AQUIPTA 10mg tablette merkblatt medikamente

AQUIPTA 10 mg Tabletten

AQUIPTA 60 mg Tabletten

AQUIPTA 10 mgTabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Atogepant.

AQUIPTA 60 mgTabletten

Jede Tablette enthält 60 mg Atogepant.

Jede 60 mg Tablette enthält 31,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

AQUIPTA 10 mg Tabletten

Weiße bis weißliche, runde, bikonvexe Tablette mit einem Durchmesser von 6 mm und der Prägung'A“ und '10“ auf einer Seite.

AQUIPTA 60 mg Tabletten

Weiße bis weißliche, ovale, bikonvexe Tablette mit einer Größe von 16 mm x 9 mm und der Prägung'A60“ auf einer Seite.

AQUIPTA wird angewendet zur Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens4 Migränetagen pro Monat.

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Atogepant einmal täglich.

Die Tabletten können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Wenn eine Einnahme versäumt wurde, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Wenn die

Einnahme einen ganzen Tag lang versäumt wurde, ist die verpasste Dosis auszulassen und die nächste

Dosis wie vorgesehen einzunehmen.

Die Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel sind in Tabelle 1aufgeführt (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 1: Dosisanpassungen bei Wechselwirkungen

Empfohlene

Dosisanpassungen Dosis (einmaltäglich)

Starke CYP3A4-Inhibitoren 10 mg

Starke OATP-Inhibitoren 10 mg

Populationspharmakokinetische Modellierungen deuten auf keine klinisch signifikantenpharmakokinetischen Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Personen hin. Bei älteren Patientenist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min)und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD)(CrCl < 15 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten mit ESRD, dieeine intermittierende Dialyse erhalten, ist AQUIPTA vorzugsweise nach der Dialyse einzunehmen.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Atogepant ist bei Patienten mit schwerer

Leberinsuffizienz zu vermeiden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atogepant bei Kindern und Jugendlichen (Alter < 18 Jahre) istbisher noch nicht erwiesen Es liegen keine Daten vor.

AQUIPTA ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nichtgeteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (s. Abschnitt 4.4).

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Dyspnoe, Ausschlag,

Juckreiz, Nesselsucht und Gesichtsödem, wurden unter der Anwendung von AQUIPTA berichtet (s.

Abschnitt 4.8). Die meisten schwerwiegenden Reaktionen sind innerhalb von 24 Stunden nach derersten Anwendung aufgetreten; allerdings können einige Überempfindlichkeitsreaktionen erst Tagenach Anwendung auftreten. Patienten sollten vor Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktiongewarnt werden. Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion setzen Sie AQUIPTA ab und leiten

Sie eine adäquate Therapie ein.

Die Anwendung von Atogepant wird bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.2)

AQUIPTA 10 mg Tabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

AQUIPTA 60 mg Tabletten enthalten 31,5 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1,6 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir) können zueiner signifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Atogepant führen. Die gleichzeitige

Anwendung von Atogepant und Itraconazol führte bei gesunden Probanden zu einer signifikanten

Erhöhung der Exposition gegenüber Atogepant (Cmax um das 2,15-Fache und AUC um das 5,5-Fache)(siehe Abschnitt 4.2). Es sind keine klinisch signifikanten Veränderungen der Atogepant-Expositionbei gleichzeitiger Anwendung schwacher oder mittelstarker CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten.

Transporterinhibitoren

Organo-Anion-Transporter-Polypeptide (OATP)-Inhibitoren (z. B. Rifampicin, Ciclosporin, Ritonavir)können zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Atogepant führen. Die gleichzeitige

Anwendung von Atogepant und einer Einzeldosis Rifampicin führte bei gesunden Probanden zu einersignifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Atogepant (Cmax um das 2,23-Fache und AUC umdas 2,85-Fache) (siehe Abschnitt 4.2).

Häufig gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant und oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und

Levonorgestrel enthalten, Paracetamol, Naproxen, Sumatriptan, oder Ubrogepant führte nicht zusignifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen für Atogepant oder die gleichzeitigangewendeten Arzneimittel.

Die gleichzeitige Anwendung mit Famotidin oder Esomeprazol führte nicht zu klinisch relevanten

Änderungen der Atogepant-Exposition.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Atogepant bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Atogepant während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, dienicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Pharmakokinetische Daten nach einmaliger Gabe zeigten einen minimalen Übergang von Atogepant indie Muttermilch (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Atogepant auf das gestillte Kind oder den

Auswirkungen von Atogepant auf die Milchproduktion vor.

Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten ebenso berücksichtigtwerden, wie der klinische Bedarf der Mutter an Atogepant und die möglichen unerwünschten

Wirkungen durch Atogepant oder durch die mütterliche Grunderkrankung auf das gestillte Kind.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Atogepant auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilitätunter einer Behandlung mit Atogepant (siehe Abschnitt 5.3).

Atogepant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten kann es jedoch zu Somnolenz führen.

Patienten sollten vor dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen vorsichtig sein,bis sie hinreichend sicher sind, dass Atogepant die Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Die Sicherheit wurde bei 2 657 Patienten mit Migräne beurteilt, die im Rahmen von klinischen

Studien mindestens eine Dosis Atogepant erhielten. Von diesen wurden 1 225 Patienten mindestens6 Monate und 826 Patienten 12 Monate lang mit Atogepant behandelt.

In 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien erhielten 678 Patienten mindestens eine

Dosis Atogepant 60 mg einmal täglich und 663 Patienten erhielten Placebo.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (9 %), Verstopfung (8 %) und

Fatigue/Somnolenz (5 %). Die meisten Reaktionen waren leicht oder mäßig ausgeprägt. Die

Nebenwirkung, die am häufigsten zum Absetzen führte, war Übelkeit (0,4 %).

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung berichtetwurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten

Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die unter Atogepant festgestellt wurden

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems Nicht Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie,bekannt Dyspnoe, Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria,

Gesichtsödem)

Stoffwechsel- und Häufig Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Häufig Übelkeit,

Gastrointestinaltrakts Verstopfung

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Fatigue/Somnolenz

Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Gewichtsabnahme*

Gelegentlich ALT/AST erhöht**

* Definiert in klinischen Studien als Gewichtsabnahme von mindestens 7 % zu einem beliebigen

Zeitpunkt.

** In klinischen Studien wurden Fälle von ALT/AST-Erhöhungen (definiert als ≥ 3× Obergrenze des

Normalwerts) beobachtet, die zeitlich mit Atogepant assoziiert waren, einschließlich Fällen mit einerpotenziell positiven Dechallenge-Anamnese, die innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen des

Arzneimittels abklangen. Die Häufigkeit erhöhter Leberenzyme war in den Behandlungsarmen mit

Atogepant und Placebo jedoch vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde Atogepant als Einzeldosis bis zu 300 mg und als Mehrfachdosis bis zu170 mg einmal täglich angewendet. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen beiniedrigeren Dosen und es wurden keine spezifischen Toxizitäten festgestellt. Es gibt kein bekanntes

Gegenmittel gegen Atogepant. Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinunterstützenden Maßnahmen bestehen, u. a. der Überwachung der Vitalparameter und der

Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-

Antagonisten, ATC-Code: N02CD07

Nicht-klinische Rezeptorbindungsstudien und In-vitro-Funktionsstudien weisen hinsichtlich derpharmakologischen Wirkungen von Atogepant auf die Beteiligung von mehr als einem Rezeptortyphin. Atogepant zeigt Affinität zu mehreren Rezeptoren der Calcitonin-/CGRP-Rezeptorfamilie. Im

Hinblick auf die klinisch relevante freie Plasmakonzentration von Atogepant (Cmax > 20 nM bei einer60 mg Dosis) und der Tatsache, dass CGRP und Amylin-1-Rezeptoren als in die Pathophysiologie der

Migräne involviert angesehen werden, könnten hemmende Wirkungen von Atogepant an diesen

Rezeptoren (Ki-Wert 26 pM bzw. 2,4 nM) klinisch relevant sein. Der genaue Wirkmechanismus von

Atogepant bei der Prophylaxe von Migräne ist noch nicht bekannt.

Atogepant wurde in zwei pivotalen Studien zur Prophylaxe von Migräne bewertet, sowohl beichronischer als auch bei episodischer Migräne. In die Studie zur episodischen Migräne (ADVANCE)wurden Patienten aufgenommen, die die Kriterien der Internationalen Klassifikation von

Kopfschmerzerkrankungen (International Classification of Headache Disorders, ICHD) für die

Diagnose einer Migräne mit oder ohne Aura erfüllten. In die Studie zur chronischen Migräne(PROGRESS) wurden Patienten aufgenommen, die auch die ICHD-Kriterien für chronische Migräneerfüllten. In beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die innerhalb der 6 Monate vor dem

Screening einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke erlittenhatten.

Episodische Migräne

Atogepant wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie zur Prophylaxe episodischer Migräne (4 bis 14 Migränetage pro Monat) untersucht(ADVANCE). Patienten wurden zu AQUIPTA 60 mg (N = 235) oder Placebo (N = 223) einmaltäglich über 12 Wochen randomisiert. Die Akutbehandlung von Kopfschmerzen (d. h. Triptane,

Ergotaminderivate, NSAR, Paracetamol und Opioide) war den Patienten nach Bedarf erlaubt. Diegleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit einem Einfluss auf den CGRP-Signalweg war wederfür die akute noch für präventive Behandlung der Migräne erlaubt.

Insgesamt schlossen 88 % der Patienten die 12-wöchige doppelblinde Studienphase ab. Das mittlere

Alter der Patienten betrug 42 Jahre (zwischen 18 und 73 Jahre); 4 % waren 65 Jahre oder älter, 89 %waren weiblich und 83 % waren weiß. Die durchschnittliche Migränehäufigkeit betrug zu Beginn der

Studie etwa 8 Migränetage pro Monat und war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der mittleren monatlichen Migränetage(MMD) gegenüber dem Ausgangswert über den 12-wöchigen Behandlungszeitraum. Zu densekundären Endpunkten, die auf Multiplizität kontrolliert wurden, gehörten die Veränderung derdurchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung derdurchschnittlichen Tage pro Monat mit Akutmedikation gegenüber dem Ausgangswert, der Anteil der

Patienten, die eine mindestens 50-prozentige Verringerung der durchschnittlichen MMD (3-Monats-

Durchschnitt) gegenüber dem Ausgangswert erreichten, sowie mehrere von den Patienten selbstangegebene Messwerte zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit. Die Behandlung mit AQUIPTA zeigtein ADVANCE im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Ergebnisse für die primären undsekundären Wirksamkeitsendpunkte, wie in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsendpunkte in ADVANCE

AQUIPTA 60 mg Placebo

N = 226 N = 216

Anzahl monatlicher Migränetage (MMD) über 12 Wochen

Ausgangswert 7,8 7,5

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -4,1 -2,5

Unterschied gegenüber Placebo -1,7p-Wert < 0,001

Monatliche Kopfschmerztage über 12 Wochen

Ausgangswert 9,0 8,5

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -4,2 -2,5

Unterschied gegenüber Placebo -1,7p-Wert < 0,001

Monatliche Behandlungstage mit Akutmedikation über 12 Wochen

Ausgangswert 6,9 6,5

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -3,8 -2,3

Unterschied gegenüber Placebo -1,4p-Wert < 0,001≥ 50 % MMD-Responder über 12 Wochen

Responder (%) 59 29

Odds-Ratio (95 %-CI) 3,55 (2,39; 5,28)p-Wert < 0,001

Abbildung 1 zeigt die mittlere Veränderung der MMD gegenüber dem Ausgangswert in ADVANCE.

Patienten, die mit AQUIPTA 60 mg einmal täglich behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu

Patienten, die Placebo erhielten, während der 12-wöchigen Behandlungsphase eine größere mittlere

Verringerung der MMD gegenüber dem Ausgangswert auf. Bei Patienten unter AQUIPTA 60 mgeinmal täglich wurde im Vergleich zu Patienten unter Placebo innerhalb des ersten 4-Wochen-

Intervalls eine signifikante Verringerung der mittleren Anzahl monatlicher Migränetage gegenüberdem Ausgangswert beobachtet.

Abbildung 1: Veränderung der Anzahl monatlicher Migränetage gegenüber dem Ausgangswertin ADVANCE

Ausgangs- Woche 1-4 Woche 5-8 Woche 9-12wert

- I?- Placebo AQUIPTA 60 mg einmal täglich

Langzeitwirksamkeit

In einer offenen Studie, in der 546 Patienten mit episodischer Migräne AQUIPTA 60 mg einmaltäglich erhielten, wurde die Wirksamkeit bis zu 1 Jahr aufrechterhalten. 68,4 % (373/546) der

Patienten schlossen die Behandlungsphase ab. Die Verringerung der mittleren Anzahl monatlicher

Migränetage (Methode der kleinsten Quadrate) betrug im ersten Monat (Woche 1-4) -3,8 Tage undverbesserte sich im letzten Monat (Woche 49-52) auf eine mittlere Verringerung (Methode der

Veränderung der Anzahl monatlicher Migränetagegegenüber Baseline (Kleinste-Quadrate-Mittelwerte ±

Standardfehler)kleinsten Quadrate) von -5,2 Tagen. In Woche 49-52 gaben etwa 84 %, 70 % bzw. 48 % der Patienteneine Reduktion der Anzahl monatlicher Migränetage um ≥ 50 %, ≥ 75 % bzw. 100 % an.

Patienten, bei denen zuvor 2 bis 4 Klassen oraler prophylaktischer Behandlungen versagt haben

In der ELEVATE-Studie wurden 315 erwachsene Patienten mit episodischer Migräne, bei denen zuvor2 bis 4 Klassen oraler prophylaktischer Behandlungen (z. B. Topiramat, trizyklische Antidepressiva,

Betablocker) aufgrund ihrer Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit versagt hatten, im Verhältnis1:1 randomisiert und erhielten entweder Atogepant 60 mg (N = 157) oder Placebo (N = 158) über12 Wochen. Die Ergebnisse dieser Studie stimmten mit den Hauptergebnissen früherer Studien zur

Wirksamkeit bei episodischer Migräne überein und waren statistisch signifikant für primäre undsekundäre Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich mehrerer von Patienten selbst berichteter

Messwerte zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit. Die Behandlung mit Atogepant führte zu einer

Verringerung der mittleren MMD um 4,2 Tage im Vergleich zu 1,9 Tagen in der Placebo-Gruppe(p < 0,001). 50,6 % (78/154) der Patienten in der Atogepant-Gruppe erreichten eine Reduktion der

MMD um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 18,1 % (28/155) in der

Placebo-Gruppe (Odds Ratio [95 %-KI]: 4,82 [2,85; 8,14], p < 0,001).

Chronische Migräne

Atogepant wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie (PROGRESS) zur Prophylaxe von chronischer Migräne untersucht (15 oder mehr

Kopfschmerztage pro Monat mit mindestens 8 Migränetagen). Patienten wurden zu AQUIPTA 60 mg(N = 262) oder Placebo (N = 259) einmal täglich über 12 Wochen randomisiert. Eine Untergruppe der

Patienten (11 %) durfte gleichzeitig ein Arzneimittel zur Migräneprophylaxe (z. B. Amitriptylin,

Propranolol, Topiramat) anwenden. Die Akutbehandlung von Kopfschmerzen bei Bedarf (d. h.

Triptane, Ergotaminderivate, NSAR, Paracetamol und Opioide) war den Patienten erlaubt. Es wurdenauch Patienten mit akutem Medikamentenübergebrauch und Kopfschmerz durch

Medikamentenübergebrauch eingeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln miteinem Einfluss auf den CGRP-Signalweg war weder für die akute noch für präventive Behandlung der

Migräne erlaubt.

Insgesamt schlossen 463 Patienten (89 %) die 12-wöchige doppelblinde Studie ab. Das mittlere Alterder Patienten betrug 42 Jahre (zwischen 18 und 74); 3 % waren 65 Jahre oder älter, 87 % warenweiblich und 59 % waren weiß. Die mittlere Migränehäufigkeit bei Studienbeginn betrug etwa19 Migränetage pro Monat und war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der mittleren MMD gegenüber dem

Ausgangswert über den 12-wöchigen Behandlungszeitraum. Zu den sekundären Endpunkten, die auf

Multiplizität kontrolliert wurden, gehörten die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen

Kopfschmerztage gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung der durchschnittlichen Tage pro

Monat mit Akutmedikation gegenüber dem Ausgangswert, der Anteil der Patienten, die einemindestens 50%ige Verringerung der durchschnittlichen MMD (3-Monats-Durchschnitt) gegenüberdem Ausgangswert erreichten, sowie mehrere von den Patienten selbst angegebene Messwerte zur

Beurteilung der Funktionsfähigkeit. Die Behandlung mit AQUIPTA zeigte in PROGRESS im

Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Ergebnisse der primären und sekundären

Wirksamkeitsendpunkte, wie in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte in PROGRESS

AQUIPTA 60 mg Placebo

N = 257 N = 249

Anzahl monatlicher Migränetage (MMD) über 12 Wochen

Ausgangswert 19,2 19,0

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -6,8 -5,1

Unterschied gegenüber Placebo -1,7p-Wert 0,002

Monatliche Kopfschmerztage über 12 Wochen

Ausgangswert 21,5 21,4

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -6,9 -5,2

Unterschied gegenüber Placebo -1,7p-Wert 0,002

Monatliche Behandlungstage mit Akutmedikation über 12 Wochen

Ausgangswert 15,5 15,3

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -6,2 -4,1

Unterschied gegenüber Placebo -2,1p-Wert 0,002≥ 50 % MMD-Responder über 12 Wochen

Responder (%) 40 27

Odds-Ratio (95 %-CI) 1,90 (1,29; 2,79)p-Wert 0,002

Abbildung 2 zeigt die mittlere Veränderung der MMD gegenüber dem Ausgangswert in PROGRESS.

Patienten, die mit AQUIPTA 60 mg einmal täglich behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu

Patienten, die Placebo erhielten, während der 12-wöchigen Behandlungsphase, eine größere mittlere

Verringerung der MMD gegenüber dem Ausgangswert auf.

Abbildung 2: Veränderung der Anzahl monatlicher Migränetage gegenüber dem Ausgangswertin PROGRESS

OA -h

Ausgangs- Woche 1-4 Woche 5-8 Woche 9-12wert

Placebo AQUIPTA 60 mg einmal täglich

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für AQUIPTA eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Prophylaxe von Migränekopfschmerzen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Veränderung der Anzahl monatlicher Migränetagegegenüber Baseline (Kleinste-Quadrate-Mittelwerte ±

Standardfehler)

Nach oraler Anwendung wird Atogepant resorbiert und erreicht nach etwa 1 bis 2 Stunden diemaximale Plasmakonzentration. Nach einmal täglicher Dosierung zeigt Atogepant bis zu 170 mg(etwa das 3-Fache der höchsten empfohlenen Dosis) eine dosisabhängige Pharmakokinetik ohne

Akkumulation.

Bei Einnahme von AQUIPTA zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden AUC und Cmax um ca.

18 % bzw. 22 % verringert, ohne Auswirkung auf die mediane Dauer bis zur maximalen Atogepant-

Konzentration im Plasma. In klinischen Studien zur Wirksamkeit wurde AQUIPTA unabhängig vonden Mahlzeiten angewendet.

Die Plasmaproteinbindung von Atogepant war im Bereich von 0,1 bis 10 μM nichtkonzentrationsabhängig; der ungebundene Anteil von Atogepant betrug im Humanplasma etwa 4,7 %.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Atogepant (Vz/F) nach oraler Anwendung beträgtetwa 292 l.

Atogepant wird hauptsächlich über Metabolisierung eliminiert, vorrangig durch CYP3A4. Die

Muttersubstanz (Atogepant) und ein Glucuronidkonjugatmetabolit (M23) waren die häufigstenzirkulierenden Bestandteile im Humanplasma.

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, im

Steady State führte bei gesunden Probanden zu einem signifkanten Rückgang der Expositiongegenüber Atogepant (Cmax um 30 % und AUC um 60 %).

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant mit Topiramat, einem schwachen CYP3A4-Induktor, im

Steady State führte bei gesunden Probanden zu einem Rückgang der Exposition gegenüber Atogepant(Cmax um 24 % und AUC um 25 %).

In vitro ist Atogepant in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP3A4, 1A2, 2B6,2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A oder UGT1A1. Atogepant ist in klinisch relevanten Konzentrationenzudem kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Die Eliminationshalbwertszeit von Atogepant beträgt ca. 11 Stunden. Die mittlere scheinbare orale

Clearance (CL/F) von Atogepant beträgt etwa 19 l/h. Nach einer einmaligen oralen Anwendung von50 mg 14C-Atogepant bei gesunden männlichen Studienteilnehmern wurden 42 % bzw. 5 % der Dosisals unverändertes Atogepant im Stuhl bzw. im Urin wiedergefunden.

Atogepant ist ein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT1. Auf Basis einerklinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit einem starken OATP‐Inhibitor wird beigleichzeitiger Anwendung starker OATP-Inhibitoren eine Dosisanpassung empfohlen. Atogepant istkein Substrat von OAT3, OCT2 oder MATE1.

Atogepant ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von P-gp, BCRP, OAT1, OAT3,

NTCP, BSEP, MRP3 oder MRP4. Atogepant ist ein schwacher Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3,

OCT1 und MATE1, es sind jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten.

Der renale Eliminationsweg spielt bei der Clearance von Atogepant eine untergeordnete Rolle. Auf

Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse besteht kein signifikanter Unterschied in der

Pharmakokinetik von Atogepant bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz(CrCl 30-89 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 ml/min). Da

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD; CrCl <30 ml/min) nicht untersucht wurden, wird für diese Patienten die Anwendung von Atogepant 10 mgempfohlen.

Bei Patienten mit bereits bestehender leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) oderschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) war die Gesamtexposition gegenüber Atogepant um 24 %,15 % bzw. 38 % erhöht. Die ungebundene Atogepant-Exposition war jedoch bei Patienten mitschwerer Leberinsuffizienz etwa 3-mal höher. Die Anwendung von AQUIPTA ist bei Patienten mitschwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.

Übergang in die Muttermilch

In einer Studie mit 12 gesunden stillenden Frauen, denen eine einzelne orale Dosis von 60 mg

Atogepant zwischen 1 bis 6 Monaten nach der Geburt verabreicht wurde, traten Spitzenwerte von

Atogepant in der Muttermilch zwischen 1 bis 3 Stunden nach der Verabreichung auf. Die Cmax und

AUC von Atogepant in der Muttermilch waren im Vergleich zu denen im Plasma der Frauen um etwa93 % deutlich niedriger. Die mittlere relative Säuglingsdosis betrug etwa 0,19 % (Bereich 0,06 bis0,33 %) der gewichtsangepassten Dosis der Mutter mit einem mittleren Verhältnis von Milch zu

Plasma von 0,08 (0,02 bis 0,10). Die kumulative Menge an Atogepant, die über 24 Stunden in die

Muttermilch ausgeschieden wurde, war minimal und betrug weniger als 0,01 mg.

Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Geschlecht,ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik(Cmax und AUC) von Atogepant haben. Daher ist aufgrund dieser Faktoren keine Dosisanpassungerforderlich.

Ungeachtet der deutlichen artspezifischen Unterschiede in der CGRP-Rezeptor-Affinität von

Atogepant lassen, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizitätbei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial, diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die orale Anwendung von Atogepant bei männlichen und weiblichen Ratten vor und während der

Fortpflanzungsphase und bei weiblichen Ratten bis Tag 7 der Trächtigkeit hatte keine unerwünschten

Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung. Die Plasmaexposition (AUC) ist bei dermaximal empfohlenen Humandosis (maximum recommended human dose, MRHD) etwa 15-mal höherals beim Menschen.

Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie

Die orale Anwendung von Atogepant an trächtigen Ratten während der Organogenese führte zu einemverringerten fetalen Körpergewicht und einer erhöhten Inzidenz von fetalen viszeralen und skelettalen

Variationen bei Dosen, die mit einer minimalen maternalen Toxizität einhergingen. Bei der Dosis ohneunerwünschte Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung war die Plasmaexposition (AUC) etwa4-mal höher bei Ratten und 3-mal höher bei Kaninchen als bei Menschen unter der MRHD von60 mg/Tag.

Die orale Anwendung von Atogepant an Ratten während der gesamten Trächtigkeit und Laktationresultierte in einer unbedenklichen, signifikanten Verringerung des Körpergewichts bei den

Jungtieren, die bis ins Erwachsenenalter fortbestand. Die Plasmaexposition (AUC) bei Dosen, ohne

Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung, war etwa 5-mal höher als die bei Menschen unter

MRHD. Bei säugenden Ratten führte eine orale Verabreichung von Atogepant zu einer etwa 2-fachhöheren Atogepant-Konzentration in der Milch als im mütterlichen Plasma.

Copovidon

Tocofersolan

Mannitol (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Natriumchlorid

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

AQUIPTA 10 mg Tabletten

PVC/PE/PCTFE//Al-Blisterpackungen mit jeweils 7 Tabletten.

Packungen mit 28 oder 98 Tabletten.

AQUIPTA 60 mg Tabletten

PVC/PE/PCTFE//Al-Blisterpackungen mit jeweils 7 Tabletten.

Packungen mit 28 oder 98 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/23/1750/001

EU/1/23/1750/002

EU/1/23/1750/003

EU/1/23/1750/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. August 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.