ASPAVELI 1080mg 54mg/ml soluție perfuzabilă SWORBIABPUBL - prospect medicament

L04AA54 pegcetacoplan

Medicamentul ASPAVELI 1080mg 54mg/ml conține substanța pegcetacoplan , cod ATC L04AA54 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Imunosupresoare selective .

Date generale despre ASPAVELI 1080mg 54mg/ml SWORBIABPUBL

Substanța: pegcetacoplan

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W68382001

Concentrație: 54mg/ml

Forma farmaceutică: soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: ambalaj x1 flac x20ml care contine 1080mg (54 mg/ml)

Tip produs: original

Preț: 19502.10 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM AB (PUBL) - SUEDIA

APP deținător: SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM AB (PUBL) - SUEDIA

Număr APP: 1595/2021/01

Valabilitate: 18 luni

Conținutul prospectului pentru medicamentul ASPAVELI 1080mg 54mg/ml soluție perfuzabilă SWORBIABPUBL

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ASPAVELI 1080 mg soluție perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon de 20 ml conține pegcetacoplan 1080 mg.

Fiecare ml conține pegcetacoplan 54 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare ml conține sorbitol 41 mg.

Fiecare flacon conține sorbitol 820 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție perfuzabilă.

Soluție apoasă limpede, incoloră până la ușor gălbuie, cu pH 5,0.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

ASPAVELI este indicat în tratamentul pacienților adulți cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) care sunt anemici după tratamentul cu un inhibitor al C5 timp de cel puțin 3 luni.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice. Trebuie luate în considerare autoadministrarea și perfuzia la domiciliu pentru pacienții care au tolerat bine tratamentul în centre de tratament cu experiență. Decizia cu privire la posibilitatea autoadministrării și a perfuziilor la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandările emise de medicul curant.

Doze

Pegcetacoplan poate fi administrat de către un profesionist din domeniul sănătății sau de către pacient sau îngrijitor urmând instrucțiunile corespunzătoare.

Pegcetacoplan se administrează de două ori pe săptămână sub formă de perfuzie subcutanată în doză de 1080 mg, cu un sistem de pompă de perfuzie pentru seringă disponibil pe piață care poate administra doze de până la 20 ml. Doza cu administrare de două ori pe săptămână trebuie administrată în Ziua 1 și Ziua 4 ale fiecărei săptămâni de tratament.

HPN este o boală cronică și se recomandă ca tratamentul cu ASPAVELI să continue pe toată durata vieții pacientului, până când este indicată clinic oprirea administrării acestui medicament (vezi pct. 4.4).

Pacienții care fac trecerea la ASPAVELI de la un inhibitor al C5

În primele 4 săptămâni, pegcetacoplan se administrează sub formă de doze subcutanate de 1080 mg de două ori pe săptămână, în plus față de doza curentă de tratament cu inhibitor al C5 a pacientului, în vederea reducerii la minim a riscului de hemoliză la oprirea bruscă a tratamentului. După 4 săptămâni, pacientul trebuie să oprească administrarea inhibitorului C5 înainte de continuarea monoterapiei cu ASPAVELI.

Ajustarea dozelor pentru ASPAVELI

Schema de administrare poate fi modificată la 1080 mg o dată la trei zile (de exemplu, Ziua 1, Ziua 4,

Ziua 7, Ziua 10, Ziua 13 și așa mai departe), dacă un subiect are un nivel de lactat dehidrogenază (LDH) mai mare de 2 × limita superioară a valorilor normale. În cazul unei creșteri a dozei, LDH trebuie monitorizat de două ori pe săptămână timp de cel puțin 4 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Doză omisă de ASPAVELI

În cazul omiterii unei doze de pegcetacoplan, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, apoi trebuie reluat programul obișnuit.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)

Cu toate că nu există diferențe aparente asociate vârstei, observate în studiile clinice, numărul de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Nu există dovezi care să indice faptul că sunt necesare precauții speciale pentru tratarea grupei de pacienți vârstnici.

Insuficiență renală

Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii (FC) pegcetacoplan; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de pegcetacoplan la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea pegcetacoplan la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Siguranța și eficacitatea pegcetacoplan nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică, însă nu se recomandă o ajustare a dozei, deoarece nu se preconizează ca insuficiența hepatică să aibă un impact asupra clearance-ului pegcetacoplan.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea ASPAVELI la copiii cu HPN cu vârsta cuprinsă între 0 și < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament nu trebuie utilizat la copii cu vârsta < 12 ani, deoarece nu sunt disponibile date non-clinice privind siguranța la această grupă de vârstă.

Mod de administrare

ASPAVELI trebuie administrat numai prin administrare subcutanată utilizând un sistem de pompă de perfuzie pentru seringă disponibil pe piață. Acest medicament poate fi autoadministrat. Atunci când este inițiată autoadministrarea, pacientul va fi instruit de către un profesionist din domeniul sănătății calificat în tehnicile de perfuzie, utilizarea unui sistem de pompă de perfuzie pentru seringă, păstrarea unei fișe de tratament, recunoașterea reacțiilor adverse posibile și măsurile care trebuie luate în caz că acestea apar.

ASPAVELI trebuie administrat prin perfuzie la nivelul abdomenului, coapselor sau părții superioare a brațelor. Locurile perfuziei trebuie să fie situate la o distanță de cel puțin 7,5 cm unul de altul. Locurile de perfuzie trebuie rotite între administrări. Trebuie evitată administrarea perfuziei în zone în care pielea este sensibilă, învinețită, roșie sau întărită. Trebuie evitată administrarea perfuziei în zonele cu tatuaje, cicatrice sau vergeturi. Durata obișnuită a perfuziei este de aproximativ 30 minute (dacă se utilizează două locuri) sau de aproximativ 60 minute (dacă se utilizează un loc). Perfuzia trebuie inițiată prompt după extragerea acestui medicament în seringă. Administrarea trebuie efectuată în interval de 2 ore după pregătirea seringii. Pentru instrucțiuni privind pregătirea și administrarea prin perfuzie a medicamentului, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la pegcetacoplan sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Tratamentul cu pegcetacoplan nu trebuie inițiat la pacienți: * cu infecție neremisă, provocată de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae (vezi pct. 4.4). * care nu sunt vaccinați în prezent împotriva Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae, cu excepția cazului în care li se administrează tratament profilactic cu antibiotice adecvate, până la 2 săptămâni după vaccinare (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții grave provocate de bacterii încapsulate

Utilizarea pegcetacoplan poate predispune persoanele la infecții grave provocate de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae. Pentru a reduce riscul de infecție, toți pacienții trebuie să fie vaccinați împotriva acestor bacterii, conform ghidurilor locale aplicabile, cu cel puțin 2 săptămâni înainte de administrarea ASPAVELI, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a tratamentului depășește riscul de apariție a unei infecții.

Pacienți cu istoric de vaccinare cunoscut

Înainte de administrarea tratamentului cu ASPAVELI la pacienți cu istoric de vaccinare cunoscut, trebuie să existe siguranța că pacienților li s-au administrat vaccinuri împotriva bacteriilor încapsulate, incluzând Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis de tipurile A, C, W, Y și B și Haemophilus influenzae de tip B în intervalul de 2 ani anterior inițierii administrării ASPAVELI.

Pacienți fără istoric de vaccinare cunoscut

La pacienții fără istoric de vaccinare cunoscut, vaccinurile necesare trebuie administrate cu cel puțin 2 săptămâni înainte de administrarea primei doze de ASPAVELI. Dacă este indicat tratamentul imediat, vaccinurile necesare trebuie administrate cât mai curând posibil, iar pacientul trebuie tratat cu antibiotice adecvate, până la 2 săptămâni după vaccinare.

Monitorizarea pacienților pentru infecții grave

Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției grave. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. Toți pacienții trebuie monitorizați pentru semnele timpurii ale infecțiilor provocate de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae, evaluați imediat dacă se suspectează infecția și tratați cu antibiotice adecvate, dacă este necesar. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru a solicita imediat asistență medicală. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre beneficiile și riscurile tratamentului cu ASPAVELI.

Hipersensibilitate

S-au raportat reacții de hipersensibilitate. Dacă apare o reacție severă de hipersensibilitate (incluzând anafilaxie), perfuzia cu ASPAVELI trebuie oprită imediat și trebuie instituit tratamentul adecvat.

Reacții la locul de injectare

S-au raportat reacții la locul de injectare la utilizarea ASPAVELI subcutanat (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie instruiți în mod corespunzător cu privire la tehnica adecvată de injectare.

Monitorizare de laborator a HPN

Pacienții cu HPN cărora li se administrează ASPAVELI trebuie monitorizați periodic pentru depistarea eventualei prezențe a semnelor și simptomelor de hemoliză, incluzând măsurarea valorilor LDH, și pot necesita ajustarea dozei în cadrul schemei de administrare recomandate (vezi pct. 4.2).

Efecte asupra analizelor de laborator

Pot exista interferențe între reactivii pe bază de dioxid de siliciu din profilul de coagulare și pegcetacoplan, ceea ce duce la timp de tromboplastină parțial activată (aPTT) artificial prelungit; prin urmare, utilizarea reactivilor pe bază de dioxid de siliciu în profilurile de coagulare trebuie evitată.

Întreruperea tratamentului pentru HPN

Dacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu ASPAVELI, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea eventualei prezențe a semnelor și simptomelor de hemoliză intravasculară gravă. Hemoliza intravasculară gravă este identificată prin valori crescute ale LDH, împreună cu scăderea bruscă a dimensiunii clonelor HPN sau hemoglobinei, sau reapariția simptomelor cum ar fi oboseala, hemoglobinuria, durerea abdominală, dispneea, apariția unui event vascular advers major (incluzând tromboza), disfagia sau disfuncția erectilă. Dacă este necesară întreruperea administrării acestui medicament, trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă apare hemoliză gravă după oprirea administrării, trebuie luate în considerare următoarele proceduri/tratamente: transfuzie de sânge (pachete eritrocitare), transfuzie de schimb, anticoagulare și corticosteroizi. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape timp de cel puțin 8 săptămâni de la ultima doză, reprezentând mai mult de 5 timpi de înjumătățire ai acestui medicament, pentru a permite eliminarea medicamentului (vezi pct. 5.2) pentru a detecta hemoliza gravă și alte reacții. În plus, trebuie luată în considerare întreruperea lentă.

Contracepția la femei aflate la vârsta fertilă

Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace pentru prevenirea sarcinii în timpul tratamentului cu pegcetacoplan și timp de cel puțin 8 săptămâni după ultima doză de pegcetacoplan (vezi pct. 4.6).

Acumulare de polietilenglicol (PEG)

ASPAVELI este un medicament PEGilat. Efectele potențiale pe termen lung ale acumulării PEG la nivelul rinichilor, plexului coroidian la nivel cerebral sau al altor organe nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.3). Se recomandă testarea de rutină a funcției renale prin analize de laborator.

Materiale educaționale

Toți medicii care intenționează să prescrie ASPAVELI trebuie să se asigure că au primit și s-au familiarizat cu materialul educațional pentru medici. Medicii trebuie să explice și să discute beneficiile și riscurile tratamentului cu ASPAVELI cu pacientul și să îi furnizeze pachetul cu informații pentru pacient și cardul pacientului. Pacientul trebuie instruit să solicite asistență medicală imediată dacă manifestă orice semn sau simptom de infecție gravă sau hipersensibilitate în timpul tratamentului cu ASPAVELI, în special dacă semnele și simptomele indică infecție cu bacterii încapsulate.

Excipienți cu efect cunoscut
Conținutul de sorbitol

ASPAVELI 1080 mg conține 820 mg sorbitol per fiecare flacon.

Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să ia/utilizeze acest medicament.

Conținutul de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pe baza datelor in vitro, pegcetacoplan are un potențial redus de interacțiuni medicamentoase clinice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace pentru prevenirea sarcinii în timpul tratamentului cu pegcetacoplan și timp de cel puțin 8 săptămâni după ultima doză de pegcetacoplan. Pentru femeile care intenționează să rămână gravide, poate fi luată în considerare utilizarea ASPAVELI după o evaluare a riscurilor și beneficiilor (vezi 'Sarcina”).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea pegcetacoplan la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

ASPAVELI nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă pegcetacoplan se excretă în laptele uman. Potențialul de absorbție și efecte dăunătoare asupra sugarului alăptat nu este cunoscut. Datele la animale sugerează o excreție redusă (mai puțin de 1%, nesemnificativă din punct de vedere farmacologic) a pegcetacoplan în laptele de maimuță (vezi pct. 5.3). Este puțin probabil ca un sugar alăptat să prezinte o expunere relevantă clinic.

Este recomandat ca alăptarea să fie întreruptă pe perioada tratamentului cu pegcetacoplan.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date provenite de la animale sau de la om cu privire la efectul pegcetacoplan asupra fertilității. În studiile de toxicitate nu au existat anomalii microscopice la nivelul organelor de reproducere masculine sau feminine la maimuțe (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ASPAVELI nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții tratați cu ASPAVELI au fost reacțiile la locul de injectare: eritem la locul de injectare, prurit la locul de injectare, tumefiere la locul de injectare, durere la locul de injectare, echimoză la locul de injectare. Alte reacții adverse raportate la mai mult de 10% dintre pacienți în cadrul studiilor clinice au fost infecție la nivelul căilor respiratorii superioare, diaree, hemoliză, durere abdominală, cefalee, oboseală și pirexie, tuse, infecție la nivelul tractului urinar, complicație a vaccinării, amețeală, durere la nivelul extremităților, artralgie, durere de spate, greață. Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost hemoliza și sepsisul.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse observate din studiile clinice efectuate cu pegcetacoplan la pacienți cu HPN. Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100) sau rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea MedDRA pe aparate, Frecvența Reacția adversă sisteme și organe

Infecții și infestări Foarte Infecție la nivelul căilor respiratorii

frecvente superioare Infecție la nivelul tractului urinar

Frecvente Sepsis

Infecție gastro-intestinală

Infecție fungică

Infecție cutanată

Infecție bucală

Infecție auriculară

Infecție

Infecție la nivelul tractului respirator

Infecție virală

Infecție bacteriană

Orjelet

Mai puțin COVID-19 frecvente Cervicită

Infecție inghinală

Pneumonie

Abces nazal

Herpes zoster oftalmic

Infecție micotică vulvovaginală

Tulburări hematologice și limfatice Foarte Hemoliză frecvente

Frecvente Trombocitopenie

Neutropenie

Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Hipokaliemie

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Tulburări ale sistemului nervos Foarte Cefalee

frecvente Amețeală Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice și Foarte Tuse mediastinale frecvente

Frecvente Dispnee

Epistaxis

Durere orofaringiană

Congestie nazală

Tulburări gastro-intestinale Foarte Durere abdominală frecvente Diaree

Greață

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Eritem subcutanat Erupție cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte Artralgie țesutului conjunctiv frecvente Dorsalgie

Durere la nivelul extremităților

Frecvente Mialgie

Spasme musculare

Clasificarea MedDRA pe aparate, Frecvența Reacția adversă sisteme și organe

Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Afectare renală acută

Cromaturie

Tulburări generale și la nivelul locului Foarte Eritem la locul de injectare de administrare frecvente Prurit la locul de injectare

Edem la locul de injectare

Echimoză la locul de injectare

Oboseală
Pirexie

Durere la locul de injectare

Frecvente Reacție la locul de injectare

Indurație la locul de injectare

Investigații diagnostice Frecvente Valori crescute ale alanin- aminotransferazei

Valori crescute ale bilirubinei

Leziuni, intoxicații și complicații legate Foarte Complicație a vaccinării1 de procedurile utilizate frecvente

Reacțiile adverse menționate în tabel provin din studiile clinice APL2-302, Studiul 202, Studiul 204 și Studiul

CP0514 în HPN.

Termenii similari din punct de vedere medical sunt grupați, după caz, pe baza conceptului medical similar. 1Complicațiile vaccinării au fost asociate vaccinărilor obligatorii.

Descrierea anumitor reacții adverse
Infecții

Pe baza mecanismului său de acțiune, utilizarea pegcetacoplan poate determina potențial creșterea riscului de infecții, în special infecții provocate de bacterii încapsulate, incluzând Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipurile A, C, W, Y și B, și Haemophilus influenzae (vezi pct. 4.4). Nu s-a raportat nicio infecție gravă provocată de bacterii încapsulate în studiul APL2-302. Patruzeci și opt de pacienți au manifestat o infecție în timpul studiului. Cele mai frecvente infecții la pacienții tratați cu pegcetacoplan în studiul APL2-302 au fost infecțiile de la nivelul căilor aeriene superioare (28 cazuri, 35%). Majoritatea infecțiilor raportate la pacienții tratați cu pegcetacoplan în studiul APL2-302 au fost non-grave și predominant ușoare ca intensitate. La zece pacienți au apărut infecții raportate grave, incluzând un pacient care a decedat din cauza COVID-19. Cele mai frecvente infecții grave au fost sepsisul (3 cazuri) (ducând la oprirea administrării pegcetacoplan la un pacient) și gastroenterită (3 cazuri), toate acestea înregistrând remisiunea.

Hemoliză

Nouăsprezece pacienți au raportat hemoliză în studiul APL2-302 la pacienți tratați cu pegcetacoplan.

Șapte cazuri au fost raportate ca grave și 5 cazuri au dus la oprirea administrării pegcetacoplan, iar doza de pegcetacoplan a fost crescută la 10 pacienți.

Imunogenitate

Incidența anticorpilor antimedicament (anti-drug antibody, ADA) (valoarea ADA la seroconversie sau la intensificare, față de nivelul preexistent) a fost scăzută, iar în cazurile în care aceștia erau prezenți, nu au avut niciun impact observabil asupra FC/FD, eficacității sau profilului de siguranță al pegcetacoplan. Pe parcursul studiului APL2-302, la 2 din 80 pacienți, au apărut anticorpi anti-pegcetacoplan pe bază de peptide. Ambii pacienți au avut, de asemenea, un rezultat pozitiv la testul de anticorpi neutralizanți (neutralizing antibody, NAb). Răspunsul în Nab nu a avut niciun impact aparent asupra FC sau eficacității clinice. La șase din 80 pacienți au apărut anticorpi anti-PEG; 2 cazuri au fost seroconversii, iar 4 au fost intensificate de tratament.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj până în prezent. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat din punctul de vedere al semnelor sau simptomelor reacțiilor adverse și să se instituie tratament simptomatic adecvat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA54

Mecanism de acțiune

Pegcetacoplan este o moleculă simetrică compusă din două pentadecapeptide legate covalent la capetele unei molecule liniare de PEG 40-kDa. Fracțiunile de peptide se leagă la complementul C3 și exercită o inhibare amplă a cascadei complementului. Fracțiunea PEG 40-kDa furnizează solubilitate îmbunătățită și timp de remanență prelungit în organism după administrarea medicamentului.

Pegcetacoplan se leagă de proteina complement C3 și fragmentul său de activare C3b, cu afinitate crescută, reglând astfel clivajul C3 și generarea efectorilor din aval ai activării complementului. În HPN, hemoliza extravasculară (extravascular haemolysis, EVH) este facilitată de opsonizarea C3b, în timp ce hemoliza intravasculară (intravascular haemolysis, IVH) este mediată de complexul membranar de atac din aval (membrane attack complex, MAC). Pegcetacoplan exercită reglarea amplă a cascadei complementului, acționând proximal pentru formarea C3b și a MAC, controlând astfel mecanismele care duc la EVH și IVH.

Efecte farmacodinamice

În studiul APL2-302, concentrația medie a C3 a crescut de la 0,94 g/l la momentul inițial până la 3,83 g/l în Săptămâna 16 în grupul cu pegcetacoplan. Procentul de eritrocite din HPN de tip II + III de la momentul inițial a fost de 66,80%, care apoi a crescut la 93,85% în Săptămâna 16. Procentul mediu de eritrocite din HPN de tip II + III cu depunere C3 a fost de 17,73% la momentul inițial, iar acesta a scăzut la 0,20% în Săptămâna 16.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța ASPAVELI la pacienții cu HPN a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 3 (APL2-302) în care o perioadă în regim deschis, randomizată, controlată cu comparator activ, cu durata de 16 săptămâni, a fost urmată de o perioadă în regim deschis (open label period, OLP) cu durata de 32 săptămâni. Acest studiu a înrolat pacienți cu HPN care au fost tratați cu o doză stabilă de eculizumab cel puțin în ultimele 3 luni și cu valorile hemoglobinei < 10,5 g/dl.

Studiul APL2-302

Doza de ASPAVELI a fost de 1080 mg de două ori pe săptămână. Pacienții eligibili au intrat într-o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni în care li s-a administrat ASPAVELI 1080 mg subcutanat de două ori pe săptămână, în plus față de doza lor curentă de eculizumab. Pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie 1080 mg de ASPAVELI de două ori pe săptămână, fie doza lor curentă de eculizumab pe toată durata de 16 săptămâni a perioadei randomizate controlate (PRC). Randomizarea a fost stratificată pe baza numărului de transfuzii cu pachete eritrocitare (packed red blood cell, PRBC) în intervalul de 12 luni anterior Zilei -28 (<4; ≥4) și a numărului de trombocite la selecție (<100000/mm3; ≥100000/mm3). Pacienții care au finalizat PRC au intrat în OLP, în timpul căreia tuturor pacienților li s-a administrat ASPAVELI timp de până la 32 săptămâni (pacienții cărora li s-a administrat eculizumab în PRC au intrat într-o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni înainte de trecerea la monoterapia cu ASPAVELI). Dacă era necesar, doza de ASPAVELI putea fi ajustată la 1080 mg o dată la 3 zile.

Criteriul final principal și criteriile secundare de eficacitate au fost evaluate la Săptămâna 16. Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de modificarea de la Momentul inițial la Săptămâna 16 (în timpul PRC) a valorii hemoglobinei. Momentul inițial a fost definit ca media determinărilor înainte de prima doză de pegcetacoplan (la începutul perioadei de pregătire). Criteriile finale secundare privind eficacitate, au fost reprezentate de evitarea transfuziilor, definite ca proporția de pacienți care nu au necesitat o transfuzie în timpul PRC și modificarea de la Momentul inițial la Săptămâna 16 a numărului absolut de reticulocite (absolute reticulocyte count, ARC), a valorii LDH și a scorului pe scala FACIT-Oboseală.

În perioada de pregătire au intrat 80 pacienți în total. La sfârșitul perioadei de pregătire, toți cei 80 pacienți au fost randomizați, 41 pacienți la ASPAVELI și 39 pacienți la eculizumab. Datele demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost în general bine echilibrate între grupurile de tratament (vezi Tabelul 2). Un număr total de 38 pacienți din grupul tratat cu ASPAVELI și 39 pacienți din grupul cu eculizumab au finalizat PRC cu durata de 16 săptămâni și au continuat în perioada în regim deschis cu durata de 32 săptămâni. În total, 12 din 80 (15%) dintre pacienții cărora li se administra ASPAVELI au oprit administrarea din cauza evenimentelor adverse. Conform protocolului, la 15 pacienți s-a ajustat doza la 1080 mg o dată la 3 zile. La doisprezece pacienți s-au evaluat beneficiile, iar 8 din 12 pacienți au demonstrat beneficii în urma ajustării dozei.

Tabelul 2: Datele demografice și caracteristicile pacienților la momentul inițial în Studiul

APL2-302

Parametru Statistică ASPAVELI Eculizumab

(N=41) (N=39) Vârsta (ani) Media (AS) 50,2 (16,3) 47,3 (15,8)

18-64 ani n (%) 31 (75,6) 32 (82,1) ≥ 65 ani n (%) 10 (24,4) 7 (17,9) Doza de eculizumab la momentul inițial

O dată la 2 săptămâni i.v. 900 mg n (%) 26 (63,4) 29 (74,4)

O dată la 11 zile i.v. 900 mg n (%) 1 (2,4) 1 (2,6)

O dată la 2 săptămâni i.v. 1200 mg n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)

O dată la 2 săptămâni i.v. 1500 mg n (%) 2 (4,9) 0

Femei n (%) 27 (65,9) 22 (56,4)

Timpul de la diagnosticul de HPN (ani) până la

Ziua -28 Media (AS) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7)

Valoarea hemoglobinei (g/dl) Media (AS) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9)

Număr de reticulocite (109/l) Media (AS) 218 (75,0) 216 (69,1)

Valoarea LDH (U/l) Media (AS) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8)

Scor total FACIT-Oboseală* Media (AS) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5)

Număr de transfuzii în ultimele 12 luni înainte de

Ziua -28 Media (AS) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7)

<4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0) ≥4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0) Număr de trombocite la selectare (număr/mm3) Media (AS) 167 (98,3) 147 (68,8) <100 000 n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) ≥100 000 n (%) 29 (70,7) 30 (76,9) Antecedente de anemie aplastică n (%) 11 (26,8) 9 (23,1)

Antecedente de sindrom mielodisplazic n (%) 1 (2,4) 2 (5,1)

*FACIT-Oboseală se măsoară pe o scală de 0-52, valorile mai crescute indicând mai puțină oboseală.

ASPAVELI a fost superior eculizumab în ceea ce privește criteriul final principal reprezentat de modificarea hemoglobinei față de momentul inițial (P<0,0001).

Figura 1. Modificarea medie ajustată a hemoglobinei (g/dl) de la Momentul inițial la

Săptămâna 16

Săptămâna 2 Săptămâna 4 Săptămâna 6 Săptămâna 8 Săptămâna 12 Săptămâna 16

Vizita analizei

Tratament Pegcetacoplan Eculizumab

Non-inferioritatea a fost demonstrată în ceea ce privește criteriile finale secundare privind evitarea transfuziilor și modificarea ARC față de momentul inițial.

Non-inferioritatea nu a fost îndeplinită în ceea ce privește modificarea LDH față de momentul inițial.

Din cauza testării ierarhice, testarea statistică pentru modificarea scorului FACIT-Oboseală față de momentul inițial nu a fost testată formal.

Mediile ajustate, diferența între tratamente, intervalele de încredere și analizele statistice efectuate pentru criteriile finale secundare de bază sunt prezentate în Figura 2.

Figura 2. Analiza criteriilor finale secundare de bază

Pegcetacoplan Eculizumab Differența Neinferioritate (n=41) (n=39) (IÎ 95%)

Evitarea transfuziilor, n (%) Da

Modificarea față de În favoarea În favoarea momentul inițial a eculizumab pegcetacoplan numărului de Da reticulocite, 109/l

Medica celor mai mici pătrate (ES)

În favoarea În favoarea

Modificarea față de pegcetacoplan eculizumab momentul inițial a LDH; Nu

U/l

Medica celor mai mici pătrate (ES)

În favoarea În favoarea

Modificarea față de pegcetacoplan eculizumab momentul inițial a Netestat scorului FACIT-oboseală

Medica celor mai mici pătrate (ES) Marja de neinferioritate furnizată pentru criteriul final prezentată

În favoarea În favoarea pentru fiecare parametru eculizumab pegcetacoplan Diferența dintre pegcetacoplan și eculizumab

Rezultatele au fost consecvente pentru toate analizele de susținere ale criteriilor finale principale și secundare de bază, incluzând toate datele observate, fiind incluse datele post-transfuzie.

Modificarea față de momentul inițial a hemoglobinei (g/dl)

Normalizarea hemoglobinei a fost atinsă la 34% dintre pacienții din grupul cu ASPAVELI comparativ cu 0% din grupul cu eculizumab în Săptămâna 16. Normalizarea LDH a fost atinsă la 71% dintre pacienții din grupul cu ASPAVELI comparativ cu 15% din grupul cu eculizumab.

Un total de 77 pacienți au intrat în OLP cu durata de 32 săptămâni, în timpul căreia tuturor pacienților li s-a administrat ASPAVELI, ducând la o expunere totală de până la 48 săptămâni. Rezultatele de la Săptămâna 48 au fost în general în concordanță cu cele de la Săptămâna 16 și au sprijinit eficacitatea susținută.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ASPAVELI la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în hemoglobinuria paroxistică nocturnă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Pegcetacoplan se administrează prin perfuzie subcutanată și se absoarbe treptat în circulația sistemică, cu un Tmax median între 108 și 144 ore (4,5 până la 6,0 zile) în urma unei doze subcutanate unice administrate voluntarilor sănătoși. Concentrațiile serice la starea de echilibru în urma administrării de două ori pe săptămână a 1080 mg la pacienți cu HPN au fost atinse la aproximativ 4 până la 6 săptămâni după prima doză, iar concentrațiile (%CV) serice medii la starea de echilibru au variat între 655 (18,6%) și 706 (15,1%) µg/ml la pacienții tratați timp de 16 săptămâni. Concentrațiile la starea de echilibru la pacienții (n=22) la care a continuat administrarea de pegcetacoplan până la Săptămâna 48 au fost de 622,94 µg/ml (39,7%), indicând concentrații terapeutice sustenabile de pegcetacoplan până la Săptămâna 48, Biodisponibilitatea unei doze subcutanate de pegcetacoplan se estimează a fi de 77% pe baza analizei de FC populațională.

Distribuție

Volumul mediu (%CV) de distribuție al pegcetacoplan este de aproximativ 3,9 l (35%) la pacienți cu

HPN pe baza analizei de FC populațională.

Metabolizare/eliminare

Pe baza structurii peptidice PEGilate, se preconizează că metabolizarea pegcetacoplan are loc prin intermediul căilor catabolice și se degradează în peptide mici, aminoacizi și PEG. Rezultatele studiului cu marcare radioactivă la macacul crabivor sugerează calea principală de eliminare a fracțiunii peptidice marcate ca fiind prin intermediul excreției urinare. Deși eliminarea PEG nu a fost studiată, se cunoaște faptul că este expusă excreției renale.

Pegcetacoplan nu a indicat nicio inhibare sau inducere a izoformelor enzimei CYP testate, după cum s-

a demonstrat în urma rezultatelor studiilor in vitro. Pegcetacoplan nu a fost nici substrat, nici inhibitor al transportorilor de absorbție sau eflux umani.

În urma administrării subcutanate multiple a pegcetacoplan la pacienți cu HPN, media (%CV) clearance-ului este de 0,015 (28%) l/oră și timpul median efectiv de înjumătățire prin eliminare (t1/2) este de 8,0 zile, după cum se estimează prin analiza de FC populațională.

Liniaritate/Non-liniaritate

Expunerea la pegcetacoplan crește într-un mod proporțional cu doza, de la 45 la 1 440 mg.

Grupe speciale de pacienți

Nu a fost identificat niciun impact asupra farmacocineticii pegcetacoplan în funcție de vârstă (19-81 ani) și sex pe baza rezultatelor analizei de FC populațională. S-a demonstrat, de asemenea, că nici rasa nu are un impact; însă datele sunt limitate și, prin urmare, nu sunt considerate a fi concludente.

Se preconizează că pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg au o expunere medie cu 34% mai crescută la starea de echilibru în comparație cu un subiect cu greutate de 70 kg, pe baza unei analize de FC populațională. Sunt disponibile date minime privind profilul de siguranță al pegcetacoplanului pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg.

Vârstnici

Cu toate că nu există diferențe aparente asociate vârstei, observate în aceste studii, numărul de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Vezi pct. 4.2.

Insuficiență renală

În cadrul unui studiu efectuat la 8 pacienți cu insuficiență renală severă, definită printr-o valoare a clearance-ului creatininei (ClCr) mai mică de 30 ml/min utilizând formula Cockcroft-Gault (cu 4 pacienți cu valori mai mici de 20 ml/min), insuficiența renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unei doze unice de 270 mg de pegcetacoplan. Există date minime cu privire la pacienții cu HPN cu insuficiență renală, cărora li s-a administrat doza clinică de 1080 mg de două ori pe săptămână. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea pegcetacoplanului la pacienți cu BRST care necesită hemodializă. Vezi pct. 4.2.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele de toxicologie in vitro și in vivo nu au evidențiat un nivel de toxicitate îngrijorător în mod special la om. Efectele observate la animale la niveluri de expunere similare cu nivelurile de expunere clinică sunt descrise mai jos. Aceste efecte nu au fost observate în studiile clinice.

Reproducerea la animale

Tratamentul cu pegcetacoplan la femelele de macac crabivor gestante, cu o doză subcutanată de 28 mg/kg și zi (de 2,9 ori Cmax la starea de echilibru la om) începând cu perioada de gestație până la naștere au dus la o creștere semnificativă statistic a avorturilor sau a puilor născuți morți. Nu s-au observat toxicitate maternă sau efecte teratogene la puii născuți la termen. În plus, nu s-au observat efecte asupra dezvoltării la sugari până la 6 luni postpartum. S-a detectat expunere sistemică la pegcetacoplan la fetușii maimuțelor tratate cu 28 mg/kg și zi începând cu perioada de organogeneză până în al doilea trimestru, însă expunerea a fost minimă (mai puțin de 1%, nesemnificativă din punct de vedere farmacologic).

Carcinogeneză

Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale privind potențialul carcinogen al pegcetacoplan.

Genotoxicitate

Pegcetacoplan nu a fost mutagen atunci când a fost testat în analize in vitro de mutație bacteriană inversă (Ames) și nu a fost genotoxic într-o analiză in vitro pe celule TK6 umane sau într-o analiză in vivo la nivelul micronucleilor la șoarece.

Toxicologie la animale

S-au efectuat studii cu doze repetate la iepure și macac crabivor cu doze subcutanate zilnice de pegcetacoplan de până la 7 ori doza la om (1080 mg de două ori pe săptămână). Constatările de histologie la ambele specii au inclus vacuolare epitelială dependentă de doză și infiltrate ale macrofagelor vacuolate în multiple țesuturi. Aceste constatări au fost asociate cu doze cumulative mari de PEG cu catenă lungă din alte medicamente PEGilate puse pe piață, nu au avut consecințe clinice și nu au fost considerate adverse. Reversibilitatea nu a fost demonstrată în cadrul studiilor cu pegcetacoplan la animale după o lună și nu a fost evaluată pentru o durată mai lungă. Datele provenite din literatura de specialitate sugerează reversibilitatea vacuolelor PEG.

S-a observat degenerare a tubulilor renali, la nivel microscopic, la ambele specii, la expuneri (Cmax și

ASC) mai mici sau comparabile cu cele pentru doza la om, iar aceasta a fost minimă și neprogresivă între 4 săptămâni și 9 luni de administrare zilnică de pegcetacoplan. Cu toate că nu s-au observat semne manifeste de disfuncție renală la animale, nu se cunosc semnificația clinică și consecința funcțională a acestor constatări.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sorbitol (E 420)

Acid acetic glacial

Acetat de sodiu trihidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra în cutia originală pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Un flacon din sticlă de tip I cu un dop (clorobutil) și un sigiliu (aluminiu) cu un capac detașabil fără filet (polipropilenă) care conține 54 mg/ml de soluție sterilă.

Fiecare ambalaj unic conține 1 flacon.

Ambalaj multiplu conținând 8 (8 ambalaje de 1) flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

ASPAVELI este furnizat sub formă de soluție gata pentru utilizare, în flacoane pentru o singură utilizare. Întrucât soluția nu conține conservanți, acest medicament trebuie administrat imediat prin perfuzie, după pregătirea seringii.

ASPAVELI este o soluție apoasă limpede, incoloră până la ușor gălbuie. Nu trebuie utilizată dacă lichidul este tulbure, conține particule sau este galben închis.

Aduceți întotdeauna flaconul la temperatura camerei pentru aproximativ 30 minute înainte de utilizare.

Scoateți capacul de protecție detașabil fără filet de pe flacon, pentru a expune partea centrală a dopului din cauciuc gri al flaconului. Curățați dopul cu un nou tampon cu alcool și lăsați dopul să se usuce. Nu utilizați dacă capacul de protecție detașabil fără filet lipsește sau este deteriorat.

Opțiunea 1: Dacă utilizați un dispozitiv de transfer fără ac (cum ar fi un adaptor de flacon), urmați instrucțiunile furnizate de fabricantul dispozitivului.

Opțiunea 2: Dacă transferul se efectuează utilizând un ac de transfer și o seringă, urmați instrucțiunile de mai jos: * Atașați un ac steril de transfer la o seringă sterilă. * Trageți pistonul pentru a umple seringa cu aer, care ar trebui să fie aproximativ 20 ml. * Asigurați-vă că flaconul este în poziție verticală. Nu întoarceți flaconul cu capul în jos. * Împingeți seringa umplută cu aer, cu acul de transfer atașat, prin centrul dopului flaconului. * Vârful acului de transfer nu trebuie să fie în soluție, pentru a evita crearea bulelor. * Împingeți lent aerul din seringă în flacon. Acest lucru va duce la injectarea aerului din seringă în flacon. * Întoarceți flaconul în plan vertical. * Cu vârful acului de transfer în soluție, trageți lent de piston pentru a umple seringa cu tot lichidul. * Scoateți seringa umplută și acul de transfer din flacon. * Nu puneți la loc capacul pe acul de transfer. Deșurubați acul și aruncați-l în recipientul pentru obiecte ascuțite.

Urmați instrucțiunile fabricantului dispozitivului pentru pregătirea pompei de perfuzie și a tubulaturii.

Zonele potențiale pentru perfuzie includ abdomenul, coapsele, șoldurile sau partea superioară a brațelor. Schimbați locurile de perfuzie de la o perfuzie la alta. Dacă există mai multe locuri de perfuzie, acestea trebuie să fie la o distanță de cel puțin 7,5 cm unul de altul.

Durata obișnuită a perfuziei este de aproximativ 30 minute (dacă se utilizează două locuri) sau de aproximativ 60 minute (dacă se utilizează un loc).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/21/1595/001

EU/1/21/1595/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 decembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.