AQUIPTA 10mg comprimate prospect medicament

AQUIPTA 10 mg comprimate

AQUIPTA 60 mg comprimate

AQUIPTA 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține atogepant 10 mg.

AQUIPTA 60 mg comprimate

Fiecare comprimat conține atogepant 60 mg.

Fiecare comprimat de 60 mg conține 31,5 mg de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat

AQUIPTA 10 mg comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la alb-gălbuie, cu diametrul de 6 mm și gravate cu 'A” și '10” pe o față.

AQUIPTA 60 mg comprimate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la alb-gălbuie, cu dimensiunea de 16 mm x 9 mm și gravate cu 'A60” pe o față.

AQUIPTA este indicat pentru profilaxia migrenei la adulții care au cel puțin 4 zile cu migrenă pe lună.

Doza recomandată este de atogepant 60 mg, administrată o dată pe zi.

Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente.

O doză omisă trebuie luată imediat ce pacientul își amintește. Dacă doza este uitată întreaga zi, doza omisă trebuie sărită și următoarea doză trebuie luată la momentul programat.

Modificările dozelor în caz de utilizare concomitentă cu anumite medicamente sunt prezentate în

Tabelul 1 (vezi pct. 4.5).

Tabelul 1: Modificări ale dozei pentru posibile interacțiuni medicamentoase

Doza zilnică

Modificări ale dozei recomandată

Inhibitori puternici ai CYP3A4 10 mg

Inhibitori puternici ai OATP 10 mg

Modelarea farmacocinetică populațională sugerează că nu există diferențe farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic între subiecții vârstnici și cei mai tineri. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală severă [clearance al creatininei (ClCr) 15-29 ml/min] și la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (ClCr <15 ml/min), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții cu BRST care efectuează intermitent dializă, AQUIPTA trebuie administrat, de preferință, după ședința de dializă.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Atogepant trebuie evitat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Siguranța și eficacitatea atogepant la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

AQUIPTA se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

Reacții de hipersensibilitate grave

Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, dispneea, erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarie și edem facial, au fost raportate la utilizarea AQUIPTA (vezi pct. 4.8). Majoritatea reacțiilor grave au apărut în decurs de 24 de ore de la prima utilizare, cu toate acestea, unele reacții de hipersensibilitate pot apărea la câteva zile după administrare. Pacienții trebuie avertizați cu privire la simptomele asociate cu hipersensibilitatea. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate, întrerupeți

AQUIPTA și instituiți terapia adecvată.

Atogepant nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

AQUIPTA 10 mg comprimate conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

AQUIPTA 60 mg comprimate conține 31,5 mg sodiu pe comprimat, echivalent cu 1,6% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, ritonavir) pot crește semnificativ expunerea sistemică la atogepant. Administrarea concomitentă de atogepant cu itraconazol a dus la o expunere crescută la atogepant (Cmax de 2,15 ori și ASC de 5,5 ori) la subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2). Nu se preconizează ca modificările expunerii la atogepant, atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori slabi sau moderați ai CYP3A4, să fie semnificative din punct de vedere clinic.

Inhibitorii polipeptidei care transportă anioni organici (OATP) (de exemplu, rifampicină, ciclosporină, ritonavir) pot crește semnificativ expunerea sistemică la atogepant. Administrarea concomitentă de atogepant cu o doză unică de rifampicină a dus la o expunere crescută la atogepant (Cmax de 2,23 ori și

ASC de 2,85 ori) la subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2).

Medicamente administrate concomitent în mod frecvent

Administrarea concomitentă de atogepant cu componentele contraceptivelor orale - etinilestradiol și levonorgestrel, paracetamol, naproxen, sumatriptan sau ubrogepant nu a determinat interacțiuni farmacocinetice semnificative nici pentru atogepant, nici pentru medicamentele administrate concomitent. Administrarea concomitentă cu famotidină sau esomeprazol nu a dus la modificări relevante din punct de vedere clinic ale expunerii la atogepant.

Datele provenite din utilizarea atogepantului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Atogepant nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Datele farmacocinetice după administrarea unei doze unice au arătat un transfer minim al atogepant în laptele uman (vezi pct. 5.2).

Nu există date privind efectele atogepant asupra sugarului alăptat sau efectele atogepant asupra producției de lapte.

Beneficiile alăptării pentru dezvoltare și sănătate trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei pentru atogepant și orice potențiale reacții adverse asupra sugarului alăptat de la atogepant sau de la afecțiunea maternă subiacentă.

Nu sunt disponibile date privind efectul atogepantului asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat niciun impact al tratamentului cu atogepant asupra fertilității femelelor și masculilor (vezi pct. 5.3).

Atogepant nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, poate provoca somnolență la unii pacienți. Pacienții trebuie să fie precauți înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, până când sunt siguri în mod rezonabil că atogepant nu le afectează negativ performanța.

Siguranța a fost evaluată la 2 657 de pacienți cu migrenă, cărora li s-a administrat cel puțin o doză de atogepant în cadrul studiilor clinice. Dintre aceștia, 25 de pacienți au fost expuși la atogepant timp de cel puțin 6 luni și 826 de pacienți au fost expuși timp de 12 luni.

În cadrul studiilor clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate cu placebo, la 678 de pacienți s-a administrat cel puțin o doză de atogepant 60 mg o dată pe zi, iar la 663 de pacienți s-a administrat placebo.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greața (9%), constipația (8%) și fatigabilitatea/somnolența (5%). Majoritatea reacțiilor au fost ușoare sau moderate ca severitate.

Reacția adversă care a condus cel mai frecvent la încetarea tratamentului a fost greața (0,4%).

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice și provenite din experiența de după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, reacțiile cele mai frecvente fiind prezentate primele. Frecvențele sunt definite după cum urmează:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2. Reacții adverse identificate pentru atogepant

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență Hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie, necunoscută dispnee, erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, edem facial)

Tulburări metabolice și de nutriție Frecvente Scădere a apetitului alimentar

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greață,

Tulburări generale și la nivelul locului Frecvente Fatigabilitate/somnolență de administrare

Investigații diagnostice Frecvente Scădere în greutate* Mai puțin Creștere a valorilor serice ale ALT/AST** frecvente

* Definită în studiile clinice drept scădere în greutate de cel puțin 7% în orice moment.

** În studiile clinice s-au observat cazuri de creșteri ale valorilor serice ale ALT/AST (definite ca ≥ 3× limita superioară a valorilor normale) asociate temporal cu atogepant, inclusiv cazuri cu un istoric de dispariție a reacției adverse la întreruperea tratamentului - remitere în decurs de 8 săptămâni de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, frecvența totală a creșterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice a fost similară în grupurile cu administrare de atogepant și placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice, atogepant a fost administrat în doze unice de până la 300 mg și în doze repetate de până la 170 mg o dată pe zi. Reacțiile adverse au fost comparabile cu cele observate la doze mai mici și nu au fost identificate toxicități specifice. Nu există un antidot cunoscut pentru atogepant.

Tratamentul unui supradozaj trebuie să constea din măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: analgezice, antagoniști ai peptidei legate de gena calcitoninei (CGRP), codul ATC: N02CD07

Studiile non-clinice de legare la receptor și studiile funcționale in vitro indică o implicare a mai mult de un tip de receptor în efectele farmacologice ale atogepantului. Atogepant prezintă afinitate pentru câțiva receptori din grupul calcitonină/CGRP. Având în vedere concentrațiile plasmatice libere relevante clinic de atogepant (Cmax > 20 nM pentru o doză de 60 mg) și faptul că receptorii CGRP și amilin-1 sunt considerați a fi implicați în fiziopatologia migrenei, efectele inhibitoare ale atogepant la nivelul acestor receptori (valoarea Ki 26 pM și, respectiv, 2,4 nM) ar putea avea relevanță clinică. Cu toate acestea, mecanismul precis de acțiune al atogepant în profilaxia migrenei rămâne să fie stabilit.

Atogepant a fost evaluat pentru profilaxia migrenei în cadrul a două studii pivot pe tot spectrul migrenei, în migrenele cronice și cele episodice. Studiul asupra migrenelor episodice (ADVANCE) a înrolat pacienți care au îndeplinit criteriile Clasificării Internaționale a Tulburărilor de tip Cefalee (ICHD) pentru un diagnostic de migrenă cu sau fără aură. Studiul asupra migrenei cronice (PROGRESS) a înrolat pacienți care au îndeplinit și criteriile ICHD pentru migrena cronică. Ambele studii au exclus pacienții cu infarct miocardic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii care avuseseră loc în interval de șase luni înainte de selecție.

Migrenă episodică

Atogepant a fost evaluat pentru profilaxia migrenei episodice (4 până la 14 zile cu migrenă pe lună) într-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo (ADVANCE). Pacienții au fost randomizați la administrarea de AQUIPTA 60 mg (N = 235) sau placebo (N = 223) o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente pentru cefalee acută (de exemplu, triptani, derivați de ergotamină, AINS, paracetamol și opioide), după cum a fost necesar.

Utilizarea concomitentă a unui medicament care acționează pe calea CGRP nu a fost permisă nici pentru tratamentul acut, nici pentru tratamentul preventiv al migrenei.

În total, 88% dintre pacienți au finalizat perioada de studiu dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni.

Pacienții aveau o vârstă medie de 42 de ani (interval: 18 până la 73 de ani), 4% aveau 65 de ani sau mai mult, 89% erau femei și 83% erau caucazieni. Frecvența medie a migrenelor la momentul inițial a fost de aproximativ 8 zile cu migrenă pe lună și a fost similară între grupurile de tratament.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu migrenă pe lună (ZML) pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. Criteriile secundare de evaluare controlate pentru multiplicitate au inclus modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu cefalee pe lună, modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu utilizare acută de medicamente pe lună, proporția de pacienți care au obținut o reducere de cel puțin 50% față de momentul inițial al ZML medii (media pe 3 luni) și mai mulți parametri ai rezultatelor raportate de pacient privind desfășurarea activităților. S-au demonstrat constatări semnificative statistic pentru

AQUIPTA, comparativ cu placebo pentru criteriile principale și secundare de evaluare a eficacității, în cadrul ADVANCE, așa cum se rezumă în Tabelul 3.

Tabelul 3: Criterii de evaluare a eficacității în ADVANCE AQUIPTA 60 mg Placebo

N=226 N=216

Zile cu migrenă pe lună (ZML) pe parcursul a 12 săptămâni

Momentul inițial 7,8 7,5

Modificarea medie față de momentul inițial -4,1 -2,5

Diferența față de placebo -1,7 valoarea p <0,001

Zile cu cefalee pe lună pe parcursul a 12 săptămâni

Momentul inițial 9,0 8,5

Modificarea medie față de momentul inițial -4,2 -2,5

Diferența față de placebo -1,7 valoarea p <0,001

Zile cu utilizare acută de medicamente pe lună pe parcursul a 12 săptămâni

Momentul inițial 6,9 6,5

Modificarea medie față de momentul inițial -3,8 -2,3

Diferența față de placebo -1,4 valoarea p <0,001

Respondenți cu ZML ≥50% pe parcursul a 12 săptămâni

Respondenți, % 59 29

Risc relativ (IÎ 95%) 3,55 (2,39, 5,28) valoarea p <0,001

Figura 1 arată modificarea medie față de momentul inițial a ZML în cadrul studiului ADVANCE.

Pacienții tratați cu AQUIPTA 60 mg o dată pe zi au avut scăderi medii mai mari față de momentul inițial ale ZML pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. AQUIPTA 60 mg o dată pe zi a dus la scăderi semnificative față de momentul inițial ale mediei zilelor cu migrenă pe lună în primul interval de 4 săptămâni, comparativ cu pacienții tratați cu placebo.

Figura 1: Modificarea față de momentul inițial a zilelor cu migrenă pe lună în cadrul

ADVANCE 0.0

- 01

- 1.0

- 1.5

- 3.0

- 4.0

- 4.5

- 5.0 Momentul Săptămânile 1-4 Săptămânile 5-8 Săptămânile 9-12 inițial

Placebo AQUIPTA 60 mg o dată pe zi

Eficacitatea pe termen lung

Eficacitatea a fost susținută timp de până la un an în cadrul unui studiu deschis în care 546 pacienți cu migrenă episodică au fost randomizați pentru a li se administra AQUIPTA 60 mg o dată pe zi. 68% (373/546) dintre pacienți au încheiat perioada de tratament. Reducerea mediei celor mai mici pătrate a numărului de zile cu migrenă pe lună în prima lună (săptămânile 1-4) a fost de -3,8 zile și s-a îmbunătățit până la o reducere a mediei celor mai mici pătrate de -5,2 zile în ultima lună (săptămânile 49-52). Aproximativ 84%, 70% și 48% dintre pacienți au raportat o reducere de ≥50%, ≥75% și, respectiv, 100% a zilelor cu migrenă pe lună în săptămânile 49-52.

Pacienți cu eșec anterior la 2 până la 4 clase de tratamente profilactice orale

În cadrul studiului ELEVATE, 315 pacienți adulți cu migrenă episodică la care au eșuat anterior 2 până la 4 clase de tratamente profilactice orale (de exemplu, topiramat, antidepresive triciclice, beta-blocante) pe baza eficacității și/sau tolerabilității, au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie atogepant 60 mg (N = 157), fie placebo (N = 158) timp de 12 săptămâni. Rezultatele acestui studiu au fost în concordanță cu principalele constatări ale studiilor anterioare de eficacitate în migrena episodică și au fost semnificative din punct de vedere statistic pentru obiectivele primare și secundare de eficacitate, inclusiv pentru mai mulți parametri ai rezultatelor raportate de pacient privind desfășurarea activităților. Tratamentul cu atogepant a condus la o reducere cu 4,2 zile a mediei ZML comparativ cu 1,9 zile în grupul cu placebo (p<0,001). 50,6% (78/154) dintre pacienții din grupul cu atogepant au obținut o reducere cu cel puțin 50% față de valoarea inițială a ZML, comparativ cu 18,1% (28/155) din grupul cu placebo [risc relativ (IÎ 95%): 4,82 (2,85, 8,14), p<0,001].

Migrenă cronică

Atogepant a fost evaluat pentru profilaxia migrenei cronice (15 sau mai multe zile cu cefalee pe lună cu cel puțin 8 zile cu migrenă) într-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo (PROGRESS). Pacienții au fost randomizați la administrarea de AQUIPTA 60 mg (N = 262) sau placebo (N = 259) o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. Unui subgrup de pacienți (11%) i s-a permis să utilizeze concomitent un medicament pentru profilaxia migrenei (de exemplu, amitriptilină,

Modificarea față de momentul inițial a zilelor cu migrenă pe lună (media celor mai mici pătrate ± eroare standard) propranolol, topiramat). Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente pentru cefalee acută (de exemplu, triptani, derivați de ergotamină, AINS, paracetamol și opioide), după cum a fost necesar. De asemenea, au fost înrolați și pacienți cu cefalee asociată cu utilizarea acută excesivă de medicamente și cu utilizarea excesivă de medicamente. Utilizarea concomitentă a unui medicament care acționează pe calea CGRP nu a fost permisă nici pentru tratamentul acut, nici pentru tratamentul preventiv al migrenei.

În total, 463 (89%) dintre pacienți au finalizat studiul dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni. Pacienții aveau o vârstă medie de 42 de ani (interval: 18 până la 74 de ani), 3% aveau 65 de ani sau mai mult, 87% erau femei și 59% erau albi. Frecvența medie a migrenelor la momentul inițial a fost de aproximativ 19 zile cu migrenă pe lună și a fost similară între grupurile de tratament.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea față de momentul inițial a mediei ZML pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. Criteriile secundare de evaluare controlate pentru multiplicitate au inclus modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu cefalee pe lună, modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu utilizare acută de medicamente pe lună, proporția de pacienți care au obținut o reducere de cel puțin 50% față de momentul inițial al ZML medii (media pe 3 luni) și mai mulți parametri ai rezultatelor raportate de pacient privind desfășurarea activităților. S-au demonstrat constatări semnificative statistic pentru AQUIPTA, comparativ cu placebo pentru criteriile principale și secundare de evaluare a eficacității, în cadrul PROGRESS, așa cum se rezumă în Tabelul 4.

Tabelul 4: Criteriile de evaluare a eficacității în PROGRESS AQUIPTA 60 mg Placebo

N=257 N=249

Zile cu migrenă pe lună (ZML) pe parcursul a 12 săptămâni

Momentul inițial 19,2 19,0

Modificarea medie față de momentul inițial -6,8 -5,1

Diferența față de placebo -1,7 valoarea p 0,002

Zile cu cefalee pe lună pe parcursul a 12 săptămâni

Momentul inițial 21,5 21,4

Modificarea medie față de momentul inițial -6,9 -5,2

Diferența față de placebo -1,7 valoarea p 0,002

Zile cu utilizare acută de medicamente pe lună pe parcursul a 12 săptămâni

Momentul inițial 15,5 15,3

Modificarea medie față de momentul inițial -6,2 -4,1

Diferența față de placebo -2,1 valoarea p 0,002

Respondenți cu ZML ≥50% pe parcursul a 12 săptămâni

Respondenți, % 40 27

Risc relativ (IÎ 95%) 1,90 (1,29, 2,79) valoarea p 0,002

Figura 2 arată modificarea medie față de momentul inițial a ZML în cadrul studiului PROGRESS.

Pacienții tratați cu AQUIPTA 60 mg o dată pe zi au avut o scădere medie mai mare față de momentul inițial a ZML pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Figura 2: Modificarea față de momentul inițial a zilelor cu migrenă pe lună în cadrul

PROGRESS h 0.0 Momentul Săptămânile 1-4 Săptămânile Săptămânile 9-12 inițial 5-8

Placebo AQUIPTA 60 mg o dată pe zi

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu AQUIPTA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în profilaxia cefaleei migrenoase (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea pe cale orală, atogepant este absorbit, cu concentrații plasmatice maxime la aproximativ 1 până la 2 ore. După administrarea unei doze zilnice, atogepant are o farmacocinetică proporțională cu doza până la 170 mg (de aproximativ 3 ori doza recomandată maximă), fără acumulare.

Atunci când atogepant a fost administrat împreună cu alimente cu conținut lipidic crescut, valorile

ASC și Cmax au scăzut cu aproximativ 18% și, respectiv, 22%, fără niciun efect asupra timpului median până la atingerea concentrației plasmatice maxime a atogepantului. În studiile clinice privind eficacitatea, atogepant a fost administrat fără a se ține cont de consumul de alimente.

Legarea atogepantului de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentrația plasmatică în intervalul de la 0,1 la 10 µM; fracția nelegată de atogepant a fost de aproximativ 4,7% în plasma umană. Volumul de distribuție mediu aparent al atogepantului (Vz/F) după administrarea orală este de aproximativ 292 l.

Modificarea față de momentul inițial a zilelor cu migrenă pe lună (media celor mai mici pătrate ± eroare standard)

Atogepant este eliminat în principal prin metabolizare, îndeosebi prin intermediul CYP3A4. Compusul principal (atogepant) și un metabolit glucuronoconjugat (M23) au fost componentele circulante cele mai răspândite în plasma umană.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de atogepant cu rifampicină, un inductor puternic al

CYP3A4, a dus la o scădere semnificativă a expunerii (Cmax cu 30% și ASC cu 60%) la atogepant la subiecții sănătoși.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de atogepant cu topiramat, un inductor slab al

CYP3A4, a dus la o scădere a expunerii (Cmax cu 24% și ASC cu 25%) la atogepant.

In vitro, atogepant nu este un inhibitor pentru CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A sau

UGT1A1 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. De asemenea, atogepant nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Timpul de înjumătățire prin eliminare al atogepantului este de aproximativ 11 ore. Clearance-ul oral aparent (Cl/F) mediu al atogepantului este de aproximativ 19 l/oră. După administrarea orală a unei doze unice de 14C-atogepant 50 mg la subiecții de sex masculin sănătoși, 42% și 5% din doză au fost recuperate sub formă de atogepant nemodificat în materiile fecale și, respectiv, în urină.

Atogepant este un substrat al gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 și OAT1. Pe baza unui studiu clinic de interacțiune cu un inhibitor puternic al OATP, se recomandă ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai OATP. Atogepant nu este un substrat al OAT3, OCT2 sau

MATE1.

Atogepant nu este un inhibitor pentru gp-P, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 sau MRP4 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Atogepant este un inhibitor slab al OATP1B1,

OATP1B3, OCT1 și MATE1, dar nu se preconizează interacțiuni relevante din punct de vedere clinic.

Calea de eliminare renală joacă un rol minor în clearance-ul atogepantului. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu există nicio diferență semnificativă în farmacocinetica atogepantului la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (ClCr 30-89 ml/min), comparativ cu cei cu funcție renală normală (ClCr 90 ml/min). Întrucât pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST; ClCr < 30 ml/min) nu au fost studiați, se recomandă utilizarea de atogepant 10 mg la acești pacienți.

La pacienții cu insuficiență hepatică preexistentă ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A), moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B) sau severă (clasificarea Child-Pugh clasa C), expunerea totală la atogepant a crescut cu 24%, 15% și, respectiv, 38%. Cu toate acestea, expunerea la atogepant nelegat a fost de aproximativ 3 ori mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Administrarea

AQUIPTA la pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie evitată.

Transferul în laptele uman

Într-un studiu efectuat la 12 femei sănătoase care alăptează, cărora li s-a administrat oral o doză unică de atogepant 60 mg între 1 și 6 luni postpartum, concentrațiile maxime ale atogepant în laptele uman au apărut între 1 și 3 ore după administrare. Cmax și ASC ale atogepant în laptele uman au fost semnificativ mai mici, cu aproximativ 93% comparativ cu plasma femeilor. Doza relativă medie pentru sugar a fost de aproximativ 0,19% (interval 0,06 până la 0,33%) din doza ajustată în funcţie de greutatea maternă, cu un raport mediu lapte-plasmă de 0,08 (0,02 până la 0,10). Cantitatea cumulată de atogepant excretată în laptele uman în decurs de 24 de ore a fost minimă, de mai puţin de 0,01 mg.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, sexul, rasa și greutatea corporală nu au avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii (Cmax și ASC) atogepantului. Prin urmare, nu se justifică ajustarea dozei pe baza acestor factori.

În ciuda diferențelor pronunțate între specii în ceea ce privește afinitatea atogepant pentru receptorii

CGRP, datele non-clinice nu relevă niciun pericol special al atogepant la om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate, fototoxicitate sau potențial carcinogen.

Deteriorarea fertilității

Administrarea de atogepant pe cale orală la șobolani masculi și femele, înainte și în timpul împerecherii, și continuarea administrării la femele până în ziua 7 a gestației, nu a dus la niciun efect advers asupra fertilității sau a performanței reproductive. Expunerile plasmatice (ASC) sunt de până la aproximativ 15 ori mai mari decât la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

Toxicologie asupra funcției de reproducere și dezvoltării

Administrarea de atogepant pe cale orală la femelele gestante de șobolan și iepure, în timpul perioadei de organogeneză, a dus la scăderea greutății corporale fetale la șobolani și la o incidență crescută a variațiilor fetale viscerale și scheletice la dozele asociate cu toxicitatea maternă minimă. La doza fără efect în ceea ce privește reacțiile adverse asupra dezvoltării embriofetale, expunerea plasmatică (ASC) a fost de aproximativ 4 ori mai mare la șobolan și de 3 ori mai mare la iepure decât la om, la DMRO de 60 mg/zi.

Administrarea de atogepant pe cale orală la șobolani în timpul gestației și lactației a dus la scăderea semnificativă a greutății corporale a puilor, fără evenimente adverse, această greutate scăzută persistând până la vârsta adultă. Expunerea plasmatică (ASC) la doza fără efect pentru dezvoltarea pre- și post-natală a fost de aproximativ 5 ori mai mare decât la om, la DMRO. La femelele de șobolan care alăptează, administrarea de atogepant pe cale orală a dus la concentrații de atogepant în lapte de aproximativ 2 ori mai mari decât cele din plasma maternă.

Copolimer polivinilpirolidonă/acetat de vinil

Vitamină E polietilenglicol succinat

Manitol

Celuloză microcristalină

Clorură de sodiu

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal

Stearil fumarat de sodiu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

AQUIPTA 10 mg comprimate

Blistere din folie de aluminiu și PVC/PE/PCTFE, fiecare conținând 7 comprimate.

Ambalaje care conțin 28 sau 98 de comprimate.

AQUIPTA 60 mg comprimate

Blistere din folie de aluminiu și PVC/PE/PCTFE, fiecare conținând 7 comprimate.

Ambalaje care conțin 28 sau 98 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co KG

Knollstrasse 67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/23/1750/001

EU/1/23/1750/002

EU/1/23/1750/003

EU/1/23/1750/004

Data primei autorizări: 11 august 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.