Conținutul prospectului pentru medicamentul AMSPARITY 20mg soluție injectabilă în seringă preumplută
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amsparity 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare seringă preumplută doză unică de 0,4 ml conține adalimumab 20 mg.
Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant produs pe celulele ovariene de hamster chinezesc.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă (injecție).
Soluție limpede, incoloră până la maro foarte deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Artrită juvenilă idiopaticăArtrita juvenilă idiopatică forma poliarticularăAmsparity în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară activă, la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Amsparity poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumab la pacienți cu vârsta sub 2 ani.
Artrita asociată enteziteiAmsparity este indicat în tratamentul artritei active asociate entezitei la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional sau care au intoleranță la acest tratament (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul în plăci la copii și adolescențiAmsparity este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.
Boala Crohn la copii și adolescențiAmsparity este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convențional, inclusiv la tratamentul nutrițional inițial și la medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare sau la pacienții care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.
Uveita la copii și adolescențiAmsparity este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecțioase cronice la copii și adolescenți cu vârsta de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convențional sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Amsparity trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Amsparity. Înainte de inițierea tratamentului cu Amsparity, medicii oftalmologi sunt sfătuiți să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experiență în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienții tratați cu Amsparity trebuie să primească un card de reamintire pentru pacienți.
După o instruire adecvată privind tehnica de injectare, pacienții pot să-și autoadministreze Amsparity dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat și dacă se asigură supravegherea medicală în funcție de necesități.
În timpul tratamentului cu Amsparity, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi și/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.
DozeCopii și adolescențiArtrită juvenilă idiopaticăArtrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară la vârsta de la 2 aniDoza de Amsparity recomandată pentru pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 1). Amsparity se administrează injectabil subcutanat o dată la două săptămâni.
Tabelul 1. Doza de Amsparity la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară
Greutate pacient Doza10 kg până la < 30 kg 20 mg o dată la două săptămâni≥ 30 kg 40 mg o dată la două săptămâni
Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienților care nu răspund la tratament pe parcursul acestei perioade.
Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la pacienți cu vârsta mai mică de 2 ani.
Amsparity poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.
Artrita asociată enteziteiDoza de Amsparity recomandată pentru pacienții cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 2). Amsparity se administrează injectabil subcutanat o dată la două săptămâni.
Tabelul 2. Doza de Amsparity la pacienți cu artrită asociată entezitei
Greutate pacient Doza15 kg până la < 30 kg 20 mg o dată la două săptămâni≥ 30 kg 40 mg o dată la două săptămâni
Adalimumab nu a fost studiat la pacienții cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.
Amsparity poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.
Psoriazisul în plăci la copii și adolescențiDoza de Amsparity recomandată pentru pacienții cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 3). Amsparity se administrează prin injecție subcutanată.
Tabelul 3. Doza de Amsparity la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci
Greutate pacient Doza15 kg până la < 30 kg Doza inițială de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială≥ 30 kg Doza inițială de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.
Dacă este indicată reluarea tratamentului cu Amsparity, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză și la durata tratamentului.
Siguranța adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.
Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.
Amsparity poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.
Boala Crohn la copii și adolescențiDoza de Amsparity recomandată la pacienții cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 4). Amsparity se administrează prin injecție subcutanată.
Tabelul 4. Doza de Amsparity la copii și adolescenți cu boala Crohn
Greutate Doza de inducție Doza de menținere pacient începând cu
Săptămâna 4< 40 kg - 40 mg în Săptămâna 0 și 20 mg în Săptămâna 2 20 mg o dată la două săptămâni
În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conștientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducție, poate fi utilizată următoarea doză:
- 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2≥ 40 kg - 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 40 mg o dată la două săptămâni
În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conștientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducție, poate fi utilizată următoarea doză:
- 160 mg în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2
Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat pot beneficia de creșterea dozei:
- < 40 kg: 20 mg săptămânal
- ≥ 40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg o dată la două săptămâni
Continuarea tratamentului trebuie evaluată atent la pacienții care nu răspund la tratament până în
Săptămâna 12.
Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.
Amsparity poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.
Uveita la copii și adolescențiDoza de Amsparity recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 5). Amsparity se administrează prin injecție subcutanată.
La copii și adolescenți cu uveită, nu există date privind utilizarea tratamentului cu adalimumab fără tratament asociat cu metotrexat.
Tabelul 5. Doza de Amsparity la pacienți copii și adolescenți cu uveită
Greutate pacient Doza< 30 kg 20 mg o dată la două săptămâni asociat cu metotrexat≥ 30 kg 40 mg o dată la două săptămâni asociat cu metotrexat
Atunci când se inițiază tratamentul cu Amsparity, o doză de încărcare de 40 mg la pacienții cu greutate < 30 kg sau 80 mg la pacienții cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu Amsparity la copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 5.2).
Pentru această indicație, utilizarea medicamentului adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu este relevantă.
Se recomandă ca beneficiile și riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).
Amsparity poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme de prezentare în funcție de nevoile individuale de tratament.
Insuficiență renală și/sau hepaticăAdalimumab nu a fost studiat în cadrul acestor populații de pacienți. Nu se pot face recomandări asupra dozei.
Mod de administrareAmsparity se administrează prin injecție subcutanată. Instrucțiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.
Amsparity este disponibil și cu alte concentrații și sub alte forme de prezentare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Tuberculoză activă sau alte infecții grave cum sunt stări septice și infecții oportuniste (vezi pct. 4.4).
Insuficiență cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
TrasabilitatePentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
InfecțiiPacienții care utilizează antagoniști TNF au un risc crescut de apariție a infecțiilor severe. Alterarea funcției pulmonare poate crește riscul de apariție a infecțiilor. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atent în vederea detectării infecțiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul și după tratamentul cu Amsparity. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.
Tratamentul cu Amsparity nu trebuie inițiat în cazul pacienților cu infecții active, inclusiv infecții cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu
Amsparity, trebuie luate în considerare riscul și beneficiile tratamentului în cazul pacienților care au fost expuși la tuberculoză și a pacienților care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecții oportuniste).
Pacienții care dezvoltă o nouă infecție pe durata tratamentului cu Amsparity trebuie monitorizați atent și supuși unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Amsparity trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecție gravă sau sepsis și trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecția este controlată. Este necesară prudență din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Amsparity la pacienții cu antecedente de infecții recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecții, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.
Infecții graveS-au raportat infecții grave, inclusiv sepsis cauzat de infecții bacteriene, micobacteriene, infecții micotice invazive, parazitare, virale sau alte infecții oportuniste cum sunt listerioza, legioneloză și pneomocistoza, la pacienții care utilizează adalimumab.
Alte infecții grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică și septicemia.
S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecțiilor.
TuberculozaAu fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea și debutul tuberculozei la pacienții care utilizează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară și extrapulmonară (adică forma diseminată).
Înainte de inițierea tratamentului cu Amsparity, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea tuberculozei active și inactive ('latente”). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienților, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum și tratament imunosupresor anterior și/sau prezent. Testele de screening adecvate (adică intradermoreacția la tuberculină și radiografia toracică) trebuie efectuate la toți pacienții (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste și rezultatele să fie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacienți. Se reamintește medicilor care prescriu acest medicament de riscul apariției rezultatelor fals negative ale intradermoreacției la tuberculină, mai ales la pacienții grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.
Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Amsparity nu trebuie inițiat (vezi pct. 4.3).
În toate situațiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenție raportul beneficiu/risc al tratamentului.
Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.
Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Amsparity trebuie inițiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.
Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Amsparity la pacienții cu mai mulți factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum și la pacienții cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.
Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienții tratați cu adalimumab. Unii pacienți care au fost tratați cu succes pentru tuberculoza activă au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.
Pacienții trebuie sfătuiți să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Amsparity apar semne/simptome care sugerează infecția tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).
Alte infecții oportunisteAu fost raportate infecții oportuniste, inclusiv infecții micotice invazive, la pacienții care utilizează adalimumab. Aceste infecții nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienții care utilizează antagoniști
TNF și acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.
Trebuie suspectată o infecție micotică invazivă în cazul pacienților care prezintă semne și simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpirații, tuse, dispnee și/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoțite sau nu de șoc și trebuie întrerupt imediat tratamentul cu
Amsparity. La acești pacienți, diagnosticarea și administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienților cu infecții micotice invazive.
Reactivarea hepatitei BReactivarea hepatitei B a avut loc la pacienții cărora li se administrează antagoniști TNF, inclusiv adalimumab și care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu, antigen de suprafață pozitiv).
Unele cazuri au avut o evoluție letală. Înaintea inițierii tratamentului cu Amsparity, pacienții trebuie testați din punctul de vedere al prezenței infecției VHB. Pentru pacienții cu test pozitiv pentru infecția cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experiență în tratamentul hepatitei B.
Purtătorii VHB care necesită tratament cu Amsparity trebuie atent monitorizați în ceea ce privește semnele și simptomele infecției active cu VHB în timpul tratamentului și timp de câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienții purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagoniști
TNF. Administrarea Amsparity trebuie întreruptă la pacienții la care apare reactivarea hepatitei B și trebuie inițiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susținere adecvat.
Evenimente neurologiceAntagoniștii TNF (factor de necroză tumorală), printre care și adalimumab, au fost asociați în situații rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice și/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple și nevritei optice și de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu
Amsparity trebuie să fie prudenți în cazul pacienților cu afecțiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecțiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Amsparity. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și în mod regulat, în timpul tratamentului cu Amsparity, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariție.
Reacții alergiceÎn timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacții alergice grave asociate cu utilizarea adalimumab. În timpul studiilor clinice, reacțiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puțin frecvente. După administrarea adalimumab, au fost raportate reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacție anafilactică sau altă reacție alergică gravă, administrarea de Amsparity trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament corespunzător.
ImunosupresieÎn cadrul unui studiu în care au fost incluși 64 pacienți cu poliartrită reumatoidă care au fost tratați cu adalimumab, nu s-au evidențiat scăderea hipersensibilității de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage și de neutrofile.
Afecțiuni maligne și limfoproliferativeÎn etapele de control ale studiilor clinice privind antagoniștii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecțiuni maligne, inclusiv limfom în cazul pacienților care au primit antagoniști TNF comparativ cu pacienții din grupul de control. Totuși, incidența a fost rară. În observațiile de după punere pe piață, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienții tratați cu antagoniști TNF. Există o creștere a riscului inițial privind apariția limfoamelor și a leucemiei la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă și de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoștințelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariției limfoamelor, leucemiei și a altor afecțiuni maligne la pacienții tratați cu antagoniști TNF.
După punerea pe piață, s-au raportat afecțiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenți și tineri (cu vârsta de până la 22 de ani) tratați cu antagoniști TNF (tratament inițiat la vârsta ≤ 18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecțiuni maligne și au inclus afecțiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariției afecțiunilor maligne la copiii și adolescenții tratați cu antagoniști TNF.
După punerea pe piață au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecțiune cu evoluție gravă și de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame hepatosplenice cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienții tineri cărora li se administrează concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul bolii intestinale inflamatorii. Trebuie luat în considerare cu atenție riscul potențial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu adalimumab. Nu poate fi exclus riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu Amsparity (vezi pct. 4.8).
Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienți cu afecțiuni maligne în antecedente sau pacienți care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariția de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauții suplimentare atunci când se ia în considerare inițierea tratamentului cu adalimumab la acești pacienți (vezi pct. 4.8).
Înainte de începerea tratamentului cu Amsparity și în timpul acestuia, toți pacienții și mai ales pacienții cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienții cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA trebuie examinați pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom și carcinom cu celule Merkel la pacienții care au utilizat un tratament cu antagoniști TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui antagonist TNF, infliximab, au fost raportate la pacienții tratați cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecțiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toți pacienții aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagoniști TNF la pacienții BPOC, precum și la pacienții cu risc crescut pentru afecțiunile maligne cauzate de fumatul intens.
Din datele actuale, nu se cunoaște dacă tratamentul cu adalimumab influențează riscul de apariție a displaziei sau a cancerului de colon. Toți pacienții cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienți cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon trebuie testați pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament și pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie conform recomandărilor locale.
Reacții hematologiceAu fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagoniști TNF. În cazul folosirii adalimumab au fost raportate reacții adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu, trombocitopenie, leucopenie). Toți pacienții care primesc Amsparity trebuie atenționați să solicite imediat consult medical dacă apar semne și simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu, febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Amsparity trebuie luată în considerare în cazul pacienților care au tulburări hematologice semnificative.
VaccinăriÎntr-un studiu la 226 subiecți adulți cu poliartrită reumatoidă care au fost tratați cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 și la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecției de vaccinurile cu virus viu la pacienții care primesc adalimumab.
Se recomandă ca pacienții copii și adolescenți, dacă este posibil, să fie aduși la zi cu imunizările, în concordanță cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu adalimumab.
Pacienții tratați cu adalimumab pot primi vaccinări concomitente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.
Insuficiență cardiacă congestivăÎntr-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienței cardiace congestive și creșterea mortalității determinate de insuficiența cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienței cardiace congestive la pacienții care au primit tratament cu adalimumab. Amsparity trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară (clasa I/II NYHA). Amsparity este contraindicat în cazul insuficienței cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Amsparity trebuie întrerupt la pacienții la care apar simptome noi de insuficiență cardiacă congestivă sau se agravează cele pre-existente.
Reacții autoimuneTratamentul cu Amsparity poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Amsparity dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Amsparity și este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).
Administrarea simultană de MARMB-uri biologice sau antagoniști TNFÎn cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra și un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecții grave fără evidențierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie.
Din cauza tipului de reacții adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept și anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea, în cazul administrării concomitente de anakinra și un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab și anakinra (vezi pct. 4.5).
Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri biologice (de exemplu, anakinra și abatacept) sau alți antagoniști TNF, din cauza creșterii riscului de apariție a infecțiilor, inclusiv a infecțiilor grave și a altor potențiale interacțiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).
ChirurgieExistă experiență limitată cu privire la siguranța procedurilor chirurgicale la pacienții tratați cu adalimumab. Dacă se intenționează să se efectueze o intervenție chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătățire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenție chirurgicală în timpul tratamentului cu Amsparity, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecțiilor și trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experiență limitată privind siguranța la pacienții la care se efectuează artroplastie și sunt în tratament cu adalimumab.
Ocluzie intestinalăEșecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezența unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariția stricturilor.
VârstniciLa pacienții cu vârsta peste 65 ani tratați cu adalimumab, frecvența infecțiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienții cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluție letală. Este necesară atenție deosebită în ceea ce privește riscul de infecție atunci când se tratează vârstnici.
Copii și adolescențiVezi pct. vaccinări de mai sus.
Excipient cu efect cunoscutAcest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,8 ml, adică practic 'fără sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Adalimumab a fost studiat la pacienți cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, precum și la pacienți care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrată împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumab în monoterapie. Administrarea adalimumab fără metotrexat a determinat creșterea formării de anticorpi, creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumabului (vezi pct. 5.1).
Administrarea simultană de Amsparity cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4 'Administrarea simultană de MARMB-uri biologice sau antagoniști TNF”).
Administrarea simultană de Amsparity cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4 'Administrarea simultană de MARMB-uri biologice sau antagoniști TNF”).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertilFemeile cu potențial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariția sarcinii și să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puțin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Amsparity.
SarcinaUn număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.
Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Criteriul final principal a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Numărul de sarcini care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile tratate cu adalimumab cu PR și de 5/74 (6,8%) la cele cu PR netratate (1,31 valoarea RR neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) și de 16/152 (10,5%) la femeile tratate cu adalimumab cu BC și 3/32 (9,4%) cele cu BC netratate (1,14 valoarea RR neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16). Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru criteriile finale secundare avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale studiului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.
Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuțe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).
Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acțiunii medicamentului de inhibare a TNFα. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.
Adalimumab poate traversa bariera placentară și este prezent în serul nou-născuților femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecință, acești sugari pot prezenta un risc crescut de infecții. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.
AlăptareaInformații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, Amsparity poate fi utilizat în timpul alăptării.
FertilitateaNu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Adalimumab poate influența în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
După administrarea de Amsparity pot să apară vertij și tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranțăAdalimumab a fost studiat la 9506 pacienți în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate și deschise, o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei), precum și pacienți cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă și spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă și uveită. În studii controlate pivot au fost implicați 6089 pacienți care au primit adalimumab și 3801 pacienți care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.
Procentul pacienților care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienții care au primit adalimumab și 5,4% pentru grupul de control.
Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt infecțiile (cum sunt rinofaringită, infecții ale tractului respirator superior și sinuzită), reacții la locul injectării (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee și durere musculoscheletică.
S-au raportat reacții adverse grave la adalimumab. Antagoniștii TNF, cum este adalimumab, afectează sistemul imunitar și utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecțiilor și a cancerului. De asemenea, la utilizarea adalimumab s-au raportat infecții amenințătoare de viața sau letale (inclusiv sepsis, infecții oportuniste și TB), reactivarea VHB și afecțiuni maligne diverse (inclusiv leucemie, limfom și limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).
S-au raportat, de asemenea, reacții grave hematologice, neurologice și autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală și periferică și cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului și sindrom Stevens-Johnson.
Copii și adolescențiÎn general, evenimentele adverse la copii și adolescenți au fost asemănătoare, ca frecvență și tip, cu cele întâlnite la adulți.
Lista în format tabelar a reacțiilor adverseUrmătoarea listă cu reacții adverse are la bază experiența din studiile clinice și de după punerea pe piață și este prezentată în funcție de sistemele și organele afectate, precum și de frecvență în Tabelul 6 de mai jos: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvența, efectele adverse sunt menționate în ordinea descrescândă a gravității. Au fost incluse și reacțiile adverse cu frecvența cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicații. În coloana 'Clasificare pe aparate, sisteme și organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informații suplimentare și la pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.8.
Tabelul 6. Reacții adverse
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Infecții și infestări* Foarte frecvente Infecții ale tractului respirator (inclusiv infecții ale tractului respirator inferior și superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită și pneumonie cu virusul herpetic)
Frecvente Infecții generalizate (inclusiv sepsis, candidoză și gripă), infecții intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecții cutanate și ale țesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă și herpes zoster), infecții ale urechii, infecții ale cavității bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal și infecții dentare), infecții ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecții ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecții micotice, infecții ale articulațiilor
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Mai puțin frecvente Infecții neurologice (inclusiv meningită virală),infecții oportuniste și tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză și infecții cu micobacterium avium complex),infecții bacteriene,infecții oculare,diverticulită1
Tumori benigne, maligne și nespecificate Frecvente Cancer cutanat cu (incluzând chisturi și polipi)* excepția melanomului (inclusiv carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase),tumori benigne
Mai puțin frecvente Limfom**,tumori maligne solide ale organelor (inclusiv cancer de sân, cancer pulmonar și cancer tiroidian),melanom**
Rare Leucemie1
Necunoscută Limfom hepatosplenic cu celule T1,carcinom cu celule
Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat)1
Sarcom Kaposi
Tulburări hematologice și limfatice* Foarte frecvente Leucopenie, (inclusiv neutropenie și agranulocitoză),anemie
Frecvente Leucocitoză,trombocitopenie
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Mai puțin frecvente Purpură trombocitopenică idiopatică
Rare Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar* Frecvente Hipersensibilitate,alergii (inclusiv alergie sezonieră)
Mai puțin frecvente Sarcoidoză1,vasculită
Rare Anafilaxie1
Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Creșterea lipidelor serice
Frecvente Hipopotasemie,creșterea acidului uric,modificări ale concentrației serice a sodiului,hipocalcemie,hiperglicemie,hipofosfatemie,deshidratare
Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziției (inclusiv depresie),anxietate,insomnie
Tulburări ale sistemului nervos* Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Parestezie (inclusiv hipoestezie),migrenă,compresie radiculară
Mai puțin frecvente Accident vascular cerebral1,tremor,neuropatie
Rare Scleroză multiplă,tulburări de demielinizare (de exemplu, nevrită optică, sindrom
Guillain-Barré)1
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere,conjunctivită,blefarită,inflamații ale ochiului
Mai puțin frecvente Diplopie
Tulburări acustice și vestibulare Frecvente Vertij
Mai puțin frecvente Surditatetinitus
Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie
Mai puțin frecvente Infarct miocardic1,aritmie,insuficiență cardiacă congestivă
Rare Stop cardiac
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială,hiperemie facială,hematom
Mai puțin frecvente Anevrism aortic,obstrucții arteriale,tromboflebită
Tulburări respiratorii, toracice și Frecvente Astm bronșic,mediastinale* dispnee,tuse
Mai puțin frecvente Embolie pulmonară1,pneumonie interstițială,boală pulmonară obstructivă cronică,pneumopatie,revărsat pleural1
Rare Fibroză pulmonară1,
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale,greață și vărsături
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Frecvente Hemoragie gastro-intestinală,dispepsie,boală de reflux gastroesofagian,sindrom sicca
Mai puțin frecvente Pancreatită,disfagie,edem facial
Rare Perforație intestinală1
Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Creșterea enzimelor hepatice serice
Mai puțin frecvente Colecistită și colelitiază,steatoză hepatică,creșterea bilirubinei serice
Rare Hepatităreactivarea hepatitei B1
Hepatită autoimună1
Necunoscută Insuficiență hepatică1
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupție cutanată (inclusiv erupție cutanată exfoliativă)
Frecvente Apariția de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar)1,urticarie,vânătăi (inclusiv purpură),dermatită (inclusiv eczemă),onicoclazie,hiperhidroză,alopecie1,prurit
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Mai puțin frecvente Transpirații nocturne,răni
Rare Eritem multiform1,sindrom
Stevens-Johnson1,angioedem1,vasculită cutanată1,reacția cutanată de tip lichenoid1
Necunoscută Agravare a simptomelor dermatomiozitei1
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Foarte frecvente Dureri musculo-conjunctiv scheletice
Frecvente Spasme musculare (inclusiv creșterea creatin fosfochinazei serice)
Mai puțin frecvente Rabdomioliză,lupus eritematos sistemic
Rare Sindrom asemănător lupusului1
Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Insuficiență renală,hematurie
Mai puțin frecvente Nicturie
Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puțin frecvente Tulburări de erecție
Tulburări generale și la nivelul locului de Foarte frecvente Reacție la locul administrare* injectării (inclusiv eritem la locul injectării)
Frecvente Dureri la nivelul toracelui,edem,pirexie1
Mai puțin frecvente Inflamație
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Investigații diagnostice* Frecvente Tulburări ale coagulării și ale sângerării (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parțială activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN dublu catenar), creșterea lactat dehidrogenazei serice
Cu frecvență necunoscută Creștere în greutate²
Leziuni, intoxicații și complicații legate de Frecvente Tulburări ale procedurile utilizate vindecării
* informații suplimentare se găsesc și la pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.8
** inclusiv studii deschise extinse1 inclusiv datele din raportările spontane ² În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.
UveităProfilul de siguranță pentru pacienții cu uveită tratați cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.
Descrierea reacțiilor adverse selectateReacții la locul injectăriiÎn studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenți și adulți, 12,9% dintre pacienții tratați cu adalimumab au prezentat reacții la locul injectării (eritem și/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacție), comparativ cu 7,2% din pacienți cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacțiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.
InfecțiiÎn studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenți și adulți, rata infecțiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienții tratați cu adalimumab și de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienții tratați cu placebo și comparator activ. Infecțiile au fost reprezentate în primul rând de infecții ale rinofaringelui, infecții ale tractului respirator superior și sinuzită. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecțiilor.
Incidența infecțiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienților tratați cu adalimumab și de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienților tratați cu placebo și comparator activ.
În studiile clinice controlate și deschise la copii, adolescenți și adulți în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecții grave (inclusiv infecții letale, care au apărut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară și localizări extra-pulmonare) și infecții oportuniste invazive (de exemplu, histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză și listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului și pot reflecta recrudescența unei boli latente.
Afecțiuni maligne și limfoproliferativeNu s-a observat nicio afecțiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienți copii și adolescenți cu artrită juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacient. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 192 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacient. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacient. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu uveită, la un număr de 60 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 58,4 ani-pacient nu s-a constatat nicio afecțiune malignă.
Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulți cu adalimumab, cu o durată de cel puțin 12 săptămâni, la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă și uveită s-au observat afecțiuni maligne, altele decât limfomul și cancerul cutanat de tip non-melanom, în proporție de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani-pacient dintre 5291 pacienți tratați cu adalimumab (interval de încredere 95%), versus o proporție de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacient dintre 3444 pacienți din grupul de control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab și 3,8 luni pentru pacienții grupului de control). Proporția de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 de ani-pacient dintre pacienții tratați cu adalimumab (interval de încredere 95%) și de 3,2 (1,3-7,6) per 1000 ani-pacient dintre pacienții grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporție de 2,7 (1,4-5,4) per 1000 de ani-pacient dintre pacienții tratați cu adalimumab (interval de încredere 95%) și 0,6 (0,1-4,5) per 1000 de ani-pacient dintre pacienții grupului de control. Procentul limfoamelor (interval de încredere 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 de ani-pacient dintre pacienții tratați cu adalimumab și de 0,6 (0,1-4,5) per 1000 de ani-pacient dintre pacienții grupului de control.
Combinând etapele controlate ale acestor studii și studiile de tip extins, deschise, în desfășurare și finalizate cu o durată medie de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienți și peste 26439 ani-pacient de tratament, s-a observat o rată de apariție a afecțiunilor maligne, altele decât limfom și cancer cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacient. Rata de apariție a cancerului cutanat de tip non-melanom observată este de aproximativ 9,6 per 1000 de ani-pacient și rata de apariție a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 de ani-pacient.
În experiența de după punerea pe piață, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienții cu artrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecțiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 de ani pacient. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip non-melanom și cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 și respectiv 0,3 per 1000 ani-pacient de tratament (vezi pct. 4.4).
După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu adalimumab (vezi pct. 4.4).
AutoanticorpiÎn cadrul studiilor I-V, pacienților li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienții tratați cu adalimumab și la 8,1% din pacienții care au primit placebo și comparator activ, care inițial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în Săptămâna 24. Doi pacienți din cei 3441 tratați cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă și artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat asemănător lupusului. Starea pacienților s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Niciun pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.
Tulburări hepatobiliareÎn studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu poliartrita reumatoidă și cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 și 104 săptămâni, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 1,6% dintre pacienții din grupul de control.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani și la pacienți cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 1,3% dintre pacienții din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creștere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la < 4 ani.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu boală Crohn și colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 și 52 săptămâni, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 0,9% dintre pacienții din grupul de control.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienți copii și adolescenți cu boală
Crohn, studii care au evaluat eficacitatea și siguranța a două scheme de tratament de întreținere ajustate în funcție de greutate care au urmat tratamentului de inducție ajustat în funcție de greutate, pe o perioadă de până la 52 de săptămâni, s-a observat creșterea ALT ≥ 3 x LSN la 2,6% (5/192) dintre pacienți din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la inițierea tratamentului.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 24 săptămâni, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 1,8% dintre pacienții din grupul de control.
Nicio creștere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii șiadolescenți cu psoriazis în plăci.
În studiile clinice controlate cu adalimumab (doze inițiale de 80 mg în Săptămâna 0, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni, începând cu Săptămâna 1) la pacienți adulți cu uveită cu o durată de 80 săptămâni cu o expunere mediană de 166,5 zile la tratamentul cu adalimumab și respectiv 105,0 zile la pacienții din grupul de control, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 2,4% dintre pacienții din grupul de control.
În studiile clinice pentru toate indicațiile, pacienții cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici și, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii și au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piață a medicamentului, la pacienții care au primit adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficiență hepatică, precum și afecțiuni hepatice mai puțin severe, care pot preceda insuficiența hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.
Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurinăÎn studiile clinice privind boala Crohn la adulți, s-a observat o incidență mai mare a reacțiilor adverse legate de malignitate și de infecții grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab și azatioprină/6-mercaptopurină în comparație cu utilizarea adalimumab în monoterapie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori față de doza recomandată.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α)
Codul ATC: L04AB04
Amsparity este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției
Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.
Mecanism de acțiuneAdalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF blocând interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei.
De asemenea, adalimumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderență răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1,
VCAM-1 și ICAM-1 cu un CI50 de 0,1-0,2 nM).
Efecte farmacodinamiceLa pacienții cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanților de fază acută a inflamației (proteina C reactivă (PCR) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile inițiale.
Concentrațiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 și MMP-3) care determină remodelarea țesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienții tratați cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamației cronice.
La pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă și hidradenită supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab.
La pacienții cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamației la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienții tratați cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidență dovezi ale vindecării mucoasei.
Eficacitate și siguranță clinicăAdulți cu poliartrită reumatoidăAdministrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3000 pacienți în toate studiile clinice efectuate pentru artrita reumatoidă. Eficacitatea și siguranța adalimumab au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienți au fost tratați o perioadă de până la 120 de luni.
În Studiul PR I au fost evaluați 271 pacienți, cu vârsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate și la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranță la metotrexat) nu a fost suficient de eficace și la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, o dată la două săptămâni, timp de 24 săptămâni.
În Studiul PR II au fost evaluați 544 pacienți, cu vârsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab subcutanat au fost administrate fie o dată la două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeași perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.
În Studiul PR III au fost evaluați 619 pacienți cu vârsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doze de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranță la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecții cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni.
În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, o dată la două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 săptămâni, 457 pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg/MTX o dată la două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.
Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranța medicamentului la 636 pacienți cu vârsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admiși în studiu fie pacienți care nu mai fuseseră niciodată tratați cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienți care și-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiția ca acesta să fi fost menținut pe o perioadă de minimum 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină și/sau săruri de aur. Pacienții au fost randomizați cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo o dată la două săptămâni, timp de 24 săptămâni.
În Studiul PR V au fost evaluați 799 pacienți adulți, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienți netratați anterior cu metotrexat.
Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce privește reducerea semnelor și simptomelor precum și rata progresiei deteriorărilor articulare în poliartrita reumatoidă, în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat o dată la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni administrat în monoterapie și metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni pentru o perioadă de până la 10 ani.
Criteriul final principal al studiilor PR I, II și III și criteriul final secundar al studiului PR IV a fost procentul de pacienți care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcție de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în Săptămâna 24 sau 26. Criteriul final principal al studiului PR V a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 50 în Săptămâna 52.
Studiile PR III și V au avut un criteriu final principal suplimentar la 52 săptămâni și anume întârzierea progresiei bolii (evidențiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut drept criteriu final principal și modificarea calității vieții.
Răspuns ACRProcentul de pacienți tratați cu adalimumab care au obținut răspunsuri ACR 20, 50 și 70 a fost consecvent în studiile PR I, II și III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată o dată la două săptămâni este prezentat în Tabelul 7.
Tabelul 7. Răspunsuri ACR în cadrul studiilor controlate cu placebo (procent pacienți)
Răspunsul Studiul PR Ia** Studiul PR IIa** Studiul PR IIIa**
Placebo/ Adalimumab b Placebo Adalimumabbc b c Placebo Adalimumab
MTX /MTX /MTXc /MTXcn = 110 n = 113n = 60 n = 63 n = 200 n = 207
ACR 206 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9%
ACR 506 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5%
ACR 706 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2%a Studiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni și studiul PR III la 24 și 52 săptămânib 40 mg adalimumab administrate o dată la două săptămânic MTX=metotrexat
** p < 0,01, adalimumab față de placebo
În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulații dureroase și tumefiate, evaluarea medicilor și pacienților referitoare la activitatea bolii și la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) și valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menținut pe o durată de 52 săptămâni.
În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienților care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluați, au menținut răspunsul timp de până la 10 ani.
Din 207 pacienți care au fost randomizați la adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni, 114 pacienți au continuat adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni timp de 5 ani. Dintre aceștia, 86 pacienți (75,4%) au avut răspunsuri conform criteriilor ACR 20; 72 pacienți (63,2%) au avut răspunsuri conform criteriilor ACR 50 și 41 pacienți (36%) au avut răspunsuri conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienți, 81 pacienți au continuat adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni timp de 10 ani.
Dintre aceștia, 64 pacienți (79,0%) au avut răspunsuri conform criteriilor ACR 20; 56 pacienți (69,1%) au avut răspunsuri conform criteriilor ACR 50 și 43 pacienți (53,1%) au avut răspunsuri conform criteriilor ACR 70.
În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienții tratați cu adalimumab plus tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienților tratați cu placebo și tratamentul standard (p < 0,001).
În studiile PR I-IV, pacienții tratați cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât și
ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la inițierea tratamentului.
În studiul PR V, în Săptămâna 52, la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce, netratați anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a dus la atingerea unor răspunsuri
ACR mai rapide și semnificativ mai mari decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie și adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menținute până în Săptămâna 104 (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8. Răspunsuri ACR în cadrul studiului PR V (procent din pacienți)
MTX Adalimumab Adalimumab/MT
Valoarea Valoarea Valoarea
Răspunsul n = 25 n = 274 Xpa pb pc7 n = 268
ACR 20
Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,00,043
Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,00,140
ACR 50
Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,00,317
Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,00,162
ACR 70
Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,00,656
Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,00,864a Valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
b Valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
c Valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Dintre cei 542 pacienți care au fost randomizați la adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni, 170 pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 pacienți (90,6%) au avut răspunsuri ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspunsuri ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspunsuri ACR 70.
În Săptămâna 52, 42,9% din pacienții care au primit un tratament concomitent cu adalimumab și metotrexat au obținut remisie clinică (DAS28 (PCR) < 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienții care au primit metotrexat în monoterapie și 23,4% din pacienții care au primit adalimumab în monoterapie.
Tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic și statistic în ceea ce privește obținerea unei remisii a bolii la pacienții cu diagnostic recent de poliartrită reumatoidă moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau adalimumab în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p=0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial la adalimumab în monoterapie sau la tratament asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.
Răspuns radiograficÎn studiul PR III, în care pacienții tratați cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat și a componentelor sale, a scorului de eroziune și a scorului de îngustare a spațiului articular. La 6 și 12 luni, pacienții care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluție radiografică semnificativ mai redusă decât pacienții care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 9).
În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienți, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menținută pe durata a 8 și 10 ani. Au fost evaluați radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienți tratați inițial cu 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni. Dintre aceștia, 48 pacienți nu au demonstrat o evoluție a distrugerii structurale față de momentul inițial, exprimată ca modificare de 0,5 sau mai puțin a scorului SSTm. Au fost evaluați radiografic, la 10 ani, 79 din 207 pacienți tratați inițial cu 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni. Dintre aceștia, 40 pacienți nu au demonstrat o evoluție a distrugerii structurale față de momentul inițial, exprimată ca modificare de 0,5 sau mai puțin a scorului SSTm.
Tabelul 9. Modificări radiografice medii pe durata a 12 luni în cadrul studiului PR III
Placebo Adalimumab/ Placebo/MTX- Valoarea p/MTXa MTX 40 mg o Adalimumab/MTX dată la două (interval de săptămâni încredere 95%b)
Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4; 3,8) < 0,001c
Scor de eroziune 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001
Scor JSNd 1,0 0,,9 (0,3; 1,4) 0,002a Metotrexatb Intervale de încredere de 95% pentru diferențele de modificare a scorurilor între metotrexat și adalimumab.c Pe baza analizei scorurilord Îngustarea spațiului articular
În studiul PR V, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiologic și a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 10).
Tabelul 10. Modificări medii radiografice în Săptămâna 52, în cadrul studiului PR V
MTX Adalimumab Adalimumab/n = 257 n = 274 MTX(95% (95% n = 268 Valoare Valoare Valoarea b cinterval de interval de (95% interval a p a p a pîncredere) încredere) de încredere)
Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,00,0020 < 0,001
Total
Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,00,0082 < 0,001eroziune
Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,00,0037 0,151a Valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.b Valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.c Valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
După 52 și respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienților la care nu s-a observat progresie (modificare față de valoarea inițială a Scorului Sharp Total modificat ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab și metotrexat (63,8% și respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% și respectiv 33,5%, p < 0,001) și grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p < 0,002 și respectiv 44,5%, p < 0,001).
În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial la metotrexat în monoterapie, la adalimumab în monoterapie și respectiv la tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.
Calitatea vieții și funcția motorieCalitatea vieții în funcție de starea de sănătate și funcția motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătății (Health Assessment Questionaire - HAQ) în toate cele patru studii adecvate și bine controlate și a fost un criteriu final principal prespecificat în
Săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativă statistic, a indicelui de dizabilitate
HAQ față de momentul inițial, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeași situație a fost observată în studiul PR III în Săptămâna 52. Rezultatele SF 36 (Short Form Health Survey - Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumab din cele patru studii susțin rezultatele anunțate anterior cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice (ECF) precum și cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere și la domeniul vitalității pentru doza de 40 mg o dată la două săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, așa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcțională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).
În studiul PR III, majoritatea pacienților care au atins ameliorarea funcției motorii și au continuat tratamentul au menținut ameliorarea până în Săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip 'deschis”.
Ameliorarea calității vieții a fost măsurată până în Săptămâna 156 (36 luni) și ameliorarea s-a menținut pe parcursul acestei perioade.
În studiul PR V, îmbunătățirea indicelui de dizabilitate HAQ și componenta fizică a SF 36 au prezentat o ameliorare mai mare (p < 0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat și adalimumab în monoterapie în Săptămâna 52, îmbunătățire care s-a menținut până în Săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției motorii a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.
Psoriazis în plăci la adulțiSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost studiate la pacienți adulți cu psoriazis în plăci cronic (≥ 10% acoperire SC și PASI ≥ 12 sau ≥ 10) care au fost eligibili pentru tratamentul sistemic sau fototerapie în studii randomizate, dublu-orb. 73% dintre pacienții înrolați în Studiile I și II pentru psoriazis au primit anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care au fost eligibili pentru un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (Studiul III referitor la psoriazis).
Studiul I referitor la psoriazis (REVEAL) a evaluat 1212 pacienți în cursul a trei perioade de tratament. În perioada A, pacienții au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 80 mg urmată de 40 mg o dată la două săptămâni începând la o săptămână de la doza inițială. După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au obținut cel puțin un răspuns PASI 75 (îmbunătățire a scorului PASI de cel puțin 75% comparativ cu momentul inițial) au intrat în perioada B și au primit deschis 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni. Pacienții care au menținut răspunsul ≥ PASI 75 în Săptămâna 33 și au fost inițial randomizați la tratament activ în perioada A au fost re-randomizați în perioada C pentru a primi 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. În cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul inițial a fost 18,9 și PGA la momentul inițial a variat de la 'moderat” (53% dintre subiecții incluși) la 'sever” (41%) la 'foarte sever” (6%).
Studiul II (CHAMPION) referitor la psoriazis a comparat eficacitatea și siguranța utilizării adalimumab la 271 pacienți față de utilizarea metotrexatului și placebo. Pacienții au utilizat placebo, o doză inițială de 7,5 mg metotrexat (MTX) și apoi doza a crescut până în Săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg o dată la două săptămâni (la o săptămână după doza inițială) timp de 16 săptămâni. Nu există date disponibile care să compare adalimumab și MTX pentru mai mult de 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au primit MTX și au obținut un răspuns ≥ PASI 50 în Săptămâna 8 și/sau 12 nu au primit creșteri suplimentare ale dozei.
În cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul inițial a fost 19,7 și scorul
PGA la momentul inițial a variat de la 'ușor” (< 1%) la 'moderat” (48%) la 'sever” (46%) la 'foarte sever” (6%).
Pacienții care au participat la toate studiile de Fază 2 și Fază 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu de extensie, deschis, unde adalimumab a fost administrat pentru cel puțin încă 108 săptămâni.
În Studiile I și II pentru psoriazis, un criteriu final principal a fost procentul de pacienți care au obținut răspuns PASI 75 de la momentul inițial în Săptămâna 16 (vezi Tabelele 11 și 12).
Tabelul 11. Studiul I (REVEAL) Psoriazis - rezultate privind eficacitatea în Săptămâna 16
Placebo Adalimumab 40 mg o dată la
N = 398 două săptămânin (%) N = 814n (%)≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b
PGA: normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)ba Procentul de pacienți ce au obținut răspuns PASI 75 a fost calculat ca interval ajustat la valoarea medieb p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tabelul 12. Studiul II (CHAMPION) Psoriazis - rezultate privind eficacitatea în Săptămâna 16
Placebo MTX Adalimumab 40 mg o
N = 53 N = 110 dată la două n (%) n (%) săptămâni
N = 108n (%)≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d
PGA: normal/minim 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,ba p < 0,001 adalimumab versus placebob p < 0,001 adalimumab versus metotrexatc p < 0,01 adalimumab versus placebod p < 0,05 adalimumab versus metotrexat
În Studiul I referitor la psoriazis, 28% dintre pacienții care au avut răspuns PASI 75 și care au fost re-randomizați la placebo în Săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat tratamentul cu adalimumab, p < 0,001, au manifestat 'pierderea răspunsului adecvat” (scorul PASI după
Săptămâna 33 și în sau înainte de Săptămâna 52 care a dus la un răspuns < PASI 50 raportat la momentul inițial, cu o creștere de minimum 6 puncte a scorului PASI raportat la Săptămâna 33). 38% (25/66) și 55% (36/66) din pacienții care au pierdut răspunsul adecvat după re-randomizare la placebo, care apoi au fost înrolați în studiul extins deschis, au avut din nou răspuns PASI 75 după 12 și respectiv 24 săptămâni de tratament reluat.
Un total de 233 de pacienți care au avut răspuns PASI 75 în Săptămâna 16 și Săptămâna 33 au primit tratament continuu cu adalimumab pentru 52 săptămâni în Studiul I referitor la psoriazis și au continuat tratamentul cu adalimumab în studiul de extensie, deschis. Ratele de răspuns PASI 75 și
PGA normal sau minim la acești pacienți au fost de 74,7% și respectiv 59,0%, după încă 108 săptămâni de tratament deschis (un total de 160 săptămâni). Într-o analiză în care toți pacienții care au abandonat studiul din cauza reacțiilor adverse sau lipsei de eficacitate sau la care a fost necesară creșterea dozei au fost considerați non-responsivi, ratele de răspuns PASI 75 și PGA normal sau minim la acești pacienți au fost de 69,6% și respectiv, 55,7%, după încă 108 săptămâni de tratament deschis (un total de 160 săptămâni).
Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 pacienți care au răspuns la tratament în mod constant au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere și de reluare a tratamentului. Pe parcursul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele de psoriazis au revenit în timp, cu un timp median de recidivă (declinul PGA la 'moderat” sau mai rău) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat recidivă pe parcursul perioadei de întrerupere a tratamentului. Un total de 76,5% (218/285) dintre pacienții care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA 'normal” sau 'minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienții a căror simptomatologie a recidivat și respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienții a căror simptomatologie nu a recidivat pe parcursul perioadei de întrerupere a tratamentului). În timpul reluării tratamentului s-a observat un profil de siguranță similar cu cel de dinainte de întrerupere.
Au fost demonstrate prin DLQI (Indicele dermatologic privind calitatea vieții) îmbunătățiri semnificative în Săptămâna 16 față de momentul inițial, comparativ cu placebo (Studiul I și II) și cu
MTX (Studiul II). În Studiul I, îmbunătățirile în scorurile rezumate ale componentelor fizice și mentale din SF-36 au fost, de asemenea, semnificative comparativ cu placebo.
În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349) și 37,8% (132/349) dintre pacienții cărora li s-a crescut doza de la 40 mg o dată la două săptămâni, la 40 mg săptămânal din cauza răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în Săptămâna 12 și respectiv 24.
În Studiul III referitor la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg o dată la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo timp de 16 săptămâni. În Săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA 'normal” sau 'aproape normal” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6%, respectiv 4,3% [P = 0,014]).
În Studiul IV referitor la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg o dată la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo timp de 26 săptămâni, urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 13). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (SC ≥ 10% [60% dintre pacienți] și SC < 10% și ≥ 5% [40% dintre pacienți]).
Tabelul 13. Studiul IV referitor la psoriazis - rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52săptămâni
Criteriu final Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52
Controlat placebo Controlat placebo Deschis
Placebo Adalimuma Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108 b N = 108 40 mg o dată 40 mg o dată la 40 mg o dată la două două săptămânila două săptămâni N = 80săptămâni N = 109
N = 109 mNAPSI 75 (% 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0)
PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3normal/minim și îmbunătățire ≥ 2 unități (%)
Modificare -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2procentuală a scorului NAPSI total (%)a p < 0,001; adalimumab versus placebo
În Săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).
Boală Crohn la adulțiSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate la peste 1500 pacienți cu boală Crohn activă moderată până la severă (Indice de activitate a bolii Crohn (IABC) ≥ 220 și ≤ 450) în studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare și 80% din pacienți au primit în continuare cel puțin unul dintre aceste medicamente.
Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC < 150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) și studiul BC II (GAIN). În studiul BC I, 299 pacienți care nu au utilizat anterior tratament cu antagoniști TNF au fost randomizați în unul din patru grupuri de tratament; placebo în
Săptămânile 0 și 2, 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2, 80 mg în
Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 și 40 mg în Săptămâna 0 și 20 mg în Săptămâna 2. În studiul
BC II, 325 pacienți care nu au mai răspuns sau au avut intoleranță la infliximab au fost randomizați să primească ori 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2, ori placebo în
Săptămânile 0 și 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluși din studii și de aceea acești pacienți nu au fost evaluați în continuare.
În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menținerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854 pacienți au primit deschis 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați la 40 mg o dată la două săptămâni, 40 mg săptămânal sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienții cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥ 70) în Săptămâna 4 au fost stratificați și analizați separat de cei care nu au răspuns clinic în Săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permisă după Săptămâna 8.
Inducerea remisiei și ratele răspunsului din studiile BC I și BC II sunt prezentate în Tabelul 14.
Tabelul 14. Inducerea remisiei clinice și răspuns (procent din pacienți)
Studiul BC I: pacienți care nu primiseră Studiul BC II: pacienți care infliximab au primit anterior infliximab
Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab
N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg
N = 75 N = 76 N = 159
Săptămâna 4
Remisie clinică 12% 24% 36%* 7% 21%*
Răspuns clinic 24% 37% 49%** 25% 38%**(CR-100)
Toate valorile p sunt comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Rate de remisie asemănătoare s-au observat în Săptămâna 8 la tratamentele de inducție cu 160/80 mg și 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacții adverse.
În studiul BC III, în Săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienți au avut răspuns clinic și au fost evaluați în analiza inițială. Din cei cu răspuns clinic în Săptămâna 4, 48% au fost expuși anterior unui alt tratament cu antagoniști TNF. Menținerea remisiei și ratele răspunsului clinic sunt prezentate în
Tabelul 15. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniștii TNF.
În Săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală și a numărului de intervenții chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.
Tabelul 15. Menținerea remisiei clinice și a răspunsului (procent din pacienți)
Adalimumab 40 mg
Adalimumab 40 mg
Placebo o dată la două săptămânalsăptămâni
Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157
Remisie clinică 17% 40%* 47%*
Răspuns clinic (CR-100) 27% 52%* 52%*
Pacienți cu remisie fără 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**steroizi timp de ≥ 90 zilea
Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157
Remisie clinică 12% 36%* 41%*
Răspuns clinic (CR-100) 17% 41%* 48%*
Pacienți cu remisie fără 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**steroizi timp de ≥ 90 zilea
* p < 0,001 pentru adalimumab versus placebo, comparații pereche ale rapoartelor
** p < 0,02 pentru adalimumab versus placebo, comparații pereche ale rapoartelor a Dintre cei care primeau la momentul inițial corticosteroizi
Din pacienții care nu au răspuns în Săptămâna 4, 43% dintre pacienții care au primit în continuare adalimumab au răspuns până în Săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienții care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienți care nu au răspuns până în Săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului de întreținere până în Săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct. 4.2).
117 din 276 pacienți din studiul BC I și 272 din 777 pacienți din studiile BC II și III au fost monitorizați pe o perioadă de cel puțin 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 și respectiv 189 pacienți au continuat să fie în remisie clinică. La 102 și respectiv 233 pacienți s-a menținut răspunsul clinic (CR-100).
Calitatea viețiiÎn studiile BC I și BC II, îmbunătățirea semnificativă statistic a scorului total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale inflamatorii privind semnele specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în
Săptămâna 4 la pacienții randomizați cu adalimumab 80/40 mg și 160/80 mg, comparativ cu placebo și a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în Săptămânile 26 și 56 la pacienții din grupurile adalimumab comparativ cu grupul placebo.
Uveită la adulțiÎn două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu uveită posterioară, intermediară și panuveită non-infecțioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg o dată la două săptămâni începând cu o săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.
Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi o dată la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 15.
Studiul UV II a evaluat 226 pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere treptată a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 19.
În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariția eșecului la tratament”. Eșecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie și/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).
Pacienții care au finalizat Studiile UV I și UV II au fost eligibili pentru înrolarea în extensia, ne-controlată, pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue administrarea medicației de studiu după Săptămâna 78, până când au avut acces la adalimumab.
Răspuns clinicRezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi
Tabelul 16). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumab asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi Figura 1).
Tabelul 16. Timpul până la apariția eșecului la tratament în studiile UV I și UV II
Analiză N Eșec Timp RRa IÎ 95% Valoarea Tratament N (%) median pentru Pbpână la RRaeșec (luni)
Timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I
Analiză primară (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36-0,70 < 0,001
Timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II
Analiză primară (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39-0,84 0,004
Notă: Eșecul la tratament în Săptămâna 6 sau după (Studiul UV I) sau în Săptămâna 2 sau după (Studiul UV
II) a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eșec la tratament nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului. a RR (riscul relativ) pentru adalimumab comparativ cu placebo, din regresia proporțională a riscului, având ca factor tratamentul. b Valoare P bilaterală din testul de tip log rank. c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate dintre subiecții cu risc au avut un eveniment.
Figura 1. Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la eșec la tratament în Săptămâna 6 sau după (studiul UV IA) sau în Săptămâna 2 sau după (studiul UV II)
TIMP (LUNI)
Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab
TIMP (LUNI)
Studiul UV II Tratament Placebo Adalimumab
Notă: P# = Placebo (număr al evenimentelor/număr de pacienți cu risc); A# = Adalimumab (număr al evenimentelor/număr de pacienți cu risc).
În Studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferențe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În Studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost, din punct de vedere numeric, în favoarea adalimumab.
Din cei 424 subiecți incluși în faza de extensie pe termen lung necontrolată a Studiilor UV I și UV II, 60 subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu, din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 pacienți evaluabili(74%) au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤ 0,5 +, CV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi, iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În Săptămâna 78, AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare < 5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele de după
Săptămâna 78 au fost, în general, consecvente cu aceste rezultate, însă numărul de subiecți înrolați a scăzut după acest moment. Per total, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt
RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%) RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)tratamentul din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.
Calitatea viețiiRezultatele raportate de către pacienți cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în
Studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În Studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în Studiul UV II, pentru vederea cromatică, vederea periferică și vederea de aproape.
ImunogenitateÎn timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezența anticorpilor anti-adalimumab și apariția evenimentelor adverse.
Copii și adolescențiArtrită juvenilă idiopatică (AJI)Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)Siguranța și eficacitatea adalimumab la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv și oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I și II).
AJIp I
Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienții au fost împărțiți în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) și grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienții din grupul fără tratament concomitent cu MTX fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu
MTX cu cel puțin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienții au primit doza nemodificată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și/sau prednison (≤ 0,2 mg/kg/zi sau maximum 10 mg/zi). În faza OL LI, toți pacienții au primit adalimumab 24 mg/m2până la doza maximă de 40 mg, o dată la două săptămâni timp de 16 săptămâni. Clasificarea pacienților în funcție de vârstă, doza minimă, medie și maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în Tabelul 17.
Tabelul 17. Clasificarea pacienților în funcție de vârstă și doza de adalimumab primită în timpul fazei OL LI
Grup de vârstă Număr de pacienți la momentul Doza minimă, medie și maximăinițialn (%)4 până la 7 ani 31 (18,1) 10, 20 și 25 mg8 până la 12 ani 71 (41,5) 20, 25 și 40 mg13 până la 17 ani 69 (40,4) 25, 40 și 40 mg
Pacienții care au avut răspuns ACR 30 pediatric în Săptămâna 16 au îndeplinit condițiile să fie randomizați în faza dublu-orb (DO) și au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, fie placebo, o dată la două săptămâni timp de 32 săptămâni suplimentare sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutățirea cu ≥ 30% de la momentulinițial a ≥ 3 din 6 criterii principale ale scorului ACR pediatric, ≥ 2 articulații active și o îmbunătățire cu > 30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienții au îndeplinit condițiile să fie înrolați în faza deschisă extinsă.
Tabelul 18. Răspunsuri ACR 30 pediatrice în studiul AJI
Stadiu MTX Fără MTX
Fază
OL-LI 16 săptămâni
Răspuns ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86)pediatric (n/N)
Rezultatele eficacitățiiDublu-orb Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo32 săptămâni (N = 38) (N = 37) (N = 30) (N = 28)
Reactivarea bolii la 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% sfârșitul celor (20/28)c32 săptămânia (n/N)
Timp median până la > 32 săptămâni 20 săptămâni > 32 săptămâni 14 săptămânireactivarea boliia Răspunsuri ACR 30/50/70 pediatrice în Săptămâna 48 semnificativ mai mari față de cele ale pacienților din grupul placebob p=0,015c p=0,031
Printre pacienții care au răspuns în Săptămâna 16 (n = 144), răspunsurile ACR 30/50/70/90 pediatrices-au menținut până la șase ani, în faza deschisă, la pacienții care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecți, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 și 12 ani la momentul inițial și 8 din grupul de vârstă între 13 și 17 ani la momentul inițial au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.
În general, răspunsurile au fost mai bune și doar la câțiva pacienți au apărut anticorpii atunci când au utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, în comparație cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumab în asociere cu MTX și utilizarea adalimumab în monoterapie la pacienții pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).
AJIp IISiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 și < 4 ani sau cu vârsta de 4 ani și peste și cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienților li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2suprafață corporală (SC) până la maximum 20 mg o dată la două săptămâni ca doză unică, injecție subcutanată timp de cel puțin 24 săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienților a utilizat concomitent metotrexat, și s-a raportat că mai puțini au utilizat corticosteroizi sau AINS.
În Săptămâna 12 și Săptămâna 24, răspunsul PedACR30 a fost 93,5% și respectiv 90%, utilizând datele observate. Procentul pacienților cu PedACR50/70/90 în Săptămâna 12 și Săptămâna 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% și respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în Săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă, răspunsurile ACR 30 pediatrice s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienți au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.
Artrită asociată enteziteiSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 46 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienții au fost randomizați să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafață corporală (SC) până la maximum 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă, timp în care pacienții au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafață corporală (SC) până la maximum 40 mg o dată la două săptămâni subcutanat timp de încă 192 săptămâni. Obiectivul primar a fost modificarea procentuală de la
Momentul inițial până în Săptămâna 12 în ceea ce privește numărul articulațiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulațiilor care au pierdut mobilitatea plus durere și/sau sensibilitate) care a fost realizată cu o scădere medie de -62,6% (modificare mediană procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare mediană procentuală -50,0%) la pacienții care au primit placebo. Îmbunătățirea în ceea ce privește numărul de articulații active cu artrită s-a menținut pe întreaga perioadă deschisă până în Săptămâna 156 pentru 26 din 31 pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deși nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienților au demonstrat o îmbunătățire clinică a obiectivelor secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulații dureroase (NAD), numărul articulațiilor tumefiate (NAT), răspuns ACR 50 pediatric și răspuns ACR 70 pediatric.
Psoriazis în plăci la copii și adolescențiEficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un
Scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20% acoperire a suprafeței corporale (SC) sau > 10% acoperire SC cu leziuni foarte groase sau Indicele de severitate și extindere a psoriazisului (PASI) ≥ 20 sau PASI ≥ 10 cu acoperire facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.
Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg) sau metotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În Săptămâna 16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspunsuri pozitive de eficacitate (de exemplu, PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.
Tabelul 19. Rezultatele privind eficacitatea la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți
MTXa Adalimumab 0,8 mg/kg o
N = 37 dată la două săptămâni
N = 38
PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)
PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%)a MTX=metotrexatb P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTXc P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX
Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (adică o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).
În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranța.
Boală Crohn la copii și adolescențiAdalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța tratamentului de inducție și de întreținere cu doze în funcție de greutatea corporală (< 40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii și adolescenți (PCDAI) scor >30. Trebuia ca pacienții să nu fi răspuns la tratamentul convențional (inclusiv un corticosteroid și/sau un imunomodulator) pentru BC.
Se putea ca pacienții să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranță la infliximab.
Toți pacienții au primit tratament de inducție deschis, cu o doză în funcție de greutatea lor corporală inițială: 160 mg în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 pentru pacienții ≥ 40 kg și 80 mg și 40 mg, respectiv, pentru pacienții < 40 kg.
În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în funcție de greutatea corporală la momentul respectiv, la tratament de întreținere cu doza redusă sau cu doza standard, cum sunt prezentate în
Tabelul 20.
Tabelul 20. Tratament de întreținere
Greutatea pacientului Doză redusă Doză standard< 40 kg 10 mg o dată la două săptămâni 20 mg o dată la două săptămâni≥ 40 kg 20 mg o dată la două săptămâni 40 mg o dată la două săptămâni
Rezultatele privind eficacitateaObiectivul primar al studiului a fost remisia clinică în Săptămâna 26, definită ca scorul PCDAI ≤ 10.
Remisia clinică și răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului PCDAI cu cel puțin 15 puncte față de valoarea inițială) sunt prezentate în Tabelul 21. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 22.
Tabelul 21. Studiul BC la copii și adolescenți- remisie clinică și răspuns PCDAI
Doză standard Doză redusă Valoare p*40/20 mg o dată la 20/10 mg o dată la două săptămâni două săptămâni
N = 93 N = 95
Săptămâna 26
Remisie clinică 38,7% 28,4% 0,075
Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073
Săptămâna 52
Remisie clinică 33,3% 23,2% 0,100
Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038
* Valoare p pentru comparația între doza standard versus doza redusă.
Tabelul 22. Studiul BC la copii și adolescenți - întreruperea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare și remisia fistulei
Doză standard Doză redusă Valoare p140/20 mg o 20/10 mg o dată la două dată la două săptămâni săptămâni
Întreruperea corticosteroizilor N = 33 N = 38
Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066
Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420
Întreruperea medicamentelor
N = 60 N = 57imunomodulatoare2
Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983
Remisia fistulei3 N = 15 N = 21
Doză standard Doză redusă Valoare p140/20 mg o 20/10 mg o dată la două dată la două săptămâni săptămâni
Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608
Săptămâna 52 40,0% 23,8% 0,3031 Valoarea p pentru comparația între doza standard versus doza redusă. 2 Tratamentul cu medicamente imunosupresoare a putut fi întrerupt numai în sau după Săptămâna 26, la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic. 3 Definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul inițial la cel puțin 2 vizite consecutive post-inițiale.
Creșteri semnificative statistic (ameliorare) față de valorile inițiale în Săptămâna 26 și 52 în Indicele de masă corporală și viteza de creștere în înălțime au fost observate la ambele grupuri de tratament.
Ameliorări semnificative statistic și clinic față de valorile inițiale au fost, de asemenea, observate în ambele grupuri de tratament pentru parametrii de calitate a vieții (inclusiv IMPACT III).
O sută de pacienți (n = 100) din studiul BC la copii și adolescenți au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din 50 pacienți rămași în studiu au continuat să fie în remisie clinică și 92,0% (46/50) din pacienți au continuat să aibă un răspuns clinic conform PCDAI.
Uveită la copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, la 90 pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu uveită anterioară noninfecțioasă activă asociată cu AJI care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni.
Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) o dată la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.
Obiectivul primar a fost 'timpul până la apariția eșecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.
Răspuns clinicAdalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament, comparativ cu placebo (vezi Figura 2, P < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec la tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).
Figura 2. Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la eșec la tratament în studiul privind uveita la copii și adolescenți
Notă: P = placebo (număr pacienți cu risc); H = adalimumab (număr pacienți cu risc).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție și distribuțieDupă administrarea subcutanată a 24 mg/m2 (doza maximă de 40 mg) o dată la două săptămâni la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJI) care aveau vârsta între 4 și 17 ani, în starea de echilibru, concentrația serică minimă a adalimumabului înainte de următoarea doză a fost, în medie, (valori măsurate din Săptămâna 20 până în Săptămâna 48) de 5,6 ± 5,6 μg/ml (CV 102%) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat și de 10,9 ± 5,2 μg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.
La pacienții cu AJI poliarticulară care aveau vârsta între 2 până la < 4 ani sau de 4 ani și peste și greutatea < 15 kg, care au primit doza de adalimumab 24 mg/m2, în starea de echilibru, concentrația serică minimă a adalimumabului înainte de următoarea doză a fost, în medie, de 6 ± 6,1 µg/ml (101% CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat și de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.
După administrarea a 24 mg/m2 (maximum 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienții cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, în starea de echilibru, concentrația serică minimă a adalimumabului înainte de următoarea doză a fost, în medie, (valori măsurate în
Săptămâna 24) de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat și de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s-a administrat concomitent cu metotrexat.
După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (maximum 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, în starea de echilibru, concentrația minimă a adalimumabului înainte de următoarea doză a fost, în medie ± DS, de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).
La pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducție de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în Săptămânile 0 și respectiv 2, în funcție de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcție de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg o dată la două săptămâni), fie la doza redusă (20/10 mg o dată la două săptămâni). Media (± DS) concentrațiilor serice minime de adalimumab înainte de următoarea doză atinse în Săptămâna 4 a fost15,7 ± 6,6 μg/ml pentru pacienții cu greutatea ≥ 40 kg (160/80 mg) și 10,6 ± 6,1 μg/ml pentru pacienții cu greutatea < 40 kg (80/40 mg).
Pentru pacienții care au menținut tratamentul randomizat, media (± DS) concentrațiilor minime de adalimumab înainte de următoarea doză în Săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 μg/ml pentru grupul cu doză standard și 3,5 ± 2,2 μg/ml pentru grupul cu doză redusă. Media concentrațiilor minime înainte de următoarea doză a fost menținută la pacienții care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienții care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, media (± DS) concentrațiilor serice ale adalimumab în
Săptămâna 52 au fost 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, săptămânal) și de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, săptămânal).
Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți copii și adolescenți în alte indicații (psoriazis la copii și adolescenți, artrită juvenilă idiopatică, boală
Crohn la copii și adolescenți și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta < 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.
Relația expunere-răspuns la copii și adolescențiPe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitatea maximă de răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1-6 μg/ml).
Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrațiilor de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).
AdulțiDupă administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbția și distribuția adalimumab au fost lente, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 și 10 mg/kg, concentrațiile au fost proporționale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 și 15 ml/oră, volumul de distribuție (Vss) a variat între 5 și 6 litri, iar timpul de înjumătățire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni.
Concentrațiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulți pacienți cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentrațiile plasmatice.
După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni, la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă (PR), în starea de echilibru, concentrația minimă înainte de următoarea doză a fost, în medie, de aproximativ 5 μg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) și respectiv de 8 până la 9 μg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). În starea de echilibru, concentrația serică minimă a adalimumabului înainte de următoarea doză a crescut aproape proporțional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 și 80 mg o dată la două săptămâni și săptămânal.
La pacienții adulți cu psoriazis, în starea de echilibru, concentrația serică minimă înainte de următoarea doză a fost, în medie, de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.
La pacienții cu boala Crohn, se ating concentrații serice minime de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 μg/ml pe parcursul perioadei de inducție la doza de încărcare adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în Săptămâna 2. La doza de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2, se ating concentrații serice minime de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 μg/ml pe parcursul perioadei de inducție. S-a observat, la pacienții cu boală Crohn care au primit o doză de întreținere adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni, că în starea de echilibru se obține o medie a concentrațiilor minime înainte de următoarea doză de aproximativ 7 μg/ml.
La pacienții adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în Săptămâna 1, a avut ca rezultat, în starea de echilibru, concentrații minime înainte de următoarea doză de aproximativ 8 până la 10 μg/ml.
Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică/farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg o dată la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg săptămânal (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, pacienți adolescenți cu HS și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥ 40 kg cu BC).
EliminareAnalizele farmacocinetice populaționale cu date de la peste 1300 pacienți cu PR au dezvăluit o tendință către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creșterea greutății corporale.
După ajustarea dozei în funcție de diferențele de greutate, sexul și vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. S-a constatat că nivelurile concentrațiilor serice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) sunt mai mici la pacienții cu AAA măsurabili.
Insuficiență hepatică sau renalăAdalimumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.
Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluției perinatale a fost efectuat la maimuțe cynomolgus cu doze de 0, 30 și 100 mg/kg (9-17 maimuțe/grup) și nu a evidențiat leziuni ale feților datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate și nicio evaluare standard a fertilității și a toxicității postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucișată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor și din cauza prezenței unor anticorpi neutralizanți la rozătoare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
L-histidină
Clorhidrat monohidrat de L-histidină
ZaharozăEdetat disodic dihidrat
L-metionină
Polisorbat 80
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2 °C-8 °C). A nu se congela. A se ține seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.
Seringa preumplută Amsparity se poate păstra la temperaturi de până la maximum 30 °C pentru o perioadă de până la 30 zile. Seringa trebuie protejată de lumină și aruncată dacă nu se utilizează în perioada de 30 zile.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Amsparity 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută de unică folosință (sticlă de tip I) cu un dop al pistonului (din cauciuc bromobutilic) și un ac cu un capac pentru ac (elastomer termoplastic).
Cutii cu:
- 2 seringi preumplute (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu 2 tampoane cu alcool, fiecare seringă preumplută este ambalată într-un blister.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 13 Februarie 2020
Data ultimei reînnoiri a autorizației:
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu.