dieses Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei

Wochen vor Beginn der Behandlung mit Pegcetacoplan gemäß den geltenden nationalen Richtliniengegen diese Bakterien geimpft werden, es sei denn, das Risiko durch das Aufschieben der Therapieüberwiegt gegenüber dem Risiko für die Entwicklung einer Infektion.

Patienten mit bekannter Impfanamnese

Vor der Behandlung mit Pegcetacoplan ist bei Patienten mit bekannter Impfanamnese sicherzustellen,dass die Patienten Impfstoffe gegen bekapselte Bakterien, darunter Streptococcus pneumoniae,

Neisseria meningitidis Serotypen A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae Typ B in denletzten 2 Jahren vor Beginn der Therapie mit Pegcetacoplan erhalten haben.

Patienten ohne bekannte Impfanamnese

Bei Patienten ohne bekannte Impfanamnese müssen die erforderlichen Impfungen mindestens zwei

Wochen vor Erhalt der ersten Dosis von Pegcetacoplan verabreicht werden. Falls eine sofortige

Therapie angezeigt ist, müssen die erforderlichen Impfstoffe so bald wie möglich verabreicht werden,und der Patient muss bis zwei Wochen nach der Impfung mit geeigneten Antibiotika behandeltwerden.

Überwachung der Patienten auf schwerwiegende Infektionen

Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine schwerwiegende Infektion zuverhindern. Die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zubeachten. Alle Patienten sind auf Frühzeichen von Infektionen mit bekapselten Bakterien wie

Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae zu überwachen, bei

Infektionsverdacht sofort zu untersuchen und bei Bedarf mit geeigneten Antibiotika zu behandeln. Die

Patienten müssen über diese Anzeichen und Symptome informiert und angewiesen werden, sichgegebenenfalls unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ärzte müssen den Nutzen und die

Risiken von Pegcetacoplan mit den Patienten besprechen.

Es sind Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet worden. Falls eine schwere

Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich Anaphylaxie) auftritt, muss die Infusion von

Pegcetacoplan unverzüglich abgebrochen und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Bei subkutaner Anwendung von Pegcetacoplan sind Reaktionen an der Injektionsstelle berichtetworden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten angemessen in der richtigen Injektionstechnikunterwiesen werden.

Labordiagnostische Überwachung von PNH

Patienten mit PNH, die Pegcetacoplan erhalten, sollten regelmäßig auf Anzeichen und Symptomeeiner Hämolyse überwacht werden, u. a. durch Messung des LDH-Spiegels, und gegebenenfalls kanneine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf Labortests

Es können Interferenzen zwischen Silica-Reagenzien in Gerinnungsprofilen und Pegcetacoplanauftreten, die zu künstlich verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) führen; daherist die Verwendung von Silica-Reagenzien in Gerinnungstests zu vermeiden.

Abbruch der PNH-Therapie

Wenn Patienten mit PNH die Behandlung mit Pegcetacoplan abbrechen, müssen sie engmaschig auf

Anzeichen und Symptome einer schwerwiegenden intravasalen Hämolyse überwacht werden. Eineschwerwiegende intravasale Hämolyse ist an erhöhten LDH-Spiegeln in Verbindung mit plötzlicher

Abnahme der PNH-Klongröße oder des Hämoglobins oder Wiederauftreten von Symptomen wie

Ermüdung, Hämoglobinurie, Abdominalschmerzen, Dyspnoe, ein schwerwiegendes unerwünschtesvaskuläres Ereignis (einschließlich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung erkennbar. Wennein Absetzen dieses Arzneimittels erforderlich ist, sollte eine alternative Therapie in Betracht gezogenwerden. Falls nach dem Absetzen eine schwerwiegende Hämolyse auftritt, sind folgende

Verfahren/Therapien in Erwägung zu ziehen: Bluttransfusion (Erythrozytenkonzentrat),

Austauschtransfusion, Antikoagulation oder Kortikosteroide. Patienten sind nach der letzten Dosisüber mindestens acht Wochen, was mehr als 5 Halbwertszeiten dieses Arzneimittels entspricht undgenug Zeit zur Elimination des Arzneimittels bietet (siehe Abschnitt 5.2), engmaschig auf eineschwerwiegende Hämolyse und andere Reaktionen zu überwachen. Außerdem ist ein langsames

Ausschleichen in Betracht zu ziehen.

Verhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden,um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Pegcetacoplan und eines Zeitraums vonmindestens acht Wochen nach der letzten Dosis von Pegcetacoplan zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.6).

Akkumulierung von Polyethylenglykol (PEG)

ASPAVELI ist ein PEGyliertes Arzneimittel. Die potenziellen Langzeitwirkungen der PEG-

Akkumulation in den Nieren, im Plexus choroideus des Gehirns und in anderen Organen sind nichtbekannt (siehe Abschnitt 5.3). Regelmäßige Laboruntersuchungen der Nierenfunktion werdenempfohlen.

Schulungsmaterial

Alle Ärzte, die beabsichtigen, ASPAVELI zu verschreiben, müssen sicherstellen, dass sie das

Schulungsmaterial für Ärzte erhalten haben und mit ihm vertraut sind. Die Ärzte müssen den Nutzenund die Risiken von ASPAVELI mit den Patienten besprechen und ihnen das Informationspaket für

Patienten sowie den Patientenausweis aushändigen. Die Patienten sind anzuweisen, sich umgehend inärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome einer schweren Infektion oder

Überempfindlichkeitsreaktion während der Therapie mit ASPAVELI bei ihnen auftreten, insbesonderewenn diese auf eine Infektion mit bekapselten Bakterien hindeuten.

Sorbitolgehalt

ASPAVELI 1 080 mg enthält 820 mg Sorbitol pro Durchstechflasche.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten/sich selbstverabreichen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf

In-vitro-Daten hat Pegcetacoplan ein geringes Potenzial für klinisch relevante

Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden,um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Pegcetacoplan und eines Zeitraums vonmindestens acht Wochen nach der letzten Dosis von Pegcetacoplan zu vermeiden. Bei Frauen, die eine

Schwangerschaft planen, kann die Anwendung von Pegcetacoplan nach Abklärung der Risiken unddes Nutzens in Betracht gezogen werden (siehe Schwangerschaft).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pegcetacoplan bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Pegcetacoplan während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Pegcetacoplan in die Muttermilch übergeht. Ob die Möglichkeit besteht, dassgestillte Kinder den Wirkstoff aufnehmen und zu Schaden kommen, ist nicht bekannt. Tierdatendeuten auf eine geringfügige Ausscheidung (weniger als 1 %, pharmakologisch unbedeutend) von

Pegcetacoplan in die Muttermilch bei Affen hin (siehe Abschnitt 5.3). Es ist unwahrscheinlich, dass esbei einem gestillten Kind zu einer klinisch relevanten Exposition kommt.

Es wird empfohlen, das Stillen während der Behandlung mit Pegcetacoplan einzustellen.

Es liegen keine Tier- oder Humandaten zur Wirkung von Pegcetacoplan auf die Fertilität vor. In

Toxizitätsstudien wurden keine mikroskopischen Anomalien in männlichen oder weiblichen

Fortpflanzungsorganen von Affen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

ASPAVELI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Pegcetacoplan behandeltwurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle: Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der

Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle, Hämatom an der

Injektionsstelle. Weitere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei mehr als 10 % der Patientenberichtet wurden, waren Infektion der oberen Atemwege, Diarrhoe, Hämolyse, Abdominalschmerz,

Kopfschmerzen, Ermüdung, Fieber, Husten, Harnwegsinfektion, Impfkomplikation, Schmerz in einer

Extremität, Schwindelgefühl, Arthralgie und Rückenschmerzen. Die zumeist beobachtetenschwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hämolyse und Sepsis.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien mit Pegcetacoplan bei

Patienten mit PNH und nach der Markteinführung beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach

MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet, wobei die folgende Konvention zugrundegelegt wird: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien1 und nach der Markteinführungbeobachtet wurden

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege

Erkrankungen Harnwegsinfektion

Häufig Sepsis2

COVID-19

Gastrointestinalinfektion

Pilzinfektion

Hautinfektion

Orale Infektion

Ohrinfektion

Atemwegsinfektion

Virusinfektion

Bakterielle Infektion

Vaginalinfektion

Augeninfektion

Gelegentlich Zervizitis

Infektion der Leiste

Pneumonie

Abszess der Nase

Candidose des Ösophagus

COVID-19-Lungenentzündung

Analabszess

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Hämolyse

Lymphsystems Häufig Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Häufig Hypokaliämie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig Husten

Brustraums und Mediastinums Häufig Dyspnoe

Epistaxis

Schmerzen im Oropharynx

Nasenverstopfung

Erkrankungen des Sehr häufig Abdominalschmerz

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Häufig Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Häufig Erythem

Unterhautgewebes Ausschlag

Urtikaria3

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig Arthralgieund Knochenerkrankungen Rückenschmerzen

Schmerz in einer Extremität

Häufig Myalgie

Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Häufig Akute Nierenschädigung

Harnwege Chromaturie

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Erythem an der Injektionsstelle

Beschwerden am Verabreichungsort Juckreiz an der Injektionsstelle

Schwellung an der Injektionsstelle

Hämatom an der Injektionsstelle

Ermüdung

Fieber

Schmerz an der Injektionsstelle

Häufig Reaktion an der Injektionsstelle

Verhärtung an der Injektionsstelle

Untersuchungen Häufig Alanin-Aminotransferase erhöht

Bilirubin erhöht

Verletzung, Vergiftung und durch Sehr häufig Impfkomplikation4

Eingriffe bedingte Komplikationen1Studien APL2-308, APL2-302, APL2-202, APL2-CP-PNH-204 und APL-CP0514 zu Patienten mit PNH.

Sofern angemessen, sind medizinisch ähnliche Begriffe anhand eines ähnlichen medizinischen Konzeptsgruppiert.2Sepsis beinhaltet einen Fall eines septischen Schocks.3Geschätzt anhand der Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung.4Impfkomplikationen hingen mit den obligatorischen Impfungen zusammen.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Anwendung von Pegcetacoplan das Risiko für

Infektionen möglicherweise erhöhen, insbesondere Infektionen durch bekapselte Bakterien,einschließlich Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis Typen A, C, W, Y und B sowie

Haemophilus influenzae (siehe Abschnitt 4.4). In Studie APL2-302 wurde keine durch bekapselte

Bakterien verursachte schwere Infektion berichtet. 48 Patienten wiesen in der Studie eine Infektionauf. Die häufigsten Infektionen bei mit Pegcetacoplan behandelten Patienten während der

Studie APL2-302 waren Infektionen der oberen Atemwege (28 Fälle, 35 %). Die meisten Infektionen,die bei mit Pegcetacoplan behandelten Patienten während der Studie APL2-302 berichtet wurden,waren nicht schwerwiegend und überwiegend von leichter Ausprägung. 10 Patienten wiesen alsschwerwiegend berichtete Infektionen auf, darunter ein Patient, der aufgrund einer COVID-19-

Erkrankung starb. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Sepsis (3 Fälle) (die bei einem

Patienten zum Absetzen von Pegcetacoplan führte) und Gastroenteritis (3 Fälle), die in allen Fällenwieder abklangen. 11 Patienten wiesen in der Studie APL2-308 eine Infektion auf. Mit einer

Ausnahme wurden alle Infektionen als leicht oder mäßig schwer berichtet. Ein Patient, der eine

Infektion hatte, entwickelte einen septischen Schock und starb.

Hämolyse19 Fälle von Hämolyse wurden bei mit Pegcetacoplan behandelten Patienten während der

Studie APL2-302 berichtet. 7 Fälle waren schwerwiegend und in 5 Fällen führte dies zum Absetzenvon Pegcetacoplan, bei 10 Patienten wurde die Pegcetacoplan-Dosis erhöht. Während der Studie

APL2-308 traten bei den mit Pegcetacoplan behandelten Patienten 3 Fälle von Hämolyse auf. Keinerdieser Fälle wurde als schwerwiegend berichtet oder führte zum Absetzen von Pegcetacoplan. Beiallen 3 Patienten wurde die Pegcetacoplan-Dosis erhöht.

Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) (serokonvertierte ADA oder Verstärkung dervorbestehenden ADA-Konzentration) war niedrig, und wenn ADA nachweisbar waren, hatten diesekeine spürbare Auswirkung auf die PK/PD, die Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von

Pegcetacoplan. Während der Studien APL2-302 und APL2-308 wurde bei 3 von 126 Patienten, die

Pegcetacoplan erhielten, das Vorliegen von Anti-Pegcetacoplan-Peptid-Antikörpern nachgewiesen.

Alle 3 Patienten wurden außerdem positiv für neutralisierende Antikörper (NAb) getestet. Die NAb-

Reaktion hatte keine erkennbare Auswirkung auf die PK oder die klinische Wirksamkeit. 18 von126 Patienten entwickelten Anti-PEG-Antikörper; in 9 Fällen handelte es sich um eine

Serokonversion, und bei 9 Patienten handelte es sich um eine durch die Behandlung verstärkte

Reaktion.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden bisher keine Fälle von Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung wirdempfohlen, den Patienten auf eventuelle Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zuüberwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ03

Pegcetacoplan ist ein symmetrisches Molekül aus zwei identischen Pentadekapeptiden, die kovalent andie Enden eines linearen PEG-Moleküls mit 40 kDa gebunden sind. Die Peptidanteile binden das

Komplementprotein C3 und üben eine breite Hemmwirkung auf die Komplementkaskade aus. Der40-kDa-PEG-Anteil verleiht dem Molekül eine verbesserte Löslichkeit und längere Verweilzeit im

Körper nach Verabreichung des Arzneimittels.

Pegcetacoplan bindet mit hoher Affinität an das Komplementprotein C3 und dessen

Aktivierungsfragment C3b, wodurch es die Spaltung von C3 und die Bildung von nachgeschalteten

Effektoren der Komplementaktivierung reguliert. Bei PNH wird die extravasale Hämolyse (EVH)durch C3b-Opsonisierung ausgelöst, während die intravasale Hämolyse (IVH) durch dennachgeschalteten Membranangriffskomplex (MAC) vermittelt wird. Pegcetacoplan übt eine breite

Regulation der Komplementkaskade aus, indem es proximal zu sowohl der C3b- als auch der

MAC-Bildung wirkt und dadurch die Mechanismen kontrolliert, die zur EVH und IVH führen.

In der Studie APL2-302 stieg die mittlere C3-Konzentration in der Pegcetacoplan-Gruppe von einem

Ausgangswert von 0,94 g/l auf 3,83 g/l in Woche 16 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 48. Inder Studie APL2-308 stieg die mittlere C3-Konzentration von einem Ausgangswert von 0,95 g/l auf3,56 g/l in Woche 26.

In der Studie APL2-302 stieg der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ-II- + PNH-

Typ-III-Erythrozyten von einem Ausgangswert von 66,80 % auf 93,85 % in Woche 16 und verbliebauf diesem Niveau bis Woche 48. In der Studie APL2-308 stieg der mittlere prozentuale Anteil an

PNH-Typ-II- + PNH-Typ-III-Erythrozyten von einem Ausgangswert von 42,4 % auf 90,0 % in

Woche 26.

In der Studie APL2-302 sank der mittlere prozentuale Anteil an PNH-Typ-II- + PNH-

Typ-III-Erythrozyten mit C3-Ablagerung von einem Ausgangswert von 17,73 % auf 0,20 % in

Woche 16 und verblieb auf diesem Niveau bis Woche 48. In der Studie APL2-308 sank der mittlereprozentuale Anteil an PNH-Typ-II- + PNH-Typ-III-Erythrozyten mit C3-Ablagerung von einem

Ausgangswert von 2,85 % auf 0,09 % in Woche 26.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegcetacoplan bei Patienten mit PNH wurde in zwei offenen,randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien untersucht: In Studie APL2-302 an Patienten, diebereits mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren, und in Studie APL2-308 an Patienten, diezuvor mit keinem Komplementinhibitor behandelt wurden. In beiden Studien lag die Dosis von

Pegcetacoplan bei zweimal wöchentlich 1 080 mg. Bei Bedarf konnte die Dosis von ASPAVELI auf1 080 mg alle 3 Tage angepasst werden.

Studie an erwachsenen Patienten, die bereits mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren(APL2-302)

Bei der Studie APL2 302 handelte es sich um eine offene, randomisierte Studie mit einem aktiven,

Vergleichspräparat-kontrollierten Zeitraum von 16 Wochen, gefolgt von einem 32-wöchigen offenen

Zeitraum (OLP). Diese Studie rekrutierte Patienten mit PNH, die mindestens in den letzten drei

Monaten mit einer stabilen Dosis von Eculizumab behandelt worden waren und Hämoglobin-Spiegelvon < 10,5 g/dl aufwiesen. Die für die Studie geeigneten Patienten durchliefen eine 4-wöchige

Vorlaufphase, während der sie Pegcetacoplan 1 080 mg subkutan zweimal wöchentlich zusätzlich zuihrer aktuellen Dosis von Eculizumab erhielten. Anschließend wurden die Patienten im Verhältnis 1:1randomisiert, um für die Dauer der 16-wöchigen randomisierten, kontrollierten Phase (RCP) entweder1 080 mg Pegcetacoplan zweimal wöchentlich oder ihre aktuelle Dosis von Eculizumab zu erhalten.

Die Randomisierung war stratifiziert auf Basis der Anzahl an Transfusionen von

Erythrozytenkonzentrat in den letzten 12 Monaten vor Tag -28 (< 4; ≥ 4) und der Thrombozytenzahlbeim Screening (< 100 000/µl; ≥ 100 000/µl). Patienten, die die RCP abschlossen, kamenanschließend in die OLP, in der alle Patienten Pegcetacoplan für bis zu 32 Wochen erhielten(Patienten, die während der RCP Eculizumab erhalten hatten, kamen zunächst in eine 4-wöchige

Vorlaufphase, bevor sie zur Pegcetacoplan-Monotherapie wechselten).

Der primäre und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 16 bewertet. Primärer

Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Hämoglobinspiegels vom Ausgangswert bis

Woche 16 (während der RCP). Der Ausgangswert war definiert als der Durchschnitt der Messungenvor der ersten Dosis von Pegcetacoplan (zu Beginn der Vorlaufphase). Die wichtigsten sekundären

Wirksamkeitsendpunkte waren Transfusionsvermeidung, definiert als Anteil an Patienten, die währendder RCP keine Transfusion benötigten, und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl (ARC),des LDH-Spiegels und des Scores auf der FACIT-Fatigue-Skala vom Ausgangswert bis Woche 16.

Insgesamt 80 Patienten wurden in die Vorlaufphase aufgenommen. Am Ende der Vorlaufphasewurden alle 80 Patienten randomisiert, und zwar 41 für Pegcetacoplan und 39 für Eculizumab. Diedemografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren im Allgemeinenzwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen (siehe Tabelle 2). Insgesamt 38 Patienten in der

Gruppe unter der Therapie mit Pegcetacoplan und 39 Patienten in der Eculizumab-Gruppe schlossendie 16-wöchige RCP ab und setzten die Studie in der 32-wöchigen offenen Phase fort. Insgesamtbrachen 12 von 80 (15 %) Patienten, die Pegcetacoplan erhielten, die Studie wegen unerwünschter

Ereignisse ab. Gemäß Prüfplan wurde die Dosis bei 15 Patienten auf 1 080 mg alle 3 Tage angepasst.

Bei 12 Patienten wurde der Nutzen beurteilt und bei 8 von 12 Patienten erwies sich die

Dosisanpassung als wirksam.

Tabelle 2: Demografische und krankheitsbezogene Ausgangsmerkmale der Patienten in Studie

APL2-302

Parameter Statistik Pegcetacoplan Eculizumab(N = 41) (N = 39)

Alter (Jahre) Mittelwert (SD) 50,2 (16,3) 47,3 (15,8)18-64 Jahre n (%) 31 (75,6) 32 (82,1)≥ 65 Jahre n (%) 10 (24,4) 7 (17,9)

Dosisstufe von Eculizumab zum Ausgangswert

Alle 2 Wochen i.v. 900 mg n (%) 26 (63,4) 29 (74,4)

Alle 11 Tage i.v. 900 mg n (%) 1 (2,4) 1 (2,6)

Alle 2 Wochen i.v. 1 200 mg n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)

Alle 2 Wochen i.v. 1 500 mg n (%) 2 (4,9) 0

Weiblich n (%) 27 (65,9) 22 (56,4)

Zeit seit der PNH-Diagnose (Jahre) bis Tag -28 Mittelwert (SD) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7)

Hämoglobinspiegel (g/dl) Mittelwert (SD) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9)

Retikulozytenzahl (109/l) Mittelwert (SD) 218 (75,0) 216 (69,1)

LDH-Wert (E/l) Mittelwert (SD) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8)

FACIT-Fatigue-Gesamtscore* Mittelwert (SD) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5)

Anzahl an Transfusionen in den letzten12 Monaten vor Tag -28 Mittelwert (SD) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7)< 4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0)≥ 4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0)

Thrombozytenzahl beim Screening (109/l) Mittelwert (SD) 167 (98,3) 147 (68,8)

Thrombozytenzahl beim Screening< 100 000/µl n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)

Thrombozytenzahl beim Screening≥ 100 000/µl n (%) 29 (70,7) 30 (76,9)

Aplastische Anämie in der Anamnese n (%) 11 (26,8) 9 (23,1)

Myelodysplastisches Syndrom in der

Anamnese n (%) 1 (2,4) 2 (5,1)

*Der FACIT-Fatigue-Score wird auf einer Skala von 0-52 gemessen, wobei höhere Werte weniger Ermüdunganzeigen.

Pegcetacoplan war Eculizumab überlegen bezüglich des primären Endpunktes, der Veränderung des

Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,0001).

Abbildung 1. Adjustierte mittlere Veränderung des Hämoglobins (g/dl) vom Ausgangswert bis

Woche 16 in APL2-302

Woche 2 Woche 4 Woche 6 Woche 8 Woche 12 Woche 16

Analyse-Visite

Die Nichtunterlegenheit von Pegcetacoplan wurde in wichtigen sekundären Endpunkten -

Transfusionsvermeidung und Veränderung der ARC im Vergleich zum Ausgangswert -nachgewiesen.

In Bezug auf die Veränderung des LDH-Wertes gegenüber den Ausgangswerten wurde das Kriteriumder Nichtunterlegenheit nicht erreicht.

Aufgrund von hierarchischen Tests erfolgten keine formalen statistischen Tests für die Veränderungdes FACIT-Fatigue-Scores gegenüber den Ausgangswerten.

Die adjustierten Mittelwerte, der Behandlungsunterschied, die Konfidenzintervalle und diedurchgeführten statistischen Analysen für die wichtigsten sekundären Endpunkte sind in Abbildung 2aufgeführt.

Abbildung 2. Analyse der wichtigsten sekundären Endpunkte in APL2-302

Pegcetacoplan Eculizumab Differenz Nicht-(n = 41) (n = 39) (95%-KI) unterlegenheit

Transfusions- Javermeidung, n (%)

Für Eculizumab Für Pegcetacoplan

Veränderung der Reti- Jakulozytenvs.Ausgangswert, 109/l;

LS-Mittelwert (SE)

Für Pegcetacoplan Für Eculizumab

Veränderung von LDH Neinvs. Ausgangswert; E/l

LS-Mittelwert (SE)

Für Pegcetacoplan Für Eculizumab

Veränderung des FACIT-fatique-Scores vs.

Ausgangswert, Nicht getestet

LS-Mittelwert (SE)

Für Eculizumab Für Pegcetacoplan Nichtunterlegenheitsgrenze für jeden Parameter angegeben

Unterschied zwischen Pegcetacoplan und Eculizumab(95%-KI)

Veränderung des Hämoglobins (g/dl) vs. Ausgangswert

Die Ergebnisse waren in allen unterstützenden Analysen der primären und wichtigsten sekundären

Endpunkte, einschließlich aller beobachteten Daten mit einbezogenen Posttransfusionsdaten,konsistent.

Die Hämoglobin-Normalisierung wurde in Woche 16 bei 34 % der Patienten in der Gruppe mit

Pegcetacoplan erreicht, verglichen mit 0 % in der Eculizumab-Gruppe. Die LDH-Normalisierungwurde bei 71 % der Patienten in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe erreicht, verglichen mit15 % in der Eculizumab-Gruppe.

Insgesamt 77 Patienten nahmen an der 32-wöchigen OLP teil, während der alle Patienten

Pegcetacoplan erhielten; die Gesamtexposition betrug bis zu 48 Wochen. Die Ergebnisse in Woche 48stimmten im Allgemeinen mit denen in Woche 16 überein und belegen eine anhaltende Wirksamkeit.

Studie an erwachsenen Patienten, die mit keinem Komplementinhibitor vorbehandelt wurden(APL2-308)

Bei der Studie APL2-308 handelte es sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie, an der

Patienten mit PNH teilnahmen, die in den letzten 3 Monaten vor Studienbeginn nicht mit einem

Komplementinhibitor behandelt worden waren und deren Hämoglobin-Wert unter der unteren Grenzedes Normwerts (LLN) lag. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhieltenentweder Pegcetacoplan oder eine supportive Behandlung (z. B. Transfusionen, Kortikosteroide,

Supplementierung mit z. B. Eisen, Folsäure und Vitamin B12), die im Folgenden als Kontrollgruppebezeichnet wird, während des gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraums.

Die Randomisierung wurde anhand der Anzahl der Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen(PRBC) innerhalb der letzten 12 Monate vor Tag -28 (< 4; ≥ 4) stratifiziert. Zu jedem Zeitpunktwährend der Studie konnte ein Patient, der der Kontrollgruppe zugewiesen wurde und dessen

Hämoglobin-Wert ≥ 2 g/dl unter dem Ausgangswert lag oder der ein PNH-assoziiertesthromboembolisches Ereignis hatte, gemäß Prüfplan für den Rest der Studie auf Pegcetacoplanumgestellt werden.

Insgesamt wurden 53 Patienten randomisiert: 35 Patienten in die Pegcetacoplan-Gruppe und18 Patienten in die Kontrollgruppe. Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale beim

Ausgangswertwaren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das

Durchschnittsalter betrug 42,2 Jahre in der Pegcetacoplan-Gruppe und 49,1 Jahre in der

Kontrollgruppe. Die durchschnittliche Anzahl von PRBC-Transfusionen in den 12 Monaten vor der

Voruntersuchung betrug 3,9 in der Pegcetacoplan-Gruppe und 5,1 in der Kontrollgruppe. Fünf

Patienten in jeder Gruppe (14,3 % in der Pegcetacoplan-Gruppe und 27,8 % in der Kontrollgruppe)wiesen eine aplastische Anämie in der Anamnese auf. Weitere Ausgangswerte waren: mittlerer

Hämoglobin-Ausgangswert (Pegcetacoplan-Gruppe: 9,4 g/dl vs. Kontrollgruppe: 8,7 g/dl), ARC(Pegcetacoplan-Gruppe: 230,2 × 109/l vs. Kontrollgruppe: 180,3 × 109/l), LDH-Wert (Pegcetacoplan-

Gruppe: 2 151,0 E/l vs. Kontrollgruppe: 1 945,9 E/l) und Thrombozytenzahl (Pegcetacoplan-Gruppe:191,4 × 109/l vs. Kontrollgruppe: 125,5 × 109/l). 11 der 18 Patienten, die der Kontrollgruppezugewiesen wurden, wechselten zu Pegcetacoplan, weil ihr Hämoglobin-Wert um ≥ 2 g/dl unter den

Ausgangswert sank. Von den 53 randomisierten Patienten erhielten 52 (97,8 %) eine prophylaktische

Antibiotikatherapie gemäß den örtlichen Verschreibungsleitlinien.

Der primäre und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in Woche 26 bewertet. Die beidenko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Stabilisierung des Hämoglobin-Werts, definiert als

Vermeidung eines Abfalls der Hämoglobin-Konzentration > 1 g/dl gegenüber dem Ausgangswertohne Transfusion, und die Veränderung der LDH-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert.

In der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppe erreichten 30 von 35 Patienten (85,7 %) eine

Stabilisierung des Hämoglobin-Werts gegenüber 0 Patienten in der Kontrollgruppe. Die bereinigte

Differenz zwischen Pegcetacoplan und der Kontrollgruppe betrug 73,1 % (95%-KI: 57,2 % bis89,0 %; p < 0,0001).

Die kleinste quadratische (LS) mittlere (SE) Veränderung der LDH-Konzentration gegenüber dem

Ausgangswert in Woche 26 betrug -1 870 E/l in der mit Pegcetacoplan behandelten Gruppegegenüber -400 E/l in der Kontrollgruppe (p < 0,0001). Die Differenz zwischen Pegcetacoplan und der

Kontrollgruppe betrug -1 470 (95%-KI: -2 113 bis -827). Die Behandlungsunterschiede zwischen der

Pegcetacoplan-Gruppe und der Kontrollgruppe zeigten sich in Woche 2 und blieben bis Woche 26bestehen (Abbildung 3). Die LDH-Konzentrationen in der Kontrollgruppe verblieben erhöht.

Abbildung 3: Mittlere (±SE) LDH-Konzentration (E/l) im Zeitverlauf nach Behandlungsgruppein der Studie APL2-308

Pegcetacoplan

Kontrollgruppe

Pegcetacoplan

Kontrollgruppe

Analysebesuch

Bei den ausgewählten wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkten Hämoglobin-Ansprechen ohne

Transfusion, Veränderung des Hämoglobinspiegels und Veränderung der ARC zeigte sich in der mit

Pegcetacoplan behandelten Gruppe ein signifikanter Behandlungsunterschied gegenüber der

Kontrollgruppe (Tabelle 3).

Tabelle 3: Analyse wichtiger sekundärer Endpunkte in Studie APL2-308

Parameter Pegcetacoplan Kontrollgruppe Differenz(N = 35) (N = 18) (95%-KI)p-Wert

Hämoglobin-Ansprechen ohne

Transfusiona 25 (71 %) 1 (6 %) 54 % (34 %; 74 %)(n, %) p < 0,0001

Veränderung des Hämoglobinspiegels(g/dl) vom Ausgangswert bis Woche 26 2,9 (0,38) 0,3 (0,76) 2,7 (1,0; 4,4)

LS-Mittelwert (SE)

Veränderung der ARC (109/l) vom

Ausgangswert bis Woche 26 -123 (9,2) -19 (25,2) -104 (-159; -49

LS-Mittelwert (SE)a Das Hämoglobin-Ansprechen war definiert als Anstieg des Hämoglobins um ≥ 1 g/dl vom Ausgangswert bis

Woche 26.

ARC = Absolute Retikulozytenzahl, KI = Konfidenzintervall, LS = Kleinste Quadrate (least square),

SE = Standardfehler (standard error)

Mittlere (±SE) LDH (E/l)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ASPAVELI eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen beiparoxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pegcetacoplan wird durch subkutane Infusion verabreicht und langsam in den systemischen Kreislaufresorbiert; bei gesunden Freiwilligen liegt die mediane Zeit zum Erreichen der maximalen

Konzentration (tmax) nach einer einzelnen subkutanen Dosis zwischen 108 und 144 Stunden (4,5 bis6,0 Tage). Die therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen nach zweimal wöchentlicher Gabevon 1 080 mg an Patienten mit PNH wurde etwa 4 bis 6 Wochen nach der ersten Dosis erreicht. Bei

Patienten, die mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren (Studie APL2-302), lag dasgeometrische Mittel (%VK) der Steady-State-Serumkonzentrationen bei Patienten, die 16 Wochenbehandelt wurden, im Bereich von 655 (18,6 %) bis 706 (15,1 %) µg/ml. Die

Steady-State-Konzentration bei den Patienten (n = 22), die Pegcetacoplan bis zur Woche 48 weitererhielten, betrug 623 µg/ml (39,7 %), was auf nachhaltige therapeutische Konzentrationen von

Pegcetacoplan bis zur Woche 48 hinweist. Bei Patienten, die zuvor keinen Komplementinhibitorerhielten (Studie APL2-308), betrug in Woche 26 das geometrische Mittel (%VK) der Steady-State-

Serumkonzentration 744 µg/ml (25,5 %) bei zweimal wöchentlicher Gabe. Die Bioverfügbarkeit einersubkutanen Dosis von Pegcetacoplan wird auf der Basis von PK-Populationsanalysen auf76 %geschätzt.

Das mittlere (%VK) Verteilungsvolumen von Pegcetacoplan beträgt bei Patienten mit PNH auf der

Basis von populationspharmakokinetischen Analysen etwa 3,98 l (32 %).

Metabolismus/Elimination

Aufgrund seiner PEGylierten Peptidstruktur ist eine Verstoffwechslung von Pegcetacoplan überkatabole Wege in kleine Peptide, Aminosäuren und PEG zu erwarten. Die Ergebnisse einer Studie mitradioaktiv markierter Substanz an Cynomolgus-Affen deuten darauf hin, dass der Hauptweg der

Elimination des markierten Peptidanteils die Ausscheidung über den Urin ist. Die Elimination von

PEG wurde zwar nicht untersucht, aber es ist bekannt, dass PEG einer renalen Ausscheidungunterliegt.

Pegcetacoplan zeigte keine Hemmung oder Induktion der geprüften CYP-Enzym-Isoformen, wie die

Ergebnisse von In-vitro-Studien belegten. Pegcetacoplan war weder ein Substrat noch ein Inhibitor dermenschlichen Aufnahme- oder Efflux-Transporter.

Nach mehrfacher subkutaner Gabe von Pegcetacoplan an Patienten mit PNH beträgt die mittlere(%VK) Clearance 0,015 l/Std. (30 %), und die mediane effektive Eliminationshalbwertszeit (t1/2)beträgt 8,6 Tage gemäß Schätzungen mittels populationspharmakokinetischer Analyse.

Die Exposition gegenüber Pegcetacoplan steigt dosisproportional von 45 bis 1 440 mg.

Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine

Auswirkungen des Alters (19-81 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechts auf die

Pharmakokinetik von Pegcetacoplan festgestellt.

Im Vergleich zu einem 70 kg schweren Referenzpatienten wird die mittlere Steady-State-

Konzentration bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg um etwa 20 % höher vorhergesagt.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg wird von einer um 45 % höheren mittleren

Konzentration ausgegangen. Es liegen nur wenige Daten zum Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan bei

Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg vor.

Obwohl in Studien keine altersbedingten Unterschiede erkennbar waren, reicht die Anzahl an

Patienten im Alter ab 65 Jahren nicht aus, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patientenreagieren. Siehe Abschnitt 4.2.

In einer Studie an 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als Kreatinin-Clearance(CrCl) unter 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (4 Patienten hatten Werte von unter20 ml/min), hatte eine Nierenfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von270 mg Pegcetacoplan in Form einer Einzeldosis. Es liegen nur wenige Daten zu Patienten mit PNHund Nierenfunktionsstörung vor, die zweimal wöchentlich die klinische Dosis von 1 080 mg erhielten.

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Pegcetacoplan bei Patienten mitdialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz vor. Siehe Abschnitt 4.2.

Toxikologische In-vitro- und In-vivo-Daten lassen keine Toxizität von besonderer Bedenklichkeit fürden Menschen erkennen. Effekte, die bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereichbeobachtet wurden, werden im Folgenden beschrieben. Diese Effekte wurden in klinischen Studiennicht beobachtet.

Reproduktion bei Tieren

Die Behandlung von trächtigen Cynomolgus-Affen mit Pegcetacoplan in einer subkutanen Dosis von28 mg/kg/Tag (das 2,9-Fache der Steady-State-Cmax beim Menschen) während der Trächtigkeitsdauerbis zur Entbindung führte zu einer statistisch signifikanten Zunahme von Aborten oder Totgeburten.

Bei termingerecht geborenen Nachkommen wurden keine maternaltoxischen oder teratogenen

Wirkungen beobachtet. Außerdem wurden bei Säuglingen bis zu 6 Monate postpartal keineentwicklungstoxischen Wirkungen beobachtet. Eine systemische Exposition gegenüber Pegcetacoplanwurde bei Feten von Affen festgestellt, die ab der Phase der Organogenese bis zum zweiten Trimenonmit 28 mg/kg/Tag behandelt wurden, wobei die Exposition jedoch minimal war (weniger als 1 %,pharmakologisch unbedeutend).

Es wurden keine Langzeitkarzinogenitätsstudien bei Tieren mit Pegcetacoplan durchgeführt.

Pegcetacoplan war in bakteriellen In-vitro-Rückmutationstests (Ames-Tests) nicht mutagen und ineinem In-vitro-Test an humanen TK6-Zellen sowie in einem In-vivo-Mikronukleus-Test an Mäusennicht genotoxisch.

Toxikologie bei Tieren

Es wurden Studien mit wiederholter Gabe bei Kaninchen und Cynomolgus-Affen mit täglichensubkutanen Dosen von Pegcetacoplan vom bis zu 7-Fachen der Humandosis (1 080 mg zweimalwöchentlich) durchgeführt. Die histologischen Befunde bei beiden Tierarten waren dosisabhängigeepitheliale Vakuolisierungen und Infiltrate von vakuolisierten Makrophagen in zahlreichen Geweben.

Diese Befunde waren auch mit großen kumulativen Dosen von langkettigem PEG bei anderenzugelassenen PEGylierten Arzneimitteln assoziiert, hatten keine klinischen Folgen und wurden alsnicht schädlich angesehen. In den tierexperimentellen Studien mit Pegcetacoplan konnte innerhalbeines Monats keine Rückbildung gezeigt werden und wurde nicht über einen längeren Zeitraumuntersucht. Literaturdaten deuten auf eine Rückbildung von PEG-Vakuolen hin.

Eine Degeneration von Nierentubuli wurde mikroskopisch in beiden Spezies bei Expositionen (Cmaxund AUC) beobachtet, die geringer als oder vergleichbar mit den Expositionen unter der Humandosiswaren. Diese Degeneration war minimal und im Verlauf der 4-wöchigen bis 9-monatigen täglichen

Verabreichung von Pegcetacoplan nicht progredient. Obwohl keine manifesten Zeichen einer

Nierenfunktionsstörung bei Tieren beobachtet wurden, sind die klinische Bedeutung und diefunktionellen Konsequenzen dieser Befunde nicht bekannt.

Sorbitol (E 420)

Essigsäure (99%)

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Eine Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Stopfen (Chlorbutyl oder Brombutyl) und

Versiegelung (Aluminium) mit Flip-off-Kappe (Polypropylen), die 54 mg/ml sterile Lösung enthält.

Jede Einzelpackung enthält 1 Durchstechflasche.

Es gibt Mehrfachpackungen mit 8 Durchstechflaschen (8 Packungen zu je 1 Durchstechflasche).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

ASPAVELI ist eine gebrauchsfertige Lösung in Durchstechflaschen zur einmaligen Verwendung. Dadie Lösung kein Konservierungsmittel enthält, muss dieses Arzneimittel unmittelbar nach Vorbereitender Spritze infundiert werden.

ASPAVELI ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche wässrige Lösung. Das Arzneimittel darf nichtverwendet werden, wenn die Flüssigkeit trübe aussieht, Schwebstoffe enthält oder dunkelgelb ist.

Vor Gebrauch immer etwa 30 Minuten warten, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur erreichthat.

Die Schutzkappe von der Durchstechflasche abnehmen, damit der mittlere Teil des grauen

Gummistopfens der Durchstechflasche sichtbar ist. Den Stopfen mit einem neuen Alkoholtupferreinigen und trocknen lassen. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Schutzkappe fehlt oderbeschädigt ist.

Option 1: Bei Verwendung eines nadellosen Überleitungssystems (z. B. eines

Durchstechflaschenadapters) die Anleitung des Herstellers des Überleitungssystems befolgen.

Option 2: Wenn der Transfer mittels einer Überleitungsnadel und einer Spritze erfolgt, dienachfolgende Anleitung befolgen:

* Eine sterile Überleitungsnadel an eine sterile Spritze anbringen.

* Den Spritzenkolben zurückziehen, um die Spritze mit Luft zu füllen, und zwar mit etwa 20 ml.

* Darauf achten, dass die Durchstechflasche aufrecht steht. Die Durchstechflasche nicht auf den

Kopf drehen.

* Die luftgefüllte Spritze mit angebrachter Überleitungsnadel durch die Mitte des Stopfens der

Durchstechflasche stechen.

* Die Spitze der Überleitungsnadel darf nicht in die Lösung tauchen, damit keine Luftblasenentstehen.

* Den Kolben der Spritze vorsichtig hineindrücken. Dadurch wird die Luft aus der Spritze in die

Durchstechflasche injiziert.

* Die Durchstechflasche umdrehen.

* Die Spitze der Überleitungsnadel ist jetzt in die Lösung eingetaucht; langsam den Kolbenherausziehen, um die Spritze mit der gesamten Flüssigkeit zu füllen.

* Die gefüllte Spritze mit der Überleitungsnadel aus der Durchstechflasche ziehen.

* Die Überleitungsnadel nicht wieder mit der Schutzkappe verschließen. Die Nadel von der

Spritze abschrauben und in einem punktionssicheren Abwurfbehälter entsorgen.

Die Infusionspumpe mit den Schläuchen gemäß der Anleitung des Herstellers vorbereiten.

Mögliche Hautbereiche für die Infusion sind Abdomen, Oberschenkel, Hüfte oder Oberarme. Die

Infusionsstellen von Infusion zu Infusion regelmäßig wechseln. Wenn an zwei Stellen gleichzeitiginfundiert wird, müssen die Infusionsstellen mindestens 7,5 cm voneinander entfernt sein.

Die typische Infusionsdauer beträgt etwa 30 Minuten (bei Infusion an zwei Stellen) bzw. etwa60 Minuten (bei einer Infusionsstelle).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Schweden

EU/1/21/1595/001

EU/1/21/1595/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Dezember 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.