ARIXTRA 2.5mg/0.5ml soluție injectabilă în seringă preumplută MYLAN - prospect medicament

B01AX05 fondaparinux sodic

Medicamentul ARIXTRA 2.5mg/0.5ml conține substanța fondaparinux sodic , cod ATC B01AX05 - Sânge și organe hematopoetice | Produse antitrombotice | Alte antitrombotice .

Date generale despre ARIXTRA 2.5mg/0.5ml MYLAN

Substanța: fondaparinux sodic

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W67494003

Concentrație: 2.5mg/0.5ml

Forma farmaceutică: soluție injectabilă în seringă preumplută

Volum ambalaj: 0,5ml

Prezentare produs: cutie x10 seringi preumplute x0.5ml sol inj prevazute cu un sistem automat de siguranta de culoare albastra

Tip produs: original

Preț: 209.31 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: GLAXO WELLCOME PRODUCTION - FRANTA

APP deținător: MYLAN IRE HEALTHCARE LIMITED - IRLANDA

Număr APP: 206/2002/03

Valabilitate: 3 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru fondaparinux sodic

Concentrațiile disponibile pentru fondaparinux sodic

1.5mg/0.3ml, 10mg/0.8ml, 2.5mg/0.5ml, 5mg/0.4ml, 7.5mg/0.6ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu fondaparinux sodic

Listele de compensare pentru ARIXTRA 2.5mg/0.5ml MYLAN

B - Sublista B cu 50% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

209.31 RON

104.53 RON

104.78 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ARIXTRA 2.5mg/0.5ml soluție injectabilă în seringă preumplută MYLAN

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml soluţie injectabilă, seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută (0,5 ml) conţine fondaparinux sodic 2,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Conţine cel mult 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză şi de aceea se poate

considera că nu conţine sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţia este un lichid limpede şi incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adulţii supuşi unei intervenţii chirurgicale

ortopedice majore la nivelul membrului inferior, cum sunt chirurgia pentru fractura de şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adulţii supuşi unei intervenţii chirurgicale

abdominale consideraţi a avea un risc crescut de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal (vezi pct. 5.1).

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii adulţi cu afecţiuni medicale

consideraţi a avea risc crescut de ETV şi care sunt imobilizaţi datorită unor boli acute cum sunt insuficienţă cardiacă şi/sau tulburări respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute. .

Tratamentul anginei instabile sau infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului ST (AI/IMA

NonST) la adulţii la care nu este indicat tratament urgent (< 120 min) invaziv (ICP) (vezi pct. 4.4 şi

5.1).

Tratamentul infarctului miocardic cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST) la adulţii care sunt

trataţi cu trombolitice sau care, la început, nu primesc altă formă de terapie de reperfuzie.

Tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la nivelul membrelor

inferioare fără prezenţa concomitentă a trombozei venoase profunde, la adulţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore sau unei intervenţii chirurgicale

abdominale Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată postoperator printr-o

injecţie subcutanată.

Prima doză trebuie administrată la 6 ore după închiderea plăgii chirurgicale, cu condiţia să fi fost

efectuată hemostaza eficientă.

Tratamentul trebuie continuat până când riscul de tromboembolism venos scade, de obicei până când

pacientul începe să se deplaseze, cel puţin 5 până la 9 zile de la operaţie. Din experienţa clinică, la pacienţii la care s-a practicat o intervenţie chirurgicală pentru fractură de şold, riscul de ETV persistă mai mult de 9 zile după operaţie. La aceşti pacienţi, folosirea profilaxiei prelungite cu fondaparinux trebuie luată în considerare pentru o perioadă suplimentară de până la 24 de zile (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu afecţiuni medicale care prezintă risc crescut de complicaţii tromboembolice în urma

evaluării riscului individual Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată printr-o injecţie

subcutanată. A fost studiată clinic o durată de administrare de 6-14 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale (vezi pct. 5.1) Tratamentul anginei miocardice instabile/infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului ST

(AI/IMA NonST) Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată printr-o injecţie

subcutanată. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil după stabilirea diagnosticului şi trebuie continuat pe o perioadă de maxim 8 zile sau până la externarea din spital, dacă aceasta are loc mai curând.

Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenţii coronariene percutane (ICP), heparina

nefracţionată (HNF) trebuie administrată conform practicilor standard pe durata ICP, luând în considerare riscul potenţial de sângerare al pacientului, inclusiv în timpul scurs de la ultima doză de fondaparinux (vezi pct. 4.4). Momentul reînceperii administrărilor subcutanate de fondaparinux post- operator, se bazează pe judecata clinică. În studiul clinic pivot AI/IMA NonST, tratamentul cu fondaparinux nu a fost reînceput mai devreme de 2 ore de la îndepărtarea cateterului.

Tratamentul infarctului miocardic cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST)

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi. Prima doză de fondaparinux se

administrează intravenos, iar dozele ulterioare se administrează prin injecţie subcutanată. Tratamentul trebuie început cât mai curând posibil după stabilirea diagnosticului şi trebuie continuat pe o perioadă de maxim 8 zile sau până la externarea din spital, dacă aceasta are loc mai curând.

Dacă un pacient va fi supus unei ICP non-primare, heparina nefracţionată (HNF) trebuie administrată

conform practicilor standard pe durata ICP, luând în considerare riscul potenţial de sângerare al pacientului, inclusiv în timpul scurs de la ultima doză de fondaparinux (vezi pct. 4.4). Momentul reînceperii administrărilor subcutanate de fondaparinux postoperator, se bazează pe judecata clinică. În studiul clinic pivot IMA ST, tratamentul cu fondaparinux nu a fost reînceput mai devreme de 3 ore de la îndepărtarea cateterului.

* Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale de bypass coronarian cu grefă arterială (BCGA) În cazul pacienţilor cu IMA ST sau cu AI/IMA NonST care vor fi supuşi unei intervenţii

chirurgicale de bypass coronarian cu grefă arterială (BCGA), acolo unde este posibil, fondaparinux nu se va administra în perioada de 24 ore anterioară operaţiei, administrarea putând fi reîncepută la 48 ore de la operaţie.

Tratamentul trombozei venoase superficiale

Doza recomandată de fondaparinux este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată prin injecţie subcutanată.

Pacienţii eligibili pentru tratamentul cu 2,5 mg fondaparinux trebuie să prezinte tromboză venoasă

superficială acută, simptomatică, izolată, spontană la nivelul membrelor inferioare, cu o lungime de cel puţin 5 cm şi documentată prin investigaţii ecografice sau prin alte metode obiective. Tratamentul trebuie iniţiat cât mai repede posibil după diagnosticare şi după excluderea TVP concomitente sau a trombozei venoase superficiale în limita a 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală. Tratamentul trebuie continuat pentru o perioadă minimă de 30 de zile şi până la o perioadă maximă de 45 de zile la pacienţii cu risc crescut de complicaţii tromboembolice (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Pacienţilor li se poate recomanda să-şi autoinjecteze medicamentul dacă doresc şi dacă sunt capabili să facă acest lucru.

Medicii trebuie să ofere instrucţiuni clare pentru autoinjectare.

* Pacienţi care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale sau altor proceduri invazive La pacienţii cu tromboză venoasă superficială care urmează să fie supuşi unei intervenţii

chirurgicale sau altor proceduri invazive, în cazurile în care este posibil, fondaparinux nu trebuie să fie administrat cu 24 de ore înainte de intervenţia chirugicală. Administrarea fondaparinux poate fi reluată la cel puţin 6 ore postoperator, după demonstrarea realizării hemostazei.

Categorii speciale de pacienţi

Prevenţia ETV post-operator

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale, momentul efectuării primei injecţii cu fondaparinux

necesită respectarea strictă a recomandărilor de administrare la pacienţii ≥75 ani şi/sau la cei cu greutate corporală <50 de kg şi/sau la cei cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei cuprins între 20 şi 50 ml/min.

Prima administrare de fondaparinux nu trebuie să aibă loc mai devreme de 6 ore de la închiderea plăgii

chirurgicale. Injecţia nu trebuie făcută decât dacă hemostaza a fost efectuată eficient (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

* Profilaxia ETV - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu clearance al creatininei <20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei >50 ml/min).

* Tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Fondaparinux nu trebuie folosit în cazul pacienţilor cu clearance al creatininei < 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor cu clearance al creatininei > 20 ml/min.

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu clearance al creatininei < 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min (vezi pct.

4.4 și pct. 5.2). Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei > 50 ml/min). Siguranţa şi eficacitatea dozei de 1,5 mg nu au fost studiate (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

* Prevenţia ETV şi tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, fondaparinux trebuie folosit cu atenţie, datorită faptului că acest grup de pacienţi nu a fost studiat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Siguranţa şi eficacitatea fondaparinux la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiate şi, prin urmare, fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 17 ani

datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Greutate corporală mică

* Prevenţia ETV şi tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Pacienţii cu greutate corporală < 50 kg prezintă risc crescut de sângerare. Eliminarea fondaparinuxului scade cu greutatea corporală. Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Siguranţa şi eficacitatea fondaparinux la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 50 kg nu au fost studiate şi, prin urmare, fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

* Administrarea subcutanată Fondaparinux se administrează prin injectare subcutanată profundă, cu pacientul în poziţie culcată.

Locurile de administrare trebuie să alterneze între peretele abdominal anterolateral stâng şi drept şi

cel posterolateral stâng şi drept. Pentru evitarea irosirii medicamentului în timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminaţi bulele de aer din seringă înainte de efectuarea injecţiei. Acul trebuie introdus pe întreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat ţinut între police şi index, pliul cutanat trebuie menţinut pe toată durata injectării.

* Administrarea intravenoasă (prima doză, doar în cazul pacieţilor cu IMA ST) Administrarea intravenoasă trebuie efectuată printr-o linie intravenoasă deja existentă, fie direct,

fie folosind o pungă de perfuzie cu soluţie salină 0,9% cu volum mic (25 sau 50 ml). Pentru a evita pierderea medicamentului atunci când se foloseşte seringa preumplută, nu evacuaţi bula de aer din interiorul seringii înainte de injectare. Tubul intravenos trebuie clătit bine cu soluţie salină izotonă după injectare, pentru a ne asigura că întreaga cantitate de medicament a fost administrată. Dacă administrarea se face prin perfuzie, timpul de perfuzare trebuie să fie de 1 - 2 minute.

Pentru informaţii suplimentare privind pregătirea medicamentului în vederea administrării,

manipularea sa şi eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- sângerări active semnificative clinic

- endocardită bacteriană acută

- insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <20 ml/min.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Fondaparinux nu trebuie administrat intramuscular.

Hemoragie

Fondaparinux trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu

tulburări de sângerare congenitale sau dobândite (de exemplu: număr de trombocite <50000/mm3), ulcer gastroduodenal activ şi hemoragie intracraniană recentă sau la scurt timp după o intervenţie neurochirurgicală, la nivelul coloanei vertebrale sau oftalmologică şi la categoriile speciale de pacienţi, după cum se menţionează în continuare.

Pentru prevenţia ETV - Medicamentele care pot creşte riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan

cu fondaparinuxul. Printre aceste medicamente se numără desirudinul, fibrinoliticele, antagoniştii receptorului GP IIb/IIIa; heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM).

Când este necesară, terapia concomitentă cu antagonişti de vitamină K trebuie administrată în

conformitate cu recomandările de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazonă, ticlopidină sau clopidogrel) şi AINS trebuie folosite cu precauţie. Dacă administrarea concomitentă este indispensabilă, este necesară monitorizarea atentă.

Pentru tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă în cazul

pacienţilor trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragie (cum ar fi inhibitorii de GP IIb/IIIa sau tromboliticele).

Pentru tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la

pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragie.

ICP şi riscul de tromboză datorată cateterului de ghidaj

În cazul pacienţilor cu IMA ST supuşi unei ICP primare, nu se recomandă folosirea fondaparinux atât

înaintea, cât şi în timpul ICP. Similar, în cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST care prezintă condiţii clinice care pun viaţa în pericol şi care necesită revascularizare urgentă, nu se recomandă utilizarea fondaparinux atât înaintea, cât şi în timpul ICP. Aceştia sunt pacienţi cu angină refractară sau recurentă asociată cu deviaţie ST dinamică, insuficienţă cardiacă, aritmii care pun viaţa în pericol sau instabilitate hemodinamică.

În cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST şi IMA ST supuşi unei ICP non-primare, nu se recomandă

folosirea fondaparinux ca anticoagulant unic pe durata ICP, ca urmare a unui risc crescut de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj (vezi studiile clinice de la pct. 5.1). Prin urmare, pe durata ICP non-primare trebuie utilizată HNF ca adjuvant conform practicilor standard (vezi dozele la pct.

4.2).

Pacienţi cu tromboză venoasă superficială

Înaintea iniţierii tratamentului cu fondaparinux trebuie confirmată prezenţa trombozei venoase

superficiale mai mare de 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală şi trebuie exclusă prezenţa concomitentă a TVP prin ecografie cu compresie sau metode obiective. Nu există date cu privire la utilizarea fondaparinux 2,5 mg la pacienţi cu tromboză venoasă superficială cu TVP concomitentă sau cu tromboză venoasă superficială în limita a 3 cm de la joncţiunea safeno-femurală (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea fondaparinux 2,5 mg nu au fost studiate la următoarele grupe: pacienţi cu

tromboză venoasă superficială apărută ca urmare a scleroterapiei sau ca şi complicaţie a unei linii intravenoase, pacienţi cu antecedente de tromboză venoasă superficială apărută în ultimele 3 luni, pacienţi cu antecedente de afecţiune tromboembolică venoasă apărută în ultimele 6 luni sau pacienţi cu neoplasm activ (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Anestezie rahidiană/ epidurală

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice majore, nu poate fi exclusă producerea de

hematoame intrarahidiene şi epidurale care pot duce la paralizie de lungă durată sau permanentă, în cazul folosirii fondaparinux concomitent cu anestezia rahidiană/ epidurală sau cu puncţia lombară.

Riscul producerii acestor evenimente rare poate fi crescut de folosirea postoperatorie a cateterelor

epidurale a demeure sau de folosirea concomitentă a altor medicamente care influenţează hemostaza.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de sângerare. Deoarece funcţia renală scade, în general, cu

vârsta, pacienţii vârstnici pot să prezinte reducerea eliminării şi creşterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală mică

* Prevenţia ETV şi tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Pacienţii cu greutate corporală <50 kg prezintă risc crescut de sângerare. Eliminarea fondaparinux scade proporţional cu greutatea.

Fondaparinux trebuie folosit cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea fondaparinux pentru tratamentul trombozei venoase superficiale la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 50 kg. Prin urmare, la aceşti pacienţi fondaparinux nu este recomandat pentru tratamentul trombozei venoase superficiale (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Se cunoaşte faptul că fondaparinuxul este eliminat în principal de către rinichi.

* Profilaxia ETV - Pacienţii cu clearance al creatininei <50 ml/min prezintă risc crescut de sângerare şi ETV şi trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2). Sunt disponibile date clinice limitate provenite de la pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min.

* Tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Pentru tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST, sunt disponibile date clinice limitate privind utilizarea a 2,5 mg fondaparinux o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei cu valori cuprinse între 20 şi 30 ml/min. Ca urmare, medicul va trebui să decidă dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscurile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacienţii cu clearance al creatininei < 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusă la 1,5 mg administrată o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea dozei de 1,5 mg nu au fost studiate.

Insuficienţă hepatică severă

* Prevenţia ETV şi tratamentul AI/IMA NonST şi IMA ST - Nu este necesară ajustarea dozelor de fondaparinux. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este necesară precauţie în cazul utilizării fondaparinux, datorită riscului crescut de sângerare din cauza deficitului factorilor de coagulare (vezi pct. 4.2).

* Tratamentul trombozei venoase superficiale - Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea fondaparinux pentru tratamentul trombozei venoase superficiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prin urmare, la aceşti pacienţi fondaparinux nu este recomandat pentru tratatamentul trombozei venoase superficiale (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu trombocitopenie indusă de heparină

Fondaparinuxul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de TIH. La pacienţii cu TIH de

tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate şi siguranţă cu fondaparinux.Fondaparinuxul nu se leagă de factorul plachetar 4 şi, de obicei, nu prezintă reacţie încrucişată cu serul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină (TIH) de tip II. Totuşi, au fost primite raportări spontane de TIH la pacienţii trataţi cu fondaparinux.

Alergie la latex

Teaca protectoare a acului de la seringa preumplută poate conţine cauciuc din latex natural uscat, care

poate provoca reacţii alergice la persoanele cu hipersensibilitate la latex.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Riscul de sângerare este crescut în cazul administrării simultane de fondaparinux şi medicamente care

pot mări riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

Anticoagulantele orale (warfarina), inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) şi

digoxina nu modifică farmacocinetica fondaparinux. Doza de fondaparinux (10 mg) folosită în studiile de interacţiune a fost mai mare decât doza recomandată pentru indicaţiile actuale. Fondaparinux nu influenţează nici acţiunea warfarinei asupra INR, nici timpul de sângerare în cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

Continuarea terapiei cu un alt medicament anticoagulant

Ca regulă generală, în cazul în care se continuă tratamentul cu heparină sau HGMM, prima injecţie

trebuie administrată la o zi după ultima injecţie cu fondaparinux.

Dacă este necesară continuarea tratamentului cu antagonişti de vitamină K, tratamentul cu

fondaparinux trebuie menţinut până la atingerea valorii ţintă a INR-ului.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorită expunerii limitate,

studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La şobolan, fondaparinuxul este excretat în lapte, dar nu se cunoaşte dacă fondaparinuxul este excretat

şi în laptele uman. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu fondaparinux. Totuşi, la copii este puţin probabilă absorbţia pe cale orală.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinux asupra fertilităţii la om. Studiile la animale

nu au demonstrat efecte asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse grave ale fondaparinux sunt complicaţiile hemoragice

(diverse localizări incluzând cazuri rare de sângerări intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale) şi anemia. Fondaparinux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Siguranţa folosirii fondaparinux 2,5 mg a fost evaluată la:

- 3595 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare şi care au fost trataţi timp de până la 9 zile

- 327 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pentru fractură de şold şi care au fost trataţi timp de 3 săptămâni după o perioadă de profilaxie iniţială de 1 săptămână

- 1407 de pacienţi la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale abdominale, care au fost trataţi timp de până la 9 zile

- 425 de pacienţi cu afecţiuni medicale cu risc de complicaţii tromboembolice care au fost trataţi timp de până la 14 zile

- 10057 de pacienţi care au primit tratament pentru AI sau SCA de tip IMA NonST

- 6036 de pacienţi care au primit tratament pentru SCA de tip IMA ST.

Pentru prevenţia ETV, reacţiile adverse raportate de către investigator ca fiind cel puţin posibil legate

de administrarea fondaparinux sunt prezentate clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000) şi pe aparate, sisteme şi organe în ordinea descrescătoare a gravităţii; aceste reacţii adverse trebuie interpretate în contextul chirurgical şi medical.

Clasificare MedDRA pe Reacţii adverse la pacienţii Reacţii adverse la pacienţii cu

aparate, sisteme şi supuşi unei intervenţii afecţiuni medicale organe chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare şi/sau unei intervenţii chirurgicale abdominale Infecţii şi infestări Rare: infecţia plăgii

postoperatorii Tulburări hematologice Frecvente: hemoragie Frecvente: sângerare

şi limfatice postoperatorie, anemie (hematom, hematurie, Mai puţin frecvente: sângerare hemoptizie, sângerare

(epistaxis, gastro-intestinală, gingivală) hemoptizie, hematurie, hematom) Mai puţin frecvente: anemie trombocitopenie, purpură, trombocitemie, anomalii plachetare, tulburări de coagulare Tulburări ale sistemului Rare: reacţie alergică (incluzând Rare: reacţie alergică

imunitar raportări foarte rare de (incluzând raportări foarte rare angioedem, reacţie de angioedem, reacţie anafilactoidă/anafilactică) anafilactoidă/ anafilactică) Tulburări metabolice şi Rare: hipokaliemie

de nutriţie Tulburări ale sistemului Rare: anxietate, somnolenţă,

nervos vertij, ameţeală, cefalee, confuzie Tulburări vasculare Rare: hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, Rare: dispnee, tuse Mai puţin frecvente: dispnee

toracice şi mediastinale Tulburări gastro- Mai puţin frecvente: greaţă,

intestinale vărsături Rare: durere abdominală,

dispepsie, gastrită, constipaţie, diaree Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente: creşterea

valorii enzimelor hepatice, anomalii ale funcţiei hepatice Rare: creşteri ale bilirubinei

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente: erupţie Mai puţin frecvente: erupţie,

ţesutului subcutanat cutanată tranzitorie, prurit prurit Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente: edeme, Mai puţin frecvente: durere

nivelul locului de edeme periferice, febră, secreţii la toracică administrare nivelul plăgii Rare: durere toracică,

fatigabilitate, bufeuri, durere la nivelul piciorului, edeme genitale, eritem facial, sincopă În alte studii sau în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de sângerări

intracraniene/intracerebrale şi retroperitoneale.

Profilul de evenimente adverse raportat în cadrul programului SCA este concordant cu reacţiile

adverse identificate în profilaxia ETV.

Hemoragia a fost un eveniment advers frecvent raportat în cazul pacienţilor cu AI/IMA NonST şi IMA

ST. În studiul de Fază III AI/IMA NonST, incidenţa hemoragiilor majore a fost de 2,1%

(fondaparinux) comparativ cu 4,1% (enoxaparină) până în ziua 9 inclusiv, iar în studiul de Fază III IMA ST, incidenţa hemoragiilor severe cu modificarea criteriului TIMI a fost de 1,1% (fondaparinux)

comparativ cu 1,4% (control [HNF/placebo]) până în ziua 9, inclusiv.

În studiul de Fază III AI/IMA NonST, cele mai frecvent raportate evenimente adverse non-hemoragice

(raportate de cel puţin 1% din subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu fondaparinux) au fost cefaleea, durerile toracice şi fibrilaţia atrială.

În studiul de Fază III IMA ST, cele mai frecvent raportate evenimente adverse non-hemoragice

(raportate de cel puţin 1% din subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu fondaparinux) au fost fibrilaţia atrială, febra, durerile toracice, cefaleea, tahicardia ventriculară, vărsăturile şi hipotensiunea arterială.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate, după autorizarea medicamentului. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Dozele de fondaparinux mai mari decât cele recomandate pot duce la creşterea riscului de sângerare.

Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Supradozajul asociat cu complicaţii hemoragice impune întreruperea tratamentului şi identificarea

etiologiei principale a sângerării. Trebuie instituită terapie adecvată, cum ar fi hemostaza chirurgicală, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasmă proaspătă, plasmafereza.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice.

Codul ATC: B01AX05

Efecte farmacodinamice

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteză, selectiv al factorului X activat (Xa). Acţiunea

antitrombotică a fondaparinuxului este rezultatul inhibării selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectivă de ATIII, fondaparinuxul potenţează (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturală a factorului Xa de către ATIII. Inactivarea factorului Xa întrerupe cascada coagulării sanguine şi inhibă atât formarea de trombină, cât şi dezvoltarea trombusului.

Fondaparinuxul nu inactivează trombina (factorul II activat) şi nu are efect asupra trombocitelor.

În doză de 2,5 mg, fondaparinux nu influenţează testele de coagulare obişnuite cum sunt timpul de

tromboplastină parţial activată (TTPa), timpul de coagulare activată (TCA) sau timpul de protrombină (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, şi nici timpul de sângerare sau activitatea fibrinolitică. Totuşi, au fost primite raportări spontane rare de TTPa prelungit.

Fondaparinuxul nu determină, de obicei, reacţii încrucişate cu serul pacienţilor cu trombocitopenie

indusă de heparină (TIH). Cu toate acestea, au fost raportări spontane rare de TIH la pacienții tratați cu fondaparinux.

Studii clinice

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi intervenţiilor

chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare trataţi timp de până la 9 zile Programul clinic fondaparinux a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux în

prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV), adică tromboza venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolismul pulmonar (EP) la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare, cum sunt chirurgia pentru fractura de şold, chirurgia majoră de genunchi sau protezarea chirurgicală a şoldului. În cadrul studiilor clinice controlate de fază II şi III, au fost investigaţi peste 8000 de pacienţi (cu fractură de şold - 1711, cu protezare de şold - 5829, cu chirurgie majoră de genunchi - 1367). Fondaparinux 2,5 mg administrat o dată pe zi, începând la 6-8 ore postoperator a fost comparat cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând cu 12 ore înainte de intervenţie, sau 30 mg de două ori pe zi, începând la 12-24 ore după intervenţia chirurgicală.

În urma analizei globale a datelor obţinute din aceste studii, fondaparinux la dozele recomandate,

comparativ cu enoxaparina, s-a asociat cu o scădere semnificativă (54% [IÎ 95%, 44%; 63%]) a frecvenţei ETV, urmărite timp de până la 11 zile postoperator, indiferent de tipul intervenţiei chirurgicale efectuate. Majoritatea evenimentelor folosite drept obiective finale au fost diagnosticate printr-o flebografie programată şi au fost reprezentate în principal de TVP distală, însă a scăzut semnificativ şi incidenţa TVP proximale. Incidenţa ETV simptomatice, inclusiv EP, nu a înregistrat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.

În studiile comparative cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi, începând de la 12 ore postoperator,

hemoragii majore au fost observate la 2,8% dintre pacienţii trataţi cu fondaparinux la dozele recomandate, faţă de 2,6 % în cazul enoxaparinei.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii

chirurgicale pentru fractura de şold, trataţi până la 24 de zile după o profilaxie iniţială de 1 săptămână Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 737 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparinux 2,5 mg o

dată pe zi timp de 7 +/- 1 zile după o intervenţie chirurgicală pentru fractura de şold. La finalul acestei perioade, 656 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau placebo pentru o perioadă suplimentară de 21 +/- 2 zile. Fondaparinux a determinat o reducere semnificativă a incidenţei gloabale a ETV comparativ cu placebo [3 pacienţi (1,4%) comparativ cu 77 pacienţi (35%)]. Majoritatea (70/80) evenimentelor ETV înregistrate au fost cazuri de TVP asimptomatice, diagnosticate flebografic. De asemenea, fondaparinux a determinat reducerea semnificativă a incidenţei ETV simptomatice (TVP şi/sau EP) [1 (0,3%) comparativ cu 9 (2,7%) pacienţi], incluzând două EP fatale, raportate în grupul placebo. Hemoragiile majore, toate la nivelul plăgii chirurgicale şi non fatale, au fost observate la 8 pacienţi (2,4%) trataţi cu fondaparinux 2,5 mg, comparativ cu 2 (0,6%) din grupul placebo.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii supuşi unei intervenţii

chirurgicale abdominale consideraţi a avea risc mare de complicaţii tromboembolice, cum sunt pacienţii cu intervenţii chirurgicale pentru cancer abdominal Într-un studiu clinic dublu orb, 2927 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fondaparinux

2,5 mg o dată pe zi sau dalteparină 5000 UI o dată pe zi, cu o doză de 2500 UI preoperator şi o primă doză de 2500 UI postoperator, timp de 7±2 zile. Principalele zone în care s-au efectuat intervenţiile chirurgicale au fost reprezentate de colon/rect, stomac, ficat, colecistectomie sau alte intervenţii în regiunea biliară. La şaizeci şi nouă la sută dintre pacienţi intervenţia chirurgicală a fost efectuată pentru cancer. Pacienţii la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale urologice (cu excepţia celor pe rinichi), ginecologice, laparoscopice sau vasculare nu au fost incluşi în studiu.

În acest studiu, incidenţa totală a ETV a fost de 4,6% (47/1027) cu fondaparinux, comparativ cu 6,1%:

(62/1021) cu dalteparină: reducerea riscului relativ [IÎ 95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Diferenţa dintre grupurile de tratament în ceea ce priveşte frecvenţele totale ale ETV, care nu a fost semnificativă statistic, s-a datorat în principal reducerii TVP distale asimptomatice. Incidenţa TVP simptomatice a fost similară în cele două grupuri de tratament: 6 pacienţi (0,4%) în grupul cu fondaparinux comparativ cu 5 pacienţi (0,3%) în grupul cu dalteparină. În cadrul subgrupului larg de pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru cancer (69% dintre pacienţi), frecvenţa ETV a fost de 4,7% în grupul cu fondaparinux, comparativ cu 7,7% în grupul cu dalteparină.

Hemoragii majore au fost observate la 3,4% dintre pacienţii din grupul cu fondaparinux şi la 2,4%

dintre pacienţii din grupul cu dalteparină.

Prevenţia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii cu afecţiuni medicale care

au risc crescut de complicaţii tomboembolice din cauza imoblizării în cursul unor boli acute Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 839 de pacienţi au fost trataţi cu fondaparinux 2,5 mg o

dată pe zi sau cu placebo, timp de 6-14 zile. Acest studiu a inclus pacienţi cu afecţiuni medicale acute, cu vârste ≥60 ani, despre care se estima că vor necesita repaus la pat timp de cel puţin patru zile, şi internaţi pentru insuficienţă cardiacă congestivă clasa III/IV NYHA şi/sau afecţiuni respiratorii acute şi/sau boli infecţioase sau inflamatorii acute. Fondaparinux a redus în mod semnificativ frecvenţa globală a ETV comparativ cu placebo, [18 pacienţi (5,6%) comparativ cu 34 pacienţi (10,5%)].

Majoritatea evenimentelor au fost TVP distale asimptomatice. De asemenea, fondaparinux a redus în

mod semnificativ frecvenţa EP fatale atribuibile [0 pacienţi (0%), comparativ cu 5 pacienţi (1,2%)].

Hemoragii majore au fost observate la 1 pacient (0,2%) din fiecare grup.

Tratamentul anginei instabile sau al infarctului miocardic fără supradenivelarea segmentului

ST (AI/IMA NonST)

OASIS 5 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de non-inferioritate, cu fondaparinux 2,5 mg

administrat o dată pe zi subcutanat comparativ cu enoxaparină 1 mg/kg administrată în două prize subcutanat, la aproximativ 20000 pacienţi cu AI/IMA NonST. Toţi pacienţii au primit tratament medicamentos standard pentru AI/IMA NonST, 34% din pacienţii fiind supuşi unei ICP şi 9% unei intervenţii BCGA. Durata medie a tratamentului a fost de 5,5 zile în grupul cu fondaparinux şi de 5,2 zile în grupul cu enoxaparină. În cazul în care s-a realizat ICP, pacienţilor li s-a administrat ca terapie auxiliară fie fondaparinux intravenos (pacienţi cu fondaparinux), fie HNF intravenoasă dependentă de greutatea corporală (pacienţi cu enoxaparină), în funcţie de ultima doză subcutanată şi de planificarea utilizării inhibitorului de GP IIb/IIIa. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 67 ani şi aproximativ 60% aveau vârste de cel puţin 65 ani. Aproximativ 40% şi 17% din pacienţi aveau o insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥50 până la <80 ml/min), respectiv moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <50 ml/min).

Criteriul final principal de evaluare atribuit a fost o asociere între deces, infarct miocardic acut (IMA)

şi ischemie refractară (IR) în primele 9 zile de la împărţirea aleatorie a pacienţilor pe grupe. Din pacienţii din grupul tratat cu fondaparinux, 5,8% au prezentat un eveniment până în ziua 9, comparativ cu 5,7% din pacienţii trataţi cu enoxaparină (rata de risc 1,01, IÎ 95%, 0,90; 1,13, valoarea p de non- inferioritate = 0,003).

Până în ziua 30, incidenţa tuturor cauzelor de mortalitate a fost semnificativ redusă de la 3,5%, în

cazul tratamentului cu enoxaparină, la 2,9%, în cazul tratamentului cu fondaparinux (rata de risc 0,83, IÎ 95%, 0,71; 0,97, p = 0,02). Efectele asupra incidenţei IMA şi IR nu au fost diferite din punct de

vedere statistic între grupele de tratament cu fondaparinux şi enoxaparină.

În ziua 9 incidenţa hemoragiilor majore în cadrul grupelor cu fondaparinux şi enoxaparină a fost de

2,1%, respectiv de 4,1% (rata de risc 0,52, IÎ 95%, 0,44; 0,61, p < 0,001).

Descoperirile şi rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea asupra hemoragiilor majore au fost

constante în toate subgrupele specificate anterior, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă renală, tipul de inhibitori ai agregării plachetare administraţi concomitent (acid acetilsalicilic, tienopiridine sau inhibitori de GP IIb/IIIa).

În subgrupul de pacienţi trataţi cu fondaparinux sau enoxaparină care au fost supuşi unei ICP, 8,8%,

respectiv 8,2% din pacienţi, au suferit moarte/IMA/IR în primele 9 zile de la împărţirea aleatorie a pacienţilor pe grupe (rata de risc 1,08, IÎ 95%, 0,92; 1,27). În acest subgrup, incidenţa hemoragiilor majore în cadrul grupelor cu fondaparinux şi enoxaparină în ziua 9 a fost de 2,2%, respectiv de 5,0% (rata de risc 0,43, IÎ 95%, 0,33; 0,57). La subiecţii supuşi unei ICP, incidenţa de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj a fost de 1,0% la subiecţii cărora li s-a administrat fondaparinux comparativ cu 0,3% la subiecţii cărora li s-a administrat enoxaparină.

Tratamentul anginei instabile (AI) sau al infarctului miocardic fără supradenivelarea

segmentului ST (IMA NonST) la pacienţii supuşi unei intervenţii ulterioare de ICP cu administrare de HNF ca adjuvant Într-un studiu în care au fost incluşi 3235 de pacienţi cu AI/IMA NonST cu risc crescut, programaţi

pentru angiografie şi aflaţi în tratament cu fondaparinux (OASIS 8/FUTURA), 2026 de pacienţi cu indicaţie de ICP au fost randomizaţi dublu-orb pentru a li se administra unul dintre cele două regimuri de dozare a HNF ca adjuvant. La toţi pacienţii înrolaţi în studiu s-a administrat fondaparinux 2,5 mg subcutanat, în doză unică zilnică pentru o perioadă de până la 8 zile, sau până la externare. Imediat înainte de ICP, pacienţilor randomizaţi li s-a administrat fie regimul terapeutic cu HNF în 'doză scăzută' (50 U/kg indiferent de planificarea de a se administra sau nu GPIIb/IIIa; fără ajustare în funcţie de TCA), fie regimul terapeutic cu HNF în 'doză standard' (fără administrare de GPIIb/IIIa:

85 U/kg, cu ajustare în funcţie de TCA; cu administrare de GPIIb/IIIa: 60 U/kg, cu ajustare în funcţie de TCA).

Caracteristicile subiecţilor la includerea în studiu şi durata tratamentului cu fondaparinux au fost

comparabile în ambele grupuri cu administrare de HNF. La subiecţii randomizaţi pentru 'doza standard de HNF' sau pentru 'doza scăzută de HNF', doza medie de HNF a fost de 85 U/kg şi respectiv, 50 U/kg.

Criteriul principal de evaluare atribuit a fost compus din hemoragie majoră sau minoră apărută peri-

ICP (definită ca perioada dintre momentul randomizării până la 48 de ore după ICP) sau complicaţii

majore la nivelul locului de abord vascular.

Incidenţă Risc relativ1 Valoarea p

Criterii de evaluare Doză scăzută de Doză standard (IÎ 95%)

HNF de HNF

N = 1024 N = 1002

Principale

Hemoragie majoră sau minoră 4,7% 5,8% 0,80 (0,54; 1,19) 0,267

apărută peri-ICP sau complicaţii majore la nivelul locului de abord vascular Secundare

Hemoragie majoră apărută peri-ICP 1,4% 1,2% 1,14 (0,53; 2,49) 0,734

Hemoragie minoră apărută peri-ICP 0,7% 1,7% 0,40 (0,16; 0,97) 0,042

Complicaţii majore la nivelul 3,2% 4,3% 0,74 (0,47; 1,18) 0,207

locului de abord vascular Hemoragie majoră apărută peri-ICP 5,8% 3,9% 1,51 (1,0; 2,28) 0,051

sau deces, IMA sau RVR la ziua 30 Deces, IMA sau RVR la ziua 30 4,5% 2,9% 1,58 (0,98; 2,53) 0,059

1: Risc relativ: Doză scăzută/ Doză standard Notă: IMA - infarct miocardic acut. RVR - revascularizarea vasului responsabil

Incidenţele de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj au fost de 0,1% (1/1002) şi 0,5%

(5/1024), la pacienţii randomizaţi pentru a li se administra 'doza standard' şi respectiv, 'doza scăzută' de HNF în timpul ICP.

La patru pacienţi nerandomizaţi (0,3%) s-a înregistrat formare de trombi determinată de cateter în

timpul angiografiei coronariene de diagnostic. La doisprezece pacienţi înrolaţi (0,37%) s-a înregistrat formare de trombi la nivelul tecii arteriale, dintre care 7 cazuri au fost raportate în timpul angiografiei şi 5 cazuri au fost raportate în timpul ICP.

Tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST)

OASIS 6 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea utilizării

fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi, comparativ cu metodele de tratament uzuale (placebo (47%) sau HNF (53%), la aproximativ 12000 pacienţi cu IMA ST. Toţi pacienţii au primit tratament standard

pentru IMA ST, inclusiv ICP primară (31%), trombolitice (45%) sau fără reperfuzie (24%). Dintre pacienţii trataţi cu trombolitice, 84% au fost trataţi cu un agent specific non-fibrinic (în principal streptokinază). Durata medie a tratamentului a fost de 6,2 zile în cadrul grupului cu fondaparinux.

Vârsta medie a pacienţilor a fost de 61 ani şi aproximativ 40% aveau vârste de cel puţin 65 ani.

Aproximativ 40% şi 14% din pacienţi aveau o insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥50

până la <80 ml/min), respectiv moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <50 ml/min).

Criteriul final principal de evaluare atribuit a fost o asociere între deces şi infarct miocardic acut

recurent (IMA-re) în primele 30 zile de la împărţirea aleatorie a pacienţilor pe grupe. Incidenţa decesului/IMA-re până în ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 11,1% în cazul grupului de control, la 9,7% în cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,86, IÎ 95%, 0,77, 0,96, p = 0,008). În sugrupul predefinit comparând fondaparinux cu placebo (de exemplu: pacienţi trataţi cu medicamente specifice cu acţiune litică non-fibrinice (77,3%), fără reperfuzie (22%), medicamente specifice fibrinolitice (0,3%), ICP primară (0,4%), incidenţa decesului/IMA-re la ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 14,0% în grupul placebo la 11,3% (rata de risc 0,80, IÎ 95%, 0,69, 0,93, p = 0,003). În sugrupul predefinit comparând fondaparinux cu HNF (pacienţi trataţi cu ICP primară (58,5%), medicamente specifice fibrinolitice (13%), medicamente specifice cu acţiune litică non-fibrinice (2,6%), fără reperfuzie (25,9%), efectele fondaparinux şi HNF asupra incidenţei decesului/IMA-re la ziua 30 nu au fost diferite din punct de vedere statistic: respectiv, 8,3%, comparativ cu 8,7% (rata de risc 0,94, IÎ 95%, 0,79, 1,11, p = 0,460). Totuşi, în acest subgrup, în grupul populaţiei supusă trombolizei sau fără reperfuzie (de exemplu: pacienţi care nu sunt supuşi unei ICP primare), incidenţa decesului/IMA-re la ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 14,3% în cazul tratamentului cu HNF la 11.5% în cazul tratamentului cu fondaparinux (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,64, 0,98, p = 0,03).

Incidenţa tuturor cauzelor de mortalitate la ziua 30 a fost, de asemenea, semnificativ redusă de la 8,9%

în cazul grupului de control, la 7,8% în cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,87, IÎ 95%, 0,77; 0,98, p = 0,02). Diferenţa de mortalitate a fost semnificativă statistic în subgrupul 1 (comparator placebo), dar nu în subgrupul 2 (comparator HNF). Beneficiul demonstrat în grupul tratat cu fondaparinux în ceea ce priveşte mortalitatea s-a menţinut până la sfârşitul perioadei de urmărire în ziua 180.

În cazul pacienţilor care au fost revascularizaţi cu un trombolitic, fondaparinux a redus semnificativ

incidenţa decesului/IMA-re în ziua 30 de la 13,6% în cadrul grupului de control la 10,9% (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,68; 0,93, p = 0,003). Printre pacienţii care nu au fost reperfuzaţi iniţial, incidenţa decesului/IMA-re în ziua 30 a fost semnificativ redusă de la 15% în cadrul grupului de control, la 12,1% în cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,79, IÎ 95%, 0,65; 0,97, p = 0,023). La pacienţii supuşi unei ICP primare, incidenţa decesului/IMA-re la ziua 30 nu a fost diferită statistic între cele 2 grupuri [6,0% în grupul tratat cu fondaparinux, comparativ cu 4,8% în grupul de control; rata de risc 1,26, IÎ 95%, 0,96, 1,66].

Până în ziua 9, 1,1% din pacienţii trataţi cu fondaparinux şi 1,4% din pacienţii de control au suferit o

hemoragie severă. În cazul pacienţilor care au fost trataţi cu un trombolitic, hemoragia severă a apărut la 1,3% din pacienţii cărora li s-a administrat fondaparinux şi la 2,0% din pacienţii din grupul de control. În cazul pacienţilor care nu au fost reperfuzaţi iniţial, incidenţa hemoragiei severe a fost de 1,2% pentru fondaparinux, comparativ cu 1,5% pentru control. Pentru pacienţii care au fost supuşi unei ICP primare, incidenţa hemoragiei severe a fost de 1,0% pentru fondaparinux şi de 0,4% pentru control.

La subiecţii supuşi ICP primare, incidenţa de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj a fost

de 1,2% la subiecţii trataţi cu fondaparinux comparativ cu 0% la subiecţii de control.

Descoperirile şi rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea asupra hemoragiilor majore au fost

constante în toate subgrupele specificate anterior, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă renală, tipul de inhibitori ai agregării plachetare administraţi concomitent (acid acetilsalicilic, tienopiridine).

Tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la pacienţi fără

tromboză venoasă profundă (TVP) concomitentă Un studiu clinic randomizat, dublu orb (CALISTO) a inclus 3002 pacienţi cu tromboză venoasă

superficială acută simptomatică spontană izolată la nivelul membrelor inferioare, cu lungime de cel puţin 5 cm, confirmată prin ecografie cu compresie. Pacienţii nu au fost incluşi în studiu dacă aveau TVP concomitentă sau tromboză venoasă superficială în limita a 3 cm de la joncţiunea safeno-

femurală. Pacienţii au fost excluşi dacă aveau insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), greutate corporală mică (< 50 kg), neoplasm activ, EP simptomatic sau antecedente recente de TVP/EP (< 6 luni) sau tromboză venoasă superficială (< 90 zile), sau tromboză venoasă superficială ca urmare a scleroterapiei sau o complicaţie a unei linii i.v., sau dacă prezentau risc crescut de sângerare.

Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sau placebo

timp de 45 de zile în plus faţă de ciorapii elastici, analgezice şi/sau medicamente antiinflamatoare (AINS). Perioada de urmărire a continuat până la ziua 77. Populaţia inclusă în studiu a fost reprezentată de 64% femei, cu o valoare mediană a vârstei de 58 de ani, 4,4% având un clearance al creatininei < 50 ml/min.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii, o asociere între EP simptomatic, TVP simptomatică,

extensia trombozei venoase superficiale simptomatice, recurenţa trombozei venoase superficiale simptomatice, sau deces până la ziua 47, a fost semnificativ redus de la 5,9% la pacienţii la care s-a administrat placebo până la 0,9% la pacienţii la care s-a administrat fondaparinux 2,5 mg (reducerea riscului relativ: 85,2%, IÎ 95%, 73,7% până la 91,7% [p<0,001]). Incidenţa fiecărei componente tromboembolice incluse în criteriul final principal a fost, de asemenea, redusă semnificativ la pacienţii la care s-a administrat fondaparinux, după cum urmează: EP simptomatic [0 (0%) comparativ cu 5 (0,3%) (p=0,031)], TVP simptomatică [3 (0,2%) comparativ cu 18 (1,2%); reducerea riscului relativ:

83,4% (p<0,001)], extensia trombozei venoase superficiale simptomatice [4 (0,3%) comparativ cu 51 (3,4%); reducerea riscului relativ: 92,2% (p<0,001)], recurenţa trombozei venoase superficiale simptomatice [5 (0,3%) comparativ cu 24 (1,6%); reducerea riscului relativ: 79,2% (p<0,001)].

Ratele de mortalitate au fost reduse şi similare între grupele de tratament, fiind 2 (0,1%) decese în

grupul la care s-a administrat fondaparinux comparativ cu 1 (0,1%) deces în grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea s-a menţinut până la ziua 77 şi a fost constantă în cadrul tuturor subgrupelor predefinite,

incluzând pacienţi cu vene varicoase şi pacienţi cu tromboză venoasă superficială localizată sub genunchi.

Sângerările majore în timpul tratamentului au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu fondaparinux şi la 1

(0,1%) pacient la care s-a administrat placebo. Sângerările non-majore semnificative din punct de vedere clinic au apărut la 5 (0,3%) pacienţi trataţi cu fondaparinux şi la 8 (0,5%) pacienţi la care s-a administrat placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea subcutanată, fondaparinuxul se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitate

absolută 100%). În urma unei singure injecţii subcutanate de fondaparinux 2,5 mg la subiecţii tineri sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore după administrare. Valori ale concentraţiilor plasmatice egale cu jumătate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 minute după administrare.

La subiecţii vârstnici sănătoşi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniară în intervalul dintre 2 şi

8 mg, pe cale subcutanată. În cazul administrării subcutanate o dată pe zi, concentraţiile constante se obţin după 3 până la 4 zile, cu o creştere de 1,3 ori a Cmax şi ASC.

La pacienţii la care se efectuează protezare chirurgicală a şoldului, valorile medii estimate (CV%) la

starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului după administrarea fondaparinux 2,5 mg o dată pe zi sunt: Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (ore) - 2,8 (18%) şi Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). La pacienţii cu fractură de şold, datorită vârstei lor înaintate, concentraţiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Distribuţie

Volumul de distribuţie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leagă în

proporţie mare şi specific de antitrombină, în funcţie de concentraţia plasmatică (98,6% până la 97% în intervalul de concentraţii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Pentru că fondaparinuxul nu se leagă semnificativ de alte proteine plasmatice în afară de ATIII, nu

sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Metabolizare

Deşi nu este complet evaluată, nu există dovezi ale metabolizării fondaparinuxului şi, mai ales, nu

există dovezi ale formării de metaboliţi activi.

In vitro, fondaparinux nu inhibă CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de aşteptat ca fondaparinux să interacţioneze cu alte

medicamente prin inhibarea metabolizării mediate prin CYP.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiecţii tineri sănătoşi şi de

aproximativ 21 ore la subiecţii vârstnici sănătoşi. Fondaparinux este excretat prin rinichi în proporţie de 64 - 77 % sub formă nemodificată.

Categorii speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi - Nu a fost studiată administrarea fondaparinux la această populaţie pentru

prevenţia ETV sau pentru tratamentul trombozei venoase superficiale sau a sindromului coronarian acut (SCA).

Vârstnici - La vârstnici, funcţia renală poate scădea cu vârsta şi, astfel, capacitatea de eliminare a

fondaparinuxului poate fi redusă la vârstnici. La pacienţii >75 de ani care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 până la 1,4 ori mai mic faţă de cel al pacienţilor <65 de ani.

Insuficienţă renală - Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80

ml/min), clearance-ul plasmatic este de 1,2 până la 1,4 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei între 50 şi 80 ml/min) şi, în medie, de 2 ori mai mic la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei între 30 şi 50 de ml/min). În insuficienţa renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decât la cei cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare ale timpului de înjumătăţire terminal sunt de 29 de ore şi de 72 de ore la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, respectiv severă.

Sex - După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe între cele două sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferenţele farmacocinetice în funcţie de rasă. Totuşi, studii

efectuate la subiecţi sănătoşi asiatici (japonezi) nu au evidenţiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiecţii sănătoşi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferenţe ale clearance- ului plasmatic între pacienţii de rasă neagră şi cei de rasă albă la care s-au practicat intervenţii chirurgicale ortopedice.

Greutatea corporală - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creşte proporţional cu greutatea

corporală (creştere de 9% la 10 kg).

Insuficienţă hepatică - În urma administrării subcutanate a unei doze unice de fondaparinux la

subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), total (adică legat si nelegat)Cmax şi ASC au scăzut cu 22% şi respectiv, 39%, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Concentraţiile plasmatice scăzute de fondaparinux au fost atribuite legării reduse la ATIII datorită

concentraţiilor plasmatice scăzute de ATIII la subiecţii cu insuficienţă hepatică, conducând la un clearance renal crescut de fondaparinux. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, concentraţiile de fondaparinux nelegat se aşteaptă să rămână nemodificate, şi prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor pe baza parametrilor farmacocinetici.

Proprietăţile farmacocinetice ale fondaparinux nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Studiile la animale nu oferă informaţii suficiente cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, datorită expunerii limitate.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Dacă fondaparinux sodic se adaugă într-o punguţă de soluţie salină 0,9% perfuzabilă, ideal ar fi să fie

administrat imediat, dar poate fi totuşi păstrat la temperatura camerei maxim 24 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cilindru de sticlă de tip I (1 ml) cu un ac ataşat de calibrul 27 x 12,7 mm şi închis cu un piston din

elastomer bromobutilic sau clorobutilic.

Arixtra este disponibil în cutii cu 2, 7, 10 şi 20 seringi preumplute. Sunt două tipuri de seringi:

* seringă cu piston albastru şi sistem automat de siguranţă.

* seringă cu piston albastru şi sistem manual de siguranţă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Injectarea subcutanată se efectuează în acelaşi fel ca şi cu o seringă obişnuită. Administrarea

intravenoasă trebuie efectuată printr-o linie intravenoasă existentă deja, fie direct, fie folosind o pungă de perfuzie cu soluţie salină 0,9% cu volum mic (25 sau 50 ml).

Soluţiile pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru

identificarea eventualelor precipitate sau modificări de culoare.

Instrucţiunile despre autoadministrare prin injectare subcutanată sunt incluse în prospect.

Sistemul de protecţie al acului de la seringile preumplute de Arixtra a fost conceput cu un sistem de

siguranţă pentru a preveni leziunile prin înţepare cu acul după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13,

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/206/001-004

EU/1/02/206/021

EU/1/02/206/022

EU/1/02/206/023

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Martie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 Martie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu