ARIPIPRAZOLE ZENTIVA 10mg comprimate - prospect medicament

N05AX12 aripiprazol

Medicamentul ARIPIPRAZOLE ZENTIVA 10mg conține substanța aripiprazol , cod ATC N05AX12 - Sistemul nervos | Antipsihotice | Alte antipsihotice .

Date generale despre ARIPIPRAZOLE ZENTIVA 10mg ZENTIVA

Substanța: aripiprazol

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W62048001

Concentrație: 10mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist opa/al/pvc/al (blist al-al) x28 compr

Tip produs: generic

Preț: 33.54 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ZENTIVA S.A. - ROMANIA

APP deținător: ZENTIVA, K.S. - REPUBLICA CEHA

Număr APP: 1009/2015/07

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru aripiprazol

10mg, 15mg, 1mg/ml, 20mg, 30mg, 400mg, 5mg, 7.5mg/ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu aripiprazol

Listele de compensare pentru ARIPIPRAZOLE ZENTIVA 10mg ZENTIVA

G15 (C1) - Boli psihice

Preț

Coplată

Plată pacient

33.54 RON

33.54 RON

0.00 RON

GX (C1) - GENERIC (utilizat în lista de compensare, C1, pentru alt diagnostic)

Preț

Coplată

Plată pacient

33.54 RON

33.54 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ARIPIPRAZOLE ZENTIVA 10mg comprimate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aripiprazole Zentiva 5 mg comprimate

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimate

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimate

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Aripiprazole Zentiva 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine aripiprazol 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 33 mg (sub formă de monohidrat).

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 66 mg (sub formă de monohidrat).

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 99 mg (sub formă de monohidrat).

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine aripiprazol 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 198 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Aripiprazole Zentiva 5 mg comprimate

Comprimate nefilmate, rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu '5” pe o faţă şi fără marcaje pe cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 6 mm.

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimate

Comprimate nefilmate, rotunde, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu '10” pe o faţă şi cu linie mediană pe cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 8 mm. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimate

Comprimate nefilmate, rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu '15” pe o faţă şi fără marcaje pe cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ 8,8 mm.

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimate

Comprimate nefilmate, în formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu '30” pe o faţă şi cu linie mediană pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de aproximativ 15,5 x 8 mm. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Aripiprazole Zentiva este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

Aripiprazole Zentiva este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul tulburării bipolare de tip I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţii care au avut episoade predominant maniacale şi ale căror episoade maniacale au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Aripiprazole Zentiva este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale moderate până la severe din cadrul tulburării bipolare de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulţi
Schizofrenie

Doza iniţială recomandată de Aripiprazole Zentiva este de 10 mg/zi sau 15 mg/zi, cu o doză de întreţinere de 15 mg/zi, administrată după o schemă terapeutică cu o priză pe zi, fără legătură cu mesele.

Aripiprazole Zentiva este eficace în intervalul de doze cuprins între 10 mg/zi şi 30 mg/zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare de tip I

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu Aripiprazole Zentiva este de 15 mg, administrată după o schemă terapeutică cu o priză pe zi, fără legătură cu mesele, ca monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale din cadrul tulburării bipolare de tip I

Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în considerare pe baza stării clinice.

Copii şi adolescenţi

Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

Doza recomandată de Aripiprazole Zentiva este de 10 mg/zi, administrată după o schemă terapeutică cu o priză pe zi, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg (utilizând un medicament corespunzător, care conţine aripiprazol), administrată timp de 2 zile, care se creşte la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a atinge doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile ulterioare ale dozei trebuie administrate în incrementuri a câte 5 mg, fără a depăşi doza zilnică maximă de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Aripiprazole Zentiva este eficace în intervalul de doze cuprins între 10 mg/zi şi 30 mg/zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare.

Aripiprazole Zentiva nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie şi cu vârsta sub 15 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Doza recomandată de Aripiprazole Zentiva este de 10 mg/zi, administrată după o schemă terapeutică cu o priză pe zi, independent de orarul meselor. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând un medicament corespunzător, care conţine aripiprazol), administrată timp de 2 zile, care se creşte la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a atinge doza zilnică recomandată de 10 mg.

Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să depăşească 12 săptămâni. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate simptomelor extrapiramidale (SEP), somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate (vezi pct. 4.8). Prin urmare, dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie utilizate numai în cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate administrării aripiprazolului. Prin urmare, Aripiprazole Zentiva nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburare autistă

Siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette

Siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, dozele trebuie gestionate cu atenţie. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, nu s-au stabilit siguranţa și eficacitatea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei sau al episoadelor de manie în tulburarea bipolară de tip I. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o impun (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumător

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, nu este necesară ajustarea dozei la fumători (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau ai CYP2D6 şi aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Ulterior, atunci când administrarea inhibitorului CYP3A4 sau al CYP2D6 este întreruptă din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 şi aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Ulterior, atunci când administrarea inductorului CYP3A4 este întreruptă din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Aripiprazole Zentiva se administrează oral.

Comprimatele orodispersabile pot fi utilizate ca alternativă la Aripiprazole Zentiva comprimate, la pacienţii care prezintă dificultate în înghiţirea Aripiprazole Zentiva comprimate (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, care include tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie însoţit de supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut.

Tulburări cardiovasculare

Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiovasculară diagnosticată (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), boală cerebrovasculară, afecţiuni care predispun pacienţii la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu aripiprazol şi trebuie luate măsuri de prevenţie.

Prelungirea intervalului QT

În studiile clinice efectuate cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu placebo. La pacienţii cu istoric familial de interval QT prelungit, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.8).

Diskinezie tardivă

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, în timpul tratamentului cu aripiprazol au existat raportări mai puţin frecvente de diskinezie determinată de administrarea acestuia. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot să apară chiar şi după întreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale

În studiile clinice efectuate cu aripiprazol la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizie şi

Parkinsonism. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient tratat cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este un complex de simptome, potenţial letal, asociat administrării antipsihoticelor. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mintal şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creşterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat, de asemenea, creşteri ale creatin fosfokinazei şi rabdomioliză nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice sugestive pentru SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a aripiprazolului.

Convulsii

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de convulsii. În consecinţă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsii (vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei

Mortalitate crescută

În trei studii clinice placebo-controlate (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56 până la 99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul cu placebo. Deşi cauzele de deces au fost variate, cea mai mare parte a deceselor au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse cerebrovasculare

În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78 până la 88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % din pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă doză-răspuns pentru reacţiile adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu psihoză asociată demenţei.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Factorii de risc care pot predispune pacienţii la complicaţii severe includ obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte valorile incidenţei reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (incluzând diabetul zaharat) sau valorile de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte antipsihotice atipice, nu sunt disponibile estimări precise ale riscului de apariţie a reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice, inclusiv cu aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru înrăutăţirea controlului glicemiei (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

Ȋn timpul utilizării aripriprazolului pot să apară reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creştere în greutate

Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie sau cu manie în cadrul tulburării bipolare, din cauza comorbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute că determină creşteri în greutate, a stilului de viaţă dezordonat şi poate determina complicaţii severe. După punerea pe piaţă, la pacienţii cărora li s-a prescris aripiprazol a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori semnificativi de risc, precum antecedente de diabet zaharat, tulburări tiroidiene sau adenom de glandă pituitară. În studiile clinice, nu s-a evidenţiat faptul că aripiprazolul induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare, s-a arătat că administrarea aripiprazolului este asociată cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare. În cazul în care creşterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Utilizarea antipsihoticelor, inclusiv a aripiprazolului, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi aspiraţie. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Dependenţă patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

Pacienții pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocurile de noroc, și incapacitatea de a controla aceste impulsuri în timpul administrării de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ: impulsuri sexuale crescute, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv și alte comportamente impulsive și compulsive. Este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienții sau persoanele care au grijă de pacienți în mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv sau alte impulsuri noi sau crescute pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie menționat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; totuși, în unele cazuri, s-a raportat încetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la întreruperea administrării medicamentului. Tulburările de control al impulsurilor pot determina vătămarea pacientului și a altor persoane, dacă nu sunt recunoscute. Dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri pe durata administrării de aripiprazol, se va lua în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţi care prezintă asociat tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD)

Cu toate că frecvenţa asocierii dintre tulburarea bipolară de tip I şi ADHD este mare, datele disponibile cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului şi stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se impune prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Căderi

Aripiprazolul poate cauza somnolență, hipotensiune arterială posturală, instabilitate motorie și senzorială, care pot duce la căderi. Trebuie exercitată precauție în tratamentul pacienților aflați la risc crescut și trebuie luată în considerare o doză inițială scăzută (de exemplu, pacienți vârstnici sau slăbiți; vezi pct. 4.2).

Lactoză

Aripiprazole Zentiva comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Având în vedere că efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu acţiune la nivelul SNC, care au acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Este necesară prudenţă dacă aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa acţiunea aripiprazolului

Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza de absorbţie a aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi

CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la fumători.

Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidina) a crescut

ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce valoarea Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 % şi, respectiv, cu 47 %. În cazul administrării concomitente de aripiprazol şi chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Se poate anticipa ca alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi paroxetina, să aibă efecte similare şi, prin urmare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut valorile ASC şi Cmax ale aripiprazolului cu 63 % şi, respectiv, cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77 % şi, respectiv, cu 43 %. La pacienţii care sunt metabolizatori lenţi pe calea CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele la pacienţii care sunt metabolizatori rapizi pe calea CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Atunci când se administrează concomitent ketoconazol şi aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Se poate anticipa ca alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii de protează HIV, să prezinte efecte similare şi, prin urmare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2).

După întreruperea administrării inhibitorului CYP2D6 sau al CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.

Atunci când aripiprazolul este utilizat concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem) sau ai CYP2D6 (de exemplu escitalopram), se pot anticipa creşteri modeste ale concentraţiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, și a aripiprazolului pe cale orală la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC pentru aripiprazol au fost cu 68 % şi, respectiv, cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC pentru dehidro-aripiprazol au fost cu 69 % şi, respectiv, cu 71 % mai mici, decât cele obţinute după administrarea aripiprazolului în monoterapie.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol şi carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Se poate anticipa ca administrarea concomitentă de aripiprazol și alţi inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare şi, prin urmare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat şi litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul a fost administrat concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol și, prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la administrarea valproatului sau litiului împreună cu aripiprazol.

Potenţialul aripiprazolului de a influenţa acţiunea altor medicamente

În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg/zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au arătat in vitro un potenţial de modificare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. Prin urmare, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu a existat nicio modificare clinic importantă a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienți tratați cu aripiprazol, iar posibile semne și simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei /inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (ISRS/ISRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a crește concentrațiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate, efectuate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformații congenitale; cu toate acestea, nu a putut fi stabilită o relaţie de cauzalitate cu administrarea aripiprazolului. Studiile la animale nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul aşteptat justifică clar riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de sevraj, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

Alăptarea

Aripiprazolul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu aripiprazol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Aripiprazolul are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potențialelor efecte asupra sistemului nervos și a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolența, sincopa, vederea încețoșată, diplopia (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo au fost acatizie şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Incidența reacțiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisă tabelar mai jos. Tabelul se bazează pe evenimentele adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau a utilizării după punerea pe piață.

Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piaţă nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecinţă, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept 'cu frecvenţă necunoscută”.

Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări Leucopenie hematologice şi Neutropenie limfatice Trombocitopenie

Tulburări ale Reacţii alergice (de exemplu, sistemului imunitar reacţie anafilactică, angioedem,

inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem al feţei, prurit alergic, sau urticarie) Tulburări Hiperprolactinemie Comă diabetică hiperosmolară endocrine Scădere a prolactinei Cetoacidoză diabetică

sanguine Tulburări Diabet zaharat Hiperglicemie Hiponatremie metabolice şi de Anorexie nutriţie

Tulburări psihice Insomnie Depresie Tentativă de suicid, idei de suicid şi

Anxietate Hipersexualitate suicid finalizat (vezi pct. 4.4)

Nelinişte Dependenţă patologică de jocuri de

noroc Tulburări de control al impulsurilor

Hiperfagie

Cumpărat compulsiv

Poriomanie

Agresivitate

Agitaţie

Nervozitate

Tulburări ale Acatizie Dischinezie tardivă Sindrom neuroleptic malign (SNM) sistemului nervos Tulburare Distonie Convulsii de tip grand mal

extrapiramidală Sindromul Sindrom serotoninergic Tremor picioarelor neliniștite Tulburări de vorbire

Cefalee

Sedare

Somnolenţă

Ameţeli

Tulburări oculare Vedere înceţoşată Diplopie Criză oculogiră

Fotofobie

Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace Tahicardie Moarte subită inexplicabilă

Torsada vârfurilor

Aritmii ventriculare

Stop cardiac

Bradicardie

Tulburări vasculare Hipotensiune Tromboembolism venos (inclusiv arterială ortostatică embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă)

Hipertensiune arterială
Sincopă

Tulburări Sughiţ Pneumonie de aspiraţie respiratorii, Laringospasm toracice şi Spasm orofaringian mediastinale

Tulburări gastro- Constipaţie Pancreatită intestinale Dispepsie Disfagie

Greaţă Diaree

Hipersecreţie Disconfort abdominal salivară Disconfort gastric

Vărsături

Tulburări Insuficienţă hepatică hepatobiliare Hepatită

Icter

Afecţiuni cutanate Erupţii cutanate tranzitorii şi ale ţesutului Reacţii de fotosensibilitate subcutanat Alopecie

Hiperhidroză

Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)

Tulburări musculo- Rabdomioliză scheletice şi ale Mialgii ţesutului conjunctiv Rigiditate

Tulburări renale şi Incontinenţă urinară ale căilor urinare Retenţie urinară

Condiţii în legătură Sindrom neonatal de sevraj (vezi cu sarcina, perioada pct. 4.6) puerperală şi perinatală

Tulburări ale Priapism aparatului genital şi sânului

Tulburări generale Fatigabilitate Tulburări de reglare a temperaturii şi la nivelul locului (de exemplu, hipotermie, pirexie) de administrare Dureri toracice Edeme periferice

Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii Scădere în greutate diagnostice Creștere în greutate

Creștere a valorii alanin aminotransferazei

Creștere a valorii gama glutamil transferazei

Creștere a valorii fosfatazei alcaline

Interval QT prelungit

Creştere a valorii glicemiei

Creştere a valorii hemoglobinei glicozilate

Fluctuaţii ale glicemiei

Creştere a valorii creatin fosfokinazei

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Adulţi
Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie - într-un studiu controlat de lungă durată, de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP, incluzând Parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, mai mică (25,8 %), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo de lungă durată, de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat de lungă durată, de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.

Episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare de tip I - într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3 % pentru pacienţii trataţi cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de lungă durată, cu tratament de întreţinere, de 26 săptămâni, a unui studiu controlat cu placebo, incidenţa SEP a fost de 18,2 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,7 % la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Acatizie

În studiile controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu tulburare bipolară a fost de 12,1 % pentru aripiprazol şi de 3,2 % pentru placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % pentru aripiprazol şi 3,0 % pentru placebo.

Distonie

Efect de clasă - Simptome de distonie, contracţii prelungite anormale ale grupelor musculare, pot apărea la persoanele susceptibile în timpul primelor câteva zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al muşchilor gâtului, care uneori progresează către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghiţire, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze mici, apar mai frecvent şi cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generaţie cu potenţă mare şi în doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.

Prolactină

În studiile clinice pentru indicaţiile aprobate şi în experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere cu administrarea de aripiprazol s-au observat atât o creştere, cât şi o scădere a prolactinei serice, comparativ cu valoarea iniţială (vezi pct. 5.1).

Teste de laborator

Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări potenţial semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1) nu a evidenţiat diferenţe importante din punct de vedere medical. Creşteri ale CPK (creatin fosfokinazei), în general, tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5 % din pacienţii trataţi cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi

Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, de scurtă durată, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13 până la 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol, decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mai frecvent decât pentru placebo): somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10), iar xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10). Profilul de siguranţă într-o extensie a studiului, deschisă, cu durata de 26 săptămâni, a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo, de scurtă durată. Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li se administra placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10).

La populaţia totală de adolescenţi cu schizofrenie (13 până la 17 ani), cu expunere de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor plasmatice mici de prolactină la paciente (< 3 ng/ml) şi la pacienţi de sex masculin (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % şi, respectiv, de 48,3 %. La populaţia de adolescenţi (13 până la 17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg, timp de până la 72 luni, incidenţa concentraţiilor plasmatice mici de prolactină la paciente (< 3 ng/ml) şi la pacienţi de sex masculin (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % şi, respectiv, de 45,0 %. În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13 până la 17 ani) cu schizofrenie și tulburare bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % și, respectiv, 59,4 %.

Episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tip 1 au fost similare celor întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvente (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %), tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) durere abdominală superioară, creşterea frecvenţei cardiace, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare şi diskinezie.

Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale (incidenţele au fost 10 mg 9,1 %; 30 mg 28,8 %; placebo 1,7 %); şi acatizie (incidenţele au fost 10 mg 12,1 %; 30 mg 20,3 %; placebo 1,7 %).

La adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I, modificările medii ale greutăţii corporale după 12 şi 30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi, respectiv, de 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol, iar în cazul administrării de placebo de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3 kg.

La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.

La copiii şi adolescenţii (10 până la 17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor plasmatice mici de prolactină la paciente (< 3 ng/ml) şi la pacienţi de sex masculin (< 2 ng/ml) a fost de 28,0 % şi, respectiv, de 53,3 %.

Dependență patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

La pacienții tratați cu aripiprazol, pot apărea dependență patologică de jocuri de noroc, hipersexualitate, cumpărat compulsiv și hiperfagie sau mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

În studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul acut accidental sau intenţionat numai cu aripiprazol a fost identificat la pacienţi adulţi, pentru doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele observate, posibil importante din punct de vedere medical, au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele raportate, potenţial grave din punct de vedere medical, au inclus somnolenţă, pierderea tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.

Abordarea terapeutică a supradozajului

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării mai multor medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică, pentru a detecta posibile aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie continuate până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax a aripiprazolului cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, ceea ce sugerează că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Hemodializă

Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de acţiune

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară de tip I este mediată prin intermediul unei combinaţii dintre un efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1Aa şi un efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2A. Aripiprazolul a prezentat proprietăţi antagoniste la modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste la modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a prezentat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1A şi 5HT2A şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare a serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi, au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu C11, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Adulţi
Schizofrenie

În trei studii de scurtă durată (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi 1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ mai mare din punct de vedere statistic a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30 %). Scorurile efective înregistrate pe scalele de evaluare utilizate ca criterii finale secundare, incluzând scala PANSS şi scala Montgomery- Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol. Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, efectuat la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul placebo.

Creştere în greutate

În studiile clinice, nu s-a evidenţiat că aripiprazolul induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu multinaţional, dublu-orb, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu final principal de evaluare a fost creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7 % peste valoarea iniţială (de exemplu o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienţii evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienţii evaluabili).

Parametrii lipidici

Într-o analiză a datelor cumulate privind parametrii lipidici, provenite din studii clinice placebo-controlate, efectuate la adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce alterări relevante clinic ale concentraţiilor de colesterol total, trigliceride, lipoproteine cu densitate mare (HDL) şi lipoproteine cu densitate mică (LDL).

Prolactină

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28242). Incidenţa hiperprolactinemiei sau a creşterii concentraţiilor serice de prolactină la pacienţii trataţi cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile şi durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidenţa hipoprolactinemiei sau a scăderii concentraţiilor serice de prolactină la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile şi durata mediană a fost de 194 de zile.

Episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare de tip I

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu administrare în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor maniacale pe parcursul a 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără manifestări psihotice şi cu sau fără ciclizare rapidă. Într-un studiu controlat cu placebo, cu administrare în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.

În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, cu administrare în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără manifestări psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o menţinere a efectului comparabilă cu cea a litiului sau haloperidolului în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, în săptămâna a 12-a, o remisie a simtomatologiei maniei la o proporţie de pacienţi comparabilă cu cea în cazul administrării litiului sau haloperidolului.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără manifestări psihotice, care erau parţial non-responsivi la monoterapia cu litiu sau valproat, administrată timp de 2 săptămâni, în concentraţii plasmatice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu litiul sau valproatul administrate în monoterapie.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat de o extensie cu durata de 74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu manie la care s-a obţinut remisia cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate faţă de placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu un episod maniacal sau mixt curent în cadrul tulburării bipolare de tip I, la care s-a obţinut remisie susţinută (YMRS [Young Mania Rating Scale - Scala Young de evaluare a maniei] și MADRS cu scoruri totale ≤ 12) după administrarea aripiprazolului (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat, timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo, cu o scădere a riscului cu 46 % (risc relativ de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65 % (risc relativ de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, faţă de terapia adjuvantă cu placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorurile privind severitatea bolii (Severity of Illness [SOI]) (manie) ale scalei CGI-BP (Clinical Global Impression - Bipolar version - Impresia clinică globală - Versiunea pentru tulburare bipolară). În acest studiu clinic deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori pentru administrarea monoterapiei, cu litiu sau cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator al dispoziţiei. Ulterior, pacienţii stabilizaţi au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator al dispoziţiei, cu administrare dublu-orb de aripiprazol sau placebo. În faza randomizată au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori ai dispoziţiei: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Frecvenţele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei în braţul cu tratament adjuvant au fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi 18 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + valproat, comparativ cu 45 % la pacienţii trataţi cu placebo + litiu şi 19 % la pacienţii trataţi cu placebo + valproat.

Copii şi adolescenţi

Schizofrenia la adolescenţi

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi adolescenţi cu schizofrenie (13 până la 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ mai mari din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo. Într-o subanaliză efectuată la pacienţi adolescenţi cu vârste cuprinse între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din populaţia totală înrolată, a fost observată menţinerea efectului pe parcursul extensiei studiului, deschisă, cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13 până la 17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39 %) și cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242 până la 0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tânăr (13 până la 14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare de tip I la copii şi adolescenţi

Aripiprazolul a fost investigat într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluşi 296 de copii şi adolescenţi (10 până la 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Manualul de diagnostic și clasificare statistică a tulburărilor mintale) pentru tulburarea bipolară de tip I, cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără manifestări psihotice şi care au avut scorul Y- MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 de pacienţi au fost diagnosticaţi cu comorbiditate ADHD asociată.

Aripiprazolul a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la săptămâna 4 şi la săptămâna 12 ale valorilor scorului Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate ADHD asociată, comparativ cu grupul fără ADHD, în care nu a existat nicio diferenţă faţă de placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.

Cele mai frecvente evenimente adverse determinate de tratament la pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %). Creşterea medie în greutate în intervalul de 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitate asociată cu tulburare autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Aripiprazolul a fost investigat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [unul cu doză flexibilă (2-15 mg/zi) şi unul cu doză fixă (5 mg/zi, 10 mg/zi sau 15 mg/zi)] şi într-un studiu deschis, cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână şi crescută săptămânal cu incrementuri de 5 mg/zi până la doza ţintă. Peste 75 % din pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata studiului siguranţei pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile cumulate, incidenţa concentraţiilor plasmatice mici de prolactină la paciente (< 3 ng/ml) şi pacienţi de sex masculin (< 2 ng/ml) trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice placebo-controlate, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi de 1,6 kg pentru aripiprazol.

Aripiprazolul a fost, de asemenea, investigat într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13 până la 26 săptămâni, cu tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Frecvenţele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol şi de 52 % pentru placebo; riscul relativ pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar în faza a doua (16 săptămâni) a studiului a fost observată o creştere medie suplimentară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo. Simptomele extrapiramidale au fost raportate, mai ales, în timpul fazei de stabilizare la 17 % din pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost investigată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, utilizând un proiect cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg/zi şi 20 mg/zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 la Scorul total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la momentul iniţial. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a scorului TTS-YGTSS printr-o modificare la săptămâna 8 de 13,35 faţă de momentul iniţial în grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 în grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 în grupul cu placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg/zi şi 20 mg/zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un scor mediu de 29 la TTS-YGTSS la momentul iniţial. În grupul cu aripiprazol s-a evidenţiat o îmbunătăţire de 14,97 a scorului TTS-YGTSS, ca modificare faţă de momentul iniţial la săptămâna 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 în grupul cu administrare de placebo.

În aceste două studii de scurtă durată, nu a fost stabilită relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate, luând în considerare amploarea efectului tratamentului, comparativ cu efectul substanţial al placebo şi efectele neclare în ceea ce priveşte abilităţile psiho-sociale. Nu sunt disponibile date pe durată îndelungată cu privire la eficacitatea şi siguranţa aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţii plasmatice maxime în decurs de 3 până la 5 ore după administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orală absolută a formei farmaceutice comprimat este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.

Distribuţie

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, ceea ce indică o distribuţie extravasculară semnificativă. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este componenta de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazolului în plasmă.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la persoanele care sunt metabolizatori rapizi pe calea CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la persoanele care sunt metabolizatori lenţi pe calea CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min şi kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [C14], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica aripiprazolului și a dehidro-aripiprazolului la copii și adolescenți cu vârsta între 10 și 17 ani a fost similară cu cea de la adulți după corectarea diferențelor de greutate.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi vârstnici şi adulţi mai tineri şi nu a existat niciun efect detectabil al vârstei într-o analiză a farmacocineticii în cadrul populaţiei, efectuată la pacienţi cu schizofrenie.

Sex

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex feminin şi nu a existat niciun efect detectabil al sexului într-o analiză a farmacocineticii în cadrul populaţiei, efectuată la pacienţi cu schizofrenie.

Fumat

Evaluarea farmacocineticii în cadrul populaţiei nu a relevat efecte semnificative clinic determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasă

Evaluarea farmacocineticii în cadrul populaţiei nu a evidenţiat nicio dovadă a diferenţelor legate de rasă în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficienţă renală

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.

Insuficienţă hepatică

Un studiu cu doză unică, efectuat la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele

A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri care erau mult mai mari decât doza sau expunerea maximă la om, ceea ce indică faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele, la doze de 60 mg/kg şi zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea nontumorigenă maximă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la doza recomandată.

La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării în bilă a conjugaţilor sulfat ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului, după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg şi zi (de 1-3 ori valoarea medie a ASC la starea de echilibru pentru doza recomandată clinic sau de 16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă, la om, pentru cea mai mare doză propusă, de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentraţiile din bilă determinate la maimuţă într-un studiu cu durata de 39 săptămâni şi au fost mult mai mici (6 %) decât limitele acestora la testarea solubilităţii in vitro.

În studii cu doze repetate, efectuate la şobolan şi câine tineri, profilul de toxicitate a aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacţii adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game complete de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. S-a observat toxicitate asupra dezvoltării, inclusiv osificare fetală întârziată dependentă de doză şi posibile efecte teratogene, la doze care determină expuneri subterapeutice (pe baza ASC) la şobolan, iar la iepure, la doze care determină expuneri de 3 şi 11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată clinic. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Hidroxipropil celuloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-Al-PVC/Al (blister Al-Al), cutie din carton.

Mărimi de ambalaj: 14, 28, 49, 56 sau 98 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prague 10

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Aripiprazole Zentiva 5 mg comprimate

EU/1/15/1009/001

EU/1/15/1009/002

EU/1/15/1009/003

EU/1/15/1009/004

EU/1/15/1009/005

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimate

EU/1/15/1009/006

EU/1/15/1009/007

EU/1/15/1009/008

EU/1/15/1009/009

EU/1/15/1009/010

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimate

EU/1/15/1009/011

EU/1/15/1009/012

EU/1/15/1009/013

EU/1/15/1009/014

EU/1/15/1009/015

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimate

EU/1/15/1009/016

EU/1/15/1009/017

EU/1/15/1009/018

EU/1/15/1009/019

EU/1/15/1009/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 iunie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 2 Iunie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.